Dissertations / Theses: 'Conception de médicaments in silico'

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Jacq, Nicolas. "Recherche de médicaments in silico sur grilles de calcul contre des maladies négligées et émergentes." Clermont-Ferrand 2, 2006. http://www.theses.fr/2006CLF21715.

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Abstract:

Les grilles de calcul sont une nouvelle Technologie de l'Information permettant la collecte et le partage de l'information, la mise en réseau d'experts et la mobilisation de ressources en routine ou en urgence. Elles ouvrent de nouvelles perspectives de réduction des coûts et d'accélération de la recherche in silico de médicaments contre les maladies négligées et émergentes. Dans ce contexte, la première partie de la thèse a porté sur la conception de services bio-informatique sur grille. Ils facilitent le déploiement et la mise à jour sur la grille RUGBI de logiciels et de bases de données. La seconde partie a vu le déploiement d'expériences de criblage virtuel à haut débit sur l'infrastructure de la grille EGEE. Les expériences ont démontré que les grilles collaboratives ont la capacité à mobiliser d'importantes ressources de calcul dans des buts bien définis pendant une periode de temps significative, et qu'elles produisent des résultats biologiques pertinents

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Montes, Matthieu. "Développement et applications de méthodes de drug-design et de criblage in silico." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P611.

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Abstract:

Les méthodes de criblage in silico basées sur la structure du récepteur sont utilisées pour faciliter la découverte de nouvelles molécules à visée thérapeutique. En utilisant différents outils de docking/scoring, nous avons optimisé un protocole de criblage hiérarchique développé au laboratoire. Ce nouveau protocole a été validé et optimisé pour différentes protéines aux propriétés structurales et physicochimiques très diverses puis appliqué sur deux cibles ayant un rôle déterminant dans différents cancers, la phosphatase à double spécificité CDC25 et le protéasome 20S. En utilisant des chimiothèques filtrées ADME-tox et préparées pour ces projets, nous avons identifié de nouvelles molécules actives sur ces cibles réputées difficiles. Ces inhibiteurs prometteurs ayant une activité in vitro de l’ordre du micromolaire, actifs sur cellules et possédant des squelettes novateurs et optimisables constitueront une base intéressante pour le développement de nouveaux médicaments à visée antiproliférative
Virtual ligand screening methods based on the structure of the receptor are extensively used to facilitate the discovery of lead compounds. Using different docking/scoring packages, we optimized a hierarchical virtual ligand screening protocol developed in our lab. This new protocol has been validated on different targets with different binding site properties. This multi-step hierarchical protocol has been applied to two targets of therapeutic importance, namely, the dual specificity phosphatase CDC25 and the 20S proteasome. Using ADME-tox filtered compound collections processed in our lab, we identified several new active molecules on these two difficult targets. These promising micromolar inhibitors displaying novel and growable scaffolds can lead to new potential drugs for cancer treatment

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Schalon, Claire. "Comparaison in silico de sites de liaison de protéines." Strasbourg 1, 2008. http://www.theses.fr/2008STR13091.

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Abstract:

Après la sélection de différents ensembles de protéines d'intérêt pharmacologique (banque sc-PDB) et l'identification de leur site de liaison, ces ensembles ont été utilisés pour valider et faire des criblages avec un programme d'alignement structural, SiteAlign. SiteAlign utilise une sphère discrétisée et des scores normalisés pour comparer deux sites de liaison. Un protocole de score puis les applications possibles du programme, ont été déterminés. SiteAlign peut être utilisé pour l'annotation fonctionnelle de protéines génomiques, pour la prédiction de réactivités croisées, et la prédiction de cibles pour des ligands (validation expérimentale des calculs). SiteAlign a ensuite été utilisé, dans le cadre de la chémogénomique, pour étudier en 3D les récepteurs couplés aux protéines G et proposer des ligands pour des récepteurs orphelins, ainsi que pour comparer l'espace structural des sites de la sc-PDB
After the selection of different sets of proteins with a pharmacological interest (sc-PDB databank) and the identification of their binding sites, these sets have been used to validate and to do screenings with a structural alignment program, SiteAlign. SiteAlign use a discretized sphere and normalized scores to compare two binding sites. A scoring protocol, then the possible applications of the program have been determined. SiteAlign can be used for functional annotations of genomic proteins, for predictions of cross reactivity and predictions of ligands targets (experimental validation of this calculation). SiteAlign has then been used, in the chemogenomic part of the project, for studying in 3D the G-coupled protein receptors and for suggesting new ligands for orphan receptors. Last, SiteAlign has been used to compare the structural space of sc-PDB sites

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Checa, Ruano Luis. "Structure-based design of antiviral drugs against respiratory viruses using in silico approaches." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2024SORUS0743.pdf.

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Abstract:

Les interactions protéine-protéine (IPP) jouent un rôle crucial dans de nombreuses voies biologiques et sont de plus en plus explorées en tant que cibles thérapeutiques potentielles, notamment pour le traitement des maladies infectieuses. Cependant, la conception de petites molécules modulatrices pour les IPP reste un défi, car les interfaces des IPP n'ont pas évolué pour lier des petites molécules comme les cibles thérapeutiques conventionnelles telles que les enzymes ou les récepteurs membranaires. Par conséquent, la preuve de leur drugabilité doit être apportée au cas par cas. Dans ce contexte, les approches computationnelles peuvent être utiles pour aider à la conception de modulateurs IPP. Ce travail vise à développer de nouveaux protocoles de conception de médicaments in silico spécifiquement adaptés aux cibles IPP, dans le but de concevoir de nouveaux médicaments antiviraux contre deux cibles IPP : le virus respiratoire syncytial (VRS) et le SARS-CoV-2
Protein-Protein interactions (PPI) play crucial roles in many biological pathways and are being increasingly explored as potential therapeutic targets, including for treating infectious diseases. However, designing small molecule modulators for PPI remains challenging as PPI interfaces have not evolved to bind small molecules like conventional drug targets such as enzymes or membrane receptors. Therefore, proof of their druggability must be made on a case-by-case basis. In this context, computational approaches can be useful in assisting the design of PPI modulators.This work aims to develop new in silico drug design protocols specifically tailored to PPI targets, with the goal of designing new antiviral drugs against two PPI targets: the respiratory syncytial virus (RSV) and the SARS-CoV-2

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Fourches, Denis. "Modèles multiples en QSAR/QSPR : Développement de nouvelles approches et leurs applications au design "in silico" de nouveaux extractants de métaux, aux propriétés ADMETox ainsi qu'à différentes activités biologiques de molécules organiques." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. http://www.theses.fr/2007STR13119.

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Abstract:

Cette thèse est consacrée à l’amélioration des performances des modèles structure-propriété QSAR, grâce au développement de modèles multiples, basées sur les descripteurs fragmentaux, et à leurs applications à différents domaines de la chimie (complexation et extraction de métaux, propriétés ADMETox, activités biologiques). Dans une première partie, les principales notions et méthodes de la chemoinformatique sont récapitulées. Dans une seconde partie, la plateforme de logiciels ISIDA (In Silico Design and Data Analysis) est présentée. Lors de cette thèse, deux approches à modèles multiples ont été développées : la stratégie « Diviser pour Conquérir » et l’approche Stepwise k-Nearest Neighbors. Dans une troisième partie, les méthodes d’ISIDA ont été appliquées avec succès à la modélisation de différentes propriétés chimiques et biologiques. Les tests expérimentaux d’extractants de métaux conçus grâce aux calculs ont confirmé les performances d’ISIDA
This thesis work concerns the improvement of prediction performances of QSAR structureproperty models, using consensus modelling strategies based on fragment descriptors, and also, to their applications for « in silico » design of metal binders, ADMETox properties and different biological activities of organic compounds. In the first part, some important concepts and methodologies of chemoinformatics are described. In the second part, the ensemble of programs ISIDA (In Silico Design and Data Analysis) is introduced. During this thesis work, two consensus approaches have been suggested: the « Divide and Conquer » strategy and the Stepwise k- Nearest Neighbors approach. Applications of new strategies lead to significant improvement of predictions accuracy, compared to the conventional models. In the third part, all ISIDA methods have been successfully applied to model various chemical and biological properties. Experimentally proven predictions demonstrate the robustness of the methods

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Villemagne, Baptiste. "Conception, synthèse et dévelopement d'inhibiteurs du répresseur transcriptionnel mycobactérien ETHR selon une approche par fragments. Une nouvelle approche dans la lutte contre la tuberculose." Thesis, Lille 2, 2012. http://www.theses.fr/2012LIL2S052/document.

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Abstract:

Avec plus d’un million et demi de morts chaque année, la tuberculose reste aujourd’hui la seconde cause de mortalité liée à un agent infectieux. De plus l’organisation mondiale de la santé (OMS) a estimé en 2011 qu’un tiers de la population mondiale était porteuse du bacille Mycobacterium tuberculosis responsable de la maladie. Depuis la fin des années 1980, une recrudescence du nombre de cas de tuberculose est observée à l’échelle mondiale. Cette recrudescence est due à la fois à l’apparition de souches résistantes, mais également à l’épidémie de VIH qui est un facteur de prédisposition au déclenchement de la maladie.En 2000, le répresseur transcriptionnel mycobactérien EthR a été identifié comme étant un régulateur clé dans la bioactivation de l’éthionamide (ETH), un antituberculeux utilisé pour le traitement de seconde intention. En 2009, l’inhibition de ce répresseur par le développement de molécules « drug-like » a permis de potentialiser l’activité de l’éthionamide d’un facteur 3 chez la souris infectée et a permis de valider cette cible pour une future approche thérapeutique.Ce travail repose sur la découverte et l’optimisation de nouveaux inhibiteurs de ce répresseur transcriptionnel mycobactérien, à partir d’une petite molécule appelée « fragment » qui a été cocristallisée avec la protéine. Par la combinaison d’un criblage in silico, d’un criblage in vitro des touches identifiées, de l’étude des structures radiocristallographiques des complexes ligands/protéines et de la chimie médicinale, le développement de trois approches complémentaires dites « fragmentgrowing », « fragment-merging » et « fragment-linking » a permis de développer des composés présentant de fortes activités. Ces résultats permettront très prochainement de sélectionner une nouvelle molécule issue de ce travail dans la perspective de nouveaux essais sur le modèle murin
Tuberculosis (TB) remains the leading cause of death due to a single infective agent with more than 1.5 million people killed each year. In 2011, the world health organization (WHO) estimated that one third of the world’s population is infected with Mycobacterium tuberculosis, the pathogen responsible for the disease. This phenomenon may be due to an explosive escalation of TB incidence that occurred in the 1980s due to the emergence of both resistant strains and HIV epidemic.In 2000, EthR, a mycobacterial transcriptional repressor, was identified as a key modulator of ethionamide (ETH) bioactivation. ETH is one of the main second-line drugs used to treat drug resistant strains. In 2009, it was shown that co-administration of ETH and drug-like inhibitors of EthR was able to boost ETH activity threefold in a mouse-model of TB-infection, thus validating the target for a new therapeutic strategy.This work deals with the discovery and optimisation of new EthR inhibitors, based on a small molecule, called a “fragment”, co-crystallized with the protein. We combined in silico screening, in vitro evaluation of the hit compounds, study of co-crystal structures and medicinal chemistry to develop three complementary approaches called “fragment growing”, “fragment merging” and “fragment linking” that led to the discovery of very potent inhibitors. Based on these results, we are currently selecting a potential candidate for new in vivo experiments

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Vallet, Thibault. "Conception d'un outil d'évaluation de l'acceptabilité des médicaments." Thesis, Paris, ENSAM, 2017. http://www.theses.fr/2017ENAM0048/document.

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Abstract:

Le développement d’un médicament est réalisé dans le but de répondre à des objectifs thérapeutiques tout en prévenant les risques pour les patients. L’observance, qui correspond au suivi rigoureux de la prescription du médecin, est une condition primordiale de la réussite du traitement. L'acceptabilité, qui peut être définie comme la capacité et la bonne volonté du patient à utiliser, et de son donneur de soins à administrer, le médicament tel que est prévu, joue un rôle crucial dans l’observance, notamment chez les individus les plus vulnérables. L’acceptabilité d'un médicament est déterminée par ses caractéristiques et celles des utilisateurs. De ce fait, le concepteur se doit de considérer les spécificités des utilisateurs cibles pour assurer l’adéquation d’un nouveau produit avec leurs besoins et leurs attentes. Intégrer l'évaluation de l’acceptabilité au développement pharmaceutique et clinique des médicaments apparaît alors d’une importance de premier ordre. A ce jour, il n’existe aucun outil validé et reconnu internationalement permettant d’évaluer ce concept multi-dimensionnel. Cette carence s’accompagne d’un manque de connaissances sur ce phénomène complexe. Ces travaux de thèse présente la conception d’un outil, le référentiel d’acceptabilité, qui permet, d’une part, d’évaluer de manière standardisée l’acceptabilité des médicaments, et d’autre part, d’extraire des connaissances utilisables dès les phases amonts du processus de conception de nouveaux produits. La démarche développée et appliquée dans le domaine des médicaments a été formalisée pour être utilisable dans d’autres univers d’étude
Medicine development must satisfy efficiency and safety objectives. Patient compliance with physician’s prescription is an essential condition to achieve these objectives. Patient acceptability of a medicine improves patient compliance and thus ensures drug success, in particular in paediatric and geriatric populations. Acceptability could be defined as the overall ability and willingness of the patient to use, and its care giver to administer, the medicine as intended. Acceptability is driven by the users’ and the products’ characteristics. Thus, designers have to consider the specific features of the targeted users to develop a medicine with the most adapted characteristics to reach the best acceptability. Evaluation of the acceptability should be an integral part of pharmaceutical and clinical development. Today, knowledge on this complex phenomenon is still fragmented and there are no internationally agreed methods available to assess this multidimensional concept. This document sets out the development of a validated tool, the acceptability reference framework, providing standardized medicines acceptability evaluation and relevant knowledge usable by designers from the early stage of medicine development. As this research was carried out in a medical field, we propose a formalized methodology transferable to other domains

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Vallet, Thibault. "Conception d'un outil d'évaluation de l'acceptabilité des médicaments." Electronic Thesis or Diss., Paris, ENSAM, 2017. http://www.theses.fr/2017ENAM0048.

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Abstract:

Le développement d’un médicament est réalisé dans le but de répondre à des objectifs thérapeutiques tout en prévenant les risques pour les patients. L’observance, qui correspond au suivi rigoureux de la prescription du médecin, est une condition primordiale de la réussite du traitement. L'acceptabilité, qui peut être définie comme la capacité et la bonne volonté du patient à utiliser, et de son donneur de soins à administrer, le médicament tel que est prévu, joue un rôle crucial dans l’observance, notamment chez les individus les plus vulnérables. L’acceptabilité d'un médicament est déterminée par ses caractéristiques et celles des utilisateurs. De ce fait, le concepteur se doit de considérer les spécificités des utilisateurs cibles pour assurer l’adéquation d’un nouveau produit avec leurs besoins et leurs attentes. Intégrer l'évaluation de l’acceptabilité au développement pharmaceutique et clinique des médicaments apparaît alors d’une importance de premier ordre. A ce jour, il n’existe aucun outil validé et reconnu internationalement permettant d’évaluer ce concept multi-dimensionnel. Cette carence s’accompagne d’un manque de connaissances sur ce phénomène complexe. Ces travaux de thèse présente la conception d’un outil, le référentiel d’acceptabilité, qui permet, d’une part, d’évaluer de manière standardisée l’acceptabilité des médicaments, et d’autre part, d’extraire des connaissances utilisables dès les phases amonts du processus de conception de nouveaux produits. La démarche développée et appliquée dans le domaine des médicaments a été formalisée pour être utilisable dans d’autres univers d’étude
Medicine development must satisfy efficiency and safety objectives. Patient compliance with physician’s prescription is an essential condition to achieve these objectives. Patient acceptability of a medicine improves patient compliance and thus ensures drug success, in particular in paediatric and geriatric populations. Acceptability could be defined as the overall ability and willingness of the patient to use, and its care giver to administer, the medicine as intended. Acceptability is driven by the users’ and the products’ characteristics. Thus, designers have to consider the specific features of the targeted users to develop a medicine with the most adapted characteristics to reach the best acceptability. Evaluation of the acceptability should be an integral part of pharmaceutical and clinical development. Today, knowledge on this complex phenomenon is still fragmented and there are no internationally agreed methods available to assess this multidimensional concept. This document sets out the development of a validated tool, the acceptability reference framework, providing standardized medicines acceptability evaluation and relevant knowledge usable by designers from the early stage of medicine development. As this research was carried out in a medical field, we propose a formalized methodology transferable to other domains

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Baccouche, Rym. "Conception de ligands protéiques artificiels par ingénierie moléculaire in silico." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00807525.

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Abstract:

Les travaux réalisés portent sur la conception de ligands protéiques capables de cibler le site catalytique des métalloprotéases matricielles (MMPs) grâce à une méthode d'ingénierie développée au laboratoire qui repose sur le greffage de motifs fonctionnels. Le motif fonctionnel choisi correspond aux 4 résidus N-terminaux du TIMP-2, un inhibiteur naturel des MMPs. Des plates-formes protéiques possédant des motifs d'acides aminés dans une topologie similaire à celle du motif de référence dans le complexe TIMP-2/MMP-14 ont été identifiées par criblage systématique de la PDB à l'aide du logiciel STAMPS (Search for Three-dimensional Atom Motif in Protein Structure). Dix candidats ligands satisfaisant les contraintes topologiques, stériques et de similarité électrostatique avec le ligand naturel TIMP-2 ont été sélectionnés. Ces ligands ont été produits par synthèse chimique ou par voie recombinante puis leur capacité à inhiber une série de 6 MMPs a été évaluée. Les résultats indiquent que tous les ligands protéiques conçus in silico sont capables de lier les sites catalytiques des MMPs avec des constantes d'association allant de 450 nM à 590 mM, sans optimisation supplémentaire. La caractérisation structurale par diffraction X de 2 variants d'un de ces ligands protéiques a permis de montrer que les interactions établies par le motif 1-4 dans ces ligands étaient similaires à celles observées dans le complexe TIMP-2/MMP-14, avec cependant des différences dans la géométrie de certaines d'entre elles. Des études de simulation par dynamique moléculaire ont également permis de mettre en évidence de possibles différences dans la géométrie et la stabilité de certaines des interactions reproduites dans les 10 plates-formes, pouvant contribuer aux affinités modestes observées pour ces ligands. Cependant, les résultats obtenus montrent que la méthode de conception in silico utilisée est capable de fournir une série de ligands protéiques de 1ère génération ciblant de manière spécifique un site catalytique d'intérêt avec un bon rendement. Cette méthode pourrait constituer la 1ère étape d'une approche hybride de conception in silico de ligands combinée à des techniques de sélection expérimentales.

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Asses, Yasmine. "Conception par modélisation et criblage in silico d'inhibiteurs du récepteur c-Met." Phd thesis, Université Henri Poincaré - Nancy I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00653609.

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Abstract:

L'enjeu des travaux effectués au cours de cette thèse est l'extraction in silico de molécules potentiellement intéressantes dans le processus d'inhibition du récepteur tyrosine kinase c-Met. La faculté de cette protéine à interagir dans les phénomènes d'embryogenèse et de réparation tissulaires rendent son inhibition cruciale dans les traitements contre les développements tumoraux où c-Met se trouve impliquée. Dans ce but, la stratégie que nous avons employée implique l'utilisation de plusieurs méthodes in silico de conception rationnelle de médicaments. Nous avons utilisé comme support les multiples structures cristallographiques publiées sur la ProteinData Base (PDB). Un travail de modélisation par homologie fut tout d'abord nécessaire pour combler les lacunes des structures cristallographiques collectées. Afin d'échantillonner au mieux l'espace conformationnel du récepteur kinase c-Met et de caractériser sa flexibilité, une longue campagne de simulation de Dynamique Moléculaire (DM) fut menée concernant les formes apo et holo des structures cristallographiques disponibles. Pour compléter ces simulations, une partie du travail consista à utiliser également la méthode des modes normaux de vibration (NM). De ces 2 approches (DM et NM), nous avons extrait un ensemble de 10 conformères considérés comme les plus représentatifs de l'espace conformationnel simulé pour la kinase c-Met et avons proposé un mode de fonctionnement de ce récepteur. Utilisant les conformations extraites de l'échantillonnage conformationnel, nous avons ensuite mené une importante campagne de criblage virtuel sur plusieurs chimiothèques constituant au total environ 70.000 composés. L'analyse des résultats de l'arrimage moléculaire nous a conduits à la sélection de plusieurs molécules intéressantes possédant théoriquement une bonne affinité pour la kinase c-Met. Ces molécules ont été soumises aux tests expérimentaux effectués par l'équipe de biologistes associée à nos travaux.

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Jacq, N. "Recherche de médicaments in silico sur grilles de calcul contre des maladies négligées et émergentes." Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00184482.

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Abstract:

Les grilles de calcul sont une nouvelle Technologie de l'Information permettant la collecte et le partage de l'information, la mise en réseau d'experts et la mobilisation de ressources en routine ou en urgence. Elles ouvrent de nouvelles perspectives de réduction des coûts et d'accélération de la recherche in silico de médicaments contre les maladies négligées et émergentes. Dans ce contexte, la première partie de la thèse a porté sur la conception de services bio-informatiques sur grille. Ils facilitent le déploiement et la mise à jour sur la grille RUGBI de logiciels et de bases de données. La seconde partie a vu le déploiement d'expériences de criblage virtuel à haut débit sur l'infrastructure de grille EGEE. Les expériences ont démontré que les grilles collaboratives ont la capacité à mobiliser d'importantes ressources de calcul dans des buts bien définis pendant une période de temps significative, et qu'elles produisent des résultats biologiques pertinents.

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Gardès, Julien. "Étude et conception in silico d'amorces PCR pour l'identification des principaux pathogènes bactériens." Nice, 2011. http://www.theses.fr/2011NICE4061.

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Abstract:

La détection d’organismes pathogènes est une priorité de la recherche médicale. Depuis les années 2000, cette discipline subit une transition technologique : les méthodes moléculaires (e. G. La PCR), plus rapides et plus précises, sont en train de remplacer progressivement les méthodes traditionnelles de cultures cellulaires et de tests biochimiques. Néanmoins, la sensibilité et la spécificité de la PCR sont tributaires de la bonne conception des amorces. On admet généralement que ces amorces sont bonnes si leur température d’hybridation est supérieure à 55°C, qu’elles sont spécifiques du gène et de l’espèce cibles, et qu’elles s'hybrident à tous les allèles connus du gène. Au cours de ma thèse, nous avons réalisé une procédure semi-automatique pour collecter toutes les séquences d’un gène pour une espèce, les informations des différentes bases de données, la littérature et toutes les amorces publiées. Puis l’efficacité de chaque amorce a été estimée en vérifiant leur spécificité, leur sensibilité et leurs caractéristiques thermodynamiques. Ce pipeline a été appliqué à tous les gènes annotés de plusieurs organismes d’intérêt biodéfense. Les résultats ont été organisés sous la forme d’une site internet : http://patho-genes. Org, afin de fournir un système clef en main pour les biologistes désirant développer des tests de détection moléculaire pour ces espèces. En outre, nos travaux ont permis de montrer pour les gènes de virulence de Vibrio cholerae que seulement un tiers des amorces publiées sont "bonnes" selon les critères mentionnés précédemment, et que la date de publication et le nombre de citations d’une amorce ne sont pas des facteurs permettant d'estimer leur qualité
The detection of pathogens is a priority for medical research. Since 2000, the discipline underwent a technological transition: molecular methods (e. G. PCR), faster and more accurate, are gradually replacing the traditional methods of cell culture and biochemical tests. However, the sensitivity and the specificity of PCR are dependent on the good design of primers. It is generally accepted that these primers are good if the annealing temperature exceeds 55 °C, they are specific to the target gene and species, and they hybridize to all known alleles of the gene. During my PhD, we performed a semi-automatic procedure to collect every sequence of a gene for a species, information from different public databases, literature and every published primer. Then the efficiency of each primer was estimated by checking their specificity, their sensitivity and their thermodynamic characteristics. This pipeline was applied to every annotated gene of several organisms of biodefense interest. The results were organized in the form of a website: www. Pathogenes. Org, to provide a turnkey system for biologists wishing to develop molecular tests for these species. In addition, our work showed for the virulence genes of Vibrio cholerae that only one third of published primers are "good" according to the criteria mentioned above, and the date of publication and citation counts of a primer are not factors permitting to estimate their quality

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Abdul-Nour, Faraj. "Étude et conception des pompes implantables mécaniques pour l'administration de médicaments." Compiègne, 1988. http://www.theses.fr/1988COMPD149.

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François, Paul Raymond Albert. "Réseaux génétiques : conception, modélisation et dynamique." Paris 7, 2005. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00010681.

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Bruel, Amélie. "Conception, synthèse et analyse de molécules hétérocycliques, inhibitrices de kinases." Nantes, 2011. http://www.theses.fr/2011NANT24VS.

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Abstract:

Les protéines kinases sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels que la régulation du cycle cellulaire, l'apoptose, les fonctions neuronales ou la différenciation cellulaire. La dérégulation de leur activité peut alors être à l'origine de nombreuses pathologies comme le cancer, le diabète ou les maladies neurodégénératives (Maladie d'Alzheimer ou maladie de Parkinson par exemple). La recherche de nouvelles molécules hétérocycliques inhibitrices de kinase est, de ce fait, devenue un des plus importants sujets de recherche actuel. Depuis plusieurs années, les 5H-pyridazino[4,5-b]indoles, aza-analogues des β-carbolines, ont connu un intérêt grandissant dans le domaine pharmaceutique, notamment grâce à leur activité dans le domaine cardiovasculaire et dans le traitement des désordres liés au dysfonctionnement des récepteurs périphériques aux benzodiazépines qui sont surexprimés dans de nombreuses tumeurs ou neuropathologies. Nous avons donc développés de nouveaux analogues de ces 5H-pyridazino[4,5-b]indoles afin d'évaluer leurs activités sur différentes kinases notamment sur les kinases cycline-dépendantes (CDK5), la glycogène synthase kinase 3 (GSK3), DYRK1A ou PI3K ainsi que sur lignées tumorales
Protein kinases are involved in many cellular processes such as cell cycle regulation, apoptosis, neuronal functions and differentiation. Aberrant activity of these kinases has been implicated in many diseases such as cancer, diabetes or neurodegenerative diseases (Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease for example). Search of new heterocyclic molecule as kinase’s inhibitors is one of the most intensive area of study. During the past few years, the 5H-pyridazo[4,5-b]indole scaffold, an aza-analogue of β-carboline, has found considerable pharmaceutical interest notably due to their cardiovascular activities and their use in treatment of disorder related to the dysfunction of peripheral benzodiazepine receptors over-expressed in a variety of tumors and neuropathologies. We have develop new 5H-pyridazino[4,5-b]indole derivatives in order to investigate their activities on several kinases such as cyclin-dependent kinases (CDK5), glycogen synthase kinase 3 (GSK3), DYRK1A or PI3K and on tumor cell line

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Bouffard, Marc. "Conception, modélisation et simulation in silico d'un nanosystème biologique artificiel pour le diagnostic médical." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS302/document.

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Abstract:

Le diagnostic médical, se fait traditionnellement, par l'examen des symptômes cliniques, puis en cherchant sur des prélèvements (sang, urine, biopsies, etc.) la présence (ou l'absence) simultanée des bio-marqueurs des diverses pathologies envisagées par le médecin. La recherche des bio-marqueurs se fait a l'aide d'équipements importants, dans un laboratoire d'analyse; les résultats étant communiqués au médecin, qui va les interpréter en appliquant un algorithme de diagnostic médical.Nous avons voulu regrouper dans un seul dispositif, pour une pathologie donnée, la détection des bio-marqueurs et une implémentation de l'algorithme de diagnostic approprié. La présence ou l'absence d'un bio-marqueur peut être représentée par une variable booléenne, et l'algorithme de diagnostic par une fonction booléenne complexe dont la valeur indiquera la présence de la pathologie ciblée.Notre dispositif de diagnostic sera un nano-calculateur biochimique artificiel dans lequel les informations logiques seront représentées par des métabolites et les calculs effectués par un réseau enzymatique synthétique. Pour réaliser ce calculateur, il a été nécessaire d'établir un fondement théorique des réseaux logiques enzymatiques. Nous avons ensuite utilisé cette théorie pour définir ce qu'est un circuit logique enzymatique et comment il calcule correctement la fonction booléenne associée. Pour des raisons de modularité et de réutilisabilité, nous avons décidé de concevoir des bibliothèques de portes logiques enzymatiques implémentant les opérateurs booléens de base, puis d'assembler ces briques de base pour obtenir le réseau enzymatique complet. J'ai donc conçu et développé deux outils logiciels, NetGate et NetBuild, qui vont réaliser automatiquement ces opérations.NetGate, qui va créer des bibliothèques contenant des centaines de portes logiques enzymatiques obtenues à partir de réseaux métaboliques d'organismes existants. Auparavant, il était nécessaire d'analyser manuellement ces réseaux métaboliques pour extraire chaque porte.NetBuild, qui va utiliser une bibliothèque de portes (par exemple créée par NetGate) et les assembler pour construire des circuits qui calculent une fonction booléenne donnée. Ces circuits utilisent comme entrées des métabolites spécifiques (par exemple: bio-marqueurs d'une pathologie) et produisent en sortie une espèce moléculaire facilement détectable (par colorimétrie par exemple)
The medical diagnosis is traditionally done by examining the clinical symptoms and by searching in samples (blood, urine, biopsies, etc.) for the simultaneous presence (or absence) of biomarkers of the various pathologies considered by the doctor. The search for biomarkers is conducted using large equipments in a specialised laboratory; The results being communicated to the doctor, who will then interpret them by applying a medical diagnostic algorithm.We wanted to combine in a single device, for a given disease, the detection of its biomarkers and an implementation of the appropriate diagnostic algorithm. The presence or absence of a biomarker can be represented by a boolean variable, and the diagnostic algorithm by a complex boolean function whose value indicates the presence of the targeted disease. Our diagnostic device is an artificial biochemical nano-computer in which logical information is represented by metabolites and the computations performed by a synthetic enzymatic network. To build this computer, it has been necessary to establish a theoretical basis of enzymatic logical networks. We then used this theory to define what an enzymatic logic network is, and how it computes correctly the associated boolean function. For modularity and reusability reasons, we decided to design libraries of enzymatic logic gates that implement basic boolean operators, and then to assemble these building blocks to get the complete logic enzymatic network. So, I have designed and developed two software tools, NetGate and NetBuild, which will automatically perform these operations.NetGate creates libraries containing hundreds of enzymatic logic gates obtained from the metabolic networks of living organisms. Before that, it was necessary to manually analyse these metabolic networks in order to extract each logic gate.NetBuild uses a library of logic gates (for example created using NetGate) and assembles them to build circuits that compute a given boolean function. These circuits use specific metabolites for its inputs (for example the biomarkers of a pathology) and produce a readily detectable molecular species (using colorimetry for example)

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François, Paul. "Réseaux génétiques : conception, modélisation et dynamique." Phd thesis, Université Paris-Diderot - Paris VII, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00010681.

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Abstract:

Cette thèse regroupe une série de travaux concernant la structure et la dynamique des réseaux génétiques. Nous proposons tout d'abord une méthode de conception de réseaux génétiques par évolution in silico. Cette procédure vise à concevoir des motifs réalisant une fonction donnée sans aucune contrainte sur leurs structures a priori. L'algorithme a permis de trouver de nombreux motifs originaux et connus. Une comparaison avec les réseaux existants ainsi que diverses extensions possibles du champ d'application de l'algorithme sont proposées. Nous étudions dans une seconde partie les propriétés d'un motif fréquemment trouvé par cet algorithme et sur représenté dans les réseaux naturels. Ce module de rétroaction mixte (``Mixed Feedback Loop'' ou MFL) est constitué de deux protéines A et B, la protéine A régulant la transcription du gène b, les deux protéines formant un dimère inactif. Une analyse mathématique détaillée de ce module est proposée. En particulier, nous montrons que ce module peut se comporter soit comme un commutateur génétique bistable, soit comme un oscillateur. Un diagramme de phase ainsi qu'une description mathématique précise du cycle de l'oscillateur sont dérivés analytiquement. Enfin, dans une troisième partie, nous nous intéressons plus particulièrement à des exemples biologiques d'oscillateurs génétiques : les horloges circadiennes. Les propriétés générales de ces oscillateurs sont rappelées et un modèle pour l'horloge circadienne de Neurospora crassa, basé sur le réseau MFL, est proposé. En particulier, nous montrons l'importance d'une seconde boucle de rétroaction pour la robustesse des oscillations face à la variation des paramètres.

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Fogha, Ngwemeta Jade. "Les interactions protéines-protéines comme sources de conception de nouveaux médicaments anti-cancéreux." Caen, 2014. http://www.theses.fr/2014CAEN4063.

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Abstract:

Les Interactions protéines-protéines (IPPs) sont importantes au sein de processus cellulaires et pathologies. La famille BCL-2 illustre bien cette notion, de par le maintien de l’équilibre entrela mort (apoptose) ou la survie cellulaire. La protéine MCL-1 par exemple, permet de promouvoir la survie par le biais d’interactions avec d’autres membres de la famille. Dansplusieurs cancers, un déséquilibre au sein de la famille est créé par la surexpression de MCL-1 qui assure une prolifération des cellules cancéreuseset confère aussi une résistance aux traitements(chimiothérapie). Dans ces types de cancers, l’inhibition de cette protéine et surtout l’inhibition de l’IPPsemble être une solution thérapeutique adéquate. Face à une absence d’inhibiteurs potentiels de MCL-1, à l’instar de plusieurs études, nous nous sommes orientés vers la conception de petites molécules capables de cibler et d’inhiber MCL-1,en exploitantdes méthodes in silico pour atteindre notre objectif. Premièrement, à travers des simulations de dynamique moléculaire des complexes entre MCL-1 et ses partenaires biologiques, les résidus impliqués dans la liaison et dans la spécificité de liaison ont été analysés. Ensuite, des analyses conformationnelles ont aidé àconcevoir des molécules avec des unités structurales pyridines et phényles. Ces dernières peuvent adopter une géométrie comparable à celle des hélices α, retrouvées à l’interface des complexes étudiés. Par ailleurs, des études de docking et de dynamique moléculaire ont montré que ces molécules sont capables d’interagir avec MCL-1. En définitive, certaines molécules présentent des activités inhibitrices intéressantes sur des cellules cancéreuses
Protein-Protein Interactions (PPIs) are important in several biological mechanisms and diseases. The BCL-2 family’s proteins, clearly illustrates this notion by maintaining a balance between cell death (apoptosis) and cell survival. For instance, MCL-1 protein induces cell survival by interacting with others BCL-2 family’s proteins. In many cancers, an imbalance between BCL-2 family’s members is produceddue to the overexpression of MCL-1 in order to assure proliferation of cancer cells and then cause resistance to chemotherapy treatment. For this type of cancer, inhibiting MCL-1 and in particular inhibiting PPI, appears to be a suitable therapeutic solution. Since there are no potential inhibitors for MCL-1 currently, many studies are moving towards the design of new classes of small molecules able to target and inhibit MCL-1 such as our study which used in silico approaches to achieve this goal. Firstly, molecular dynamic simulations on complexes between MCL-1 and its biological partnerships bring out residues involved in the binding and also in the binding specificity. Next, conformational analysis has allowed us to design molecules with pyridine and/or phenyl chemical structural units. These compounds are able to adopt similar geometry to α helix one, found in the interface of studied complexes. Otherwise, docking studies and molecular dynamic simulations have predicted that those molecules bind to the binding site of MCL-1. Finally, among those compounds, hit compounds show interesting inhibiting activities on cancer cells

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Gicquel, Sophie. "Neuropeptide FF et modulation opioi͏̈de. Conception de sondes pharmacologiques." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30231.

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Abstract:

Le neuropeptide ff (npff ou f8famide) est present dans le cerveau des mammiferes et possede des sites de liaison specifiques induisant des effets anti-opioides probablement responsables de la tolerance et de la dependance aux opiaces. Nous avons synthetise des derives du f8f amide modifies dans la partie n-terminale qui presentent une grande stabilite metabolique contrairement au npff ainsi qu'une haute affinite pour les recepteurs. La caracterisation chez la souris des effets des analogues vis-a-vis de deux fonctions opioides (l'antinociception et l'inhibition de la motilite intestinale induites par la morphine), revele deux types de derives, ceux se comportant comme agonistes et ceux comme des antagonistes du systeme npff. Ces effets opposes precisent les mecanismes des interactions npff-opioide: le npff reverse l'analgesie opioide alors que la morphine reverse l'inhibition du transit intestinal induite par un agoniste du npff. Les deux systemes en equilibre dynamique, sont donc capables de se bloquer l'un l'autre, quels que soient les effets de chacun sur une fonction physiologique donnee. La stabilite metabolique des agonistes synthetises a permis de montrer le role essentiel du npff dans la dependance, par leurs capacites a provoquer un quasi-syndrome de sevrage chez des rats naifs. Parallelement, a des doses cinquante fois plus faibles, un syndrome de sevrage est induit chez des animaux tolerants. Nous avons egalement pu traiter chroniquement par un agoniste npff stable. Les resultats obtenus montrent que la sur-stimulation des recepteurs npff peut etre seule responsable de l'installation de la tolerance. Les derives du npff synthetises sont donc utilisables tant in vitro qu'in vivo et ont d'ores et deja permis de mettre en evidence le role important du npff dans la modulation des fonctions opioides et aussi d'en preciser les mecanismes

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Gasnereau, Anne. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'analogues tétrahydroisoquinoléiniques et isoquinoléiniques de la mélatonine." Lille 1, 2005. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2005/50376-2005-Gasnereau.pdf.

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Abstract:

La mélatonine, ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine est une hormone principalement synthétisée la nuit par la glande pinéale (épiphyse). Elle a fait l'objet d'intenses recherches qui ont permis de mettre en évidence son implication dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Cependant l'intérêt thérapeutique de la mélatonine se trouve aujourd'hui limité par un certains nombres d'inconvénients tels que son temps de demi-vie très court et sa mauvaise biodisponibilité. L'objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse d'analogues structuraux de la mélatonine métaboliquement plus stables et possédant une bonne biodisponibilité par voie orale. En remplaçant le noyau indolique de la mélatonine par un cycle isoquinoléinique et tétrahydroisoquinoléinique et en utilisant les relations structure-affinité-activité déjà établies dans d'autres séries, nous avons conçu et synthétisé différents ligands mélatoninergiques. Certains de ces composés ont fait, ou font encore, l'objet d'études pharmacologiques réalisées par les Laboratoires Servier, pour évaluer leur affinité, leur sélectivité, leur activité ainsi que leur biodisponibilité.

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L'Hermite, Nathalie. "Conception et synthèse de dendrimères poly(arylpropargyléther) (pape) comme vecteurs potentiels de principes actifs." Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA114807.

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Abstract:

La vectorisation d'un principe actif permet de maîtriser son transport et sa distribution jusqu'à sa cible cellulaire dans le but notamment d'améliorer les traitements et de diminuer les effets indésirables. Les dendrimères sont des macromolécules isomoléculaires, obtenues par la réaction d'un cœur plurifonctionnalisé avec des dendrons (Voie convergente). Leurs caractéristiques principales (forme globulaire, cavités, fonctions terminales à la surface,) leur offrent des perspectives intéressantes dans le cadre de la vectorisation. Nous avons proposé la synthèse convergente de dendrimères PAPE (poly(arylpropargyléther)), dont le motif itératif arylpropargyléther composant les dendrons est introduit par une séquence réactionnelle de trois étapes (addition-1,2, réaction de Williamson, et couplage de Sonogashira). Dans un premier temps, nous avons synthétisé des dendrons de première et seconde génération iodés, à partir desquels sont introduits, par une réaction de Sonogashira, des alcools de longueur de chaîne différente. Les dendrons ainsi obtenus ont conduit aux dendrimères de liaison cœur-dendron de type ester, par une réaction de Mitsunobu avec le cœur, l'acide 1,3,5-benzènetricarboxylique. D'autre part, les dendrons de première et seconde génération substitués par une fonction phénol ont été synthétisés. Ils nous ont permis d'obtenir les dendrimères de liaison cœur-dendron de type ester (à partir du 1,3,5-trichlorure de benzoyle) ou de type éther (à partir du 1,3,5-trisbromométhylbenzène) (dendrimères "linéaires"). De plus, des dendrimères dont le nombre de branches croît en fonction de la génération ont été synthétisés, ces dendrimères dits "dédoublés" de première génération se caractérisent par une masse moléculaire équivalente aux dendrimères dits "linéaires" de seconde génération. Dans le but d'améliorer la solubilité dans l'eau de ces dendrimères, des fonctions esters d'alkyles fonctionnalisés par des groupements aminés (susceptibles de former des sels d'ammonium) ont été introduites par une réaction de trans-estérification. Les tests biologiques de ces dendrimères restent à réaliser enfin de déterminer leur cytotoxicité
Drug-delivery system are attractive as a means of effectively controlling drug transport and for targeting specific cells. These systems aim to enhance treatment efficacy and to avoid side effects. Dendrimers are mono-dispersed macromolecules (of a single molecular weight), prepared by coupling a core to several branches (or dendrons) in the convergent growth approach. They also have numerous surface fonctionnalities as well as internal cavities. These features make them attractive for drug-delivery applications. We explored a convergent strategy to new poly(arylpropargylether) (PAPE) dendrimers. The arylpropargylether unit is introduced by a three-step sequence : addition of a Grignard reagent to an aldehyde, Williamson reaction with propargyl bromide and Sonogashira cross-coupling with functionalised aromatic halides. The anchorings of the dendrons to cores are of two kinds: benzylic ether and ester. Different polyamino or polyol groups have been introduced at the surface of the dendrimer in the aim of improve their water solubility. Further investigations of these dendrimers toward their biocompatibility and cell cytotoxicity are in progress

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Bourgeois, Sandrine. "Conception d'un médicament prototype visant à hydroliser le résidus d'antibiotiques au niveau du colon." Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA114823.

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Abstract:

Les résidus d'antibiotiques atteignant le colon, lors d'une antibiothérapie, sont à l'origine de nombreux effets délétères sur la flore colique aboutissant à la sélection de germes résistants aux antibiotiques et à leur dissémination dans l'environnement. Afin de lutter contre le développement de ces résistances, une thérapie adjuvante aux traitements antibiotiques à base d'enzymes hydrolysantes d'antibiotiques a été envisagée. L'objectif de cette thèse, est donc de mettre au point un système galénique adéquat pour la délivrance colique de b-lactamases (BL), visant à hydrolyser les résidus de b-lactamines, classe d'antibiotique la plus prescrite, dans le colon. Ce système est composé de billes de pectinate de calcium dans lequel sont encapsulées les BL. La stabilité des billes est ensuite améliorée par l'addition d'une couche superficielle de polyéthylenimine La pectine, spécifiquement dégradée par les pectinases produites par la flore colique, semble ainsi idéale pour l'élaboration d'un système à libération colique. Au cours de ces travaux, nous avons premièrement cherché à optimiser la formulation afin de préserver au maximum l'activité des BL au sein du système. Les études in vitro ont ensuite montré la libération spécifique des BL des billes en milieu colique sous l'action de pectinases ; cette libération ayant, de plus, permis l'hydrolyse d'ampicilline présente dans le milieu colique. Enfin, nous avons pu mettre en évidence in vivo, que l'administration orale des billes à des souris engendrait une augmentation marquée de l'activité BL de base dans leurs selles, témoin de l'apport exogène spécifique de ces enzymes dans la lumière colique
It is now recognized that the increased resistance of bacterial pathogens is in most instances related to an increased resistance in commensal intestinal flora followed by horizontal transfer of resistance to pathogenic species. Particles for the colon delivery of b-lactamases (BL) have been designed for degradation of residual antibiotics and to minimise resistance to b-lactams. This was obtained with pectin beads cross-linked with polyethylenimine (PEI). Protein stability in beads was mainly influenced by the amount of residual water within the particles which increases with the increase of free calcium chloride in beads. Indeed, the elimination of free calcium chloride by washing the particles with distilled water led to a decrease of the moisture content in beads and reduced the exposure of encapsulated proteins to hydrolysis. Moreover, the presence of PEI in beads considerably improved their stability and the stability of encapsulated BL in simulated gastrointestinal media. In vitro studies in simulated digestive fluids showed that BL were specifically released from pectin beads in the colonic medium by the action of pectinolytic enzymes. Finally, high amounts of enzymes were found in the feces after oral administration of the beads to mice. Multiparticulate systems for site-specific colonic delivery of BL were designed in order to fight the spreading of resistant bacterial strains in the environment due to the intensive antibiotic use

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Egros, Fabrice. "Conception et évaluation d'un système thérapeutique : approches pharmacocinétiques et biopharmaceutiques appliquées à un antihypertenseur : l'oxodipine." Paris 11, 1990. http://www.theses.fr/1990PA114809.

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Couillaud, Benoît. "Naissance d'une molécule : de sa conception à la découverte de ses propriétés." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2PE73.

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Farah, Nabil. "Émulsions adsorbées sèches : conception, structure physicochimique et effet sur la libération d'un principe actif hydrosoluble." Lyon 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LYO1W271.

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Guillon, Rémi. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux azolés à activité antifongique." Nantes, 2010. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=ab888df6-e7d8-486f-8cfe-7066e0125776.

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Abstract:

Les infections fongiques invasives constituent une menace croissante pour la santé humaine. Ces infections se produisent principalement dans le contexte des thérapies immunosuppressives de plus en plus agressives. Malgré l'avènement de nouvelles stratégies de diagnostic et de traitements, la mortalité globale pour les maladies invasives causées par des espèces de Candida et d’Aspergillus est de 30-50 %. La recherche de nouveaux agents antifongiques est principalement axée sur l'amélioration du spectre antifongique, le contournement de la résistance, la réduction de la toxicité et l'amélioration de la biodisponibilité. Parmi les traitements existants, les azolés agissent sur la biosynthèse de l'ergostérol (composant essentiel de la membrane plasmique) en inhibant la 14alpha-déméthylase, une enzyme à cytochrome P450 (CYP51), codée par le gène ERG11. Les recherches effectuées précédemment au laboratoire sur des inhibiteurs possédant le motif l-hétéroaryl-2-phényl-3-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol ont permis d'isoler des composés avec de fortes activités sur Candida albicans et avec une émergence d'activité sur Aspergillus fumigatus. Dans le prolongement de ces travaux, et afin de préciser les relations structure-activité, de nouveaux composés azolés (de structure indolique, benzènesulfonamide ou biaryle) ont été synthétisés et évalués. En parallèle, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'analogues de l'albaconazole actuellement en phase III d'essais cliniques, par introduction de thiazoloquinazolinones via la chimie du sel d'Appel
Invasive fungal infections are an increasing threat to human health. These infections predominantly occur in the context of increasingly aggressive immunosuppressive therapies. The overall mortality for invasive diseases caused by Candida spp. And Aspergillus spp. Is about 30-50, despite the advent of new diagnostic and therapeutic strategies. The search on new antifungal agents is mainly focused on the improvement of the antifungal spectrum, counteraction of resistance, reduction of toxicity and enhancement of bioavailability. Among the treatments, azoles act on the biosynthesis ofergosterol (major component of fungal membrane) by inhibiting P450-dependent lanosterol 14alpha-demethylase (CYP51),encoded by theeRG 11 gene. Previous researches in our laboratory have focused on inhibitors with 1-heteroaryl-2-phenyl-l-(17H-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol moiety. Those studies have resulted in isolation of compounds with potent activities against Candida albicans and an emergence of activity on Aspergillus fumigatus. On the basis of this study new azoles compounds (with indole, benzenesulfonamide or biaryle structure) were synthesized andevaluated in order to specify structure- activity relationships. In parallel, we synthesized analogues of albaconazole which is currently in phase III clinical trials, by introducing thiazoloquinazolinones via the Appel's salt chemistry

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Secrétan, Philippe-Henri. "caractérisation des processus de dégradation de nouveaux anticoagulants et d’un cytotoxique en milieu aqueux avec évaluation des impacts pharmaceutiques et environnementaux." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS481/document.

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Abstract:

Au cours de son cycle de vie, le principe actif se retrouve en solution dans différentes situations : dans desformes pharmaceutiques liquides, dans l’organisme et dans les eaux usées. Or, par rapport à l’état solide, lamise en solution du principe actif l’expose davantage à des facteurs susceptibles de conduire à sa dégradation.Les transformations modifient sa structure chimique et donc potentiellement ses activités pharmacologiques ettoxicologiques.L’objectif de ce travail de thèse est de présenter une méthodologie et des études visant à prédire le devenir ensolution de principes actifs et les impacts potentiels consécutifs à leur dégradation.Trois principes actifs ont été sélectionnés pour la réalisation de ce travail. Ils ont en commun de présenter,d’une part, une activité pharmacologique élevée corrélée à une toxicité potentielle de leurs produits dedégradation et, d’autre part, l'absence de données sur leurs comportements en solution. Dans tous les cas,bien que le contexte soit singulier pour chaque molécule, l’approche méthodologique suivie intègre aussi biendes travaux expérimentaux que des études ab initio et in silico.La première étude porte sur le devenir de l’apixaban, principe actif actuellement commercialisé sous formeorale solide, en solution aqueuse. Les données expérimentales ont mis en évidence des groupementschimiques du principe actif pouvant contribuer à son instabilité. L’approche ab initio a permis d’expliquer larégio-spécificité de la réaction d’hydrolyse dépendamment du pH. À partir de la structure des produits dedégradation caractérisés, l’étude de leur potentiel toxique a été réalisée par approche in silico. Ces donnéesconcourent à la démarche d'analyse et évaluation des risques déployée lors de développements de formespharmaceutiques liquides ou des situations particulières impliquant la mise en solution de l'apixaban aumoment de l'administration.De telles approches ont également été employées pour caractériser les mécanismes de photodégradation del’argatroban et évaluer le potentiel toxique des produits de dégradation. Les processus initiant laphotodégradation ont fait l’objet d’études complémentaires reposant sur des calculs d’énergies. Cesconnaissances pourront apporter le rationnel nécessaire au choix de procédés capables de réduire laphotodégradation de l’argatroban et son impact sur les patients. Elles pourront également servir à anticiper lessituations d’écarts pouvant mettre en jeu le rapport bénéfice risque du médicament telles que le mésusage oula modification de la forme pharmaceutique administrée.Enfin, dans un contexte autre que le contexte pharmaceutique, une étude de dégradation du pémétrexed parphotocatalyse via un procédé d'oxydation avancée a été réalisée. Il s'agit d'un procédé particulièrement étudiépour sa capacité à réduire l’empreinte environnementale de composés organiques en accélérant leurdégradation. Le choix de ce principe actif utilisé comme anticancéreux a été justifié par son caractère toxiqueet rémanent dans les eaux de surface, ce qui en fait un produit à haut risque environnemental. Ce travail amontré que des produits de plus faible masse résultant de la transformation photocatalytique du pémétrexedsont malheureusement plus toxiques et encore plus rémanents que la molécule mère elle-même. Ces résultatscontribuent donc à souligner que les procédés d'oxydation avancée, bien qu'efficaces pour l'élimination despolluants médicamenteux, sont à évaluer au regard de l'existence d'un risque accru pour l'environnementavant toute perspective d'utilisation à grande échelle.Les approches et les résultats présentés dans cette thèse pourront être employés pour d’autres études visant àprédire, prévenir et réduire l’impact de la dégradation du principe actif sur le patient et l’environnement
During its life cycle, an active substance is in solution for various reasons: in a liquid pharmaceutical form, in the body and in wastewater. However, compared to the solid state, the active substance in solution exposes it more to factors likely to cause its degradation. The transformations modify its chemical structure and thus potentially its pharmacological and toxicological activities.The objective of this thesis is to present a methodology and studies aiming to predict the fate in solution of active substances and the potential impacts following their degradation.Three active ingredients have been selected for this work. They have in common, on the one hand, a high pharmacological activity correlated to a potential toxicity of their degradation products and, on the other hand, the fact that there is little information on their behaviour in solution. In all cases, although the context is specific to each molecule, the methodological approach followed integrates both experimental work and ab initio and in silico studies.The first study concerns the fate of apixaban, an active substance currently marketed in solid oral form, in aqueous solutions. The experimental data made it possible to highlight chemical groups of the active ingredient that could contribute to its own instability. The ab initio approach explained the regio-specificity of the hydrolysis reaction as a function of pH. Based on the structure of the characterized degradation products, their toxic potential was studied using an in silico approach. These data contribute to the risk analysis and evaluation process deployed at different stages of development of liquid pharmaceutical forms or in particular situations involving the solution of apixaban at the time of administration.Such approaches have also been used to characterize the photodegradation mechanisms of argatroban and assess the toxic potential of degradation products. The processes that initiate photodegradation were also addressed by calculating the energies potentially involved. This knowledge provides a rational basis for the choice of processes and formulations to limit photodegradation of argatroban and its impact on patients. They also make it possible to anticipate situations where the benefit/risk ratio of the medicinal product may be modified, such as incorrect handling or modification of the pharmaceutical form administered.Finally, in a context other than the pharmaceutical context, a study of degradation of pemetrexed by photocatalysis via an advanced oxidation process was carried out. This process is particularly studied for its ability to reduce the environmental footprint of organic compounds by accelerating their degradation. The choice of this active substance as an anti-cancer agent was justified by its toxic and persistent nature in surface waters, making it a product with a high environmental risk. This work has shown that products of lower mass produced by photocatalytic transformation of pemetrexed are unfortunately more toxic and even more persistent than the parent molecule itself. These results underline the fact that advanced oxidation processes, although effective in removing drug pollutants, must be evaluated because of an increased risk to the environment before any prospect of large-scale use.The approaches and results presented in this thesis can be used for other studies to predict, prevent and reduce the impact of active ingredient degradation on the patient and the environment

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Omar, Mahmoud. "Conception d'un vecteur de médicaments à base de nanoparticules d'or pour la thérapie du glaucome." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/29803.

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Abstract:

Le glaucome est la seconde cause de perte de vision dans le monde. L’augmentation de la pression intraoculaire constitue un important facteur de risque associé au glaucome. Actuellement, des médicaments permettant de réduire la pression intra-oculaire sont administrés chez les patients présentant une pression intraoculaire élevée. De plus, seule une petite fraction des médicaments (<0,06%) peuvent atteindre leurs sites d’action dans la chambre antérieure de l’oeil. En effet, le film précornéen ainsi que le drainage lacrymal rapide empêchent la pénétration du médicament dans l’oeil. Pour résoudre ce problème majeur en ophtalmologie, nous proposons d’utiliser des nanoparticules d’or. Notre hypothèse est que les nanoparticules d’or sont mucoadhésives et relarguerons plus lentement leur contenu médicamenteux dans la cornée, augmentant ainsi le temps de résidence des molécules administrées. Cela permettrait d’augmenter l’efficacité du traitement. Objectifs : Dans un premier temps, plusieurs nanoparticules d’or stables et biocompatibles ont été synthétisées. Ensuite, leurs propriétés mucoadhésives et d’encapsulation ont été étudiées. Finalement, les nanoparticules produites ont été testées dans un modèle de souris in vivo en comparaison avec le travoprost. Matériels et méthodes : Plusieurs différents types de nanoparticules ont été synthétisées en utilisant une méthode de Brust modifiée dans laquelle un mélange de solvants contenant de l’acétonitrile permet au polymère de bien stabiliser la nanoparticule en formation. Les nanoparticules sont stabilisées par des polyéthylènes glycol (PEG) de différents poids moléculaires : 800, 2000 et 6000 Da. Les nanoparticules sont caractérisées par spectroscopie UV visible, diffusion dynamique de la lumière, microscopie électronique en transmission et analyse élémentaire. Un médicament couramment utilisé dans le traitement du glaucome, le travoprost (TV), a été encapsulé dans les nanoparticules d’or (GNP) en chauffant le mélange pour évaporer le solvant contenant le travoprost et forcer le médicament à s’insérer dans les cavités à la fois hydrophiles et hydrophobes formées par la couronne de PEG. L’encapsulation a ensuite été évaluée par spectroscopie UV-visible et chromatographie en phase liquide à haute performance. La mucoadhésion a été évaluée par spectrométrie de fluorescence. Enfin, un modèle de glaucome utilisant des injections de microbilles chez la souris a été utilisé pour comparer le temps d’action du travoprost utilisé en clinique et notre solution de GNP médicalisée. Résultats : Le diamètre du coeur métallique des GNP est de 2,2 nm à 5,2 nm et le diamètre hydrodynamique a été mesuré entre 8,5 et 18,9 nm, selon la méthode de synthèse et le PEG qui a été utilisé. Il a aussi été observé qu’une petite quantité de GNP (77 pmol) peut encapsuler 0,004% travoprost (concentration utilisée sur le marché). De plus, 77 pmol de GNP réduisent de 17% à 27% la fluorescence des mucines en fonction du PEG utilisé, suggérant la possibilité de l’adhésion aux muqueuses comme la cornée. En fonction du protocole développé, le travoprost du marché semble avoir une durée d’action supérieure à celle des solutions médicamenteuses de GNP préparées. Conclusion : Nos résultats montrent que les GNP peuvent efficacement encapsuler le TV et interagir avec les mucines. Plus d’analyses sont nécessaires pour comprendre les résultats inattendus obtenus in vivo. Les propriétés de mucoadhésion des GNP pourraient éventuellement mener à l’amélioration de l’efficacité des traitements pharmacologiques dans une gamme étendue de maladies ophtalmiques.
Glaucoma is the second cause of blindness worldwide. Elevated intraocular pressure (IOP) is the highest risk factor associated with glaucoma. Currently, hypotensive drugs can be administered topically to decrease the elevated IOP in patients. However, only a small fraction of the drugs (<0.06%) can reach their site of action in the anterior chamber of the eye. The corneal barrier and rapid drainage prevent drug penetration in the eyeball. To solve this major issue in ophthalmology, we propose to use gold nanoparticles (GNP). Our hypothesis suggests that GNP can be mucoadhesive and thus increase the residence time of glaucoma medication on the cornea, leading to the improvement of the drug efficacy. Objective: Firstly, several biocompatible and stable GNP will be synthesized. Secondly, their mucoadhesion and encapsulation properties will be studied. Lastly, the prepared medicated GNP will be analyzed in vivo with a mouse model, in comparison with marketed travoprost formulation. Methodology: Several GNP were synthesized using a modified one-step Brust method. The modification involves the use of acetonitrile to stabilize GNP during polymer capping. GNP were capped with thiolated polyethylene glycol (PEG) of different lengths: 800, 2000 and 6000 Da. GNP were then characterized by UV-visible spectroscopy, dynamic light scattering, transmission electron microscopy and elemental analysis. A commonly used glaucoma medication, travoprost (TV), was encapsulated in the GNP by heating the mixture to remove TV solvent and entrapping the drug in the PEG hydrophobic pockets. The encapsulation was thus evaluated by UV and high-performance liquid chromatography. Mucoadhesion was evaluated by spectrofluorimetry. A microbead injection glaucoma model was used to compare the duration of action of the marketed travoprost and the medicated GNP solution. Results: The core diameter of GNPs were found to be 2.2 nm to 5.2 nm whereas the hydrodynamic size was found to be between 8.5 and 18.9 nm depending on the PEG used. It was also found that as little as 77 pmol of GNP can encapsulate 0.004% travoprost (marketed concentration). Moreover, 77 pmol of GNPs quenched by 17% to 27% mucins fluorescence depending on the PEG used, thus suggesting their possible binding to mucosae such as the cornea. According to the developed protocol, marketed travoprost appears to have a longer duration of action than the prepared medicated GNP. Conclusion: Our results show that GNP can efficiently encapsulate TV and interact with mucins. More analysis is needed to understand the unexpected in vivo results. The mucoadhesive properties of GNP could lead to the improvement of the efficacy of pharmacological treatments in a large spectrum of ophthalmic diseases.

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Beesh, Mustafa. "Mise au point de nouvelles formulations pharmaceutiques orales à délivrance ciblée de principes actifs au niveau du côlon." Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/BEESH_Mustafa_2010.pdf.

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Abstract:

Les travaux décrits dans ce mémoire sont consacrés à la synthèse, à la caractérisation physico-chimique et à la dégradation enzymatique de nouveaux excipients à base d'un polysaccharide d'origine naturelle, le dextran. Ces excipients peuvent servir d'enrobage ou d'agent matriciels pour la réalisation des formes pharmaceutIques orales à libération colique spécifique des principes actifs. A cette fin , deux stratégies principales de synthèses. Ont été ont été réalisées sur le dextran pour le rendre hydrophobe. La première est fondée sur l'esterificatlon des fonctions hydroxyles du dextran pour préparer trois familles des esters de dextran (acétates, propionates ou butyrates) avec trois dégrée de substitutions (1, 2 et 3). La seconde voie de synthèse permet d'obtenir trois failles de dextran copolymères à blocs (di, tri et tétra blocs copolymères) par polymérisation radicalaire en émulsion d'un ou plusieurs monomères acryliques sur le bloc du dextrans. Les résultats avantageux des études in vitro de la libération de théophylline à partir de comprimés enrobés individuellement avec différentes types du dextrans copolymères à blocs permettent de constater les potentielles utilisations de. Ces dextrans copolymères à blocs pour délivrer des formes pharmaceutiques orales dans le côlon
The work described in this manuscript deals with the synthesis, the enzymatic degradation and the physicalchemistry characterization of new excipients based on a natural polysaccharide, dextran. These excipients can serve coating or agent matrix for the realization of oral pharmaceutical forms at colon-specifie release of the active ingredients. To this end, two main strategies for syntheses were performed on dextran to make it hydrophobie. The first is based on the esterification of hydroxyl groups of dextran to prepare three families of dextran esters (acetate, propionate and butyrate) with three Degree of substitution (1 , 2 and 3). The second strategy allows to obtain three types of dextran block copolymers (di, tri and tetra-block copolymers) by freeradical emulsion polymerization of one or more acrylic monomers (MA, MMA and MAA) on the block of dextrans. The beneficial results of in vitro release of theophyllin from tablets coated individually with different types of dextran block copolymers were allowed to determine the potential uses of dextran block copolymers to deliver oral dosage forms in the colon

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Borovac, Tatiana. "Conception et validation d'un nouvel appareil de dissolution permettant l'étude des formes pharmaceutiques administrées en milieu clos Corrélations in vitro - in vivo." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077077.

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Abstract:

Les tests de dissolution sont incontournables lors de la mise au point de nouveaux médicaments comme les implants, les agents d'embolisation ou les patchs définis comme des formes administrées en milieu clos. Ce travail présente un nouvel appareil de dissolution, l'appareil en T, conçu dans le but d'étudier la libération in vitro de molécules actives chargées au sein de microsphères pour embolisation ou de dispositifs transdermiques. Sa configuration permet de se rapprocher des conditions de libération in vivo en mettant en jeu une zone de transport convective (transport sanguin) mais aussi diffusive (transport tissulaire). Dans une première partie bibliographique, les théories de la dissolution, les caractéristiques des principales formes administrées en milieu clos, les appareils de dissolution existants ainsi que le principe des corrélations in vitro- in vivo sont développées. La seconde partie expose l'ensemble des travaux expérimentaux. Après avoir présenté la conception et le fonctionnement de l'appareil en T, différentes microsphères pour embolisation (microsphères de trisacryl chargées en indométacine et microsphères de poly(vinyl alcool) chargées en Ibuprofène) ont été étudiées dans le but de valider l'utilisation de l'appareil en T. Des données de pharmacocinétique obtenus après embolisation chez la brebis ont permis d'établir une corrélation in vitro - in vivo. L'utilisation de l'appareil en T pour l'étude de patchs à la nicotine a été introduite. Enfin, la configuration et le fonctionnement d'un prototype industriel de l'appareil ont été évalués. Ces travaux ont montré les performances de l'appareil en T en tant qu'appareil de dissolution de développement
Dissolution tests are essential during the development of new medicines as implants, occlusion agents and patches defined as pharmaceutical forms administered in "enclosed area". This work presents a new dissolution device, the T apparatus, designed to study the in vitro release of active drugs loaded in microspheres for embolization or in patches. Its shape allows to mimic the in vivo hydrodynamic conditions with an area of convective transport (blood transport) and an area of diffusive transport (tissular transport). The first bibliographie part présents the dissolution theories, the pharmaceutical forms administered in "enclosed area", the dissolution tests existing and the principles of in vitro- in vivo correlations. The second part consists of the expérimental works. After the presentation of the design and the operation of the T apparatus, various microspheres for embolization (indomethacin-loaded trisacryl microspheres and ibuprofen-loaded poly(vinyl alcohol) microspheres) were studied to validate the use of the device. Pharmacokinetic data obtained after embolization in sheep allowed to define an in vitro- in vivo correlation. The use of the apparatus for the study of transdermal nicotine patches was introduced. Finally, the design and the operation of a prototype of the T apparatus were evaluated with the microspheres and the patches. The results shown that the T apparatus is a new promising dissolution test for the pharmaceutical development

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Gallet, Sébastien. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de thiadiazépines et oxathiazépines potentiellement anticancéreuses." Lille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003LIL2P002.

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Lopez, Ramos Miriam. "Conception et synthèse d'inhibiteurs de la protéine kinase CK2." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P633.

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Abstract:

La protéine kinase CK2 exerce une activité de suppression de l'apoptose, et son inhibition permet de restaurer l’apoptose. La Chimiothèque de l’Institut Curie a été criblée à haut débit, ce qui a permis de découvrir de nouveaux inhibiteurs. L’objectif du travail de thèse consiste à améliorer la constante d’inhibition de ces molécules pour en faire un outil biochimique d’investigation sur le rôle de cette kinase et un potentiel médicament pour traiter certaines formes de cancer. Nous avons synthétisé des analogues des touches identifiées lors du screening à haut débit. La modélisation moléculaire a permis de mieux comprendre comment les molécules se fixent dans le site actif de la protéine. Nous avons obtenu une position dans le site actif de CK2 pour chaque composé actif. La co-cristallisation d’un des inhibiteurs a permis de valider ce modèle. Nous avons aussi tenté de retrouver par criblage virtuel les résultats expérimentaux obtenus lors du criblage de la Chimiothèque
The protein kinase CK2 is engaged in suppression of apoptosis, and its inhibition helps to restore apoptosis. The Library of the Institut Curie was screened, which led to the discovery of new inhibitors. The aim of the thesis work is to improve the inhibition of these molecules to obtain a biochemical tool to investigate the role of this kinase and a potential drug to treat certain forms of cancer. We have synthesized analogues of hit compounds. Molecular modeling allowed a better understanding of how molecules bind in the active site of the protein. We thus obtained a position in the active site of CK2 for each active compound. Co-crystallization of one of the inhibitors helped validating this model. We also performed virtual screening on a subset of compounds from the library

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Liberge, Gwenaëlle. "Synthèse de molécules nouvelles à potentialités thérapeutiques dans le traitement des troubles du métabolisme (diabète, obésité, prise alimentaire) et du cancer." Lille 1, 2004. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2004/50376-2004-99-100.pdf.

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Abstract:

La découverte récente des propriétés de contrôle de l'appétit et du poids du corps ainsi que des propriétés antitumorales du C75 (acide 2-n-octyl-4-méthylène-5-oxo-tétrahydrofuran-3-carboxylique), associées à l'ensemble des propriétés déjà bien connues des α-méthylène-γ-butyrolactones dont il fait partie, rendent cette classe de molécules particulièrement intéressante d'un point de vue pharmacologique. Le travail présenté porte sur la synthèse d'analogues du C75. A partir de l'unité structurale principale du C75, quatre sites de modulations ont été envisagés : le substituant en position γ, le substituant et le groupement fonctionnel en position β ainsi que la nature de l'hétérocycle (lactone ou lactame) ont été diversement aménagés. Les analogues du C75 en série lactonique ont fait l'objet de deux approches synthétiques. La première des techniques développées, bien que permettant l'accès aux composés désirés, s'est avérée délicate en raison, principalement, des difficultés associées à l'isomérisation du groupement méthylène exocyclique. La seconde technique mise en œuvre nous a permis de nous affranchir de ce problème en permettant l'introduction de l'insaturation exocyclique, sur des γ-butyrolactones, en phase ultime de synthèse. Cette seconde technique nous a par ailleurs permis d'accéder aux systèmes bicycliques de type bislactone (tétrahydrofuro[3,4-c]furan-l,4-dione). L'accès aux α-méthylène-γ-butyrolactames, analogues azotés du C75, également diversement substituées en position β et γ a été réalisée par adaptation des techniques développées lors des précédentes parties. Une quarantaine de produits issus de ces différentes voies de synthèse sont actuellement en cours de tests.

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Canault, Baptiste. "Développement d'une plateforme de prédiction in silico des propriétés ADME-Tox." Thesis, Orléans, 2018. http://www.theses.fr/2018ORLE2048/document.

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Abstract:

Dans le cadre de la recherche pharmaceutique, les propriétés relatives à l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme, l’Elimination (ADME) et la Toxicité (Tox) sont cruciales pour le succès des phases cliniques lors de la conception de nouveaux médicaments. Durant ce processus, la chémoinformatique est régulièrement utilisée afin de prédire le profil ADME-Tox des molécules bioactives et d’améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques. Ces modèles de prédiction, basés sur la quantification des relations structure-activité (QSAR), ne sont pas toujours efficaces à cause du faible nombre de données ADME-Tox disponibles et de leur hétérogénéité induite par des différences dans les protocoles expérimentaux, ou encore de certaines erreurs expérimentales. Au cours de cette thèse, nous avons d’abord constitué une base de données contenant 150 000 mesures pour une cinquantaine de propriétés ADME-Tox. Afin de valoriser l’ensemble de ces données, nous avons dans un deuxième temps proposé une plateforme automatique de création de modèles de prédiction QSAR. Cette plateforme, nommée MetaPredict, a été conçue afin d’optimiser chacune des étapes de création d’un modèle statistique, dans le but d’améliorer leur qualité et leur robustesse. Nous avons dans un troisième temps valorisé les modèles obtenus grâce à la plateforme MetaPredict en proposant une application en ligne. Cette application a été développée pour faciliter l’utilisation des modèles, apporter une interprétation simplifiée des résultats et moduler les observations obtenues en fonction des spécificités d’un projet de recherche. Finalement, MetaPredict permet de rendre les modèles ADME-Tox accessibles à l’ensemble des chercheurs
Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination (ADME) and Toxicity (Tox) properties are crucial for the success of clinical trials of a drug candidate. During this process, chemoinformatics is regularly used to predict the ADME-Tox profile of bioactive compounds and to improve their pharmacokinetic properties. In silico approaches have already been developed to improve poor pharmacokinetics and toxicity of lead compounds. These predictive models, based on the quantification of structure-activity relationships (QSAR), were not always efficient enough due to the low number of accessible biological data and their heterogeneity induced by the differences in experimental assays or the significant experimental error. In this thesis, we first built a database containing 150,000 data points for about 50 ADME-Tox properties. In order to valorize all this data, we then proposed an automatic platform for creating predictive models. This platform, called MetaPredict, has been designed to optimize each step of model development, in order to improve their quality and robustness. Third,, we promoted the statistical models using the online application of MetaPredict platform. This application has been developed to facilitate the use of newly built models, to provide a simplified interpretation of the results and to modulate the obtained observations according to the needs of the researchers. Finally, this platform provides an easy access to the ADME-Tox models for the scientific community

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Soury, Delphine. "Conception et caractérisation d’un dispositif original pour l’administration cutanée : applications diagnostique et thérapeutique." Paris 11, 2006. http://www.theses.fr/2006PA114805.

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Abstract:

DBV Technologies a développé un dispositif original pour l’administration cutanée de molécules : le système E-patch®. La substance active, sous forme de poudre, est adsorbée sur le dispositif par des forces électrostatiques. L’occlusion du système permet une condensation d’eau sous le patch suivie par la dissolution des particules. Un E-patch® de poudre de lait de vache a été développé pour diagnostiquer l’allergie aux protéines du lait de vache. La localisation des protéines au contact des cellules immunitaires de la peau et l’absence de passage systémique de ces protéines ont démontré l’efficacité et l’innocuité du test. L’origine de la réponse inflammatoire observée sous un patch﷓test positif a été étudiée sur un modèle de souris allergiques au lait de vache et impliquerait les mécanismes immunitaires allergiques IgE médiés (Th2) et cellulaires (Th1). La potentialité thérapeutique de l’E-patch® a été évaluée avec le fentanyl. Un passage systémique de la molécule a été démontré
DBV Technologies has developed an original device for cutaneous administration of molecules: the E﷓patch® system. The active substance is adsorbed on to the device as a powder by electrostatic forces. The occlusion provided by the device allows water condensation under the patch and the subsequent dissolution. An E-patch® composed of particles of cow’s milk powder has been developed to diagnose cow’s milk proteins allergy. The concentration of proteins in the vicinity of cutaneous immune cells and the absence of systemic delivery of intact proteins indicate the efficacy and safety of the test. The origin of the inflammatory reaction observed under a positive patch﷓test has been studied with mice sensitized to cow’s milk and implicates both immediate and delayed allergic mechanisms. The therapeutic potential of the E-patch® has been evaluated with fentanyl. A systemic passage of this molecule provoked has been demonstrated

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Soussan, Elodie. "Conception de vésicules catanioniques dérivées de sucre et étude de leur mécanisme de délivrance de principes actifs." Toulouse 3, 2007. http://thesesups.ups-tlse.fr/14/.

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Abstract:

Ces travaux, menés en collaboration avec les laboratoires Pierre Fabre, portent sur la mise au point de vésicules catanioniques dérivées de sucre, obtenues spontanément par mélange équimolaire de tensioactifs de charges opposées en milieu aqueux, et capables de vectoriser des principes actifs jusqu'au sein des cellules. Grâce à une première étape de fusion membranaire, intervenant entre ces vésicules et les cellules, des principes actifs hydrophiles, encapsulés dans la cavité interne des vésicules peuvent être directement délivrés en milieu intracellulaire. Après fusion, un phénomène d'internalisation d'une partie de la bicouche des vésicules, insérée au sein de la membrane cellulaire, permet de vectoriser des principes actifs lipophiles préalablement introduit au sein de la bicouche des vésicules catanioniques. Ces systèmes catanioniques, d'élaboration très simple possèdent des propriétés de transport versatiles et offrent par conséquent un champ d'application étendu dans le domaine de la vectorisation
The present work focused on the development of new sugar-based catanionic systems able to spontaneously form vesicles in water in order to deliver drugs towards cells. To validate these systems for drug delivery, original investigation methods based on the physical properties of giant magnetoliposomes and the electric properties of cell membranes have proven that a membrane fusion phenomenon is implicated between catanionic vectors and cells. This mechanism of fusion allows vectorization of hydrophilic drugs, encapsulated inside vesicle aqueous compartment, directly towards cell cytoplasm. After fusion, the internalisation of a vesicle bilayer fraction unables the delivery of lipophilic molecules confined inside the vesicle membrane. Catanionic vesicles are thus a versatile system able to deliver drugs within cells whatever their hydrophilicities. This new vector system offers promising application in vectorisation

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Giguère, Sébastien. "Algorithmes d'apprentissage automatique pour la conception de composés pharmaceutiques et de vaccins." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25748.

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Abstract:

La découverte de composés pharmaceutiques est actuellement trop longue et trop coûteuse, et le taux d’échec, trop élevé. Les bases de données biochimiques et génomiques ne cessent de grossir et il est maintenant impraticable d’interpréter ces données. Un changement radical est nécessaire ; certaines étapes de ce processus doivent être automatisées. Les peptides jouent un rôle important dans le système immunitaire et dans la signalisation cellulaire. Leurs propriétés favorables en font des candidats de choix pour initier la conception de nouveaux médicaments et assister la production de nouveaux vaccins. De plus, les techniques de synthèse modernes permettent de rapidement synthétiser ces molécules à faible coût. Les algorithmes d’apprentissage statistique sont particulièrement bien adaptés pour apprendre de façon automatisée des modèles, possiblement biochimiques, à partir des données existantes. Ces méthodes et les peptides offrent donc une solution de choix aux défis auxquels fait face la recherche pharmaceutique. Nous proposons un noyau permettant l’apprentissage de modèles statistiques de phénomènes biochimiques impliquant des peptides. Celui-ci permet, entre autres, l’apprentissage d’un modèle universel pouvant raisonnablement quantifier l’énergie de liaison entre toute séquence peptidique et tout site de liaison d’une protéine cristallisée. De plus, il unifie la théorie de plusieurs noyaux existants tout en conservant une faible complexité algorithmique. Ce noyau s’avère particulièrement adapté pour quantifier l’interaction entre les antigènes et les complexes majeurs d’histocompatibilité. Nous proposons un outil pour prédire les peptides qui survivront au processus de présentation antigénique. Cet outil a gagné une compétition internationale et aura plusieurs applications en immunologie, dont la conception de vaccins. Ultimement, un peptide doit maximiser l’interaction avec une protéine cible ou maximiser la bioactivité chez l’hôte. Nous formalisons ce problème comme un problème de prédiction de structures. Puis, nous proposons un algorithme exploitant les plus longs chemins dans un graphe pour déterminer les peptides maximisant la bioactivité prédite par un modèle préalablement appris. Nous validons cette nouvelle approche en laboratoire par la découverte de peptides antimicrobiens. Finalement, nous fournissons des garanties de performance de type PAC-Bayes pour deux algorithmes de prédiction de structure dont un est nouveau.
The discovery of pharmaceutical compounds is currently too time-consuming, too expensive, and the failure rate is too high. Biochemical and genomic databases continue to grow and it is now impracticable to interpret these data. A radical change is needed; some steps in this process must be automated. Peptides are molecules that play an important role in the immune system and in cell signaling. Their favorable properties make them prime candidates for initiating the design of new drugs and assist in the design of vaccines. In addition, modern synthesis techniques can quickly generate these molecules at low cost. Statistical learning algorithms are well suited to manage large amount of data and to learn models in an automated fashion. These methods and peptides thus offer a solution of choice to the challenges facing pharmaceutical research. We propose a kernel for learning statistical models of biochemical phenomena involving peptides. This allows, among other things, to learn a universal model that can reasonably quantify the binding energy between any peptide sequence and any binding site of a protein. In addition, it unifies the theory of many existing string kernels while maintaining a low computational complexity. This kernel is particularly suitable for quantifying the interaction between antigens and proteins of the major histocompatibility complex. We provide a tool to predict peptides that are likely to be processed by the antigen presentation pathway. This tool has won an international competition and has several applications in immunology, including vaccine design. Ultimately, a peptide should maximize the interaction with a target protein or maximize bioactivity in the host. We formalize this problem as a structured prediction problem. Then, we propose an algorithm exploiting the longest paths in a graph to identify peptides maximizing the predicted bioactivity of a previously learned model. We validate this new approach in the laboratory with the discovery of new antimicrobial peptides. Finally, we provide PAC-Bayes bound for two structured prediction algorithms, one of which is new.

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Mozziconacci, Jean-Christophe. "Développement et application de méthodes de drug design : combinaison des approches de docking-scoring et de QSAR." Orléans, 2003. http://www.theses.fr/2003ORLE2039.

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Abstract:

En introduction, les méthodes couramment employées pour le criblage virtuel et les caractéristiques des chimiothèques criblées sont présentées. Premièrement, des modèles de Relation Quantitative Structure-Activité pour les sous-types de récepteurs de la mélatonine MT1 et MT2 ont été construits par 7 techniques qualitatives et quantitatives et des descripteurs 2D. Ces modèles ont été comparés et validés. Les meilleurs ont été combinés selon une approche consensus. Ensuite, une structure de la cyclooxygénase-2 cristallisée a été exploitée pour le criblage virtuel par un protocole docking-scoring, dont les paramètres ont été optimisés. Celui-ci a été appliqué au criblage d'une grande chimiothèque. Plusieurs des molécules sélectionnées se sont révélées actives. Enfin, l'approche de docking-scoring et celle de QSAR ont été comparées sur les mêmes ensembles d'inhibiteurs COX-2. Leurs forces et faiblesses ont été dégagées et leur combinaison envisagée pour profiter de leur complémentarité.

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Gasparik, Vincent. "Conception, synthèse et évaluation de ligands pyrroliniques sélectifs des récepteurs des imidazolines de sous-type 1." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. http://www.theses.fr/2006STR13255.

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Abstract:

Le but de ce travail de thèse était l'étude de composés à structure pyrrolinique, possédant une activité sur la pression artérielle via la stimulation des récepteurs des imidazolines de soustype 1 (RI1). Notre intention était de définir les facteurs influençant l'activité et l'affinité des composés afin d'obtenir des ligands sélectifs des RI1, de haute affinité et possédant une activité hypotensive après administration par voie systémique. Au cours de notre travail, nous avons pu déterminer d'importants critères de relations structure-activité qui nous ont permis d'obtenir de tels ligands hypotenseurs sélectifs des RI1 et de haute affinité. La compilation de ces informations nous a permis de définir un modèle du pharmacophore des RI1. Les travaux effectués sur ces composés nous ont conduit à la mise au point d'une méthode de préparation simple de dérivés d'amines trifluorométhylées, notamment de lactames, via une synthèse "one-pot" de type réaction de Barbier
The aim of this work was the study of pyrrolinic compounds having activity on main arterial blood pressure, via the stimulation of imidazoline receptors of subtype 1 (I1Rs). Our goal was to define the factors that influence the activity and the affinity of the compounds, with the purpose of obtain ligands selective for I1Rs, having high affinity and hypotensive activity after systemic administration. During this work, we have defined important SAR criteria, which led us to prepare such selective compounds. Compilation of those informations had led to the definition of the pharmacophore of I1Rs. We had also developed a method for the preparation of trifluoromethylamine derivatives, specially lactams, via a one-pot synthesis using a Barbier type reaction

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Hoël, Antonin. "Conception et analyse d'un microsystème pour l'injection transdermique." Phd thesis, École normale supérieure de Cachan - ENS Cachan, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00463096.

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Abstract:

Ce travail de thèse présente en détail la conception et le développement d'un actionneur microfluidique pour la distribution de fluide au travers d'une matrice de microaiguilles. Cet actionneur est un élément d'un projet de recherche européen, Angioskin, visant à réaliser le traitement d'une maladie de peau (le psoriasis) par injection d'ADN codant pour une protéine antiangiogénique. Le contexte médical de ce projet a imposé plusieurs contraintes sur les caractéristiques du système de distribution fluidique ; ce dernier doit permettre de manipuler de petites quantités de fluide tout en limitant les pertes, et assurer l'injection d'une quantité définie de produit de manière uniforme au travers d'une matrice de cent microaiguilles malgré des conditions d'injection variables. Enfin, il a aussi été nécessaire de s'assurer que les molécules d'ADN pouvaient circuler correctement, et surtout sans être dégradées, dans le microsystème afin de garder leurs propriétés thérapeutiques. Ce microsystème a été réalisé en PDMS, et est constitué d'un réseau de micro-réservoirs connectés par des canaux ainsi que plusieurs éléments de contrôle (valves, diode fluidique, résistance hydrodynamique). Ce système a fait l'objet d'un brevet européen (EP1852142).

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Ivanova, Maria. "New access to difluoromethylphosphonate-containing molecules : via a copper-mediated approach." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMIR14.

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Abstract:

Depuis des décennies, la chimie du fluor est un domaine suscitant un fort intérêt. Bien que de nombreuses méthodologies originales et élégantes aient été développées pour introduire des groupements fluorés variés, le résidu CF2PO(OEt)2 reste encore peu étudié. Cela contraste avec ses propriétés uniques et à hautes valeurs ajoutées. En effet, le motif CF2PO(OEt)2 s'est avéré être un bioisostère métaboliquement stable du groupement phosphate, ce dernier étant particulièrement instable in vivo en comparaison. En conséquence, des approches pour incorporer ce motif au sein de molécules ont été développées bien qu'encore limitées à un nombre restreint de transformations. Dans le cadre de cette thèse, nous souhaitons proposer une méthode générale et directe pour accéder à des molécules contenant le groupement CF2PO(OEt)2. La première partie de cette thèse a été dédiée à l'introduction du motif CF2PO(OEt)2 sur des sels d'iodonium comportant un substituant aryle, heteroaryle, ou dérivés d'alcènes et d'alcynes, mettant en jeu la génération d'une espèce de type CuCF2PO(OEt)2 (Chapitre II). Puis, l'utilité et la généralité de cette transformation a été démontrée lors de la fonctionnalisation de dérivés de type R-X (R = vinyle, allyle et benzyle) ainsi que des disulfures en tant qu'électrophiles. Par ailleurs, une réaction de couplage de type Ullmann réalisée à température ambiante a été étudiée. Finalement, la réactivité divergente de l'espèce CuCF2PO(OEt)2 envers les α-diazoesters, par un simple changement du sel de cuivre, a été examinée (Chapitre III). Cette approche a été étendue par la suite aux dérivés d'α-bromocétones afin d'offrir une voie d'accès aux cétones contenant un motif SCF2PO(OEt)2 en position α (Chapitre IV)
Since several decades, the organofluorine chemistry is a research area of strong interest. While plenty of original and elegant methodologies were developed to introduce various fluorinated groups, the CF2PO(OEt)2 residue was scarcely spotlighted. This contrasts with its unique and highly valuable properties. Indeed, the CF2PO(OEt)2 moiety proved to be a metabolically stable bioisoster of the in vivo unstable phosphate group. As a result, approaches to incorporate this motif onto molecules were developed albeit still restricted to few transformations. In this PhD thesis, we would like to propose a general and straightforward method to access CF2PO(OEt)2-containing molecules. A first part was dedicated to the introduction of the CF2PO(OEt)2 motif on aryl, heteroaryl, vinyl and alkynyl iodonium salts, by generating the CuCF2PO(OEt)2 species (Chapter II). Then, the utility and the generality of this transformation were further demonstrated using R-X (R = vinyl, allyl and benzyl) as well as disulfides as the electrophiles. Besides, a Ullmann-type cross-coupling reaction proceeding at room temperature was also studied. Finally, the divergent reactivity of the CuCF2PO(OEt)2 species toward α-diazoesters, by a simple change of copper salt, was investigated (Chapter III). This approach was then extended to α-bromoketone derivatives to access the a-SCF2PO(OEt)2 ketones (Chapter IV)

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Vercouillie, Johnny. "Médicaments radiopharmaceutiques pour l'exploration en Tep et en Temp du transporteur de la sérotonine : conception, synthèse et validation." Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR3801.

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Abstract:

Le transporteur de la sérotonine (T-5-HT) est impliqué dans certaines maladies neurodégénératives et psychiatriques. La TEP ou la TEMP permettrait le diagnostic précoce de ces maladies ainsi que la mise en place d'une thérapie. Dans le but d'obtenir un radiotraceur spécifique du T-5-HT nous avons réalisé des études de pharmacomodulation sur l'IDAM, décrit comme un ligand des T-5-HT. Les composés ont été synthétisés en plusieurs étapes et caractérisés par RMN, GC-masse et CLHP. Puis, les validations in vitro ont permis l'étude de relations structure-activité ainsi que la sélection de composés à forte affinité et sélectivité pour le T-5-HT. Les ligands potentiels ont été ensuite radiomarqués à l'iode-125 pour des validations in vitro et ex vivo chez le rat ou au tritium pour une validation in vitro chez l'homme. L'ensemble de ces études a conduit à la radiosynthèse au carbone-11 de sept composés avec lesquels des scintigraphies in vivo chez le singe ont été réalisées.

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Barou, Carole. "Conception d'un ciment à base de phosphates de calcium pour la reconstruction osseuse et la libération de médicaments." Electronic Thesis or Diss., Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, 2022. http://www.theses.fr/2022ENCM0019.

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Abstract:

Le traitement de l'os est un enjeu majeur en vue des difficultés de l'os à se réparer seul. Plusieurs situations chirurgicales exige l'utilisation d'auto- et/ou allogreffes. Le traitement par autogreffe est celui choisi par prédilection pour la reconstruction osseuse, car elle permet la croissance osteoinductive, fournit les cellules osteogéniques et le scaffold osteoconductif. Cependant cette voie présente de nombreuses limitations telles que la morbidité du site donneur, le temps d'opération allongé, l'insufficance en quantité... Il est ainsi nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques capables d'exploiter le pouvoir naturel régénérant de l'os et d'être délivré de manière moins invasive. Parmi les matériaux étudiés pour le développement de nouveaux scaffolds, les ciments phosphocalciques fournissent de larges avantages concernant les perfomances biologiques : biocompatibilité, ostéoconduction, biorésorption, bioactivité... L'idée de ce projet est de développer et caractériser un nouveau ciment phosphocalcique pour la régénération osseuse. Le but est d'aboutir sur un procédé original pour obtenir un scaffold injectable, chargé en principe actif pour ensuite être délivré localement. L'atout majeur de cette structure est sa similarité avec la composition de l'os et ses propriétés mécaniques
The treatment of bone is a challenge due to the difficulty that has the bone to repair itself. Several surgical situations sometimes require the application of auto- and allografts. Autologous bone grafting is the gold-standard treatment for bone reconstruction as it is the only that can provide osteoinductive growth factors, osteogenic cells and osteoconductive scaffold. These procedures present many limitations including donor site morbidity, increased operative time and providing insufficient quantity or quality. There is therefore a need to develop novel therapeutic strategies able to exploit the natural regenerative potential of bone and that can be delivered in a less invasive manner. Among the materials studied for the development of novel scaffolds, calcium phosphate cements provide many advantages due to its biological performances, including their biocompatibility, osteoconductivity, osteoinductivity, biodegradability, bioactivity, and interactions with cells. The aim of this thesis is the development and characterization of novel calcium phosphate based cements for bone regeneration. Our goal is to develop new original processes for the development of injectable scaffolds. The major advantage of such structures lies in the perfect biocompatibility with the mechanical properties similar to those of bone

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Marlu, Raphaël. "Conception rationnelle de nouvelles protéines thérapeutiques dans l'hémophilie : variants du facteur Xa dépourvus du domaine Gla." Phd thesis, Université de Grenoble, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00949107.

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Abstract:

Introduction : L'hémophilie est une maladie génétique de la coagulation due à un déficit en facteur VIII ou en facteur IX. Ces déficits sont responsables d'un déficit du complexe ténase intrinsèque (VIIIa-IXa). De plus, le complexe ténase extrinsèque (facteur tissulaire - VIIa) est physiologiquement rapidement inhibé par le TFPI lié au facteur Xa. Nous avons évalué la capacité d'une forme tronquée du facteur Xa (GDXa), dépourvue de domaine Gla à se lier au TFPI et à soulager l'inhibition physiologique du complexe ténase extrinsèque. Matériel et Méthodes : Dans une première partie, nous avons évalué la capacité du GDXa à restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles A et B sévères sans et avec inhibiteurs. Nous avons également comparé les profils de génération de thrombine obtenus après addition du GDXa à ceux obtenus en présence d'anticorps neutralisants anti-TFPI ou anti-antithrombine. Enfin, nous avons comparé les cinétiques enzymatiques de neutralisation du facteur Xa et du GDXa par le TFPI et l'antithrombine. Dans une seconde partie, nous avons étudié in silico les interactions entre la chaîne lourde du facteur Xa et le TFPI pour détecter les zones d'interaction défavorables. Cette étude a identifié des acides aminés du facteur Xa qui pourraient être substitués pour optimiser l'interaction avec le TFPI. Les résultats in silico ont orienté nos choix de mutagenèse dirigée pour concevoir différents variants moléculaires du GDXa (R138F, R138G, R138I) où l'arginine 138 est substituée. Ces variants protéiques ont été produits de façon recombinante dans des cellules HEK293E. La capacité des différents variants à restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles a été testée avec les surnageants de culture cellulaires correspondants. Résultats : Dans la première partie, nous avons montré que le GDXa est capable de restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles A et B sans et avec inhibiteurs. Comparativement au facteur Xa, le GDXa montre une affinité moindre pour le TFPI tandis que les affinités du GDXa et du facteur Xa pour l'antithrombine sont identiques. Enfin, malgré une demi-vie courte, l'effet du GDXa sur la génération de thrombine est maintenu pendant au moins une heure. Dans la seconde partie, nous avons produit les différents variants R138F, R138G et R138I en cellules HEK293E et montré que les surnageants de culture cellulaire étaient capables de restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles de façon plus efficace que le GDXa. Conclusion : Comme le GDXa est capable de restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles, nos résultats suggèrent que le GDXa pourrait être une alternative efficace aux thérapeutiques hémostatiques court-circuitantes actuelles chez les hémophiles sans ou avec inhibiteurs. Les résultats obtenus renforcent l'hypothèse que l'activité pro-coagulante du GDXa serait liée à la formation d'un complexe GDXa-TFPI limitant la formation du complexe Xa-TFPI nécessaire à l'inhibition physiologique du complexe ténase extrinsèque. De plus, notre approche rationnelle basée sur une étude in silico visant à augmenter l'affinité du TFPI pour le GDXa a permis de produire différents variants moléculaires du GDXa dont l'activité procoagulante in vitro est augmentée par rapport au GDXa.

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Giraud, Francis. "Conception rationnelle, synthèse et évaluation de dérivés hétérocycliques azotés à activités antifongique et/ou antileishmanienne." Nantes, 2007. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=ab53acdb-693b-463f-ad00-39c92f5e896d.

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Abstract:

Les infections fongiques invasives (C. Albicans, A. Fumigatus) et les maladies parasitaires (L. Mexicana) sont un problème majeur de santé publique. Une approche rationnelle a permis de préparer de nouveaux azolés. Un modèle QSAR-3D basé sur des 3-(1H-imidazol-1-ylméthyl)indoles à activité antileishmanienne préparés au laboratoire (0,3 < CI50 (µM) < 80) a permis d’envisager 23 nouvelles molécules. Parmi celles-ci, 19 ont une CI50 de 2,3 à 6 µM. En parallèle, la préparation d’inhibiteurs possédant un motif 2-phényl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol greffé sur la position N-1 de l’indole a permis d’isoler un chef de file (CI80 = 7 nM, C. Albicans). Cette série a été étendue par des substitutions en C-3. Un modèle de la cible a alors été construit par homologie afin d’envisager la fixation du pharmacophore en position C-5 pour mieux cibler les acides aminés du site actif. Quatre nouvelles familles d’azolés (pyridines, benzylamines, pipéridines et indoles) ont été préparées et testées
Invasive fungal infections (C. Albicans, A. Fumigatus) and protozoan diseases (L. Mexicana) are considered as a major health problem. New azole compounds have been designed using computational methods. A 3D-QSAR model based on a former series of 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)indoles active against Leishmania parasites (0. 3 < IC80 (µM) < 80) led us to design 23 original derivatives. 19 of them have an IC50 between 2. 3 and 6 µM. In parallel, preparation of inhibitors with a 2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol side chain on the N-1 indole nucleus led to a lead compound (IC80 = 7 nM, C. Albicans). This series was extended with the introduction of various substituents on position C-3. A homology model of the target was built from M. Tuberculosis-CYP51 which helped us to introduce pharmacophore to position C-5 to make specific interactions with amino acids of the active site. Four original azoles families (pyridines, benzylamines, piperidines and indoles) have been prepared and tested

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Adetchessi, Ouro-Sama. "Conception et synthèse de 2-Amino-2-Oxazolines : contribution à l'étude de leur réactivité." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2B003.

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Colagrande, Olivia. "Repositionnement d'une marque, dû à un changement de formule : duplamox R (amoxicilline-Bromhexine)." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P235.

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Gheyouche, Ennys. "Développement de méthodologies innovantes pour la caractérisation d’interfaces protéine-protéine et la conception d’inhibiteurs spécifiques : exploration de l’interface protéique de RhoA /ArhGEF1." Thesis, Nantes, 2020. http://www.theses.fr/2020NANT1036.

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Abstract:

La superfamille des GTPases Ras est l’une des plus grandes familles de protéines impliquées dans la transduction du signal cellulaire, avec un total de 166 membres. Cette superfamille partage un mécanisme d'activation commun dans lequel l’hydrolyse d’un GTP en GDP arrête la signalisation cellulaire post stimulation. La GTPase peut alors être rechargée en GTP par un facteur d'échange de guanine (GEF) spécifique. Dans notre étude, nous avons cherché à comprendre au niveau moléculaire, par des approches in silico, comment p115-GEF (Arhgef-1) participait au mécanisme d'échange du nucléotide chez RhoA. RhoA joue en effet un rôle clé dans la réponse des cellules des muscles lisses vasculaires à l'angiotensine-II. Notre approche a consisté à étudier par dynamique moléculaire tout atome les différentes formes libres et liées des deux partenaires protéiques, ainsi que l’influence du magnésium et du nucléotide dans ce processus. Cette étude nous a permis de déterminer les étapes clés du mécanisme d’échange du nucléotide, en précisant les acides aminés et les modifications structurales essentielles au mécanisme. En parallèle, nous avons mis en place une stratégie structure-based de criblage virtuel en analysant les changements conformationnels préalables à l’échange de nucléotide. Cette stratégie ensemble-based a permis d’identifier plusieurs ligands potentiels qui ont démontré leurs affinités et leurs spécificités in vitro. Nous avons poursuivi ce travail préliminaire d’identification de hit par une phase d’optimisation des molécules d’intérêt. Tout d’abord, une analyse combinatoire des modifications chimiques potentielles a révélé de nouveaux composés à synthétiser et tester. Ensuite, l’identification des groupements principaux jouant un rôle dans la reconnaissance de la cible protéique a permis d’identifier des composés alternatifs écartés lors de la phase préliminaire de criblage. Les molécules proposées lors de ces trois approches sont évaluées expérimentalement par les partenaires du projet. La combinaison des approches virtuelles, fondamentales et finalisées nous a permis de mieux comprendre le mécanisme d’échange du GDP pour RhoA et d’identifier des inhibiteurs spécifiques de ce mécanisme. La confirmation expérimentale de ces prédictions devrait permettre d'ouvrir la voie sur des pistes thérapeutiques solides contre l'hypertension artérielle
Ras GTPases superfamily is one of the largest proteine families involved in cell signal transduction, with a total of 166 members. This superfamily shares a common activation mechanism in which the hydrolysis of a GTP to GDP arrests post stimulation cell signalling. The GTPase can then be reloaded in GTP by a specific guanine exchange factor (GEF). In our study, using in silico approaches, we sought to understand at the molecular level, how p115-GEF (Arhgef- 1) was involved in the nucleotide exchange mechanism in RhoA. RhoA plays a key role in the response of vascular smooth muscle cells to angiotensin II. Our approach consisted in studying by all atom molecular dynamics simulations the different free and bound forms of the two protein partners, as well as the influence of magnesium and nucleotide in this process. This study allowed us to determine the key steps of the nucleotide exchange mechanism, specifying the amino acids and structural modifications essential to the mechanism. In parallel, we have implemented a structure-based virtual screening strategy by analyzing key conformational changes prior to nucleotide exchange. This ensemblebased strategy has allowed to identify several potential ligands that have demonstrated their affinities and specificity in vitro. We have continued this preliminary work of hit identification through a phase of optimization of molecules of interest. First, a combinatorial analysis of potential chemical changes revealed new compounds to be synthesized and tested. Second, the identification of the main chemical groups playing a role in the interaction with the target made it possible to identify alternative compounds discarded during the preliminary screening phase. The molecules identified in these three approaches are experimentally evaluated. The combination of virtual, fundamental and finalized approaches has allowed us to better understand the nucleotide exchange mechanism for RhoA and to identify specific inhibitors. The experimental confirmation of these predictions should pave the way for solid therapeutic solutions for high blood pressure

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Steimes, Philippe. "Etude du profil pharmacologique préliminaire et orientation d'une molécule inconnue : aspects méthodologiques et économiques." Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P054.

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Paul, Alexis. "G-quadruplexes and acridines : from molecular recognition to drug design." Strasbourg, 2009. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2009/PAUL_Alexis_2009.pdf.

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Dissertations / Theses on the topic 'Conception de médicaments in silico'

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