Academic literature on the topic 'Composés hétérocycliques – Synthèse'

Les hétérocycles sont importants, aussi bien dans les domaines biologique, médicinal et thérapeutique (vitamines, hormones, antibiotiques, etc), que dans le secteur industriel et technologique (inhibiteurs de corrosion, colorants, agents stabilisants, pesticides, herbicides. Les chloroformiates ou chlorocarbonates sont les esters dérivés de l’acide chloroformique. La chimie des N-oxydes hétérocycliques (pyridine et N-oxydes) a connu un important développement au cours des dernières années. L’objectif principal du présent travail est l’étude de l’action du métoxycarbonylchloride sur la pyridine et certains de ses dérivés. Après avoir trouvé les conditions optimales, de nouveaux composés à base de pyridine ont été synthétisés. En remplaçant l’ion chlorure par d’autres ions, les produits synthétisés ont été cristallisés avec un bon rendement. La structure des produits a été caractérisée à l’aide de la spectroscopie infra rouge et la résonnance magnétique nucléaire. Spécifiquement, l’influence de la basicité du noyau hétérocyclique sur les enthalpies de formation des sels produits a été étudiée. En conclusion, la réaction chimique de formation est exothermique avec ΔH° < 0 pour tous les sels étudiés. En utilisant les constantes de Hammett sur le noyau de la pyridine, l’étude a monté que ces chaleurs de réaction dépendent de la basicité du noyau hétérocyclique. En perspective on peut envisager une étude de l’influence de la basicité des différents noyaux pyridiniques sur les effets de conjugaison polaire directe sur le groupe azoté dans les sels N-méthoxycarbonyl-(oxy)-pyridiniums.Mots clés: Pyridine N-Oxyde, chloroformiates, synthèse, constante de Hammett. English Title: Study of the influence of basicity on the enthalpy of reaction of N-methoxycarbonyl- (oxy) -pyridinium salts Heterocycles are important, as well in the biological, medicinal and therapeutic fields (vitamins, hormones, antibiotics, etc.), as in the industrial and technological sector (corrosion inhibitors, dyes, stabilizing agents, pesticides, herbicides). Chloroformates or chlorocarbonates are esters derived from chloroformic acid. The chemistry of heterocyclic N-oxides (pyridine and N-oxides) has experienced significant development in recent years. The main objective of this work is to study the action of metoxycarbonylchloride on pyridine and some of its derivatives. After finding the optimal conditions, new pyridine-based compounds were synthesized. By replacing the chloride ion with other ions, the synthesized products have been crystallized with good yield. Specifically, the influence of the basicity of the heterocyclic nucleus on the enthalpies of salt formation produced has been studied. The enthalpies formation of salt produced have been determined. In conclusion, the chemical reaction of formation is exothermic with ΔH ° < 0 for all the salts studied. Using Hammett's constants on the pyridine nucleus, the study has shown that these reaction heats depend on the basicity of the heterocyclic nucleus. In perspective, we can study the influence of the basicity of the different pyridine rings on the effects of direct polar conjugation on the nitrogen group in the N-methoxycarbonyl- (oxy) -pyridinium salts.Keywords: Pyridine N-Oxide, chloroformates, synthesis, Hammett constant.

"Au cours des dernières années, les systèmes quinoniques hétérocycliques ont connu un essor fulgurant en raison du potentiel pharmacologique important déployé par certaines de ces substances naturelles. Devant l'intérêt accru suscité par ces composés, il devenait impératif de concevoir de nouvelles méthodes de synthèse, dans le but d'accéder à de plus grandes quantités de matériel biologiquement actif, mais aussi afin de préparer facilement des substances analogues. Des travaux antérieurs portant sur la préparation de xanthones naturelles ont permis de substituer des quinones halogénées par le salicylate de méthyle. Tirant profit de ces résultats, nous avons alors entrepris de développer une méthode de substitution nucléophile d'un groupe labile dans une quinone par une amine et ainsi effectuer la synthèse régiospécifique d'anilinoquinones jusqu'à maintenant inaccessibles par les méthodes classiques. Puisque les amines ont montré par le passé une très faible sélectivité face aux quinones, nous les avons transformées en sulfonamides de façon à leur conférer un caractère nucléophile et un comportement voisins de celui des salicylates. Une étude exhaustive de la réaction des esters N-mésylanthraniliques avec de nombreux substrats quinoniques en présence de fluorure de césium dans le N, N-diméthylformamide vient en effet confirmer la régiospécificité du processus (C. Mongrain, L. Lee et P. Brassard; Synthesis, 678, 1993). Dans la seconde partie de nos travaux, nous avons démontré l'importance des anilinoquinones dans la synthèse de substances hétérocycliques azotées. A l'aide de réactions simples et efficaces, nous avons complété la synthèse de nombreuses acridones et benz[b]acridones polyfonctionnalisées. L'approche explorée permet également de préparer diverses substances isomères difficilement accessibles par les méthodes couramment utilisées. Nous avons ainsi pu confirmer la régiospécificité de cette nouvelle approche. Cette étude a été complétée par la synthèse de quelques acridones naturelles afin d'apporter certaines précisions quant à la nature exacte des produits décrits dans la littérature, ainsi que par une étude de cytotoxicité (C. Mongrain et P. Brassard; Heterocycles, 36, 2109, 1993). Nous avons aussi contribué à l'élaboration de méthodes pour la synthèse de la phomazarine et de l'isophomazarine, deux 1-azaanthraquinones naturelles. Malgré les nombreux progrès effectués dans la synthèse de la phomazarine, nous avons été incapables de cycliser l'intermédiaire I, ce qui nous aurait permis de compléter la construction de l'hétérocycle azoté. Dans ce chapitre, nous décrivons aussi la préparation de nouveaux diènes et la formation d'aminoquinones à l'aide de la méthodologie des cycloadditions régiospécifiques développé dans notre laboratoire. Finalement, la cycloaddition du 2-butyl-l, 3-diméthoxy-ltriméthylsiloxybuta- l, 3-diène à la 6-chloro-4-hydroxy-2-méthoxycarbonylquinoléine-5,8-quinone a fourni le squelette tricyclique de base de l'isophomazarine dans lequel, seul la position 9 n'est pas convenablement substitué."
Québec Université Laval, Bibliothèque 2018

Dans le cadre du développement de nouveaux inhibiteurs de kinases potentiellement anti-cancéreux, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’indirubines et d’azaindirubines originales diversement substituées en position 5, 5’, 6 et 7. Du fait de leur faible solubilité dans l’eau et de leur faible biodisponibilité, les dérivés oximes ont également été synthétisés. L’effet des différentes indirubines sur les kinases dépendantes des cyclines, sur la glycogène synthase kinase ainsi que sur les cellules humaines de neuroblastome SH-SY5Y ont été étudiés. D’autre part, nous nous sommes intéressés à mimer des pyridoacridines d'origine marine en préparant de nouvelles thiazoloindolo[3,2-c]quinoléinique par une réaction de Graebe-Ullmann assistée par micro-ondes. Au cours de cette étude, un squelette tétracyclique de type 7H-4,7-diaza-benzo[de]anthracène a également été mis en évidence. Ce composé s’avère être un intermédiaire clé dans la synthèse de molécules originales structurellement proche de la Dercitine, un alcaloïde marin présentant un fort pouvoir cytotoxique. Leur évaluation sur la prolifération cellulaire des lignées du cancer du sein, l’étude de l’activité intercalante sur l’ADN et de leur capacité à inhiber la topoisomérase II ont été discutés
In an effort to develope new inhibitors of kinases as anticancer agents, we synthetized original indirubins and azaindirubins substituted in position 5, 5’, 6 and 7. Because of the poor water solubility and low bioavailability, monoxime analogs were also prepared. The effect on cyclin dependant kinase, glycogene synthase kinase-3 and on the survival of human neuroblastoma SH-SY5Y cells were estimated. On the other hand, we synthetized thiazoloindolo[3,2-c]quinolin which are closed to natural alcaloid. We reinvestigated the Graebe-Ullmann condensation under micro-wave. A new scaffold 7H-4,5-diaza-benzo[de]anthracen which is structurally closed to dercitin, a marine alkaloid, was identified. The effect on breast cancers cells, potential DNA intercalating and topoisomerase inhibition were also discussed

Depuis de nombreuses années, les maladies cardio-vasculaires aux conséquences souvent dramatiques, représentent une cause toujours grandissante de décès, touchant dans sa majorité les populations des pays industrialisés. Dans le but de réduire ce taux de mortalité, un grand nombre d'équipes de chercheurs s'est mobilisé dans la lutte contre ces pathologies, en développant de nouvelles approches thérapeutiques, portant sur la découverte d'une nouvelle génération de médicaments antithrombotiques. Le travail de cette thèse s'inscrit dans cette optique et porte sur la synthèse de molécules organiques hétérocycliques interagissant dans le processus de l'hémostase par inhibition du facteur de coagulation Xa. Nous avons dans un premier temps orienté nos travaux vers l'élaboration, via une étape clé de cyclisation intramoléculaire assistée par le palladium, de composés possédant une structure cyclique à huit chaînons de type 2-phénylbenzo[b][1,5]oxazocin-4-one, diversement substituées en position 5. Parallèlement, nos recherches ont évolué vers la synthèse de produits cyclisés à sept chaînons, permettant ainsi l'accès à des structures de type 2-benzylbenzo[f][1,4]oxazépin-3-one et 2-benzylidènebenzo[f][1,4]oxazépin-3-one, substituées par divers groupements en position 4. De plus, nous avons développé une voie de synthèse, reproductible, permettant l'obtention d'une molécule témoin sous forme d'un mélange de diastéréoisomères, en l'occurrence le DX-9065a, en vue de la validation des résultats de tests pharmacologiques effectués sur les produits finaux issus de nos recherches.

Depuis la mise en évidence des propriétés antitumorales des pyrido-carbazoles, la structure des ellipticines a stimulé l'imagination des chimistes qui ont réalisé de nombreux analogues pour obtenir des composés plus actifs et des informations sur leur mode d'action. Ce travail présente la synthèse de nouveaux analogues de pyrido-carbazoles, par remplacement du cycle pyridinique par un autre hétérocycle. Les dérivés tetracycliques sont obtenus par synthèse indolique de Fischer à partir de cétones hétérocycliques (tétrahydrobenzothiophénones, tétrahydrobenzothiazolones, tétrahydroindazolones et tétrahydroquinazolones). Une première partie décrit la synthèse cétones hétérocycliques dans les séries thiopheniques, thiazoliques, pyrazoliques et pyrimidiniiques. La seconde partie traite de la synthèse de tétracycles à partir des dérivés hétérocycliques, dont la fonction cétonique est en alpha de l'hétérocycle, via la réaction de Japp-Klingemann suivie d'une synthèse indolique de Fischer. La dernière partie décrit la synthèse des composés tétracycliques par synthèse indolique de Fischer directement à partir des dérivés hétérocycliques alpha- et béta-cétoniques
Since the discovery of enhanced anti-cancer activity in 9-hydroxyellipticine compared to ellipticine itself, many compounds have been synthetised to study the effect of different substituents at other positions or of remplacement of the pyridine ring by other heterocyclic rings on their biological properties. Here, we report the synthesis of thieno-, thiazolo-, pyrazolo- and pyrimidino-carbazoles by a strategy which involves a Fischer indole synthesis on tetrahydrobenzothiophenones, tetrahydrobenzothiazolones, tetrahydroindazolones and tetrahydroquinazolones. The first part describes the synthesis of tetrahydrobenzothiophenones, tetrahydrobenzothiazolones, tetrahydroindazolones and tetrahydroquinazolones. In the second part, the synthesis of tetracyclic compounds via a Fischer indole synthesis is reported. These compounds are made directly from tetrahydrobenzothiophenones, tetrahydrobenzothiazolones, tetrahydroindazolones and tetrahydroquinazolones or from their alpha-hydroxymethylidene derivatives using a Japp-Klingemann reaction to prepare the arylhydrazones which are cyclised under acidic conditions

Les réactions d'hétérocyclisations intramoléculaires catalysées par les métaux constituent une approche efficace dans l'élaboration des hétérocycles fonctionnalisés qui présentent dans la plupart des cas des structures pyranones ou furanones. Ces hétérocycles, très souvent insaturés, sont des motifs très présents dans de nombreux produits naturels possédant des activités biologiques intéressantes. L'halolactonisation d'acides diénoïques conduit aux 5-iodo(ou bromo)methyl-5H-furan-2-ones. Ces produits de cyclisation subissent une réaction de déshydrohalogénation par le 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]-undéc-7-ène conduisant ainsi à des motifs ƴ-alkylidènes buténolides, le contrôle de la régio- et de la stéréosélectivité a suscité une attention toute particulière. La protection de la fonction acide carboxylique par le groupement tributylstannyle permet d'accéder, dans un premier temps, à des buténolides possédant une structure vinylétain exocyclique, puis de synthétiser de façon régiosélective soit des structures alkylidènes buténolides soit des pyran-2-ones par l'intermédiaire des tributylstannylacétylènes substitués. L'halolactonisation de diénamides de configuration 2Z, 4E conduit régiosélectivement aux ƴ-alkylidène-5H-pyrrol-2-ones. Le couplage des acides bêta-iodés-alpha,bêta-insaturés avec des allènes organostanniques a permis d'obtenir régiosélectivement des pyran-2-ones substituées en position 4, 5 et 6. La synthèse stéréo- et regiosélective de buténolides nous a également permis de synthètiser des homologues de molécules naturelles et notamment des dérivés retinoïdes.

Dans le cadre de la recherche de nouvelles molécules énergétiques insensibles, la synthèse d’architectures tricycliques polyazotées condensées à enthalpie de formation et densité élevées, qui leur confèrent des propriétés énergétiques intéressantes, s’avère un vrai challenge. Au cours de la thèse, divers bis(azahétaryles) ont été obtenus soit par Substitution Nucléophile Aromatique (SNAr) ou par couplage pallado-catalysé (Stille et Buchwald). La cyclisation de ces bicycles par formation de liaison N-N a donné accès à des tricycles riches en azote contenant un 1,2,3-triazole ou pyrazole central. Cette liaison N-N a été formée via une espèce nitrénoïde, générée à partir d’un groupement nitro ou azoture. Cette stratégie convergente a mené avec d’excellents rendements à des tricycles fortement azotés et nitrés, énergétiques avec des vitesses de détonation calculées allant jusqu’à 7500 m/s. Le dernier volet de ce travail a reposé sur l’étude de la réactivité des structures tricycliques originales comportant un 1,2,3-triazole bétaïnique en vue d’optimiser les performances énergétiques de ces composés.

La synthèse de pigments organiques, toujours insolubles dans les milieux réactionnels, doit aussi être complétées par la mise en forme des particules pour obtenir l'effet de coloration escompté. Nous avons abordé dans l'optique de développer les méthodes de préparation de produits très insolubles, la synthèse de trois types de pigments d'intérêts industriels actuels: les pigments azoi͏̈ques, les pigments pérylènes, les pigments d'isoindolinone. L'ensemble des difficultés pour la préparation de ces produits se concentrent autour de la réactivité des amines qui interviennent dans leur constitution chimique et de la faible solubilité des réactifs et produits. Le travail permet donc d'obtenir de nouveaux produits qui pourraient potentiellement trouver leur application en tant que pigments organiques, ou d'intermédiaires utilisables pour leur préparation. Il apporte également des éclairages mécanistiques sur la réactivité des amines aromatiques peu réactives et sur les voies de synthèses envisageables pour la préparation de ce type de produits.

Au cours des dernières décennies, de nombreux composés à activité anti-tumorale agissant sur des cibles thérapeuthiques variées ont été préparés. Parmi ceux-ci, les inhibiteurs de kinases ont démontré leurs activités et ont abouti à la mise sur le marché de nouveaux médicaments utilisés en oncologie. Ainsi, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouveaux inhibiteurs de kinases compétitifs de l'ATP à motif indolin-2-one. Dans la première partie bibliographique, les trois grandes familles de kinases ainsi que leur régulation et leur implication dans divers processus cellulaires sont décrites. Ensuite, les principales familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one décrites dans la littérature sont détaillées. Enfin, une description des différentes familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one précédemment préparées au laboratoire ainsi que leur activité biologique est présentée. En tenant compte de ces résultats, la deuxième partie détaille l'étude de relation structure-activité qui a été poursuivie et a permis la préparation de quatre familles de composés : des isoindigos glycosylés acétylés, des 7'-azaisoindigos glycosylés acétylés, des indolin-2-ones substituées en position 3 par des chaînes latérales fonctionnalisées par un groupement alpha-amino-acides et un nouvel hétérocycle de type pyrrolo-alpha-carboline. Dans la dernière partie les activités antiprolifératives sur différentes lignées cellulaires cancéreuses des composés préparés dans le cadre de ce travail, ainsi que leur activité inhibitrice sur diverses kinases sont présentées.