Dissertations / Theses on the topic 'Correlació'

Les alteracions cromosòmiques constitucionals representen una de les principals causes d’anomalies congènites a la població, i el seu diagnòstic durant l’etapa prenatal és el principal objectiu de la majoria de procediments invasius que es realitzen durant l’embaràs. Actualment, el cariotip convencional és el gold standard del diagnòstic citogenètic prenatal, però els avanços tecnològics dels últims anys han portat al desenvolupament de tècniques de citogenètica molecular que ofereixen característiques molt atractives, la principal de les quals és l’elevada resolució. Donat que el paper que han de tenir aquestes tècniques durant l’etapa prenatal encara no està ben definit, els objectius de la present tesi han estat: a) determinar el potencial diagnòstic i la utilitat del cariotip i les tècniques de citogenètica molecular Fluorescent In Situ Hybridization (FISH), Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) i Chromosomal Microarray-based Analysis (CMA) en diagnòstic prenatal, especialment per a l’estudi de gestacions amb troballes ecogràfiques; i b) valorar la necessitat de modificar els procediments actuals de diagnòstic citogenètic prenatal. En primer lloc, s’han revisat els resultats dels 29.883 cariotips en líquid amniòtic realitzats entre 1998 i 2009 a l’Hospital Clínic de Barcelona. Els resultats obtinguts corroboren que el cariotip és una eina efectiva i robusta per a l’obtenció del cariotip fetal, revelant alteracions cromosòmiques en el 2,9% de les gestacions que es sotmeten a un procediment invasiu. La translucidesa nucal incrementada i les anomalies ecogràfiques destaquen com a indicadors excel•lents d’anomalia cromosòmica. En segon lloc, s’ha avaluat la utilitat de l’MLPA subtelomèrica per a l’estudi de gestacions amb troballes ecogràfiques i cariotip normal. Dels 229 fetus analitzats, 3 presentaven desequilibris subtelomèrics críptics (1,3%). Donat que la freqüència d’aquests desequilibris és baixa, i a més la correlació genotip-fenotip observada és pobra, l’MLPA subtelomèrica no sembla ser una eina crucial per a l’estudi d’aquestes gestacions. D’altra banda, s’ha estudiat la idoneïtat de reemplaçar els estudis de FISH de la regió 22q11.2 per kits d’MLPA dissenyats per a l’estudi d’aquesta regió i altres regions genòmiques associades a cardiopaties. S’han analitzat mitjançant aquests kits 55 gestacions amb troballes cardíaques, cariotip normal i estudi de FISH negatiu per a la microdeleció típica de 22q11.2, i no s’ha detectat cap anomalia. Aquest fet, juntament amb que l’MLPA presenta una taxa de repetició i de no obtenció de resultats superiors a la FISH, i que generalment requereix cultiu cel•lular, indica que la FISH hauria de seguir sent la tècnica d’elecció per a l’estudi de fetus amb troballes cardíaques (enfront l’MLPA). També s’ha volgut determinar la freqüència dels diferents tipus d’alteracions cromosòmiques, tant microscòpiques com críptiques, en fetus amb troballes ecogràfiques cardíaques. L’anàlisi retrospectiu dels resultats obtinguts en el període 2009-2011 a l’Hospital Clínic de Barcelona en aquest grup de gestacions (N=276) ha revelat una freqüència d’anomalies cromosòmiques microscòpiques i casos de Síndrome de la deleció cromosòmica 22q11.2 del 15,9% i 6,4%, respectivament; uns resultats que corroboren la forta associació existent entre troballes ecogràfiques cardíaques i anomalies cromosòmiques. A més, aquesta associació varia significativament en funció del tipus de troballa ecogràfica cardíaca i de la presència d’anomalies extracardíaques. D’altra banda, s’han analitzat mitjançant array CGH 51 fetus amb troballes ecogràfiques cardíaques, cariotip normal, i sense estudi o resultat de FISH negatiu per a la Sd. de la deleció cromosòmica 22q11.2. En aquest grup de gestacions, la taxa de detecció de variants en número de còpia patogèniques ha estat del 2%, i no s’han detectat variants de significat clínic incert. Si en la nostra sèrie de 276 gestacions amb troballes ecogràfiques cardíaques s’hagués utilitzat l’estratègia QF-PCR + CMA enlloc de cariotip, totes les anomalies cromosòmiques amb repercussió clínica clara diagnosticades per citogenètica convencional s’haguessin identificat, s’haguessin detectat els casos de delecions de 22q11.2, i s’hagués incrementat un 2% el nombre de casos diagnosticats. Per tant, aquests resultats mostren el potencial de les plataformes de microarray per al diagnòstic prenatal de fetus amb troballes ecogràfiques cardíaques. Finalment, s’han utilitzat les tècniques de citogenètica molecular FISH, MLPA i/o CMA per a la caracterització de 6 alteracions cromosòmiques visibles al cariotip però de difícil caracterització per citogenètica convencional. En tots els casos, la utilització d’aquestes tècniques ha contribuït a la correcte descripció de l’alteració identificada, posant de manifest la seva utilitat quan s’utilitzen de forma complementària al cariotip. L’elaboració d’aquesta tesi i la literatura recentment publicada evidencien la necessitat d’un nou plantejament dels protocols clínics de diagnòstic citogenètic prenatal, especialment en relació a la utilització de plataformes de microarray en diagnòstic prenatal.
Strategies for genetic diagnosis of fetuses with congenital malformations. Genotype-phenotype correlations. Constitutional chromosomal abnormalities represent one of the main causes of congenital abnormalities in the population, and their diagnosis during pregnancy is the main objective of most invasive procedures. Nowadays, conventional karyotyping is the gold standard for prenatal cytogenetic diagnosis, but recent technological advances have led to the development of molecular cytogenetic techniques which offer much higher resolution. Since there is still not a consensus on the role of these techniques in prenatal diagnosis, the goals of the present PhD work have been: a) to determine the diagnostic potential and usefulness of karyotype and molecular cytogenetic techniques Fluorescent In Situ Hybridization (FISH), Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) and Chromosomal Microarray-based Analysis (CMA) in prenatal diagnosis, especially in pregnancies with ultrasound findings; and b) to establish the need for modifications in current prenatal cytogenetic diagnostic protocols. The results obtained: - Corroborate the effectiveness and robustness of conventional karyotyping. The observed detection rate of chromosomal abnormalities in 29,883 consecutive amniotic fluid samples has been 2.9%, with increased nuchal translucency and ultrasound abnormalities being excellent indicators for chromosomal abnormalities. - Suggest that subtelomeric screening in pregnancies with ultrasound findings and normal karyotype is not a crucial tool, as detection rate of subtelomeric imbalances is low (1.3%; 3/229), and genotype-phenotype correlations are poor. - Reveal that FISH of 22q11.2 region is preferred to MLPA kits specific for this chromosome region and other genomic regions previously associated with congenital heart defects. - Reveal a strong association between cardiac ultrasound findings and chromosomal abnormalities, both microscopic and cryptic. In pregnancies with cardiac findings, the observed frequency of microscopic chromosomal abnormalities and chromosome 22q11.2 deletion syndrome has been 15.9% (44/276) and 6.4% (5/78), respectively. Moreover, CMA has been performed in 51 fetuses with cardiac ultrasound findings, normal karyotype and negative or no FISH study for chromosome 22q11.2 deletion syndrome, and the detection rate of pathogenic copy number variants has been 2%, without detection of variants of unknown clinical significance. If in the initial series of 276 pregnancies the strategy QF-PCR + CMA would have been applied; all the chromosomal abnormalities with clear clinical repercussion diagnosed by conventional cytogenetics would have been identified, together with the deletions of 22q11.2 region and an extra 2% of chromosomal abnormalities. These results show the potential of CMA for the prenatal diagnosis of these pregnancies. - Show the usefulness of the molecular cytogenetic techniques FISH, MLPA and CMA when used as a complement to conventional karyotyping in cases with chromosomal abnormalities not accurately characterizable by conventional cytogenetics. Accordingly, the results obtained suggest the need for updating current prenatal cytogenetic diagnostic protocols.

L'objectiu d'aquesta tesi ha estat estudiar i millorar les tècniques utilitzades en el modelatge de la variabilitat geogràfica del risc de patir o morir d'una determinada malaltia al llarg d'una àrea. Donat que aquestes dades sovint presenten correlació espacial, una metodologia adequada per modelar-les són els models lineals generalitzats mixtos. L'estimació d'aquests models es pot realitzar mitjançant dos perspectives: la bayesiana i la frequentista Des d'un punt de vista bayesià el procediment d'estimació és la fully bayesian y des de la frequentista el mètode més utilitzat és la quasiversosimilitut penalitzada.
El primer objectiu de la tesis ha estat comparar aquests dos procediments. Aquesta comparació s'ha realitzat en termes de biaix i precisió mitjançant un estudi de simulació. La principal conclusió que s'ha obtingut es que els dos procediments no presenten grans diferències tot i que en situacions d'un nombre petit de regions i de casos esperats les estimacions fully bayesian presenten uns resultats més consistents i en canvi amb moltes regions i casos esperats el procediment quasiversemblança penalitzada presenta més precisió en les estimacions.
El segon objectiu ha estat millorar la convergència de l'algoritme de maximització utilitzat en el procediment de la quasiversosimilitud penalitzada quan es modelen dades amb correlació espacial. Aquesta millora s'ha aconseguit reparametritzant la matriu de variàncies i covariàncies dels efectes aleatoris.
El tercer objectiu ha estat buscar mètodes per testar la absència d'un patró geogràfic, és a dir, la existència d'independència espacial. Per això s'han avaluat diverses proves per contrastar aquesta hipòtesis com: el test de Wald, el quocient de versemblances, el Score test, i el AKAIKE information criterion i a més s'ha estudiat el comportament del coeficient de concordança entre matrius. Els principals resultats que s'han obtingut són: el score test es la prova que presenta un millor equilibri entre l'error de tipus I i potència i el coeficient de concordança entre matrius és una mesura útil per prendre decisions sobre independència espacial, sobretot en aquells casos on el nombre de regions, casos esperats i la variància dels efectes aleatoris són petites.
Finalment, s'ha il·lustrat la metodologia presentada al llarg de la tesi mitjançant una aplicació sobre el risc de diabetis tipus I a Catalunya durant els anys 1989 i 1998.
The main objective of this thesis has been to study and to improve the techniques used in the analysis of the geographical variability of the disease risk across a region. In these studies the data are spatial correlated. The useful methodology to analyze this kind of data is the generalized linear mixed models. The estimation of these models can be carried out by two point of view: bayesian and frequentist. From a bayesian point of view, the estimation is done by fully bayesian and from frequentist the approach more used is the penalized quasi likelihood.
The first objective of this thesis has been to compare both approaches. The comparison has been performed in terms of bias and precision by a study of simulation. The main conclusion has been that both approaches don't present great differences but when the number of regions and expected counts are small the Fully Bayesian gives a more consistent results. However when the number of regions and expected counts are large the estimates by the penalized quasilikelihood are more precise.
The second objective has been to improve the convergence of the maximization algorithm used with the approach of the penalized quasi likelihood when the data are spatial correlated. The improvement has been obtained by a reparameterization of the variance and covariance matrix of the random effects.
The third objective has been to introduce the concordance coefficient between matrixes as a useful approach to evaluate the hypothesis of spatial independence. In addition, its performance has been compared to the Wald test, the score test, the likelihood ratio test and the AKAIKE information criterion. The main conclusions have been: the concordance coefficient has been shown to be a useful measure to decide spatial independence, mainly in those cases in which the region number, expected counts and the random effects variance are small and the score test is the test which presents a better balance between type I error and power.
Finally, the results of this thesis has been applied to the Insulin-Dependent Diabetes type I data from Catalonia.

La psicomotricitat s’ha anat construint, des de les aportacions de la medicina i la neuropsicologia, com una disciplina que busca crear un entorn adient per atendre als infants dins d’un espai que afavoreix l’acompanyament del seu itinerari maduratiu des de la vivència del seu cos i des del moviment. Amb independència de les línies d’abordatge i del camp concret d’actuació, són moltes i molt variades les contribucions a partir de les quals s’ha anat construint aquesta disciplina (Lapierre (1977); Aucouturier (1977); Muniáin (1977); Le Bouch (1984); Franc (1993); Berruezo (2000); Arnaiz et al., (2001); Serrabona (2002); Martínez-Mínguez et al., (2017)). Per la seva vinculació amb aquesta Tesi, hem cregut necessari centrar-nos en les aportacions de Lapierre i Aucouturier (1985). Aquests autors han destacat la importància de l’acompanyament i la consideració de la dimensió afectiva i fantasmàtica de l’infant en les sessions de psicomotricitat, proporcionant, d’aquesta manera, un dispositiu mitjançant el qual l’adult articula estratègies pedagògiques respecte a aquesta intervenció en l’àmbit educatiu. Tanmateix, és l’obra d’Aucouturier (2004) la que ens ha servit com a marc específic del nostre treball. Efectivament, és dins la Pràctica Psicomotriu d’Aucoutourier (PPA) que s’ha situat la nostra recerca. Concretament, hem volgut explorar la correlació existent entre la fase de representació, entesa com el moment en el qual es mobilitzen les emocions i els afectes, i la millora dels processos cognitius en infants de tres anys. D’altra banda, el doble paper de l’autora (com a psicomotricista i com a investigadora) ens va fer optar pel paradigma ecològic per a la recerca sobre la pròpia pràctica, en un intent d’explorar els efectes reals de la pràctica educativa tal com succeeix a la sala de psicomotricitat. Així, es va optar per situar la recerca en el centre a on exercia com a psicomotricista l’autora (una escola concertada del centre de Barcelona). Més concretament, el programa de psicomotricitat del nivell de P3 durant el curs 2017-2018 va ser l’escenari a on es va aplicar un disseny quasiexperimental en el que cadascun dels tres grups classe (A, B i C) va constituir-se com a grup experimental independent, segons el criteri que s’explica més endavant. A partir d’aquí, a l’inici del curs (i fent funcions de pretest) es va passar la Bateria Cognitiva del Test de Merrill-Palmer, que es va repetir (com a posttest) al final del període docent. Durant les dinou setmanes que van separar aquests dos moments, es va desenvolupar el programa d’intervenció, que consistia en la aplicació del programa de psicomotricitat pels tres grups. Aquest programa es va desenvolupar de manera idèntica, amb l’excepció de la freqüència amb la qual es va dur a terme la fase de representació: 0%, 50% i 100% als grups A, B i C respectivament. De manera paral·lela i per poder disposar de dades qualitatives, es va dur a terme una bitàcola de representacions que va recollir i organitzar tots els productes realitzats durant les fases de representació. Igualment, i per tal de tenir constància del desenvolupament de les sessions i dels incidents crítics que es poguessin haver generat, es va elaborar un diari de sessions. Els resultats obtinguts mitjançant els diferents instruments semblen indicar que una freqüència del 100% en la realització de la representació a les sessions de psicomotricitat, ha tingut efectes positius, tant sobre bona part dels processos cognitius, com sobre la qualitat de les representacions fetes i el seu grau de correspondència amb la realitat.
La psicomotricidad se ha ido construyendo, desde las aportaciones de la medicina y la neuropsicología, como una disciplina que busca crear un entorno adecuado para atender a los niños dentro de un espacio que favorece el acompañamiento de su itinerario madurativo desde la vivencia de su cuerpo y desde el movimiento. Con independencia de las líneas de abordaje y del campo concreto de actuación, son muchas y muy variadas las contribuciones a partir de las que se ha ido construyendo esta disciplina (Lapierre (1977); Aucouturier (1977); Muniáin (1977) ; Le Bouch (1984); Franco (1993); Berruezo (2000); Arnaiz et al., (2001); Serrabona (2002); Martínez-Mínguez et al., (2017)). Por su vinculación a esta Tesis, hemos creído necesario centrarnos en las aportaciones de Lapierre y Aucouturier (1985). Estos autores han destacado la importancia del acompañamiento y la consideración de la dimensión afectiva y fantasmática del niño en las sesiones de psicomotricidad, proporcionando, de esta manera, un dispositivo mediante el cual el adulto articula estrategias pedagógicas respecto a esta intervención en el ámbito educativo. Sin embargo, es la obra de Aucouturier (2004) la que nos ha servido como marco específico de nuestro trabajo. Efectivamente, es en la Práctica Psicomotriz de Aucoutourier (PPA) que se ha situado nuestra investigación. Concretamente, hemos querido explorar la correlación existente entre la fase de representación, entendida como el momento en el que se movilizan las emociones y los afectos, y la mejora de los procesos cognitivos en niños de tres años. Por otro lado, el doble papel de la autora (como psicomotricista y como investigadora) nos hizo optar por el paradigma ecológico para la investigación sobre la propia práctica, en un intento de explorar los efectos reales de la práctica educativa tal como sucede en la sala de psicomotricidad. Así, se optó por situar la investigación en el centro dónde ejercía como psicomotricista la autora (una escuela concertada del centro de Barcelona). Más concretamente, el programa de psicomotricidad del nivel de P3 durante el curso 2017 hasta 2018 fue el escenario donde se aplicó un diseño cuasiexperimental en el que cada uno de los tres grupos clase (A, B y C) se constituyó como grupo experimental independiente, según el criterio que se explica más adelante. A partir de aquí, al inicio del curso (y haciendo funciones de pre-test) se pasó la Batería Cognitiva del Test de Merrill-Palmer, que se repitió (como post-test) al final del periodo docente. Durante las diecinueve semanas que separar estos dos momentos, se desarrolló el programa de intervención, que consistía en la aplicación del programa de psicomotricidad para los tres grupos. Este programa se desarrolló de manera idéntica, con la excepción de la frecuencia con la que se llevó a cabo la fase de representación: 0%, 50% y 100% a los grupos A, B y C respectivamente. De manera paralela y para poder disponer de datos cualitativos, se llevó a cabo una bitácora de representaciones en la que se recogió y se organizaron todos los productos realizados durante las fases de representación. Igualmente, y para tener constancia del desarrollo de las sesiones y los incidentes críticos que pudieran haberse generado, se elaboró un diario de sesiones. Los resultados obtenidos mediante los diferentes instrumentos parecen indicar que una frecuencia del 100% en la realización de la representación en las sesiones de psicomotricidad, ha tenido efectos positivos, tanto sobre buena parte de los procesos cognitivos, como sobre la calidad de las representaciones hechas y el su grado de correspondencia con la realidad.
Psychomotricity has been built, from the contributions of medicine and neuropsychology, as a discipline that seeks to create a suitable environment to care for children within a space that favors the accompaniment of their journey of maturity from the experience of their body and movement. Independently of the lines of approach and the specific field of action, there are many and very varied contributions from which this discipline has been built (Lapierre (1977); Aucouturier (1977); Muniáin (1977) ; Le Bouch (1984); Franco (1993); Berruezo (2000); Arnaiz et al., (2001); Serrabona (2002); Martínez-Minguez et al., (2017)). Because of their link to this Thesis, we have thought necessary to focus on the contributions of Lapierre and Aucouturier (1985). These authors have highlighted the importance of accompaniment and the consideration of the affective and phantasmatic dimension of the child in psychomotricity sessions, providing, in this way, a device through which the adult articulates pedagogical strategies with respect to this intervention in the educational field. However, it is the work of Aucouturier (2004) that has served as the specific framework for our work. Indeed, it is in Aucoutourier’s Psychomotor Practice (PPA) that our research has been situated. Specifically, we wanted to explore the correlation between the representation phase, understood as the moment when emotions and affects are mobilised, and the improvement of cognitive processes in three-year-old children. On the other hand, the author’s double role (as a psychomotorist and as a researcher) made us opt for the ecological paradigm for researching practice itself, in an attempt to explore the real effects of educational practice as it happens in the psychomotor room. Thus, we chose to situate the research in the centre where the author worked as a psychomotricist (a state-subsidised school in the centre of Barcelona). More specifically, the psychomotricity programme at P3 level during the 2017 to 2018 academic year was the setting where a quasi-experimental design was applied in which each of the three class groups (A, B and C) was constituted as an independent experimental group, according to the criteria explained below. From here, at the beginning of the course (and doing pre-test functions) the Cognitive Battery of the Merrill-Palmer Test was passed, which was repeated (as a post-test) at the end of the teaching period. During the nineteen weeks that separate these two moments, the intervention programme was developed, which consisted of the application of the Psychomotricity programme for the three groups. This programme was developed in an identical way, with the exception of the frequency with which the representation phase was carried out: 0%, 50% and 100% to groups A, B and C respectively. In parallel and in order to have qualitative data, a representation log was carried out in which all the products made during the representation phases were collected and organized. Likewise, and in order to have a record of the development of the sessions and the critical incidents that may have been generated, a session diary was drawn up. The results obtained by means of the different instruments seem to indicate that a frequency of 100% in the performance of the representation in the psychomotricity sessions has had positive effects, both on a good part of the cognitive processes, as well as on the quality of the representations made and their degree of correspondence with reality.

La cistinúria és una aminoacidúria hereditària autosòmica recessiva (tipus I, OMIM 220100) i dominant amb penetrança incompleta (tipus no I, OMIM 600918) caracteritzada per un defecte en el transport d'aminoàcids bàsics i cistina que afecta les cèl·lules epitelials del túbul renal i de l'intestí. Es manifesta per una hiperaminoacidúria de cistina i aminoàcid dibàsics. La cistina precipita formant càlculs renals que poden produir obstruccions, infeccions i insuficiència renal en alguns casos. S'han descrit tres fenotips: I, no-I i mixte. El 1994 es clonà el cDNA humà de SLC3A1 (que codifica per rBAT), es mapà al cromosoma 2p16, i el nostre grup trobà mutacions en pacients de cistinúria de tipus I. Aquestes mutacions causaven un defecte en el transport quan s'expresaven en oòcits.
S'ha acotat el locus de cistinúria de tipus no I al cromosoma 19q13.1, en una zona compresa entre els marcadors C13 i D19S587 de 2,3 Mb. S'ha clonat el gen SLC7A9 que codifica per a la subunitat lleugera de rBAT, b0,+AT. S'ha realitzat un anàlisi exhaustiu de mutacions del gen SLC7A9 en pacients de cistinúria. Aquestes mutacions causen pèrdua de funció del sistema de transport b0,+.
El 88% dels al·lels associats al fenotip no I presenten mutacions a SLC7A9 indicant que és el principal responsable del tipus no I. S'han identificat 52 i 24 mutacions noves a SLC7A9 i SLC3A1 en 164 famílies amb cistinúria de l'Internacional Cystinuria Consortium (ICC), que eleven el total de mutacions publicades a 66 i 105 a SLC7A9 i SLC3A1 respectivament.
Les mutacions identificades per l'ICC expliquen el 90,5%, 87,6% i 89,3% de pacients amb cistinúria de tipus I, no I i mixt, respectivament. Les mutacions més freqüents de SLC3A1 i SLC7A9 són p.M467T (26,4% dels al·lels mutats) i p.G105R (27,4% dels al·lels mutats) respectivament.
L'anàlisi del mRNA de vuit mutacions puntuals de SLC7A9, que no afecten zones consens de splicing, revela que tres d'elles (les freqüents p.R333W i c.614dupA i la rara c.586C>T) presenten alteracions en el splicing. Aquestes mutacions eleven el percentatge d'al·lels amb splicing erroni del 7% al 28%.
Per estudis de correlació genotip-fenotip s'ha observat que majoritàriament les mutacions a SLC3A1 i SLC7A9 s'associen a fenotips I i no I respectivament, però aproximadament el 12% dels heterozigots de SLC7A9 presenten fenotip I, i només el 4% dels heterozigots de SLC3A1 (mutació dupE5-E9) presenten fenotip no I. Aquesta dissociació entre genotip i fenotip ha motivat la proposta d'una nova classificació de la cistinúria: tipus A, causat per dues mutacions a SLC3A1; tipus B: causat per dues mutacions a SLC7A9 ; i un possible tipus AB, causat per una mutació a cada un dels gens.
Els nostres resultats demostren que l'herència digènica (AB) no dóna lloc a un desenvolupament complet de la malaltia (litiasi), encara que pot agreujar l'hiperexcreció d'aminoàcids.
Aproximadament el 13% dels al·lels de pacients amb cistinúria de l'ICC no han estat explicats per mutacions a SLC3A1 o SLC7A9 Aquests al·lels podrien explicar-se per mutacions al promotor o introns, a polimorfismes o a mutacions a altres gens.
S'han identificat dos polimorfismes de canvi d'aminoàcid (p.V142A i p.L223M) i tres a la regió promotora de SLC7A9 (c.1-313G>T i c.1-617G>T c.1-1314G>A) que estan associats a cistinúria, suggerint un possible paper d'aquests polimorfismes en la malaltia o l'existència de mutacions associades a aquests encara no identificades. D'altra banda, el polimorfisme IVS8+8C>A en el gen candidat SLC7A8 (LAT-2) sembla que està associat a cistinúria, suggerint un possible paper causatiu o modulador de LAT-2 en el fenotip cistinúric. S'ha descartat la implicació de SLC7A10 (asc-1) en la cistinúria.
S'ha començat a generar un ratolí knockout per Slc7a8 (LAT-2) per conèixer el seu possible paper en el fenotip cistinúric i en els altres teixits on s'expressa.
Cystinuria is an autosomal recessive (type I, OMIM 220100) and dominant with low penetrance (type non-I, OMIM 600918) aminoaciduria due to a disorder of renal reabsorption of cystine and dibasic amino acids, which results in urolithiasis of cystine. Three cystinuria phenotypes have been described: I, non-I and mixed. Cystinuria is due to mutations in the heavy subunit rBAT (SLC3A1) and in the light subunit b0,+AT (SLC7A9) of the heteromeric amino acid transporter system b0,+.
We narrowed down the locus for type non-I cystinuria on chromosome 19q13.1 to 2,3 Mb, between markers C13 and D19S587. Then cloned SLC7A9, the gene that encodes for the light subunit of rBAT, b0,+AT. We performed an exhaustive mutation analysis of SLC7A9 in cystinuria patients. These mutations caused loss of function of the system b0,+.
We have identified 52 new mutations in SLC7A9 and 24 in SLC3A1 from 164 probands that increases the total number of mutations to 66 and 105 respectively. The mutated alleles reached an average of 86.8%. Mutations in SLC3A1 (type A) and in SLC7A9 (type B) accounted for 44.3% and 55.7% of the alleles identified. These data demonstrate that SLC7A9 is the main non-Type I cystinuria gene.
The mRNA analysis of eight point mutations in SLC7A9, which do not affect splicing consensus sequences, revealed that three of them showed aberrant splicing. These mutations increase the percentage of alleles with aberrant splicing from 7% to 28%.
SLC3A1 heterozygotes showed phenotype I with the exception of some carriers of dupE5-E9, which showed phenotype non-I. SLC7A9 heterozygotes showed phenotype non-I, with the exception of eleven mutations. Therefore we proposed a new cystinuria classification based on genetic criteria: type A caused by two mutations in SLC3A1 (rBAT), type B caused by two mutations in SLC7A9 (bo,+AT) and, the possibility of type AB with one mutation on each of the above genes. Our results indicate that digenic inheritance contributes to the urine phenotype but none of the AB individuals presented cystine urolithiasis. There are still 13% of unexplained alleles. Our results suggest that these alleles may be due to amino acid change polymorphisms and to promoter variants in SLC7A9, rather than to mutations in a third gene.

Introducció. Una important àrea de recerca en LLC és la identificació de marcadors útils predictius de probabilitat de progressió de la malaltia. La mesura de l'estrès oxidatiu (OS), fa referència al desequilibri en favor de l'estat prooxidant enfront davant l'antioxidant.
Objectiu. Determinar el grau d'OS en pacients amb estadis inicials d'LLC, relacionar amb altres factors pronòstics reconeguts, i comparar-los amb un grup control.
Materials i mètodes. En 37 pacients diagnosticats d'LLC en estadis inicials, es va determinar l'OS mitjançant la mesura i puntuació de diferents paràmetres. Els resultats van ser processats estadísticament.
Resultats. S'observa major OS en grup de pacients, major en els malalts amb major nombre de factors pronòstics adversos.
Conclusió. La determinació del nivell d'OS podria usar-se com a marcador pronòstic en estadís inicials d'LLC al costat dels factors ja coneguts.
Introduction. An important area of research of CLL is the identification of markers useful for predicting likelihood of disease progression. Measurement of oxidative stress (OS), makes reference to the imbalance in favour of prooxidating state in front of antioxidative state.
Objective. To determine the degree of OS in a group of patients with initial stages of CLL, to relate it with another recognized prognosis factors and to compare with a matched group control.
Material and methods. In a group of 37 patients diagnosed of initial stages of CLL, OS were determinated by the measurement and scoring of different parameters. The results were statistical processed.
Results. Significantly greater OS is observed in patients group, greater in patients with higher number of adverse prognostic factors.
Conclusion. The determination of the level of OS could be considered for its use as prognosis factor of CLL early stage, next to the knowed factors.

INTRODUCCIÓ: L’hèrnia diafragmàtica congènita (HDC) és una malformació molt greu, amb una mortalitat que supera el 50% de tots els casos. Les causes principals de mort són la hipoplàsia pulmonar i la hipertensió pulmonar persistent. La hipoplàsia pulmonar es deu a un compromís en el desenvolupament del pulmó, que és més petit, té menys ramificacions bronquials i unitats alveolars. La hipertensió pulmonar es produeix perquè el nombre de vasos pulmonars està disminuït, són més gruixuts i muscularitzats i més sensibles als diferents estímuls, com ara la hipoxèmia. Els models animals d’HDC han demostrat que el tractament fetal de la malformació indueix la maduració dels espais aeris i l’estructura vascular del pulmó. Aquests dos efectes, s’assumeix, tindrien lloc en paral·lel. El mal pronòstic de molts fetus amb HDC ha fet que el tractament prenatal de la malformació ja sigui una realitat. L’únic tractament fetal de l’HDC acceptat en aquests moments és l’oclusió traqueal (OT). HIPÒTESIS I OBJECTIU: Aquest treball parteix de la hipòtesi que, en un model d’hèrnia diafragmàtica en conill, el tractament amb OT traqueal tardana reverteix la hipoplàsia pulmonar i disminueix la hipertensió pulmonar que presenten els fetus amb HD no tractats. De forma més concreta pretenem demostrar que en el model d’HD en conill: 1. L’OT tardana millora el tant desenvolupament dels espais aeris com el vascular. En conseqüència, els nounats amb una HD tractada amb OT presentaran una situació neonatal inicial més satisfactòria. 2. Hi ha una correlació entre els valors dels paràmetres morfològics que estimen la hipoplàsia pulmonar, els paràmetres histològics suggestius d’hipertensió pulmonar, les mesures hemodinàmiques sobre els fetus vius i l’avaluació funcional neonatal. MATERIAL I MÈTODE: S’ha emprat el model d’HDC en conill, en què l’HD es crea el dia 23 de gestació i l’OT, el 28 (la gestació del conill dura 31 dies). S’han definit dos grups d’estudi: HD (hèrnia diafragmàtica) i OT (HD tractats amb OT). El dia 30 de gestació es van fer mesures hemodinàmiques de l’artèria pulmonar sobre els fetus vius (índex de pulsatilitat i fracció de sang en moviment). Els animals es recolliren poc després per cesària. S’ha estudiat la morfometria dels pulmons (quocient entre el pes pulmonar i el fetal i recompte alveolar radial) i s’ha mesurat el gruix de la capa muscular de les arterioles. També s’han recollit animals no tractats perquè serveixin com a estàndard de normalitat. RESULTATS: Els animals del grup HD (n=9) tenen els pitjors paràmetres hemodinàmics. Alhora, els seus pulmons són els més hipoplàstics i els que tenen les arterioles més gruixudes. Els animals del grup OT (n=10) reverteixen tots aquests efectes. Llevat d’una correlació entre el recompte alveolar radial (mesura d’hipoplàsia pulmonar) i l’índex de pulsatilitat destaca un patró d’absència de correlació entre les respostes vasculars i de maduració dels espais aeris després de l’OT. CONCLUSIONS: 1. En els fetus amb HD tractada amb OT milloren les característiques del flux vascular pulmonar (disminueixen les resistències i augmenta la perfusió pulmonar); els espais aeris pulmonars maduren; paral·lelament, també s’observa una maduració vascular pulmonar. Per tot plegat, els nounats amb HD sotmesos a OT neixen amb avantatge respecte els que no s’han tractat. 2. L’OT és el gatell que desencadena tots aquests efectes. Hi ha una correlació pobra entre ells, ja que les respostes no són proporcionals entre si. És més, en bona part, es produeixen de forma independent les unes de les altres. El mecanisme subjacent que permet explicar la manca de correlacions ha de ser l’estimulació de vies metabòliques reguladores independents per a la maduració vascular pulmonar, la maduració de les vies respiratòries i potser la resposta hemodinàmica dels vasos pulmonars.
BACKGROUND: In animal models of congenital diaphragmatic hernia (CDH), tracheal occlusion (TO) has induced maturation of both airway spaces and vascular structures. Airway and vascular response to TO are assumed to occur in parallel. This study aims to describe and measure the relationship between airway and vascular maturation induced by TO. MATERIALS AND METHODS: A rabbit model of CDH on gestational day (GD) 23 and TO on GD28 (term=GD31) has been used. Two study groups have been defined: DH (diaphragmatic hernia) and TO (DH treated with TO). Blood flow data of the pulmonary artery (pulsatility index and fractional moving blood volume) were ultrasonographically measured at GD30. Animals were collected on GD30. Lung morphometry consisted of radial alveolar count (RAC) and arterial muscular thickness (AMT). RESULTS: Animals in group DH (n=9) had the worst hemodynamic parameters; their lungs were hypoplastic and had the thickest arterial muscular layer. Animals in group TO (n=10) had reversed all these effects. There were no correlations among hemodynamic, airway and vascular parameters, except for RAC and pulsatility index (r=-0.528, p=0.043). CONCLUSION: Airway and vascular maturation after TO appear to be independent effects. Tracheal occlusion could trigger several pathways that would separately regulate airway and vascular response.

OBJETIUS: Estudiar diversos aspectes (hemodinàmics, morfològics, histoquímics i funcionals) de la hipoplàsia pulmonar (HP) en un model animal d’hèrnia diafragmàtica congènita (HDC). DISENY: Estudi experimental en conill Neozelandès blanc. GRUPS: Hèrnia diafragmàtica (HD); Control (C). INTERVENCIONS: Cirurgia intraúter el dia 23 de gestació, practicant una HD i avaluació hemodinàmica amb eco-doppler. Reintervenció el dia 28 de gestació, amb una nova avaluació hemodinàmica. Extracció dels fetus per cesària el dia 30 de gestació (gestació completa: 31 dies), i nova avaluació hemodinàmica. Canulació de la tràquea dels nounats i col·locació sota campana d’O2 durant 1 hora. Necròpsia, extracció i processat de les mostres de pulmó. DETERMINACIONS: Hemodinàmiques: Fluxometria de l’artèria pulmonar (PI i FMBV). Morfològiques: pes pulmonar (PP); Relació Pes Pulmó/Pes Corporal (LBWR); morfometria vascular pulmonar (GPA); recompte alveolar radial (RAC). Inmunohistoquímiques: Determinació de FGF-10, TGF-β, VEGF i PDGF-A. Funcionales: SaO2 a FiO2 de 0,21 a l’hora de vida. Estadística: Proves no paramètriques de les variables quantitatives; descripció de les variables qualitatives. RESULTATS: En el grup HD tots els paràmetres hemodinàmics i morfomètrics han estat significativament pitjors que en el grup C. La mortalitat neonatal en la 1a hora va ser del 66% i 7% respectivament en els grups HD i C. Les dades hemodinàmiques es correlacionen estretament amb les morfològiques. CONCLUSIONS: 1. Aquest model d’HD és válid per a l’estudi de l’HDC ja que produeix: a) Una significativa HP segons els paràmetres morfològics (PP, LBWR i RAC). b) Una significativa alteració morfològica (GPA) de les arterioles pulmonars característica de la hipertensió pulmonar. c) Una insuficiència respiratòria neonatal que es manifesta en els paràmetres clínics (SaO2, FC, mortalitat en la 1a hora). d) La seqüència fisiopatològica esperada: hèrnia diafragmàtica, hipoplàsia pulmonar, hipertensió pulmonar amb hipoperfusió pulmonar i insuficiència respiratòria neonatal. 2. Aquest model quirúrgic d’HD permet avaluar la circulació pulmonar fetal amb eco-doppler, que és sensible per a detectar el significatiu augment de resistència vascular i disminució de la perfusió pulmonar que presenten els fetus amb HD. 3. En aquest model d’HD l’índex de pulsatilitat (PI) i la fracció de sang en moviment (FMBV) determinats per eco-doppler mesuren prenatalmente el grau d’hipoplàsia pulmonar.
OBJECTIVES: To study various features (hemodynamic, morphological, hystochemical and functional) of pulmonary hypoplasia (HP) in an animal model of congenital diaphragmatic hernia (HD). DESIGN: Experimental study in New Zealand white rabbits. GROUPS: diaphragmatic hernia (HD); Control (C). SURGERY: Fetal surgery on day 23 of gestation, performing an HD and hemodynamic assessment with eco-doppler. Reoperation on day 28 of gestation, with a new hemodynamic assessment. Fetus extraction by Caesarean section on day 30 of gestation (pregnancy completes at 31 days) and hemodynamic reassessment. Cannulation of the newborn’s trachea and placement under O2 hood for 1 hour. Necropsy, extraction and processing the samples of lung tissue. DETERMINATIONS: Hemodynamic: Fluxometry of the pulmonary artery (PI: Pulsatility Index, and FMBV: Fractional Moving Blood Volume). Morphological: lung weight (PP); Lung –to-body weight ratio (LBWR); pulmonary vascular morphometry (GPA); radial alveolar count (RAC). Immunohystochemical: Determination of FGF-10, TGF-β, PDGF and VEGF-A. Functional: SaO2 with 0.21 FiO2 at one hour of life. Statistics: nonparametric tests of quantitative variables; description of qualitative variables. RESULTS: In the HD group all hemodynamic and morphometric parameters were significantly worse than in group C. The neonatal mortality in the 1st hour was 66% and 7% respectively in groups HD and C. The hemodynamic data closely correlate with morphology. CONCLUSIONS: 1. The HD model is valid for the study of HDC since it produces: a) A significant HP according to morphological parameters (PP, LBWR and RAC). b) A significant morphological change (GPA) of the pulmonary arterioles characteristic of pulmonary hypertension. c) A neonatal respiratory insufficiency proved by clinical parameters(SaO2, FC, mortality in the 1st hour). d) An expected pathophysiological sequence: diaphragmatic hernia, pulmonary hypoplasia, pulmonary hypertension with pulmonary hypoperfusion and neonatal respiratory failure. 2. This surgical model of HD enables to assess fetal pulmonary circulation with Doppler ultrasound, which is sensitive to detect a significant increase in vascular resistance and decreased pulmonary perfusion found in fetuses with HD. 3. In this HD model, the pulsatility index (PI) and the fractional moving blood volume (FMBV) determined by Doppler ultrasound measure the degree of pulmonary hypoplasia prenatally.

La immunodeficiència comuna variable (IDCV) és una alteració immunològica caracteritzada per un defecte de la producció d’anticossos en relació a infeccions sinopulmonars recurrents, trastorns autoimmunitaris, malaltia granulomatosa i augment del risc de neoplàsies. La IDCV és una malaltia heterogènia i els pacients pediàtrics presenten una gran variabilitat clínica i evolutiva atribuïble en part a que es tracta d’un diagnòstic d’exclusió. El present estudi aprofundeix en la descripció clínica, les anàlisis immunològiques i l’estudi genètic (seqüenciació d’exoma complet) d’una cohort de pacients diagnosticats d’IDCV de debut i diagnòstic pediàtric. S’estudien 25 pacients on la mediana d’edat al primer símptoma és de 4 anys i al diagnòstic de 9 anys. La majoria de pacients són de sexe masculí, raça caucàsica i no consanguinis. S’identifiquen característiques clíniques i immunològiques associades a certs fenotips. Els pacients on es detecten mutacions desenvolupen més fenotips clínics i han presentat infeccions per CMV i/o VEB. Més de la meitat dels pacients amb IDCV presenten malaltia autoimmunitària i una tercera part associen 2 o més malalties autoimmunitàries. Les pacients de sexe femení presenten fenotips més complexes i pitjor pronòstic, i els pacients amb expansió dels limfòcits B CD21low presenten major probabilitat d’autoimmunitat. Es diagnostiquen 5 neoplàsies (4 limfomes) en 4 dels 25 pacients pediàtrics amb IDCV. Donat que no hi ha cap fenotip immunològic ni clínic clarament associat amb un increment del risc de desenvolupar malignitat, recomanem realitzar cribratge i prevenció dels factors modificables de càncer en tots els pacients amb IDCV independentment de la seva edat. Endemés, en els pacients pediàtrics amb immunodeficiència i limfoma s’hauria de considerar la recerca de defectes genètics. L’estudi permet diagnosticar de forma més precisa fins el 20% dels pacients gràcies als estudis genètics (mutacions en TACI, LRBA, PIK3R1 i CTLA4). En aquests pacients ha estat possible el consell genètic i en 2 d’ells el fet d’establir un diagnòstic de certesa ha representat un canvi en el tractament i per tant en el seu pronòstic.
Common variable immunodeficiency (CVID) is an immune disorder characterized by a defect of antibody production in relation to recurrent sinopulmonary infections, autoimmune disorders, granulomatous disease and an increased risk of malignancy. CVID is a heterogeneous disease and pediatric patients have a great clinical variability and evolution attributable in part to the fact that it is a diagnosis of exclusion. The present study is focused on the clinical description, the immunological analysis and genetic study (whole exome sequencing) of a cohort of patients diagnosed of CVID with pediatric onset and diagnosis. We study 25 patients where the median age at the first symptom is 4 years old and 9 years old at diagnosis. Most of patients are male, Caucasian race and not inbred. Clinical and immunological characteristics are identified associated with certain phenotypes. Patient with mutations developed more clinical phenotypes and suffer CMV and/or EBV infections. More than half of patients with CVID presented autoimmune disease and 1/3 associated two or more autoimmune diseases. The female patients presented more complex phenotypes and worse prognosis, and patients with expansion of B lymphocytes CD21low presented greater chance of autoimmunity. Five malignancies (4 lymphomas) were diagnosed in four out of the 25 CVID pediatric patients. Since neither a particular immunological nor clinical phenotyping is clearly associated with an increased risk of developing malignancy, we recommend performing screening and prevention of modifiable factors for cancer in all CVID patients regardless of their age. Moreover, in pediatric patients with immunodeficiency and lymphoma, a screening for underlying genetic defects should be considered. This study allows diagnosing more accurately up to 20% of patients because of genetic studies (mutations in TACI, LRBA, PIK3R1 and CTLA4). In these patients has been possible genetic counselling and in 2 of them the fact of establishing a diagnosis of certainty has represented a change in the treatment and therefore in their prognosis.

Se propusieron varias metodologías para analizar datos longitudinales (en forma univariante, mediante MANOVA, en curvas de crecimiento y bajo respuesta no normal mediante modelos lineales generalizados) usando distancias entre observaciones (o individuos) con respecto a las variables explicativas con variables respuesta de tipo continuo. En todas las metodologías propuestas al agregar más componentes de la matriz de coordenadas principales se encuentra que se gana en las predicciones con respecto a los modelos clásicos. Por lo cual resulta ser una metodología alternativa frente a la clásica para realizar predicciones. Se probó que el modelo MANOVA con DB y la aproximación univariante longitudinal con DB generan resultados tan robustos como la aproximación de MANOVA clásica y univariante clásica para datos longitudinales, haciendo uso en la aproximación clásica de máxima verosimilitud restringida y mínimos cuadrados ponderados bajo condiciones de normalidad. Los parámetros del modelo univariante con DB fueron estimados por el método de máxima verosimilitud restringida y por mínimos cuadrados generalizados. Para la aproximación MANOVA con DB se uso mínimos cuadrados bajo condiciones de normalidad. Además, se presentó como realizar inferencia sobre los parámetros involucrados en el modelo para muestras grandes. Se explicó también una metodología para analizar datos longitudinales mediante modelos lineales generalizados con distancias entre observaciones con respecto a las variables explicativas, donde se encontraron resultados similares a la metodología clásica y la ventaja de poder modelar datos de respuesta continua no normal en el tiempo. Inicialmente, se presenta el modelo propuesto, junto con las ideas principales que dan su origen, se realiza la estimación de parámetros y el contraste de hipótesis. La estimación se hace aplicando la metodología de ecuaciones de estimación generalizada (EEG). Por medio de una aplicación en cada capítulo se ilustraron las metodologías propuestas. Se ajusto el modelo, se obtuvo la estimación de los diferentes parámetros involucrados, se realizó la inferencia estadística del modelo propuesto y la validación del modelo propuesto. Pequeñas diferencias del método DB con respecto al clásico fueron encontradas en el caso de datos mixtos, especialmente en muestras pequeñas de tamaño 50, resultado obtenido de la simulación. Mediante simulación para algunos tamaños de muestra se encontró que el modelo ajustado DB produce mejores predicciones en comparación con la metodología tradicional para el caso en que las variables explicativas sean mixtas utilizando la distancia de Gower. En tamaños de muestras pequeñas 50, independiente del valor de la correlación, las estructuras de autocorrelación, la varianza y el número de tiempos, usando los criterios de información Akaike y Bayesiano (AIC y BIC). Además, para muestras pequeñas de tamaño 50 se encuentra más eficiente (eficiencia mayor a 1) el método DB en comparación con el método clásico, bajo los diferentes escenarios considerados. Otro resultado importante es que el método DB presenta mejor ajuste en muestras grandes (100 y 200), con correlaciones altas (0.5 y 0.9), varianza alta (50) y mayor número de mediciones en el tiempo (7 y 10). Cuando las variables explicativas son solamente de tipo continuo o categórico o binario, se probó que las predicciones son las mismas con respecto al método clásico. Adicionalmente, se desarrollaron los programas en el software R para el análisis de este tipo de datos mediante la metodología clásica y por distancias DB para las diferentes propuestas en cada uno de los capítulos de la tesis, los cuales se anexan en un CD dentro de la tesis. Se esta trabajando en la creación de una librería en R con lo ya programado, para que todos los usuarios tengan acceso a este tipo de análisis. Los métodos propuestos tienen la ventaja de poder hacer predicciones en el tiempo, se puede modelar la estructura de autocorrelación, se pueden modelar datos con variables explicativas mixtas, binarias, categóricas o continuas, y se puede garantizar independencia en las componentes de la matriz de coordenadas principales mientras que con las variables originales no se puede garantizar siempre independencia. Por último, el método propuesto produce buenas predicciones para estimar datos faltantes, ya que al agregar una o más componentes en el modelo con respecto a las variables explicativas originales de los datos, se puede mejorar el ajuste sin alterar la información original y por consiguiente resulta ser una buena alternativa para el análisis de datos longitudinales y de gran utilidad para investigadores cuyo interés se centra en obtener buenas predicciones.
LONGITUDINAL AND MULTIVARIATE DATA ANALYSIS THROUGH DISTANCES WITH GENERALIZED LINEAR MODELS We are introducing new methodologies for the analysis of longitudinal data with continuous responses (univariate, multivariate for growth curves and with non-normal response using generalized linear models) based on distances between observations (or individuals) on the explicative variables. In all cases, after adding new components of the principal coordinate matrix, we observe a prediction improvement with respect to the classic models, thus providing an alternative prediction methodology to them. It was proven that both the distance based MANOVA model and the univariate longitudinal models are as robust as the classical counterparts using restricted maximum likelihood and weighted minimum squares under normality assumptions. The parameters of the distance based univariate model were estimated using restricted maximum likelihood and generalized minimum squares. For the distance based MANOVA we used minimum squares under normality conditions. We also showed how to perform inference on the model parameters on large samples. We indicated a methodology for the analysis of longitudinal data using generalized linear models and distances between the explanatory variables, where the results were similar to the classical approach. However, our approach allowed us to model continuous, non-normal responses in the time. As well as presenting the model and the motivational ideas, we indicate how to estimate the parameters and hypothesis test on them. For this purpose we use generalized estimating equations (EEG). We present an application case in each chapter for illustration purposes. The models were fit and validated. After performing some simulations, we found small differences in the distance based method with respect to the classical one for mixed data, particularly in the small sample setting (about 50 individuals). Using simulation we found that for some sample sizes, the distance based models improve the traditional ones when explanatory variables are mixed and Gower distance is used. This is the case for small samples, regardless of the correlation, autocorrelation structure, the variance, and the number of periods when using both the Akaike (AIC) and Bayesian (BIC) Information Criteria. Moreover, for these small samples, we found greater efficiency (>1) in our model with respect to the classical one. Our models also provide better fits in large samples (100 or 200) with high correlations (0.5 and 0.9), high variance (50) and larger number of time measurements (7 and 10). We proved that the new and the classical models coincide when explanatory variables are all either continuous or categorical (or binary). We also created programs in R for the analysis of the data considered in the different chapters of this thesis in both models, the classical and the newly proposed one, which are attached in a CD. We are currently working to create a public, accessible R package. The main advantages of these methods are that they allow for time predictions, the modelization of the autocorrelation structure, and the analysis of data with mixed variables (continuous, categorical and binary). In such cases, as opposed to the classical approach, the independency of the components principal coordinate matrix can always be guaranteed. Finally, the proposed models allow for good missing data estimation: adding extra components to the model with respect to the original variables improves the fit without changing the information original. This is particularly important in the longitudinal data analysis and for those researchers whose main interest resides in obtaining good predictions.

La forta exigència de qualitat a que són sotmesos els productes actuals fa que els processos d'inspecció i control industrial ocupin, cada vegada més, un lloc destacat en la seva fabricació. La indústria relacionada amb els materials de superfície texturada i periòdica (malles metàl·liques, plàstics, paper, làmines, roba, etc.) no és aliena a aquest problema i, en l'actualitat, està esmerçant molts esforços en aquest camp. Un cas representatiu dels materials anteriors, que presenta una ampla problemàtica en quan a inspecció i control així com una elevada exigència de qualitat en l'acabat, és el teixit tèxtil.
La majoria de defectes que es produeixen en el procés productiu d'un material tèxtil, com en tants altres materials i productes industrials, són detectats encara per inspectors humans. La seva feina és, en general, molt repetitiva i rutinària i, moltes vegades, el consum de temps que hi dediquen és molt elevat. A més cal fixar l'atenció en petits detalls situats en un camp extens, que sovint es troba en moviment, el que acaba produint fatiga visual en l'operari.
En les últimes dècades, gràcies al gran desenvolupament tecnològic que hi ha hagut, estem assistint a una sèrie d'avenços, molt ràpids i de gran abast, en el món dels processos d'automatització i control. A conseqüència d'això, cada vegada el procés de producció és més ràpid, el que requereix que el control de qualitat també ho sigui.
L'interès industrial en automatitzar les operacions d'inspecció és cada vegada més gran.
A tall d'exemple la fira tèxtil internacional que reuneix més interès i expectació a nivell mundial, ITMA-99, celebrada aquest any a París, mostrava en els seus stands diferents productes dedicats a l'automatització dels processos d'inspecció i control de qualitat.
Entre les ofertes d'aquesta fira cal citar una gran varietat d'instruments i dispositius: sensors òptics per inspeccionar la qualitat del fil en temps real en processos de filatura, espectrecolorímetres acoblats a l'estampadora i a la màquina de tintar per determinar amb més precisió el color, cameres lineals i cameres 2-D ultraràpides per detectar fils trencats en ordidors. En el camp del tissatge s'ha començat a veure en aquesta fira un sistema d'inspecció format per un conjunt (10 o 12) de cameres 2-D, situades damunt del teler, que detecta defectes locals que es poden produir en la roba durant el procés de producció. Des de la penúltima fira (ITMA-94) ha sigut novetat una màquina de repassar automàtica, on un sistema digital de processat format per 4 cameres i un potent ordinador, permet detectar una més ampla varietat de defectes locals i amb una velocitat nominal que pot arribar fins a 300 metres de roba per minut. Malgrat tot, les novetats aportades per la fira presenten grans limitacions: preu elevat, infrastructura complexa en la captació i processat de la imatge i, els resultats que s'obtenen només han estat validats per casos limitats (teixit de plana i d'un sol color). A més, si es té en compte que molts processos de producció són de tirada curta, canviant constantment el tipus d'article del teler, es necessita un sistema que sigui robust i versàtil, capaç de treballar amb diferents lligaments i colors i que el seu cost sigui més baix que el dels productes actuals.
Revisant la última dècada, la més rellevant en el desenvolupament d'aquestes tecnologies, s'observa un clar increment en l'aplicació de tècniques de processat digital de la imatge a l'anàlisi de mostres texturades [Brzakovic-1992]. En el cas de la inspecció de materials tèxtils Chetverikov [Chetverikov-1988] desenvolupà un procés d'inspecció automàtica en teixits tèxtils que combina l'anàlisi de textures i la segmentació d'imatges. Neubauer [Neubauer-1992] segmentà defectes en mostres reals amb l'ajut d'una camera lineal i una xarxa neuronal. Siew et al. [Siew-1988] mesuraren les característiques texturals en catifes a partir d'estadístiques de primer i segon ordre aplicades als nivells de grisos de la imatge. Zhang i Bresse [Zhang-1995] detectaren i classificaren nusos, carreres i trencades mitjançant l'autocorrelació i operacions de morfologia matemàtica. Tsai et al. [Tsai-1995] detectaren i classificaren exactament quatre classes de defectes en teixits tèxtils utilitzant matrius de co-ocurrència i xarxes neuronals. Xu [Xu-1997] mesurà la rugositat en les superfícies de catifes a partir de la dimensió fractal de la imatge. Mitjançant tècniques combinades de filtrat Gaussià, umbralització, equalització de l'histograma i autocorrelació Kang et al. [Kang-1999] determinaren densitats lineals de fils en els direccions de trama i ordit per teixits de plana.
La inspecció de materials texturats quasiperiòdics i, en particular els tèxtils, mitjançant tècniques de processat òptic-digital de la imatge és un camp d'investigació relativament poc treballat i que presenta un interès renovat. En aquest apartat es troben poques contribucions entre les que cal destacar Kang et al. [Kang-1999] que trobaven directament, a partir de la llum transmesa pel teixit, el punt de creuament dels fils en teixits de plana i Ciamberlini [Ciamberlini-1996] que operava amb la TF òptica de la llum transmesa pel teixit.
Les eines que actualment estan al mercat són insuficients i es centren principalment en la resolució d'un aspecte: la detecció de defectes locals. En la literatura no és troben plantejaments generals que abastin des de models i procediments per caracteritzar les estructures fins a mecanismes que determinin la seva evolució o resistència davant d'agressions, la detecció de defectes globals en l'estructura i la detecció de defectes locals. Creiem que aquest plantejament general, que pot ser vàlid per a una gran varietat de materials, és també necessari. En aquest treball s'han aplicat, principalment a materials tèxtils, un conjunt d'eines inspirades en aquest plantejament.

En el panorama actual dels processadors d'imatges basats en la correlació òptica, es pot dir que s'ha avançat molt per aconseguir un augment de la capacitat discriminativa del sistema de reconeixement que permeti diferenciar el patró buscat de qualsevol altre objecte que presenti algun tipus de diferència. En una altra línia de desenvolupament, trobem els sistemes que emmagatzemen informació del patró en diferents situacions, o atorguen al sistema la capacitat de reconeixement invariant a distorsions, com ara rotacions, canvis d'escala, d'il·luminació, etc. En aquesta situació de diversitat de mètodes i sistemes , un canvi d'objectiu o de tasca de reconeixement, implica, inevitablement, un canvi important del procediment a seguir i, tal vegada, del dispositiu òptic a emprar.

En aquest treball, hem proposat un sistema de reconeixement basat en la correlació òptica que té, com a característica més destacada, la capacitat de discriminació variable en funció dels requeriments del problema plantejat. Sense necessitat de modificar el dispositiu optoelectrònic i variant de manera senzilla els valors d'uns paràmetres inclosos en el processament digital intermedi, s'aconsegueixen reproduir diferents mètodes de correlació, lineals i no-lineals convencionals, d'altres intermedis, i també permet, dins el mateix model, nous processaments de la informació. D'aquesta manera, s'obté un sistema molt versàtil, en què és possible controlar graus de tolerància diferents en funció de vàries característiques dels objectes.

Per a l'obtenció del sistema de reconeixement òptic amb capacitat de discriminació variable, hem emprat la correlació no-lineal dual (DNC) com a mètode de processament base del nostre sistema. Les operacions lineals i no-lineals aplicades independentment sobre l'escena a analitzar i l'objecte de referència, poden ser modificades de manera contínua variant uns paràmetres reals, L i M, inclosos en un processament digital intermedi. També s'ha introduït una funció que delimita, en el domini de freqüències, la regió de suport sobre la qual s'aplica la no-linealitat. L'arquitectura sobre la que es realitza la DNC, és el correlador de transformades conjuntes (JTC), que presenta l'avantatge de no requerir filtres adaptats a l'objecte a reconèixer.

S'han proposat simplificacions en quant al dispositiu i a l'algorisme que faciliten la realització experimental de la DNC i en redueixen el temps de computació. S'han estudiat els efectes d'algunes limitacions experimentals del sistema. S'ha estudiat el control de la capacitat de discriminació variable del sistema DNC davant de modificacions en la forma, en la intensitat, en la textura i en el color dels objectes. S'ha portat a terme experimentalment el sistema de reconeixement DNC i s'han obtingut resultats que demostren la possibilitat d'obtenir realment una capacitat de discriminació variable del sistema davant de canvis de forma i d'intensitat dels objectes.

En la línia d'adaptar la capacitat de discriminació a les necessitats del problema de reconeixement plantejat, incloem el cas on la discriminació dels objectes requereix diferenciar colors similars, pertanyents a una mateixa gamma de tonalitat. En aquest sentit, hem proposat un mètode de descomposició multicanal de la informació cromàtica de l'escena a analitzar i de l'objecte a reconèixer, que cal aplicar prèviament a la correlació òptica. La descomposició multicanal es fa mitjançant una selecció de canals quasimonocromàtics que s'adapta la gamma de tonalitat dels colors implicats.

S'ha realitzat experimentalment la descomposició cromàtica proposada, i mitjançant un correlador convergent s'ha implementat experimentalment un correlador multicanal amb una capacitat de discriminació alta davant d'objectes en color de tonalitat propera dins una mateixa gamma. Els resultats experimentals demostren la millora en quant a discriminació de la descomposició adaptada en canals quasimonocromàtics, davant l'ús de la descomposició convencional RGB.

Ambdues propostes, la descomposició cromàtica multicanal en canals quasimonocromàtics seleccionats i la DNC, s'han estudiat separadament. No obstant això, també s'ha proposat la seva aplicació conjunta en els casos on els requeriments de discriminació cromàtica són elevats i, a l'hora, es permet un cert grau de tolerància respecte a un altre aspecte de l'objecte, com per exemple, la seva forma.

Els resultats de la tesi, que hem presentat de manera resumida, poden tenir un major impacte o aplicació en els sistemes automàtics de visió artificial i en robòtica. Pel fet de tractar-se d'un sistema amb capacitat de discriminació variable segons diferents característiques de l'objecte a detectar (forma, intensitat, textura, color, ...), les propostes d'aquest treball es dirigeixen als sistemes de detecció i inspecció que requereixen una capacitat de discriminació variable de manera controlada en els diferents aspectes comentats. La introducció de la informació del color, i més concretament la proposta de la descomposició adaptada de la informació cromàtica en canals quasimonocromàtics, va especialment dirigida als sistemes de detecció i inspecció que requereixin una capacitat de discriminació en color elevada, i unida a la capacitat de discriminació respecte a la forma.

En los últimos años el mapa asegurador del mercado español se ha visto modificado como consecuencia de la crisis financiera. Derivado del entorno de inestabilidad del mercado, el regulador europeo ha aprobado un nuevo marco legislativo que pretende garantizar la estabilidad financiera y la solvencia de las compañías aseguradoras a través del control de los riesgos a los que se exponen. En los distintos capítulos de esta tesis se analiza la forma en que el regulador pretende que las entidades garanticen su estabilidad, esto es, a través del proceso de fijación de los requerimientos de capital, y las herramientas con las cuales el regulador permite su obtención, es decir, el Modelo Estándar o un Modelo Interno. Se aborda la problemática de la estimación de los requerimientos de capital, las implicaciones de la utilización tanto del Modelo Estándar como de un Modelo Interno, así como el proceso de estimación de los parámetros necesarios para su implementación, con especial énfasis en la matriz de correlaciones. En esta tesis se analiza la problemática en la estimación delos requerimientos de capital que el regulador exige a las entidades. Por una parte se analiza exhaustivamente el Modelo Estándar para el riesgo de primas y reservas no vida. Se derivan las hipótesis estadísticas implícitas en la fórmula estándar con la finalidad de mejorar la comprensión sobre el modelo y poder realizar estimaciones de los parámetros de los que depende, y poder de este modo, adaptar la fórmula estándar al perfil de riesgo de las entidades. Mediante la determinación de la variable aleatoria implícita en la fórmula estándar se está en disposición, en particular, de realizar estimaciones de los coeficientes de correlación necesarios para realizar la agregación de requerimientos de distintas líneas de negocio. Esta cuestión resuelve el vacío que deja la Directiva a este respecto, es decir, la propuesta de un método para la estimación de los coeficientes de correlación y su actualización. Posteriormente, se propone un Modelo Interno comparable con el Modelo Estándar para el riesgo de primas y reservas no vida. El Modelo Interno está basado en la estimación de los requerimientos de capital mediante una medida de riesgo procedente de una simulación Monte Carlo de un vector de variables aleatorias que representan las distintas líneas de negocio. Para modelizar el comportamiento conjunto de las distintas líneas de negocio, es introducido la modelización a través de cópulas, en particular, la cópula Gaussiana y la cópula t-Student. Finalmente, se propone la estimación de la matriz de correlaciones, necesaria para realizar las estimaciones de capital tanto en el Modelo Estándar como en el Modelo Interno propuesto, mediante el uso de un Modelo de Credibilidad. Es introducido el uso de un modelo bayesiano como caso particular de Modelo de Credibilidad, que permite fusionar el criterio del regulador en referencia a la matriz de correlaciones que propone, con el criterio de la entidad basado en las estimaciones procedentes de la experiencia histórica.
The publication in the Official Journal of the European Union of the European Parliament and Council of 25 November 2009 Directive on the taking up and pursuit of the business of insurance and reinsurance, also known as Solvency II, 2009/138/EC, marks the official starting point in the implementation of legislative measures of risk management in insurance. While, prior, and there was another regulation, Solvency II has been a legislative change on the approach that insurers must hold in relation to the risks they face as a result of their activity. Solvency II establishes a common legal framework to apply over those insurers based in any of the member states of the European Union to access and exercise the insurance and reinsurance business. The Directive is structured on the three pillars principle. These pillars set the criteria and standards of quantitative and qualitative requirements that entities must undertake to ensure their solvency and financial stability. Pillar I set rules that determine the criteria for obtaining capital requirements that an entity must maintain over an annual time horizon, commensurate to the risk assumed by the entity, to ensure an acceptable level of solvency through the market consistent economic valuation of the balance sheet of an entity. Pillar I is aimed to determine the minimum financial requirements to ensure that the assets are sufficient in quantity and quality, to meet the liabilities under a certain time horizon. To do this, the assessment under Pillar I balance must be performed according to market criteria, i.e. both the valuation of assets and liabilities of the entity must be consistent with that which would result from the interaction of free market agents. On the one hand, the balance sheet is determined by the market value of the investments made by the entity. For those assets that by their illiquid nature, or for any other reason, there is no market value, the Directive introduces valuation standards. The valuation of the liabilities presents difficulties inherent in the insurance business as for example to determine the economic value of the contract obligations insured by entities. These have usually an uncertain amount as well as uncertain in the time of liquidation. Also, Pillar I determines the composition of the entities’ own funds, i.e., the asset structure that supports that part of the balance, in addition to the financial amounts (capital requirements) of legal character Directive establishes. Pillar I consider separately different levels of protection. The first level would be constituted by the market valuation of technical provisions, which should reflect an estimate consistent with the level of liabilities and risk margin. The second level would be determined by Pillar I solvency requirements. These requirements should reflect the risk and ensure the solvency of institutions. The Directive sets a minimum threshold of economic requirements under which the entity could not continue their business. Financial requirements of the first level of protection should reflect the obligations of the entity through insurance contracts undersigned. This capital is reflected in the valuation of technical provisions. The valuation of technical provisions for solvency II, must represent, on the one hand, the present value of the best estimate of future economic flows arising from contractual obligations (best estimate) and secondly, a risk margin (risk margin) to reflect the amount that an entity would have to pay to transfer the obligations arising from insurance contracts, net of the present value of the best estimate of future economic flows arising from obligations. Moreover, the objective of the economic requirements of the second level of protection is to cover any unexpected losses that an entity may suffer as a result of adverse unexpected fluctuations in claims. This part of the capital requirements directive is known as the Solvency Capital Requirement (SCR). As mentioned, the SCR has a lower bound determined by a threshold called Minimum Capital Solvency Requirement (MSCR), below which an entity could not continue operating. The Directive states that the SCR should be obtained by a model that reflects the risk profile of the entity, and that is appropriate based on the nature, scale and complexity of the risks assumed by the company. The model proposed by the regulator is called in the Directive as General Formula to calculate the Solvency Capital Requirement. Under Article 110 of the Directive, the Standard Model can be used by institutions using the parameters set in the Directive as market proxy, or can be adapted to the risk profile of each institution itself by estimating new parameters based on specific historical experience of the entity. There may be several reasons to make an insurer decides to estimate new parameters. One possible reason may arise from the overestimation of the proxys, which would lead to an SCR greater than that obtained with the use of specific parameters. Moreover, another reason for the estimation of the parameters could be determined by the fact that the structure of business of an insurance company does not adapt to that proposed by the regulator. The Directive also provides that under the competent authority’s previous approval, the SCR can be obtained using an internal model. This model cannot account for all or part of the risks facing the entity. In the latter case, the model is referred to in Directive as partial internal model. The requirements to be met by an internal model are related to implementation and monitoring standards, so those entities that choose to use an internal model, total or partial, for the calculation of the solvency capital requirements must justify their use. The Standard Model is a set of formulas and methodologies proposed by the regulator with which the insurer can get the amount corresponding to the SCR. An internal model is a procedure offered by the insurer that has the same objective and purposes than the Standard Model, i.e., obtaining capital requirements using a model that reflects the risk profile of the entity. The SCR, obtained with any of the models permitted by the regulator, must be calibrated in such a way that corresponds to the value at risk (VaR) of the entity’s own funds, at a one year horizon, calculated at a 99,5% confidence level. Pillar II describes the qualitative requirements that entities must comply and which result in those formal procedures and communication to the regulator. Pillar II of the Directive concerns those aspects relating the procedures of supervision and control by the regulator. Solvency II is defined as a policy of harmonization for entities operating in the states member of the European Union, so it is necessary that the quantitative aspects are accompanied by other qualitative aspects that achieve homogeneity of appropriate methods and monitoring and control tools to be used by local regulators of different States Member. These requirements also include the obligation for any entity to control risk management model, both quantifiable and non-quantifiable. This management model is known as Own Risk Solvency Assessment (ORSA). The ORSA is a communication tool that should serve two purposes. The first one should be used as an aid in the process of strategic decision making, therefore must be reviewed continuously when the risk profile of the entity changes significantly, incorporating strategic decisions. The second purpose must serve as a regulator tool of communication. The ORSA must project requirements in future years and justify deviations between projected and present requirements, whatever the model used for this aim. Thus, the model ORSA should be a calibration tool whatever the model chosen to estimate the SCR. Finally, Pillar III represents those measures intended to ensure the transparency and discipline in the insurance market, through a set of rules for communication of information on the financial position and solvency of financial institutions facing the local regulator, and the rules of communication and transparency of local regulators facing the European regulator. Pillar III sets the action to be taken by the regulator and the entities in the case of misalignments in fulfilling the requirements of the valuation rules of Pillar I and / or the requirements of Pillar II. Thus, the European regulator empowers local regulators to take action to ensure the standards imposed under Pillar I and II, and is authorized to take action on states that fail to comply with the requirements of Directive Communication and transparency.

Aquesta tesi és una continuació dels estudis iniciats en l'equip en el camp de les relacions estructura-activitat (SAR i QSAR) dels brassinoesteroides (BRs) mitjançant mètodes computacionals. L'objectiu general és centrar l'atenció en la cadena lateral, ja que la influència dels hidroxils depenia del tipus d'estudi (quantitatiu o qualitatiu) i la influència de l'extrem final de la cadena lateral era molt genèrica. El desenvolupament d'aquest objectiu principal ha portat a:
1. Estudiar les cadenes laterals d'anàlegs BRs androstànics: Basant-se en l'aproximació a l'anàleg actiu (AAA) prenent com a referència l'estructura de la brassinolida, s'ha vist que els anàlegs α-hidroxiester i α-aminoester són computacionalment bons candidats per presentar activitat brassinoesteroide. Un cop sintetitzats (en una tesi paral·lela), tres anàlegs amb la funcionalitat lliure han donat inactius mentre que quatre anàlegs amb la funcionalitat protegida han donat actius o moderadament actius. Basant-se novament en l'AAA, no ha estat possible explicar computacionalment i de forma inequívoca l'activitat i/o inactivitat d'aquests anàlegs.
2. Revisar i redefinir la conformació activa dels BRs: S'ha conclòs que la conformació activa in silico és l'anomenada HIP. Aquesta és la que explica amb més coherència la distribució tridimensional tan dels hidroxils com de l'extrem final de la cadena lateral de cara a explicar la unió de les cinc cadenes laterals tipus dels BRs amb el receptor. La raó per la qual s'han trobat diverses conformacions actives es troba en l'anàlisi conformacional dels BRs i no pas en els processos de selecció de la conformació activa.
3. Estudiar la influència de la conformació activa dels BRs sobre els models de QSAR: Conformacions actives estructuralment diferents han donat lloc a models quantitati-vament similars, però qualitativament diferents. Quantitativament similars perquè les parts dels BRs que correlacionen amb l'activitat són les mateixes. Qualitativament diferents perquè la contribució a l'activitat d'aquestes parts, especialment de cadena lateral, i la variació de la predictibilitat en funció de l'estructura són diferents en cada cas.
Els models reduïts i el model HOMO han posat de manifest que no es pot extreure més informació dels models degut als desequilibris estructurals del conjunt de BRs que formen part del data set.
El model a 1 μg/planta explica els requeriments estructurals que fan que un BR sigui actiu o inactiu. El model HIP explica els requeriments estructurals que determinen el grau d'activitat dels BRs actius.

Fora de l'objectiu principal, però íntimament relacionat amb els estudis de QSAR s'ha volgut:
4. Determinar l'error experimental de la resposta i de les dades d'activitat: Comparant-los amb els errors dels models, s'observa que el model a 1 μg/planta està força ben ajustat i no té gaire marge de millora. En canvi, que el model HIP pot millorar considerablement sobretot en la predictibilitat, sempre i quan s'arreglin els desequilibris estructurals.
D'altre banda, s'ha vist que els diferents tractaments estadístics realitzats en el bioassaig no afecten significativament al valor d'activitat.
Esta Tesis es una continuación de los estudios iniciados por el equipo en el campo de las relaciones estructura-actividad (SAR y QSAR) de los brasinoesteroides (BRs) mediante métodos computacionales. El objetivo general es centrar la atención en la cadena lateral, ya que la influencia de los hidroxilos dependía del tipo de estudio (cuantitativo o cualitativo) y la influencia del extremo final de la cadena lateral era muy genérica. El desarrollo de este objetivo principal ha llevado a:
1. Estudiar las cadenas laterales de los análogos BRs androstánicos: Basándose en la apro-ximación al análogo activo tomando como referencia la estructura de la brasinolida, se ha observado que los análogos α-hidroxiester i α-aminoester son computacionalmente buenos candidatos para presentar actividad brassinoesteroide. Una vez sintetizados (en una tesis paralela), tres análogos con la funcionalidad libre han resultado inactivos mientras que cuatro análogos con la funcionalidad protegida han resultado activos o moderadamente activos. Basándose nuevamente en la AAA, no ha sido posible explicar computacionalmente y de forma inequívoca la actividad o inactividad de estos análogos.
2. Revisar y redefinir la conformación activa de los BRs: Se ha llegado a la conclusión que la conformación activa in silico es la llamada HIP. Esta es la que explica con más coherencia la distribución tridimensional tanto de los hidroxilos como del extremo final de la cadena lateral a fin de explicar la unión de las cinco cadenas laterales tipo de los BRs con el receptor. La razón por la cual se han encontrado diversas conformaciones activas se encuentra en el análisis conformacional y no en los procesos de selección de la conformación activa.
3. Estudiar la influencia de la conformación activa de los BRs en los modelos de QSAR: Conformaciones activas estructuralmente diferentes han dado lugar a modelos cuantita-tivamente similares, pero cualitativamente diferentes. Cuantitativamente similares porque las partes de los BRs que correlacionan con la actividad son las mismas. Cualitativamente diferentes porque la contribución a la actividad de dichas partes, especialmente de la cadena lateral, y la variación de la predictibilidad en función de la estructura son diferentes en cada caso.
Los modelos reducidos y el modelo HOMO han puesto de manifiesto que no se puede extraer más información de los modelos debido a los desequilibrios estructurales del conjunto de BRs que conforman el "data set".
El modelo a 1 μg/planta explica los requisitos estructurales que hacen que un BR sea activo o inactivo. El modelo HIP explica los requisitos estructurales que determinan el grado de actividad de los BRs activos.


Fuera del objetivo principal, pero íntimamente relacionado con los estudios de QSAR se ha querido:
4. Determinar el error experimental de la respuesta y de los datos de actividad: Compa-rándolos con los errores de los modelos, se observa que el modelo a 1 μg/planta está bastante bien ajustado y tiene poco margen de mejora. En cambio, el modelo HIP puede mejorar considerablemente sobretodo en la predictibilidad, siempre y cuando se solucionen los desequilibrios estructurales.
Por otro lado, se ha observado que los diferentes tratamientos estadísticos realizados en el bioensayo no afectan significativamente al valor de actividad.
This Thesis is the continuation of the studies started by our laboratory in the field of brassinosteroids (BRs) structure activity relationships (SAR and QSAR) using computational methods. The main aim is to focus the study on the side chain, due to the influence of hydroxyl groups depends on the study (quantitative or qualitative) and the influence of the side chain end is very generic. The development of this goal has leaded to:
1. Study the side chain of androstanic BRs analogues: Based on active analogue approach (AAA) taking brassinolide as the reference structure, it has been shown that α-hydroxyester and α-aminoester analogues are computationally good candidates to elicit brassinosteroid activity. Once synthesized (in a parallel thesis), three analogues with free functionality have result inactive but four analogues with protected functionality have result active or mild active. Based once again on AAA it has not been possible explain computationally and unequivocally the activity and/or inactivity of these analogues.
2. Revise and redefine the active conformation of BRs: It has been concluded that in silico active conformation is the named as HIP. This explains more consistently the tridimensional distribution of both the hydroxyls and the end of the side chain in order to explain the union of the five side chain types with BRs receptor. The reason for having found several active conformations is in BRs conformational analysis not in the active conformation selection procedures.
3. Study the influence of BRs active conformation in QSAR models: Active conformations structurally different has lead to models which are quantitatively similar but qualitatively different. Quantitatively similar due to the parts of BRs that correlate with activity are the same. Qualitatively different due to this parts contribution, especially the side chain, and the structure depending variation of predictability are different on each model.
Reduced models and HOMO model has shown that get more information from the models is not possible due to a structural imbalance in BRs data set.
The 1 μg/plant model explains the structural requirements that make BRs active or inactive. The HIP model explains the structural requirements that determine the activity degree of active BRs.


Out of the main aim, but close related to QSAR studies I wanted to:
4. Determine the experimental error of both the response and the activity data: Compared with models error, it is observed that the 1 μg/plant model is really well adjusted and has little improvement margin, but the HIP model can be considerably improved, overall in predictability. On the other hand, it has been shown that the different statistical treatments done in bioassay do not affect in a significant way the activity value.

Introducción: La tesis propone un nuevo modelo de grabación de música clásica a partir de la comparación con otros existentes. En la actualidad las técnicas de grabación estereofónica de música clásica más comunes son las denominadas XY, ORTF, DECCA y AB. El tipo de obra musical, grupo instrumental, sala y los gustos y exigencias del posible público consumidor marcan la elección del modelo de grabación a emplear. Cada técnica tiene unas peculiaridades que resaltan distintos aspectos estéticos. En la última década se han desarrollado nuevas técnicas de grabación preparadas para la reproducción multicanal envolventes (surround 5.1) aunque al fin y al cabo la mayor parte de los usuarios emplean sistemas de reproducción estéreo por lo que su utilidad es relativa. Las grabaciones musicales pueden ser analizadas con modelos matemáticos y mediante información subjetiva psicoacústica dependiente del oyente. Los modelos matemáticos incluyen el análisis de la correlación de señales estéreo en función de la frecuencia (FDSC). Contenido de la investigación: Para la finalidad del estudio que se presenta se grabó una orquesta sinfónica mediante las cuatro distintas técnicas estereofónicas mencionadas anteriormente. Se obtuvieron cuatro muestras estereofónicas de esta sesión de grabación para su estudio de correlación matemática y psicoacústica en condiciones controladas de reproducción con 20 oyentes. Los resultados psicoacústicos y matemáticos arrojaron un conjunto de resultados que se analizaron extrayendo conclusiones posteriormente empleadas para el desarrollo de una nueva disposición de micrófonos. Finalmente se estudió y comparó dicho nuevo modelo de grabación con los modelos ya conocidos universalmente aceptados. Se desarrollaron nuevas conclusiones con las posibles aplicaciones del nuevo sistema de grabación DHAB. Conclusiones: El nuevo modelo de grabación propuesto ofrece una alternativa a los modelos de grabación ya conocidos manteniendo los valores de correlación matemática dependiente de la frecuencia (FDSC) y preservando los resultados de los atributos psicoacústicos de la escala de Berg & Rumsey con la diferencia de que mejora significativamente los dos atributos de localización. Probablemente sea una buena opción para algunos tipos de grabación de música clásica donde la localización espacial sea de importancia.
Introducció: La tesi proposa un nou model de gravació de música clàssica a partir de la comparació amb altres existents. Existeixen diverses tècniques d'enregistrament estereofòniques per als enregistraments de música clàssica. Les que s’empren més sovint són XY, ORTF, DECCA i AB. El tipus d'obra musical, grup instrumental, sala i els gustos i exigències del possible públic consumidor marquen l'elecció del model d'enregistrament que cal utilitzar. Cada tècnica té unes peculiaritats que ressalten diferents aspectes estètics. En l'última dècada s'han desenvolupat noves tècniques d'enregistrament preparades per a la reproducció multicanal envolupant (surround 5.1) encara que al cap i a la fi la major part dels usuaris empra sistemes de reproducció estèreo, per la qual cosa la seva utilitat és relativa. Els enregistraments musicals poden ser analitzats amb models matemàtics i mitjançant informació subjectiva psicoacústica depenent de l'oïdor. Els models matemàtics inclouen l'anàlisi de la correlació de senyals estèreo en funció de la freqüència (FDSC). Contingut de la investigació: Per dur a terme aquest estudi es va gravar una orquestra simfònica mitjançant les quatre diferents tècniques estereofòniques esmentades anteriorment (XY, ORTF, DECCA i AB). Es van obtenir quatre mostres estereofòniques d'aquesta sessió d'enregistrament per al seu estudi de correlació matemàtica i psicoacústica, en condicions controlades de reproducció amb 20 oïdores. Els resultats psicoacústics i matemàtics van llançar un conjunt de resultats que es van analitzar per extreure conclusions que es van emprar per al desenvolupament d'una nova disposició de microfonia. Finalment es va estudiar i va comparar dita nova model d'enregistrament amb els models ja coneguts i universalment acceptats (XY, ORTF, DECCA i AB). Es van desenvolupar noves conclusions amb les possibles aplicacions del nou sistema d'enregistrament DHAB. Conclusió: El nou model de gravació proposat ofereix una alternativa als models de gravació ja coneguts mantenint els valors de correlació matemàtica depenent de la freqüència ( FDSC ) i preservant els resultats dels atributs psicoacústics de l'escala de Berg & Rumsey amb la diferència que millora significativament els dos atributs de localització . Probablement sigui una bona opció per a alguns tipus de gravació de música clàssica on la localització espacial sigui d'importància .
Introduction: This thesis proposes a new technique for classical music recording from the comparison with other existing models. The most commonly used are: XY, ORTF, DECCA and AB. Parameters such as the type of musical composition, instrumental group, venue and the tastes of the potential audience will be considered to mark the choice of the model to use for a recording. Each technique has it´s peculiarities that will highlight different aesthetic aspects. During the last decade new recording techniques have been developed for multi-channel surround sound playback (surround 5.1). The reach of surround sound to our homes has been relatively low, the trend still nowadays is to find most home music systems to be stereo. Musical recordings can be analyzed with mathematical models and with the use of subjective information psychoacoustics dependent of the listener. Mathematical models include the analysis of the correlation over frequency of stereo signals (FDSC - Frequency dependent signal correlation). Content: For the purpose of this study, a symphony orchestra was recorded through the four different stereo techniques mentioned above (XY, ORTF, DECCA and AB) . Four samples were obtained from this stereo recording session. Mathematical correlation and psychoacoustics analysis were done with these samples in controlled conditions of reproduction with 20 listeners. The psychoacoustic and mathematical results yielded a set of results that were analyzed, the conclusions obtained were applied for the development of a stereo microphone main system. Finally the new stereo system was studied and compared with the well known techniques analyzed ealier (XY, ORTF, DECCA and AB). New findings were identified as well as possible applications for the new stereo microphone main recording system DHAB. Conclusions: The new recording technique proposed offers an alternative to models already known keeping the values of mathematical frequency dependant signal correlation (FDSC) and preserving the results of the psychoacoustic attributes scale Berg & Rumsey with a significant improval of both localization attributes . This technique will probably become a good option for some types of classical recording where spatial localization is important .

El genoma humà està constituït per 3 bilions de parells de bases, que inclouen aproximadament 20.000-25.000 gens, i presenta una variabilitat en forma de variants en la seqüència i variants estructurals. L’aparició de noves tecnologies moleculars han revelat l’existència d’una gran quantitat de variants en nombre de còpies (CNVs) que representen canvis de dosi (guanys i pèrdues de material) descrits en el 4,8%-9,5% del genoma. Tot i identificar-se en població sana, s’ha reconegut que tenen una contribució en l’expressió gènica, l’estructura proteica i l’estabilitat cromosòmica i, en conseqüència, ha incrementat l’interès per entendre el paper que tenen les CNVs en malalties com la discapacitat intel·lectual i els trastorns psiquiàtrics. La discapacitat intel·lectual afecta entre l’1-3% dels individus i les millores en el seguiment mèdic dels pacients han contribuït en una major supervivència fins a etapes adultes, en les que es posa de manifest una gran incidència de trastorns psiquiàtrics i de la conducta associats. Amb l’objectiu de determinar l’etiologia genètica del diagnòstic dual de discapacitat intel·lectual i trastorns psiquiàtrics i/o de la conducta en una cohort de 100 adults i identificar CNVs de susceptibilitat per aquesta patologia, s’ha aplicat una estratègia d’anàlisi genètica seqüencial. Inicialment es realitza un cariotip amb bandes G, un cribatge de la síndrome X fràgil i estudis moleculars dirigits a la confirmació de la sospita clínica d’una síndrome específica. Per aquells casos que són negatius, es realitza un cribatge de CNVs submicroscòpiques de les regions subtelomèriques mitjançant multiplex ligation dependent probe amplification i posteriorment un cribatge del genoma amb un array d’hibridació genòmica comparada(aCGH) d’alta resolució (400k). S’ha establert una elevada freqüència diagnòstica (38%) en la cohort d’adults amb diagnòstic dual. La co-morbiditat d’un segon trastorn psiquiàtric augmenta la probabilitat de causa genètica. S’ha determinat un alt rendiment diagnòstic del cariotip molecular, pel que es proposa l’aCGH com a primera tècnica per l’estudi del diagnòstic dual. Mitjançant la caracterització de les CNVs, s’han identificat gens candidats que predisposen a discapacitat intel·lectual i trastorns psiquiàtrics, majoritàriament implicats en les primeres etapes del desenvolupament, amb expressió a sistema nerviós i de localització sinàptica. Hi ha gens que participen en les vies glutamatèrgiques i de les ubiquitines i gens implicats en mecanismes oxidatius. La valoració del grau de discapacitat intel·lectual, dels trastorns psiquiàtrics, dels trastorns de la conducta i la dismorfologia presents en els pacients ha permès establir una correlació genotip-fenotip, identificant CNVs associades al diagnòstic dual en el 19% dels casos i CNVs en regions candidates: dup3q29 (FBXO45, PAK2), del7q31.1 (IMMP2L), del8p23.1 (MSRA), del8q21.13 (STMN2), dup9p24.2p24.1 (SLC1A1), del10q21.3 (CTNNA3), dup15q14q15.1 (SPRED1), del15q26.2 (MCTP2), dup17q24.1q24.2 (PRKCA). Es determina que la deleció 2p16.3 és un factor de risc per discapacitat intel·lectual i trastorns psiquiàtrics amb una expressivitat variable. Es descriu per primer cop un fenotip dismòrfic comú entre els adults afectats i l’avaluació clínica dels familiars portadors identifica un patró cognitiu i psiquiàtric comú amb diferents nivells de severitat a tots els portadors de la deleció. L’estudi d’una població adulta aporta nombrosos avantatges, tant als pacients com als familiars, per adequar el pronòstic, seguiment, tractament i consell genètic. A més a més, el coneixement obtingut en pacients adults amb trastorns psiquiàtric pot ser de gran utilitat pels infants amb discapacitat intel·lectual, ja que el diagnòstic precoç n’afavoreix la prevenció mitjançant un seguiment i tractaments específics.
ABSTRACT The human genome contains nearly 3 billion base pairs that include around 20.000-25.000 genes. There are two sources of genetic variation among individuals: single nucleotide variants and structural variants. The improvement of molecular technologies has revealed a large amount of copy number variants (CNVs), which represents dose changes (gains and losses) in about 4,8%-9,5% of the genome. The CNVs contribute to the gene expression, protein structure and chromosome stability even if they are found in healthy people. Consequently, there has been a significant increase in the interest to understand the role of CNVs in diseases, such as intellectual disability and psychiatric disorders. Intellectual disability affects between 1¬3% of human population. With improvement in paediatric care, patients are most likely to survive into adulthood, in which is revealed a high incidence of psychiatric and behaviouraldisorders associated. In order to identify the genetic aetiology of dual diagnosis of intellectual disability and psychiatric and/or behavioural disorders in a cohort of 100 adults and to identify CNVs of disease susceptibility, a sequential genetic test workflow was performed. Firstly, G-banded karyotype, Fragile X syndrome screening and specific molecular technologies targeted to confirm a clinical suspicious of a syndrome were applied. In those negative cases, subtelomeric region screening by multiplex ligation dependent probe amplification and then a whole genome screening by high resolution (400k) comparative genomic hybridization array (CGHa) were performed. A high genetic diagnosis frequency (38%) has established in the adult cohort with dual diagnosis. The co-morbidity of a second psychiatric disorder increases the likelihood of genetic cause. The CNV characterization has identified candidate genes for intellectual disability and psychiatric disorder, mostly involved in the early stages of development, high expression in nervous system and synaptic localization. Some genes identified are involved in glutamatergic and ubiquitin pathways or in oxidative status. The assessment of the intellectual disability degree, psychiatric/behavioural disorders and dismorphology allowed us to establish a genotype-phenotype correlation. It has been identified CNVs associated with dual diagnosis in 19% of cases and CNVs in candidate regions: dup3q29 (FBXO45, PAK2) del7q31.1 (IMMP2L) del8p23.1 (MSRA) del8q21.13 (STMN2) dup9p24.2p24.1 (SLC1A1) del10q21.3 (CTNNA3) dup15q14q15.1 (SPRED1) del15q26.2 (MCTP2) dup17q24.1q24.2 (PRKCA). The 2p16.3 deletion is an intellectual disability and a psychiatric disorder risk factor with variable expressivity. For the first time, it has been described a common dysmorphic phenotype on those patients affected by a 2p16.3 deletion in addition to a common cognitive and psychiatric profile with different levels of severity among all carriers. Studies in an adult population provide numerous advantages in both patients and family members. Genetic diagnosis allows to adequate the prognosis, monitoring, treatment and genetic counselling. Moreover, the knowledge obtained in adult patients with psychiatric disorders can be useful for children affected by intellectual disability. The early diagnosis promotes prevention through monitoring and specific treatments.

L'anàlisi des del punt de vista dinàmic d'un sistema format per un conjunt de partícules que interactuen entre sí pot realitzar-se mitjançant diferents mètodes de simulació (Allen et al., 1987). D'entre tots ells, el més conegut és el mètode de la Dinàmica Molecular (DM), que es basa en la resolució numèrica de les equacions clàssiques que regeixen el moviment de cadascuna de les partícules que constitueixen un sistema. En moltes ocasions això pot ultrapassar les possibilitats de càlcul de què es disposa, la qual cosa ens impulsa a centrar el nostre interès en l'estudi d'una part del sistema. És per aquesta raó que ha augmentat darrerament l'interès despertat pels mètodes estocàstics de simulació, que simplifiquen considerablement l'anàlisi d'un sistema, ja que permeten estudiar-ne únicament una part sense efectuar una consideració explícita de la resta, i que poden esdevenir en alguns casos alternatives a l'ús de la DM.
Els mètodes estocàstics es basen en la resolució de les Equacions de Langevin. Si en un sistema tenim dos tipus de partícules, als quals corresponen dues escales de temps molt diferenciades, la dinàmica de les partícules més lentes podrà descriure's satisfactòriament per Equacions de Langevin sense memòria. Les partícules simulades són partícules Brownianes i les simulacions així obtingudes seran de Dinàmica Browniana. Els sistemes de partícules col·loïdals en dissolució són especialment adequats per aquest tipus de tractament. Ara bé, si les partícules en les quals se centra el nostre interès no poden considerar-se Brownianes, caldrà que el seu moviment es calculi mitjançant la resolució d'equacions de Langevin Generalitzades (ELG). Aquest mètode de simulació s'anomena Dinàmica de Langevin Generalitzada (DLG), que està especialment indicat pels casos en què les partícules omeses tenen similars característiques, pel que fa a llur massa i tamany, a les que simularem d'una forma explícita. Per exemple, els sistemes formats per electròlits en dissolució haurien de ser simulats per DLG. Fins i tot en el domini de les macromolècules, si aquestes volen tractar-se àtom a àtom, pot ser necessària la consideració d'aquest mètode.
Aquest treball s'ha centrat en l'estudi de la DLG. S'hi ha considerat que cada partícula evoluciona segons una Equació de Langevin Generlitzada (ELG) (Ciccotti et al., 1981). En aquesta equació la part del sistema que s'omet a la simulació es té en compte mitjançant una força de fricció que depèn d'una funció memòria i una força estocàstica. L'equació inclou també la força causada per la interacció amb les altres partícules explícitament considerades, i que també ha de veure's afectada per la resta del sistema.
Donat que l'ELG és una equació de caràcter fenomenològic, resulta interessant efectuar un test d'aquest mètode de simulació, ja iniciat en anteriors treballs. En aquesta tesi s'ha incidit especialment en l'anàlisi de les propietats temporals i espai-temporals. L'estudi s'ha efectuat sobre sistemes simples, com per exemple els constituïts per àtoms de Kriptó o d'Argó, ja que requereixen potencials de curt abast i, per tant, simulacions relativament poc costoses.
Per tal que les partícules simulades presentin un comportament el més semblant possible al que tindrien en el sistema total, cal escollir amb certa cura les diferents funcions que apareixen al segon membre de l'ELG. Per a això, s'ha de tenir en compte que les interaccions entre les partícules es realitzen en un "medi" no considerat explícitament, però que les influencia. És per això que aquestes interaccions es calcularan a partir d'un potencial de força mitjana que anomenarem efectiu (Guàrdia et al., 1987) i que depèn de la concentració de partícules de solut. També en dependrà la funció memòria, present a l'ELG. En aquest treball hem proposat un mètode per a calcular aquestes funcions, que anomenarem funcions memòria efectives (Padró et al, 1998).
En l'obtenció dels potencials de força mitjana i de les funcions memòria efectives hem partit, respectivament, de la funció de distribució radial (g(r)) i de la funció d'autocorrelació de velocitats (C(t)) corresponents a les partícules simulades. Hem calculat aquestes funcions a partir dels resultats de les simulacions dels sistemes complets realitzades per DM. Hem comprovat que, almenys per a sistemes simples, aquestes funcions existeixen i permeten una correcta reproducció tant de l'estructura com de la dinàmica dels sistemes estudiats. Per a això hem analitzat funcions de correlació que es refereixen al comportament de cada partícula i són la g(r), la C(t), i també la funció desplaçament quadràtic mitjà i el coeficient d'autodifusió (Hansen et al., 1986).
Paral·lelament, aquest estudi ens ha portat a analitzar les equacions de Langevin, tot avaluant les forces estocàstiques que hi apareixen. En aquestes equacions, la força total que actua sobre una partícula se separa en dues parts: un terme de fricció i un terme estocàstic. Aquesta separació és purament teòrica, cosa que provoca que les forces estocàstiques no siguin mesurables experimentalment, i que només puguin caracteritzar-se mitjançant la simulació, que en aquesta ocasió serà utilitzada com a eina per a l'anàlisi de la validesa d'hipòtesis i propietats teòriques.
Aquestes forces estocàstiques s'han calculat en simulacions de DM, i s'ha comprovat que satisfan totes les propietats que els són característiques des d'un punt de vista teòric (Sesé et al., 1990). Donat que les funcions memòria efectives s'utilitzen en aquests càlculs, els resultats obtinguts constitueixen una prova més de la bondat d'aquestes funcions.
D'altra banda, la distribució estadística que segueixen les forces estocàstiques presenta algunes diferències quantitatives respecte a una distribució Gaussiana. Ara bé, tot i que en les nostres simulacions per DLG es parteix d'una distribució d'aquest tipus no s'ha detecta cap problema que pugi associar-se a la no Gaussianitat d'aquestes forces.
També s'ha calculat la funció d'autocorrelació de les forces estocàstiques sobre una partícula de massa infinita i s'ha comparat amb la mateixa funció corresponent a la partícula en moviment. S'ha comprovat que aquestes funcions presenten algunes diferències i que, tot i que per ions en aigua aquestes diferències són gairebé negligibles, cal anar en compte a l'hora d'extendre la hipòtesis de la seva igualtat a tot tipus de sistemes.
I, finalment, coneguts els potencials de força mitjana i les funcions memòria efectives, hem realitzat un test més ampli de la DLG. Ja que aquesta tècnica es presenta en tant que mètode simplificador de la DM, el test consistirà en comparar els resultats obtinguts per ambdós mètodes, de manera que les evolucions obtingudes per DM es consideraran exactes. S'ha comprovat que els resultats de la DLG per altres funcions de correlació microscòpiques, com les funcions de Van Hove, estan en concordància amb els obtinguts per DM. Ara bé, s'ha constatat l'existència de serioses discrepàncies en les funcions de correlació creuades de velocitats corresponents a partícules diferents. Això és natural ja que es tracta d'una propietat col·lectiva que depèn en gran mesura dels efectes dels fluxes de dissolvent induïts per les mateixes partícules de solut, és a dir, de les interaccions hidrodinàmiques, negligides en els simulacions realitzades per DLG.

BIBLIOGRAFIA:

ALLEN M.P. and TILDESLEY D.J., 1987, Computer simulation of liquids. Claredon Press-Oxford
CICCOTTI G. and RYCKAERT J.P., 1981, J. Stat. Phys. 26, 73.
GUÀRDIA E., GÓMEZ-ESTÉVEZ J.L. and PADRÓ J.A., 1987, J.Chem.Phys. 86, 6438.
HANSEN J.P. and MC DONALD I.R., 1986, Theory of simple liquids. Academic Press.
PADRÓ J.A., GUÀRDIA E. and SESÉ G., 1988, Molec. Phys. 63, 355.
SESÉ G., GUÀRDIA E. and PADRÓ J.A., 1990, J. Stat. Phys. 60, 501.
Generalized Langevin Dynamics (GLD) is a stochastic simulation method that allows to perform the study of subsystems made up of non-Brownian particles (solute), i.e., whose masses and sizes are similar to the ones of the particles of the rest (solvent). The method requires the numerical resolution of a Generalized Langevin Equation (GLE) for every solute particle. The suitability of the GLD method for a realistic description of a system of interacting particles in solution is discussed. Our study has been focused on the dynamical properties of the solute in dense liquid mixtures. To begin with this study, a procedure for obtaining effective memory functions which include the average effects of the indirect solute-solvent-solute interactions is proposed. Using those effective memory functions, the random and frictional forces on the atoms of the solute, which include the effect of their collisions with the solvent, are calculated from Molecular Dynamics (MD) simulations.
Moreover, the validity of the usual assumptions on the statistical properties of the random forces is carefully analysed. MD simulations of realistic dense liquids have been used to characterize the random forces which appear when the GLD is used for the description of the atomic motions. Our results show that the distribution of frequencies of the random forces ressembles the ordinarily assumed Gaussian distribution, but some discrepancies appear when quantitative analyses are performed. In addition, the properties of such forces, generated from MD simulations using the GLE, are the ones ordinarily required for the random ones.
Finally, the GLD method has been tested against the MD simulation of the complete system. It has been proved that computer simulations based on the GLE and assuming a Gaussian distribution for the random forces permit quite good reproductions of the analysed structural and dynamical properties of the solute (radial distribution functions, velocity autocorrelation functions, diffusion coefficients, Van Hove functions .), provided that effective mean force potentials and effective memory functions are used. As the hydrodynamic interactions have been neglected in our study, the disagreements for the collective properties are important.

Treball 1: Caracterització de les diferents alteracions de FLT3 en LLA i LMA en una sèrie de pacients pediàtrics: incidència, impacte pronòstic i correlació amb altres variables clínico-biològiques En aquest treball s’analitza l’estat mutacional i nivell d’expressió en mostres de 204 pacients pediàtrics afectes de diferents subtipus de leucèmia aguda (LLA-B: 144; LLA-T: 23; LMA: 36 i una MPAL), uniformement tractats en el nostre centre segons protocols de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP). A més de la caracterització de l’estat de FLT3 també vam analitzar la correlació amb altres variables clínico-biològiques i l’impacte pronòstic de la sobreexpressió de FLT3. En la nostra sèrie de pacients el número de mutacions de FLT3 va ser escàs. Vàrem observar que l’expressió de FLT3 es correlacionava amb el llinatge de la leucèmia i el subtipus genètic; així, els pacients amb LLA-MLL+ són els que mostraren una expressió més elevada. En el cas de les LLA-B la sobreexpressió s’associava significativament a l’edat (lactants), leucocitosi i reordenament MLL. Cal destacar que la sobreexpressió de FLT3 no va mostrar una importància pronòstica (SG ni SLE) en els pacients amb LLA-B, LLA-T ni LMA. Nogensmenys, sí que vàrem demostrar un impacte pronòstic d’altres factors ja descrits clàssicament com l’edat, la hiperleucocitosi, l’afectació del SNC, la categorització en subgrups de risc genètic, la presència del reordenament de MLL i la presència de MRM al final d’inducció. Treball 2: Correlació de FLT3 amb el transport intracel·lular de citarabina per hENT1. Impacte de diferents inhibidors de FLT3 sobre el transport i efectivitat de la citarabina Es tracta d’un treball on s’analitza la relació funcional entre el receptor FLT3 i els principals transportadors d’anàlegs de nucleòsids en mostres de 50 pacients pediàtrics amb diferents subtipus de leucèmia aguda (LLA-B: 44; LLA-T: 2; LMA: 4), uniformement tractats segons protocols de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP), en el cas de les LLA: SHOP-LAL-99, 05, 13 i en el cas de les LMA SHOP-LAM-00 & 07. Descrivim la correlació positiva entre FLT3 i hENT1 a nivell genòmic, proteic i funcional, és a dir, com FLT3 modula el transport de citarabina a l’interior de la cèl·lula. A més, demostrem com la inhibició de FLT3 mitjançant fàrmacs inhibidors (PKC402, AC220) disminueix significativament el transport de citarabina, posant de manifest que l’ordre com s’administren aquests fàrmacs és important i pot tenir efectes sobre la seva eficàcia.
FLT3 abnormalities are negative prognostic markers in acute leukemia. Infant leukemias are a subgroup with frequent MLL (KMT2A) rearrangements, FLT3 overexpression and high sensitivity to cytarabine, but dismal prognosis. Cytarabine is transported into cells by Human Equilibrative Nucleoside Transporter-1 (hENT1, SLC29A1), but the mechanisms that regulate hENT1 in acute leukemia have been scarcely studied. We explored the expression and functional link between FLT3 and main cytarabine transporters in 50 pediatric patients diagnosed with acute lymphoblastic leukemia and MLL rearrangement (ALL-MLL+) and other subtypes of leukemia, and in leukemia cell lines. A significant positive correlation was found between FLT3 and hENT1 expression in patients. Cytarabine uptake into cells was mediated mainly by hENT1, hENT2 and hCNT1. hENT1-mediated uptake of cytarabine was transiently abolished by the FLT3 inhibitor PKC412, and this effect was associated with decreased hENT1 mRNA and protein levels. Noticeably, the cytotoxicity of cytarabine was lower when cells were first exposed to FLT3 inhibitors (PKC412 or AC220), probably due to decreased hENT1 activity, but we observed a higher cytotoxic effect if FLT3 inhibitors were administered after cytarabine. FLT3 regulates hENT1 activity and thereby affects cytarabine cytotoxicity. The sequence of administration of cytarabine and FLT3 inhibitors is important to maintain their efficacy.

Los transportadores heteroméricos de aminoácidos (HAT) están formados por una subunidad ligera (LSHAT) y una subunidad pesada (HSHAT) unidas entre ellas mediante un puente disulfuro.

Se han descrito dos HSHATs: rBAT, y 4F2hc. Son glicoproteínas de membrana de tipo II, con un extremo N-terminal intracelular, un único dominio trans-membrana y un extremo C-terminal extracelular homólogo a las alfa-amilasas.

Hasta el momento se han identificado 9 LSHATS: 6 se unen a 4F2hc para dar lugar al transportador funcional (LAT-1, LAT-2, y+LAT-1, y+LAT-2, asc-1, xCT), una se une a rBAT (bo,+ AT) y existen dos miembros "huérfanos" (asc-2, AGT-1), que no interaccionan con las HSHATs descritas y que quizás se unen a HSHATs todavía por identificar. Las diferentes LSHAT presentan las siguientes características estructurales y funcionales comunes:
1. Son proteínas altamente hidrofóbicas no glicosiladas.
2. Presentan una predicción de estructura de 12 segmentos trans-membrana, con extremos N y C-terminal intracelulares. Esta topología se ha demostrado para la subunidad ligera xCT, que presenta además un reentrant-loop entre los segmentos trans-membrana 2 y 3, con evidencias funcionales de su proximidad a la vía de translocación de sustrato.
3. El residuo de cisteína conservado que interviene en la formación del puente disulfuro se encuentra localizado en el dominio extracelular putativo II.
4. Necesitan la coexpresión de la HSHAT para alcanzar la membrana plasmática en un sistema de expresión heterólogo.
5. Confieren la especificidad de transporte al complejo heteromérico, representando una gran diversidad de sustratos y acoplamiento a iones: aminoácidos neutros de tamaño grande (LAT-1, LAT-2), pequeño (asc-1, LAT-2), cargados negativamente (xCT) y aminoácidos básicos y neutros (y+LAT-1, y+LAT-2 y bo,+AT).
6. Se comportan como intercambiadores obligatorios con una estequiometría 1:1 y con una afinidad intracelular aparente por el sustrato mucho menor que la extracelular, excepto para el caso asc-1/4F2hc, y quizás asc-2, que se comporta como un intercambiador no obligatorio.
7. La LSHAT es capaz de mediar el transporte en ausencia de la subunidad pesada cuando se consigue expresarla en superficie, como ocurre en un sistema reconstituido.

rBAT (codificada por el gen SLC3A1) y bo,+AT (codificada por el gen SLC7A9) forman el sistema bo,+, que transporta aminoácidos neutros y básicos. Defectos en este sistema de transporte causan cistinuria. La cistinuria (OMIM 220100) es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, causada por el defecto en la absorción intestinal y la reabsorción renal de aminoácidos básicos (lisina, arginina, ornitina) y cistina. Debido a su baja solubilidad, la cistina precipita formando cálculos a lo largo del sistema urinario. Los cálculos causan obstrucción, infecciones y, en último término, insuficiencia renal. Mutaciones en SLC3A1 causan cistinuria tipo I (recesiva completa: los heterozigotos no presentan hiperexcreción de aminoácidos) y mutaciones en SLC7A9 causan cistinuria tipo no I (recesiva incompleta: los heterozigotos hiperexcretan los cuatro aminoácidos en menor medida que los homozigotos cistinúricos y raramente llegan a desarrollar cálculos).

En esta tesis se ha realizado un análisis mutacional de rBAT (SLC3A1) en familias cistinúricas, y estudios de relación estructura-función con las LSHATS bo,+AT y xCT. Debido al solapamiento de fenotipos encontrado en los portadores con mutaciones en SLC3A1 o SLC7A9, se ha establecido una nueva clasificación de la cistinuria, basada en datos genéticos. Los estudios de relación estructura-función han dado lugar a la identificación de un residuo en xCT (C327) próximo al lugar de unión y/o translocación de sustrato, y a la determinación de la unidad funcional mínima en xCT y bo,+AT, formada por una única subunidad ligera. Con estos resultados, y con los conocimientos que tenemos de esta familia de transportadores, proponemos que en una subunidad ligera coexisten dos vías de translocación asimétricas, una para el influjo, y otra para el eflujo.
Heteromeric amino acid transporters (HATs) are composed by disulfide-linked heavy (HSHAT) and light (LSHAT) subunits. HSHATs are type II membrane glycoproteins with a large extracellular domain and are involved in trafficking of the heterodimer to the plasma membrane. The LSHAT is a polytopic membrane protein that confers transport function and specificity. Two HSHATs are known, rBAT and 4F2hc. rBAT forms system b0,+ with the light subunit b0,+AT. 4F2hc forms two different system L isoforms with LAT1 and LAT2, two different system y+L isoforms with y+LAT1 and y+LAT2, system asc with asc1, and system xC- with xCT.

Mutations in rBAT (SLC3A1 gene) or b0,+AT (SLC7A9 gene) cause cistinuria, an autosomal inherited metabolic disorder characterised by impaired transport of cystine and dibasic amino acids in the renal tubule and the gastrointestinal tract. High cystine concentration in the urinary tract often causes the formation of cystine stones. SLC3A1 mutations cause type I cystinuria (recessive form) and SLC7A9 mutations cause non-type I cistinuria (dominant form with incomplete penetrance). Mixed cistinuria has also been described. Mutational analysis in SLC3A1 realized in this thesis, together with mutational analysis in SLC7A9 in 164 families of the International Cystinuria Consortium database, established a new genetic classification: type A, with two mutations in SLC3A1; type B, with two mutations in SLC7A9; and type AB, with one mutation on each gene. Digenic inheritance in two mixed families caused partial phenotype.

Little is known about the structure-function relationships of the HATs. Structure-function studies realized in this thesis demonstrate that Cys327 in transmembrane domain 8 of xCT is the target for transport inactivation by sulfhydril reagents. Protection and kinetic experiments suggest that Cys327 is close to the substrate permeation pathway. On the other hand, co-injection of xCT or b0,+AT sensitive (wild type) and insensitive (xCT C327S and b0,+AT C321S) to the inactivation by sulfhydryl reagents, and/or the effect of these reagents on concatamers indicate that the heterodimer is the functional unit of systems b0,+ and xc-. Together, with earlier studies on system b0,+, the results suggest that two asymmetric translocation pathways (export and import) co-exist simultaneously on a single LSHAT subunit.

La malaltia de von Willebrand (VWD) és la patologia hemorràgica hereditària més freqüent a la població i està causada per dèficits quantitatius o qualitatius del factor von Willebrand (VWF). Segons el defecte, es distingeixen tres grans categories: la VWD de tipus 1 caracteritzada per una reducció parcial del VWF, la VWD de tipus 3 per una absència total de factor i la VWD de tipus 2 per defectes funcionals en aquesta proteïna. Actualment el diagnòstic d’aquesta patologia es basa en manifestacions clíniques de sagnat, una història familiar positiva i la realització d’un conjunt extens de proves de coagulació. Per altra banda, el diagnòstic genètic de la VWD s’ha considerat un test de segona línia degut a l’elevat cost que suposa realitzar l’anàlisi molecular del gen del VWF (VWF) mitjançant la tecnologia de Sanger. Els avenços realitzats en els últims anys en les eines de seqüenciació massiva (NGS) han promogut un interès creixent per la seva aplicació al diagnòstic clínic de malalties causades per gens de gran mida i altament polimòrfics com és el cas de la VWD. L’objectiu general d’aquesta tesi doctoral consisteix en aprofitar la tecnologia de NGS pel desenvolupament i optimització d’un protocol versàtil i econòmic per abordar l’estudi molecular de la VWD. Es pretén aplicar el nou protocol a grans cohorts de pacients per aprofundir en la investigació dels mecanismes genètics de la VWD i determinar la implicació de les variants identificades al VWF en diferents aspectes del fenotip amb rellevància en el curs clínic de la malaltia. En aquest sentit, s’ha dissenyat i optimitzat un protocol eficaç i econòmic que permet amplificar el VWF en 48 pacients simultàniament i seqüenciar-los posteriorment per NGS. El desenvolupament d’aquesta estratègia ha tingut especial rellevància dins del projecte “Perfil Clínic i Molecular de la malaltia de von Willebrand: Registre Espanyol” (PCM-EVW-ES), l’objectiu del qual és el d'establir un registre nacional per a la VWD i en el qual han participat la majoria dels grans hospitals del país reclutant 556 individus. L’aplicació del procediment en aquest registre ha permès identificar un elevat número de mutacions diferents al VWF i ha estat essencial per a la confirmació i la classificació de la VWD en 480 pacients dels 556 inicialment inclosos, establint-se una correlació genotip-fenotip en el 94,6% dels casos. Tanmateix, l’aplicació del protocol en l’estudi retrospectiu d’una cohort portuguesa de 92 pacients amb VWD, ha demostrat la seva potència, eficàcia, rapidesa i reducció de costos, en comparació amb la tecnologia de Sanger, pel diagnòstic molecular d’aquesta patologia. A continuació, derivat de l’estudi genètic d’aquestes cohorts s’han seleccionat varies mutacions potencials d’splicing (PSSM) per a investigar el seu efecte patogènic mitjançant estudis transcripcionals in vivo. Els resultats obtinguts han permès caracteritzar l’efecte patogènic en el processament de l’mRNA del VWF de 8 PSSM i posen de manifest que mutacions de tipus missense i sinònimes també poden actuar alternat l’splicing. Per últim, s’ha investigat la participació dels polimorfismes en la modulació de la gravetat i les manifestacions clíniques de la VWD. D’aquesta manera s’ha estimat que quatre polimorfismes poden arribar a explicar de l’1,5% al 2,6% de la variància fenotípica de diferents mesures del VWF (VWF:Ag, VWF:RCo i/o VWF:CB). En resum, l’anàlisi genètica del VWF mitjançant la tecnologia NGS ha demostrat la seva vàlua en el diagnòstic de la VWD i ha aportat dades per a comprendre i esclarir la base molecular d’aquesta patologia.
Von Willebrand's disease (VWD) is the most common inherited bleeding disorder and is caused by a deficiency or dysfunction of von Willebrand factor (VWF). There are three major categories: type 1 resulting from a partial reduction of the VWF, VWD type 3 resulting from a complete or near complete absence of this factor and VWD type 2 characterized by qualitative deficiency. Currently, the diagnosis of this pathology is based on clinical and phenotypic information. The molecular diagnosis of VWD has been considered as a second line test due to the high cost to perform the molecular analysis of the VWF gene (VWF) by Sanger. Recently, the advances in high throughput sequencing methologies (NGS) have promoted a growing interest in its application to the clinical diagnosis of monogenic diseases. The main objective of this doctoral thesis is to develop and optimize a versatile and economic protocol based on NGS to address the molecular study of the VWD. It is intended to apply the new protocol to large patient cohorts to study in depth the molecular mechanisms of the VWD and determine the implication of VWF variants in the VWD phenotype. In this sense, an effective and economical protocol has been designed and optimized that allows the amplification of the VWF in 48 patients simultaneously and sequencing by NGS. The development of this strategy has been of particular relevance in the "Clinical and Molecular Profile of von Willebrand's Disease: Spanish Registry" (PCM-EVW-ES), whose purpose is to establish a national registry of the VWD. The majority of Spanish hospitals participated in this project and recruited a total of 556 individuals. The application of the developed procedure in this registry has prompted the identification of a high number of VWF mutations and has been essential for confirmation and classification of the VWD in 480 patients of the 556 initially included, establishing a genotype-phenotype correlation in 94.6% of cases. Additionally, the application of this protocol in the retrospective study of a Portuguese cohort of 92 VWD patients has demonstrated its power, efficiency, and cost reduction, compared to Sanger's technology, in molecular diagnosis of VWD. Derived from the genetic study of these cohorts, several potential splice site mutations (PSSM) have been selected to investigate their pathogenic effect through transcriptional studies in vivo. The results obtained demonstrate the pathogenic effect of 8 VWF PSSM in the mRNA processing and prove that missense and synonymous mutations could also affect splicing. Finally, it has been investigated the participation of VWF polymorphisms in the modulation of the severity and the clinical manifestations of the VWD. In this way, it has been estimated that four polymorphisms can account from 1.5% to 2.6% of the phenotypic variance of different VWF measurements (VWF: Ag, VWF: RCo and / or VWF: CB). In summary, genetic analysis of the VWF by means of NGS technology has proven its worth in the diagnosis of the VWD and has provided data to understand and elucidate the molecular basis of this pathology.

La Degeneración Lobar Frontotemporal es un grupo heterogéneo de enfermedades, la segunda causa más frecuente de demencia en edad presenil y la que presenta el mayor número de casos hereditarios. Se caracteriza por una gran variabilidad clínica, genética e histopatológica. Las personas afectas pueden presentar síntomas que abarcan desde los trastornos de conducta hasta las diferentes alteraciones del lenguaje, con o sin enfermedad de motoneurona o parkinsonismo asociado. La atrofia en los lóbulos frontales y temporales es el hallazgo radiológico más relevante. En los últimos 10 años, el conocimiento de esta entidad clínica ha presentado remarcables cambios a nivel genético e histopatológico que han servido para establecer criterios clínicos más consistentes. Hasta el momento han sido descritos diez genes asociados a DLFT y cuatro diferentes proteínas de agregación han sido detectadas en los cerebros afectos. Este trabajo aporta la experiencia clínica de más de 15 años en pacientes con DLFT y el trabajo de colaboración con diferentes grupos de investigación en genética de enfermedades neurodegenerativas.
Frontotemporal Lobar Degeneration is a heterogeneous group of disorders, the second most frequent cause of early dementia and the one with the highest number of inherited cases. It is characterized by considerable variability in clinical, genetic and histopathologic features. Patients may present symptoms ranging from behavioural disturbances to different language disorders, with or without motor neuron disorders or associated Parkinsonism. Atrophy in frontal and temporal lobes is the most relevant radiological finding. In the last 10 years, the knowledge of this clinical entity has undergone remarkable changes both genetically and histopathologically, which have served to establish more consistent clinical criteria. Until now 10 genes causative of dementia have been described and up to four different proteins causative of atrophy have been detected in aggregates. This work provides the clinical experience of more than 15 years with DLFT patients and the collaborative work with different Genetic Research Groups in Neurodegenerative Disorders

Aquest treball teòric estudia l'acoblament magnètic en complexos bi- i trinuclears heterometàl·lics amb lligands pont oxamido, oxamato, ditiooxalato i anàlegs. Per calcular la seva estructura electrònica s'han usat mètodes multireferencials, en particular diferents variants del mètode DDCI, desenvolupat en el grup, i el mètode CASPT2. Per diferents sistemes binuclears coneguts de Cu(II) i Mn(II), l'acoblament magnètic i els mapes de densitat de spin calculats reprodueixen acuradament les dades experimentals. L'acoblament antiferromagnètic en aquests depèn de la transferència de càrrega del lligand al metall, lligada a l'electronegativitat dels àtoms coordinats. En els sistemes hipotètics de tipus Cu(II)-M(II)-Cu(II), on M=Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu i Zn, la magnitud de l'acoblament estimada depèn de l'electronegativitat del metall central, anant de feblement ferromagnètic pel Sc a moderadament antiferromagnètic pel Cu. Aquest treball aporta la interpretació microscòpica de l'acoblament en aquests sistemes, així com la validació i/o les limitacions dels mètodes de càlcul emprats.
This theoretical work examines the magnetic coupling in bi- and trinuclear heterometallic transition metal complexes with bridging ligands such as oxamido, oxamato, ditiooxalato and analogues. To calculate their electronic structure multireference methods have been used, including different variants of DDCI method, developed in our group, and CASPT2 method. For different Cu(II)-Mn(II) binuclear known systems, the magnetic couplings and spin density maps calculated accurately reproduce the experimental data. The antiferromagnetic coupling in these compounds depends on the charge transfer from ligand to metal, linked to the electronegativity of coordinated atoms. In the hypothetical systems of type Cu(II)-M(II)-Cu(II), where M = Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu and Zn, the magnitude of the estimated coupling depends on the electronegativity of the metal core, going from the weakly ferromagnetic for Sc to moderately antiferromagnetic for Cu. This work provides the microscopic interpretation of the coupling in these systems, as well as the validation and/or limitations of the computational methods used.

Las lipofuscinosis neuronal ceroidea (LNCs) constituyen uno de los grupos de enfermedades neurodegenerativas de herencia autosómica recesiva más frecuentes en la infancia. Presentan variabilidad en la edad de inicio y comparten amplio espectro fenotípico: epilepsia, déficit visual, deterioro motor y cognitivo progresivos con fallecimiento a edad precoz. Se han identificado ocho genes responsables de las diferentes formas clínicas en la edad pediátrica (CLN10/CTSD, CLN1/PPT1, CLN2/TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN7/MFSD8 y CLN8). El análisis mutacional permite asociar el defecto genético a cada una de las formas clínicas: congénita, LNCC (CLN10); infantil, LNCI (CLN1); infantil tardía, LNCIT (CLN2); juvenil, LNCJ (CLN3); variante infantil tardía finlandesa, vLNCITFin (CLN5); variante infantil tardía juvenil precoz, vLNCITJuv (CLN6); variante infantil tardía turca, vLNCITTur (CLN7) y variante infantil tardía epilepsia del norte con retraso mental, EPMR - variante infantil tardía (CLN8). Nos proponemos, a través de los estudios realizados en los pacientes españoles con LNC, profundizar en el conocimiento de los aspectos clínicos y moleculares de este grupo de enfermedades, determinar el espectro mutacional de los genes CLN1, CLN2, CLN3, CLN5 y CLN7 y establecer una adecuada correlación genotipo-fenotipo en la población pediátrica de nuestro país. Desde el año 1974-2011 se estudiaron 6 pacientes con LNCI (5 núcleos familiares). Desde el año 1979-2011 se estudiaron 12 pacientes con LNCIT (10 núcleos familiares). Desde el año 1975-2010 se estudiaron 24 pacientes con LNCJ, divididos en 2 grupos: variante (11 pacientes) con mutaciones en el gen CLN1 y clásico (13 pacientes) con mutaciones en el gen CLN3. Se describieron 3 pacientes con vLNCITFin y uno con vLNCITTur. Se creó una base de datos clínica con 50 ítems. Para el estudio estadístico se utilizó la prueba de Kaplan-Meier. Los pacientes con LNCI, iniciaron la enfermedad entre los 8-15 meses con retraso en el desarrollo motor y marcha inestable. La epilepsia puede aparecer en cualquier momento. La LNCI se caracteriza por un severo y progresivo curso clínico y en nuestra población, la mutación V181M en el gen CLN1 está asociada con el fenotipo más severo de la enfermedad. La LNCIT se inició entre los 18 meses y los 3.7 años con retraso del lenguaje y convulsiones febriles simples seguidas de epilepsia. El trastorno de aprendizaje y la ataxia ocurrieron a los 4 años. La regresión clínica se inició con una pérdida de las frases, seguido de pérdida de la deambulación. Todos los pacientes desarrollaron epilepsia mioclónica continua. La LNCIT presenta un curso clínico muy homogéneo y se demuestra heterogeneidad genética en nuestra población. La forma variante de LNCJ se inició con retraso / regresión del lenguaje y dificultades de aprendizaje mientras que la forma clásica se inició con déficit visual. La regresión clínica se inició con una pérdida de las frases seguida por una pérdida de la deambulación durante la adolescencia en el grupo variante y durante la edad adulta el grupo clásico. El curso clínico es más severo y progresivo en pacientes con mutaciones en el gen CLN1 que en el gen CLN3. La mutación V181L en el gen CLN1 fue identificada en homocigosis en 9 pacientes pertenecientes a 4 familias consanguíneas, no relacionadas, todas de etnia gitana. Se considera la posibilidad de realizar un diagnóstico precoz de LNCJ en base a la sintomatología inicial y la edad de inicio. El índice de progresión de la enfermedad orienta hacia los fenotipos causados por mutaciones en los genes CLN1 / CLN3 y el diagnóstico definitivo deberá confirmarse mediante el análisis mutacional de dichos genes. Se ha elaborado un protocolo diagnóstico que permite realizar estudios de correlación genotipo-fenotipo y amplía el espectro clínico-mutacional en la población española afectada de lipofuscinosis neuronal ceroidea.
Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCLs) is one of the most common groups of progressive neurodegenerative diseases in childhood. Eight disease genes causing NCL in childhood have been identified: CLN10/CTSD, CLN1/PPT1, CLN2/TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN7/MFSD8, and CLN8. The main objective was to assess the natural history of the disease and to establish phenotype/genotype correlations in Spanish patients with NCL. Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL) is caused by mutations in the CLN1/PPT gene. The age at disease onset in six Spanish patients with INCL ranged from 8 to 15 months. Delayed motor skills and ataxia were the initial symptoms. The V181M mutation in the CLN1 gene was found in homozygosis which is associated with the most severe INCL phenotype. Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (LINCL) is caused by mutations in the CLN2. The clinical outcome in 12 Spanish patients reported the age at onset of clinical symptoms ranged from 18 months to 3.7 years, and they included delayed speech and simple febrile seizures followed by epilepsy. Clinical regression was initiated by loss of sentences followed by loss of walking ability. The clinical progression of LINCL was relatively homogeneous and genetic heterogeneity was demonstrated in the 10 families studied. Juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (JNCL) is usually caused by a 1.02-kb deletion in the CLN3 gene and mutations in the CLN1 gene may be associated with a variant form of JNCL (vJNCL). To assess the natural history of the disease, 24 Spanish patients with JNCL were studied. Patients were classified into the groups of vJNCL with mutations in the CLN1 gene (n= 11) and classic JNCL (cJNCL) with mutations in the CLN3 gene (n=13). Patients with vJNCL showed a more severe and progressive clinical course than those with cJNCL. The rate of disease progression may be useful to diagnose vJNCL or cJNCL, which should be confirmed by molecular studies in CLN1/CLN3 genes. Three unrelated patients with Finnish variant late infantile (CLN5) and another patient with Turkish variant late infantile (CLN7) were described. The diagnostic algorithm is a useful tool for the diagnosis of the patients with NCL and the correlation genotype-phenotype studies in Spain.

El nostre objectiu principal ha estat valorar l’aportació de les imatges morfològiques de la RM de pròstata, l’estudi ponderat en difusió, la perfusió i l’espectroscòpia en el diagnòstic, estadificació i maneig clínic dels pacients amb sospita de càncer de pròstata (per tacte rectal i/o elevació del PSA) correlacionant-les amb els resultats anatomopatològics. Altres objectius que ens hem marcat han estat: • Revisar la qualitat dels estudis per RM de la pròstata i analitzar les diferents causes que poden deteriorar-la. • Argumentar la idoneïtat de realitzar la RM abans de les biòpsies. • Revisar el paper de les variables clíniques (TR i PSA) i de la puntuació PI-RADS per RMmp, confrontant-les amb els resultats anatomopatològics. • Correlacionar les troballes de la imatge RM amb l’anatomia patològica final. El nostre grup d’estudi es una cohort retrospectiva de 368 pacients valorats de forma multidisciplinària a l’Hospital del Mar, als quals se’ls va fer una o més ressonàncies magnètiques de pròstata, una o més biòpsies prostàtiques i a alguns d’ells una prostatectomia radical (PR) o van rebre tractament radioteràpic. Hem fet una anàlisis de variables clíniques i generals, de variables radiològiques relacionades amb les diferents modalitats de la RMmp i les biòpsies ecoguiades així com de les variables anatomopatològiques corresponents al resultat de les biòpsies amb agulla i al resultat de la peça de prostatectomia radical. Hem intentat establir la capacitat diagnòstica d’aquestes variables de la RM per separat i combinades amb el sistema PI-RADS i/o amb l’estadificació clínic-radiològica local T i N comparant-les amb el resultat anatomopatològic final. Les conclusions a què hem arribat són: 1. La capacitat de les variables clíniques TR i PSA és limitada a l’hora de detectar càncer de pròstata clínicament significatiu i la inclusió de la RM pot ajudar a fer un diagnòstic menys invasiu i més discriminatiu de la patologia prostàtica així com a millorar l’estadificació prèvia al tractament. Així evitarem moltes biòpsies innecessàries i alguns tractaments innecessaris que milloraran la qualitat de vida dels pacients i disminuiran el cost sanitari actual. 2. Recomanem practicar la RM multiparamètrica de pròstata abans de fer la biòpsia prostàtica, tant per evitar les alteracions tissulars que es produeixen després de la biòpsia com per ajudar a discriminar entre pacients candidats o no a biòpsia o repetició de biòpsia i per optimitzar la presa de mostres de la biòpsia amb l’objectiu d’augmentar la detecció de càncer de pròstata clínicament significatiu. 3. A la RMmp, la seqüència ponderada en difusió amb factors b ultra alts (b2000 i b3000) combinada amb el mapa d’ADC és la principal per detectar càncer de pròstata clínicament significatiu. Els factors b ultra alts ajuden a localitzar i interpretar restriccions de difusió menys evidents al mapa d’ADC. 4. L’estudi dinàmic amb contrast és una seqüència essencial que considerem imprescindible i els resultats que hem obtingut li donen un valor pronòstic, donat que ajuda a millorar l’estratificació del risc i el maneig del pacient. 5. El nostre estudi posa de manifest el valor de l’Espectroscòpia per a la detecció de càncer de pròstata clínicament significatiu. Tot i que per raons de tipus pràctic i econòmic, aquesta tècnica ha estat exclosa del sistema PI-RADS, creiem que a les institucions acadèmiques s’ha de seguir utilitzant i millorar la seva aplicació. 6. La correlació radio-patològica permet conèixer millor el substrat anatomopatològic i els mecanismes microscòpics que estan relacionats amb les diferents lesions que podem detectar per ressonància magnètica. Aquest coneixement redunda en un augment de la precisió del diagnòstic per imatge de RM de la pròstata que va més enllà del sistema PI-RADS.
Nuestro objetivo principal ha sido valorar la aportación de las imágenes morfológicas de la RM de próstata, el estudio ponderado en difusión, la perfusión y la espectroscopia en el diagnóstico, estadificación y manejo clínico de los pacientes con sospecha de cáncer de próstata (por tacto rectal y/o elevación del PSA) correlacionándolos con los resultados anatomopatológicos. Otros objetivos que nos hemos marcado han sido: • Revisar la calidad de los estudios por RM de la próstata y analizar las diferentes causas que pueden deteriorarla. • Argumentar la idoneidad de realizar la RM antes de las biopsias. • Revisar el papel de las variables clínicas (TR y PSA) y de la puntuación PI-RADS con RMmp, confrontándolas con los resultados anatomopatológicos. • Correlacionar los hallazgos de la imagen RM con la anatomía patológica final. Nuestro grupo de estudio es una cohorte retrospectiva de 368 pacientes valorados de forma multidisciplinar en el Hospital del Mar, a los que se les hizo una o más resonancias magnéticas de próstata, una o más biopsias prostáticas y en algunos de ellos una prostatectomía radical (PR) o recibieron tratamiento radioterápico. Hemos hecho un análisis de variables clínicas y generales, de variables radiológicas relacionadas con las diferentes modalidades de la RMmp y las biopsias ecoguiadas así como de las variables anatomopatológicas correspondientes al resultado de las biopsias con aguja y al resultado de la pieza de prostatectomía radical. Hemos intentado establecer la capacidad diagnóstica de estas variables de la RM por separado y combinadas con el sistema PI-RADS y/o con la estadificación clínico-radiológica local T y N comparándolas con el resultado anatomopatológico final. Las conclusiones a que hemos llegado son: 1. La capacidad de las variables clínicas TR y PSA es limitada a la hora de detectar cáncer de próstata clínicamente significativo y la inclusión de la RM puede ayudar a hacer un diagnóstico menos invasivo y más discriminativo de la patología prostática, así como mejorar la estadificación previa al tratamiento. Así evitaremos muchas biopsias innecesarias y algunos tratamientos innecesarios que mejorarán la calidad de vida de los pacientes y disminuirán el coste sanitario actual. 2. Recomendamos practicar la RM multiparamétrica de próstata antes de hacer la biopsia prostática, tanto para evitar las alteraciones tisulares que se producen después de la biopsia como para ayudar a discriminar entre pacientes candidatos o no a biopsia o repetición de biopsia y para optimizar la toma de muestras de la biopsia con el objetivo de aumentar la detección de cáncer de próstata clínicamente significativo. 3. En la RMmp, la secuencia ponderada en difusión con factores b ultra altos (b2000 y b3000) combinada con el mapa de ADC es la principal para detectar cáncer de próstata clínicamente significativo. Los factores b ultra altos ayudan a localizar e interpretar restricciones de difusión menos evidentes en el mapa de ADC. 4. El estudio dinámico con contraste es una secuencia esencial que consideramos imprescindible y los resultados que hemos obtenido le dan un valor pronóstico, dado que ayuda a mejorar la estratificación del riesgo y el manejo del paciente. 5. Nuestro estudio pone de manifiesto el valor de la Espectroscopia para la detección de cáncer de próstata clínicamente significativo. Aunque por razones de tipo práctico y económico, esta técnica ha sido excluida del sistema PI-RADS, creemos que en las instituciones académicas se debe seguir utilizando y mejorar su aplicación. 6. La correlación radio-patológica permite conocer mejor el sustrato anatomopatológico y los mecanismos microscópicos que están relacionados con las diferentes lesiones que podemos detectar por resonancia magnética. Este conocimiento redunda en un aumento de la precisión del diagnóstico por imagen de RM de la próstata que va más allá del sistema PI-RADS.
Our main objective has been to assess the contribution of the morphological images of the prostate MRI, diffusion-weighted imaging (DWI), dynamic contrast enhancement (DCE), and MR spectroscopy in the diagnosis, staging, and clinical management of patients with suspected prostate cancer (by digital rectal examination and / or PSA elevation) correlating them with the anatomopathological results. Other objectives we have set have been: • Review the quality of MRI studies of the prostate and analyze the different causes which can damage it. • Argue the suitability of performing MRI before biopsies. • Review the role of clinical variables (DRE and PSA) and PI-RADS score by mpMR, comparing them with anatomopathological results. • Correlate the findings of MR imaging with the final pathological anatomy. Our study group is a retrospective cohort of 368 patients evaluated in a multidisciplinary way at the Hospital del Mar, who had one or more prostate MRI, one or more prostate biopsies, and in some cases a radical prostatectomy (RP) or received radiotherapy treatment. We have done an analysis of clinical and general variables, of radiological variables related to the different modalities of mpMR and ultrasound-guided biopsies as well of the anatomopathological variables corresponding to the result of the biopsies with needle and to the result of the piece of radical prostatectomy. We have attempted to establish the diagnostic capability or potential of these MRI variables separately and combined with the PI-RADS system and/or clinical-radiological staging local T and N comparing them with the final anatomopathological result. The conclusions we have reached are: 1. The capacity of the clinical variables DRE and PSA is limited when it comes to detection clinically significant prostate cancer and the inclusion of MRI can help make a less invasive and more discriminatory diagnosis of prostate pathology as well as to improve staging. This will prevent many unnecessary biopsies and some unnecessary treatments that will improve the quality of life of patients and lower the current healthcare cost. 2. We recommend performing mpMR before doing the prostate biopsy, both to prevent tissue alterations that occur after the biopsy to help discriminate between patients who are candidates or not for biopsy or repeat biopsy and to optimize biopsy sampling with the aim of increasing the detection of clinically significant prostate cancer. 3. In mpMR, the diffusion weighted sequence with ultra-high b values (b2000 and b3000) combined with the ADC map is the main one to detect clinically significant prostate cancer. Ultra-high b factors help to localize and read less obvious diffusion restrictions on the ADC map. 4. Dynamic contrast enhancement (DCE) is an essential sequence that we consider necessary and the results we have obtained give it a prognostic value, as it helps to improve risk stratification and patient management. 5. Our study highlights the value of MR Spectroscopy for the detection of clinically significant prostate cancer. Although for practical and economic reasons, this technique has been excluded from the PI-RADS system, we believe that at academic institutions should continue to be used and their application improved. 6. The radio-pathological correlation allows a better understanding of the anatomopathological substrate and the microscopic mechanisms that are related to the different lesions that we can detect on MRI. This knowledge results in an increase in the diagnostic accuracy by MRI of the prostate going further beyond the PI-RADS system.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Objetivos: Describir los hallazgos anatomopatológicos en necropsias realizadas en el Instituto de Patología y Biología Molecular Arias Stella durante el periodo 2001-2003. Material y métodos: Estudio descriptivo retrospectivo transversal en necropsias realizadas en el Instituto de Patología y Biología Molecular Arias Stella, como fuente de datos se utilizaron los protocolos de necropsia y certificados de defunción. Resultados: En el periodo 2001-2003 se estudiaron 1000 necropsias y los hallazgos anatomopatológicos más frecuentes según los informes de necropsias fueron en el siguiente orden: edema pulmonar, neumonía, enfisema pulmonar, hemorragia pulmonar, carcinomatosis, hipertrofia ventricular izquierda, bronconeumonía y ateroesclerosis. Las causas de muerte más frecuentes según los informes de necropsia fueron en el siguiente orden: neumonía, edema pulmonar, carcinomatosis, bronconeumonía infarto agudo de miocardio. Se observó una correlación positiva entre diagnósticos clínicos y diagnósticos anatomopatológicos en el 59% de los casos y una correlación negativa en el 41% de los casos. Conclusiones: El apreciable porcentaje de casos de correlación negativa entre el diagnóstico clínico y el diagnóstico anatomopatológico (41%), demuestra que la necropsia continúa siendo de un valor diagnóstico inapreciable y definitivo en la medicina.

El problema con la contaminación de las industrias cementeras se genera a partir de los malos procesos que siguen las empresas en la elaboración del cemento, en este caso de estudio la incineración de residuos en hornos cementeros es uno de los procesos que afecta significativamente el ambiente y la salud de la población cercana a las plantas ya que se liberan emisiones de contaminantes que son altamente dañinos para la salud humana. A través de investigaciones científicas, como la realizada por el Instituto de Salud Carlos III, en Madrid han logrado rectificar que la incineración de residuos tiene un impacto negativo en la salud y es un factor que eleva el riesgo de desarrollar algún tipo de enfermedad derivada de la exposición a los contaminantes emitidos por esta, la obra titulada Cancer mortality in towns in the vicinity of incinerators and installations for the recovery or disposal of hazarduos waste (2013), da un referente en cuanto a la exposición y casos de cáncer en las cercanías a un incinerador de residuos. La incineración de residuos en hornos cementeros va más allá de una mala práctica que hoy en día sigue llevándose a cabo por este tipo de empresas ya que también afecta al ambiente donde se están depositando este tipo de contaminantes que son emitidos a la atmosfera y que por sus propiedades pueden ser desplazados a diferentes sitios que incluso están alejados de la planta cementera. Las zonas agrícolas y ganaderas se ven expuestas a este tipo de contaminantes ya que al ser partículas diminutas no son visibles, pero son transportadas a través del aire y la deposición final de estas puede llegar a los cultivos, animales, suelos, cuerpos de agua y seres humanos. Para el presente estudio, se analizó la problemática que involucra a las industrias cementeras con la incineración de residuos la cual al ser un tema extenso a desarrollar se enfocó en los casos de cáncer y las emisiones de los contaminantes en un periodo de diez años tomando como insumos los datos de mortalidad y morbilidad de 2004 a 2014 recabados por la Dirección General de Información de en Salud; de los cuales se realizó una depuración de los registros de las personas que fallecieron por cáncer y de las que padecen de la misma.
CONACyT, Convocatoria de Investigación científica básica 2014. Proyecto: Movimientos sociales por la defensa del territorio. Caso de los movimientos sociales en contra de la industria cementera en México, 2002-2017. (243127) Responsable Técnico: Dra. B. Carrasco-Gallegos

Introduction
The acoustic rhinometry (RA) is a nasal complementary exam that allows to measure the cross-sectional areas of the nose in function of the distance. Nowadays is used world-wide and its indications are well established. However, the normal values, indispensable for the valuation of its results in its indications, are not universal and depending on the population where has been obtained and also the selection criteria. Each centre should know its own normal values. Besides, the papers comparing the results obtained with both acoustic rhinometry and rhinomanometry (RNM) have demonstrated a different level of correlation, from no correlation to high.
Objectives
1. To establish the rhinometryc normal values in baseline situation in adults, men and women
2. Quantification of the increasing of these normal values in vasoconstriction
3. Study the differences between the normal values in men a women
4. Comparison study between acoustic rhinometry and rinomanometry
4.1 Sensibility and specificity of the anterior rinoscopy, anterior active rhinomanometry and acoustic rhinometry respect the feeling of nasal obstruction and respect the detection of nasal abnormalities
4.2 Concordance among nasal symptom's, nasal exploration and RA/RNM
4.3Creation of a extrapolation model between measurements
Results and conclusions
1. Normal values in men
I-notch: 0,77 cm2 (IC95%=0,60-0,94) located at 0,18 cm (IC95%=0,04-0,32) from the narine
C-notch: 0,56 cm2 (IC95%=0,44-0,68) located at 1,87 cm (IC95%=1,69-2,05) from the narine
Volume from the narine to the MCA: 1,75 cm3 (IC95%= 1,38- 2,12)
Volume from the narine to the fifth centimetre: 5,17 cm3 (IC95%= 4,12-6,22)
Volume from the narine to the seventh centimetre: 8,35 cm3(IC95%=6,51- 10,19)
2. Normal values in women
I-notch: 0,55 cm2 (IC95%=0,42-0,68) located from the narine 0,26 cm (IC95%=0,12-0,40)
C-notch: 0,47 cm2 (IC95%=0,38-0,56) located at 1,83 cm (IC95%=1,67-2,00) from the narine
Volume from the narine to the MCA: 1,29 cm3 (IC95%= 1,06- 1,52)
Volume from the narine to the fifth centimetre: 4,35 cm3 (IC95%= 3,53-5,17)
Volume from the narine to the seventh centimetre: 7,42 cm3(IC95%=5,99- 8,85)
3. Vasoconstriction effect
the vasoconstriction produces an increment of the whole nasal dimensions. The average of increment of the first five centimetres is of 30%. The nasal area that suffers the biggest increment is the cross sectional area at the fourth centimetre, with an average increasing of 55% in men and 39% in women.
4. Height effect
The rhinometryc measurements suffer a direct and proportional increment to the height of the person. The nasal dimensions of the tall people is bigger than those of the small people
5. Sensibility and specificity of the anterior active rhinomanometry and acoustic rhinometry respect the feeling of nasal obstruction
In our sample, from the point of view of absence or presence of the symptom of nasal obstruction, AR offered more sensibility and lesser specificity than RNM (87,5% Vs 72,5% and 31% Vs 69% respectively). Both had the same absolute value of 71%. From the point of view of the intensity of the symptom and the level of the alteration of the objective prove, both RA and RNM showed similar concordance. Despite of the fact than RNM is more functional, it did not have better correlation. In conclusion it can be said that both are acceptable techniques for the monitorization of the feeling of nasal obstruction. Besides. there are external factors to the techniques that produce that this correlation can not be always complete
6. Sensibility and specificity of the anterior active rhinomanometry and acoustic rhinometry respect the detection of structural nasal obstructions
In our sample, from the point of view of absence or presence of the structural nasal obstruction, AR offered more sensibility and lesser specificity than RNM ((93% Vs 75 %; 59% Vs 75% respectively). Both had the same absolute value of 71%. However AR obtained better absolute value than RNM (86% Vs 71%). From the point of view of the intensity of the structural obstruction and the level of the alteration of the objective prove, both RA shoed slightly better correlation.. These results lead to the fact that both techniques are equal in the quantification's of the structural nasal obstruction.
7. Correlation between rhinometric measurements and rhinomanometrics measurements
Rhinometric measurements and rhinomanometrics measurements had a statistically significant correlation. The correlation, quantitatively more significant, was established between the volume of the first seven centimetres of the nasal cavity and the airflow at 75 pa of pressure (r2 = 0,29; F= 43,4; p = 0,001).
8. Extrapolation measurements model.
It is feasible to design a extrapolation measurements based on a regression model that follows the next formula:
Airflow 75 Pa (cc/s)= 37,6 + 27,9 x volume 3 (cc)
However the confidence interval between correlation's is too large for that this model has a clinical value
9. Acoustic rhinometry and computed rhynomanometry comparison
The different method employed by AR and RNM produces that its measurements and results are not directly comparable. None substitute to the other. Their have a complementary relationship.

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer, que cada día se incrementa y afecta cada vez mas a grupos etarios menores y de ahí l a importancia de un método diagnostico rápido sencillo que permita al cirujano seleccionar mejor a sus pacientes, evitar las cirugías innecesarias disminuyendo los gastos que estas conlleven y las horas hombre perdidas y determinar el estudio del cáncer y permitir administrar un tratamiento adecuado de estos pacientes , siendo uno de los beneficios principales de la técnica de aspiración es que sin anestesia se puede llegar a un diagnostico rápido y económico de lesiones mamarias en pacientes ambulatorios siendo importante evaluar cuidadosamente estos beneficios con los posibles riesgos. El “blanco” mas evidente para aspirados , son las lesiones palpables que se abordan con gran facilidad mediante la técnica en la que se emplea aguja fina y permite la obtención de material fino permitiéndole al patólogo la visualización de las estructuras celulares que permitan un adecuado diagnostico de malignidad. En nuestro Hospital se esta realizando este tipo de procedimiento utilizando la técnica con aguja fina y un porta jeringas o manija la cual esta siendo realizada por Anatomos Patólogos entrenados en el procedimiento, abarcando glándulas tiroides y tumores de partes blandas, en contraposición con los Ginecólogos Oncólogos que realizan las aspiraciones en patología mamaria utilizando agujas de 18, y 21 , sin porta jeringa o manija. Como antecedentes se tiene trabajos realizados en este Hospital en patología tiroidea utilizando la técnica de aspiración con aguja fina y manija, los resultados están dentro de los reportados a nivel internacional de falsos positivos, falsos negativos, la efectividad y sensibilidad del proceso, este trabajo permitirá evaluar la sensibilidad y especificidad utilizando la técnica utilizada por Los ginecólogos Oncólogos de esta Institución.
Tesis de segunda especialidad

TESIS PARA OPTAR AL GRADO DE MAGÍSTER EN FINANZAS
El creciente desarrollo e integración del sistema financiero latinoamericano con el resto del mundo ha despertado el interés en la literatura sobre la vulnerabilidad que tiene la región, ante schoks macroeconómicos tanto internos como externos.

En la presente tesis de Correlación entre porcentaje de vacíos y resistencia del concreto, se quiere demostrar que existe una relación entre la resistencia a la compresión y tracción con el logaritmo de la porosidad para diferentes relaciones a/c y diferentes días de curado.

Fujimoto et al en 1967 fueron los primeros en describir la detección y caracterización de los nódulos tiroideos en Estados Unidos apartir de entonces varios estudios han sido diseñados con el fin de establecer la validez del ultrasonido en el diagnóstico de las lesiones tiroideas benignas y malignas. Por otra parte, el rápido desarrollo de los equipos de ultrasonido durante los últimos años, con la disponibilidad de los transductores de alta frecuencia de 7 a 13 MHz, ha permitido la detección de las lesiones de tiroides muy pequeñas (2-3 mm). Los nódulos tiroideos no palpables son detectados por este método de estudio en 13-50% en la población general con una edad media de 36 años, planteando la cuestión de la utilización de la aspiración por aguja fina en la caracterización de los nódulos. (1) La Ecografía de la tiroides es una técnica generalizada que se utiliza como primera línea de diagnóstico en la enfermedad de la tiroides. Su utilidad es ampliamente reconocida por la detección y caracterización de la enfermedad tiroidea nodular. Los nódulos tiroideos son comunes en todo el mundo, su prevalencia está aumentando dramáticamente en las zonas con deficiencia de yodo. La gran mayoría de los nódulos son benignos, menos del 5% de ellos malignos. El examen citológico de material obtenido por punción y aspiración con aguja fina (PAAF), debido a su alta sensibilidad y especificidad, es la mejor prueba única para diferenciar entre benignos y malignos (1) En el estudio de los nódulos tiroideos, la evaluación clínica es también muy importante. En particular, como se informó en un reciente consenso, la consistencia firme o dura se asocia con un mayor riesgo de malignidad. Sin embargo, este parámetro clínico es muy subjetivo y depende de la experiencia del examinador. La Elastografía es una nueva técnica dinámica desarrollada y basada en el principio de que las partes más blandas de los tejidos se deforman más fácil que las partes más sólidas al realizar compresión por una fuerza externa. Esta elasticidad puede evaluarse midiendo el grado de distorsión de los tejidos sin embargo ésta técnica aún se sigue estudiando . Las lesiones malignas se asocian a menudo con cambio en las propiedades de un tejido (1).

La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica recesiva, más frecuente en la raza caucásica. Es ocasionada por la mutación de un gen localizado en el brazo largo del cromosoma siete. Este gen codifica una proteína de 1480 aminoácidos que actúa como un canal de cloro dependiente de ATP y AMPc llamado Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (RTFQ).
Hasta la fecha se han descubierto más de 1.400 mutaciones y 200 variables y polimorfismos diferentes causantes de la enfermedad, y su prevalencia varía ampliamente de acuerdo al grupo étnico y el área geográfica que se estudie.
Los pacientes con cuadro clásicos de la enfermedad suelen desarrollar, desde los primeros meses de vida, manifestaciones clínicas digestivas y/o respiratorias de la enfermedad. Además, existe un grupo de pacientes que pueden cursar con manifestaciones clínicas leves o atípicas de la enfermedad durante los primeros años de la vida y que son diagnosticados en la edad adulta.
La gran diversidad tanto en el genotipo como en el fenotipo ha sido ampliamente investigada con el fin de tratar de correlacionar el genotipo con la variabilidad de las manifestaciones clínicas. En este sentido, se ha demostrado una correlación estrecha entre el genotipo y la insuficiencia pancreática (IP) y con la ausencia bilateral de conductos deferentes (ABCD). Sin embargo, la correlación entre el genotipo y la gravedad de la enfermedad pulmonar no ha podido ser plenamente demostrada.
Pacientes y métodos. Se realizó un estudio prospectivo en una cohorte de pacientes adultos con fibrosis quística, en quienes fue posible el diagnóstico de dos mutaciones del RTFQ. Los pacientes fueron clasificados en base a la clase de mutaciones del RTFQ que presentaban de acuerdo con el tipo de disfunción molecular ocasionado por las mutaciones. Posteriormente los pacientes fueron divididos en dos grupos en base a la presencia o no del RTFQ en la superficie celular, de acuerdo con la clase mutaciones del RTFQ en ambos cromosomas (I-II/I-II, I-II/III-V). Se analizaron y compararon las características demográficas, así como los valores espirométricos, progresión de la función pulmonar, probabilidad de supervivencia y riesgo de desarrollar una enfermedad pulmonar moderada-grave y su relación con la presencia o no de insuficiencia pancreática.
Resultados. Se incluyeron 74 pacientes en el estudio. Los pacientes con genotipo I-II/I-II presentaron menores valores espirométricos actuales (p<0.001), mayor progresión de la enfermedad pulmonar (P < 0.04), mayor proporción de pacientes con enfermedad pulmonar terminal (P < 0.001), mayor riesgo de sufrir una enfermedad pulmonar moderada-grave [OR = 7.12 (1.3-40.5)], siendo este riesgo independiente de la presencia o no de insuficiencia pancreática y una menor probabilidad de supervivencia que los pacientes con genotipo I-II/III, I-II/IV y I-II/V (p<0.001).
Conclusión. La FQ es una enfermedad también de diagnóstico en la edad adulta. Existe una diferencia en la prevalencia de las mutaciones del RTFQ entre pacientes con diagnostico en la edad adulta con respecto a los que se diagnostican en la infancia.
Los pacientes con diagnostico de FQ en la edad adulta presentaron una menor incidencia de manifestaciones digestivas, insuficiencia pancreática, diabetes mellitus y de enfermedad hepática crónica. Además, presentaron una mejor función pulmonar medida por espirometría y menor incidencia de muerte por enfermedad pulmonar terminal y transplante pulmonar. La prueba del sudor puede ser negativa o indeterminada en los pacientes con diagnostico de FQ en la edad adulta y el pronóstico más favorable. La presencia de mutaciones de las clases I o II en ambos cromosomas esta asociada con una enfermedad pulmonar más grave, una progresión más rápida de la enfermedad pulmonar y una menor probabilidad de supervivencia.
Cystic fibrosis (CF) is the most common recessively-inherited disease in white people, occurring in approximately 1 in 5,532 live births in our area. Cystic fibrosis is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene which encodes a protein expressed in the apical membrane of exocrine epithelial cells. Since the CFTR was cloned in 1989, over 1,000 mutations and 200 sequence variations in this gene have been identified so far.
The CFTR functions principally as a cAMP-induced chloride channel and appear capable of regulating other ion channels. Mutations in the CFTR gene cause inspissated secretions leading to disease in the affected organs. With reference to chloride transport dysfunction, the CFTR mutations can be grouped into five classes: (I) CFTR not synthesised, (II) defective processing, (III) defective regulation, (IV) defective conductance, (V) partially defective production or processing. This classification makes it possible to predict the likely effect of a known mutation on the CFTR function, although the effect of a given mutation on cell function may not be known in full. While the CFTR protein does not reach the epithelial cell surface in presence of class I and II mutation, it is present on the cellular surface in class III, IV or V CFTR mutations, and a certain residual function could be found. This genotypic variation provides a rationale for phenotypic effects of the CFTR mutations.
The relationship between genotype with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD) and pancreatic insufficiency (PI) has been established in several publications. In them, it was pointed out that the pair of CFTR mutations is closely linked to the development of CBAVD and PI. However, attempts to link mutations in CFTR to severity of lung disease have not been successfully demonstrated.
Methods. A prospective cohort of adult CF patients, in whom it was possible to detect two CFTR mutations, was analysed. Patients were classified according to the CFTR mutation classes. Then, patients were grouped based on the CFTR molecular position on the epithelial cell surface and the type of molecular dysfunction (I-II/I-II, I-II/III, I-II/IV, I-II/V, I-II/III-V). The demographic characteristics as well as the spirometric values, the progression of lung disease, the probability of survival and the clinical characteristics were analysed and compared.
Findings. Seventy four patients, in whom two CFTR mutations were detected, were included in the study. Patients with genotype I-II/I-II had significantly lower current FVC and FEV1 predicted values than patients with genotype I-II/III, I-II/IV and I-II/V. Moreover, the progression of lung disease (p<0?04), the proportion of patients with end-stage lung disease (p=0?001) and the risk of suffering from moderate-severe lung disease in univariate and multivariate analysis were higher and the probability of survival was lower among patients with genotype I-II/I-II.
Interpretation. CF can also be diagnosed in adult age. Those patients diagnosed in adulthood have less digestive affectations, better lung function and different genetic mutations. Sweat test can be negative or indeterminate. Moreover, they had a higher mean age and higher weight, less incidence of initial digestive abnormalities, pancreatic insufficiency, malnutrition, hepatic disease, chronic bronchial colonization of Pseudomonas aeruginosa, hospitalizations, lung transplantation and deaths due to CF. On the contrary, these patients had a higher incidence of pancreatitis, allergic bronchopulmanary aspergillosis at diagnosis and better respiratory function test parameters. There is a correlation between genotype and progression of lung disease. Patients with class I or II mutation on both chromosomes are associated with worse respiratory disease and lower probability of survival.

Hoy en día uno de los temas que más preocupan en el ámbito educativo es el fracaso escolar. Ante esta situación padres y profesores se sienten preocupados y desilusionados puesto que, erróneamente, piensan que se trata de niños “vagos”, “torpes” o con un coeficiente intelectual inferior a la media. Existen muchas causas que producen fracasos académicos. Una de las más comunes son los trastornos en el aprendizaje, que afectan a un 15% de la población escolar. Esto puede deberse a un fallo en la entrada e interpretación de la información. Sin embargo, se puede ayudar a los niños con esta condición si ésta se detecta y trata a tiempo, de lo contrario puede irse complicando hasta llegar a influir en su comportamiento ocasionando incluso una baja autoestima. A la hora de determinar las causas que producen trastornos en el aprendizaje existen multitud de opiniones. Entre ellos, algunos autores piensan que podría estar influenciado por una alteración en la lateralidad de los niños, sin embargo no hay todavía estudios suficientes que lo verifiquen plenamente. No obstante, la lateralidad cruzada es una variable que aparece de modo reiterativo en la recogida de datos de las anamnesis, como una información básica y primordial a formar parte de la historia clínica, cuando los padres acuden a los profesionales para manifestar una problemática de sus hijos. La constante presencia de este dato llama la atención aunque en un principio no se puede alcanzar su influencia o la relación que podría tener con el campo odontológico. Este hecho lleva a prestar atención a la lateralidad de la dentición, observable a lo largo de las sucesivas visitas de los infantes, ya que se puede apreciar que cuando los niños inician el recambio dental, parece existir una relación o coincidencia entre el primer recambio y su lateralidad, de modo que si se inicia o es más precoz en las hemiarcadas derechas el niño acostumbra a ser diestro pero si el recambio primero es en las hemiarcadas izquierdas, suele ser zurdo. A partir de ahí, fue inevitable entonces buscar información al respecto, y así fue como se encontró algunos estudios que ya habían explorado el tema anteriormente de una manera similar. En su búsqueda estos autores confirmaban la relación de la lateralidad con la dentición pero no la vinculaban con el posible estudio de los problemas de lateralidad cruzada. Al hacer una revisión más amplia de la literatura, se encontraron sólo unos pocos escritos sobre este tema, y muchos de ellos, al ser catalogados desde un punto de vista de su validez científica, en su mayoría carecía de interés. Dado que ya existían estudios que hablaban de la posible relación de la lateralidad con la dentición,¿ porqué no incluir el orden de erupción dental como un indicador o parámetro más para el diagnóstico precoz de los problemas de lateralidad cruzada ? Esto podría evitar las disfunciones en el aprendizaje relacionadas con esta condición y orientar a los diferentes profesionales con un diagnóstico precoz que permitiría una terapia adecuada e individualizada. Al haber optenido unos resultados muy satisfactorios en el estudio realizado anteriormente por nosotros, pretendemos aumentar la muestra de pacientes y aumentar el numero de variables a estudiar, añadiendo el tipo de oclusión sagital y transversal tanto derecha como izquierda con el fin de valorar si existe alguna relación con la lateralidad del individuo. Objectivos: El objetivo de este estudio es relacionar la lateralidad de un individuo con el orden de la erupción dental en pacientes con dentición mixta, con el fin de valorar la posibilidad de incluir la dentición como un parámetro más en la determinación de la lateralidad de la persona.

Esta tesis recupera a Oliverio Girondo, uno de los poetas más importantes de Latinoamérica y sin duda del resto del mundo. Entre los diversos estudios que se le han dedicado ninguno se había detenido a analizar su obra por medio del correlato objetivo de T.S. Eliot. Es una oportunidad para abordar los tópicos de la mujer y el erotismo de una manera peculiar, puesto que esta teoría es un medio de interpretación que requiere la participación total del lector para lograr esclarecer el mensaje. La tipificación femenina que aquí se menciona es propuesta indirectamente por el poeta debido a que los poemas la enuncian en Espantapájaros. Por otro lado, la tipificación correspondiente al erotismo es concebida gracias a mis lecturas.

Questa tesi contiene uno studio di alcuni effetti del contratto didattico fatto su una classe prima della scuola primaria di primo grado. Contiene inoltre interessanti risultati su come si legano le clausole del contratto didattico al lavoro di gruppo

En la actualidad, las organizaciones deben superar diferentes desafíos, tanto sociales como económicos para poder mantenerse rentables en el mercado. Por ende, es necesario que toda organización promueva y mejore las experiencias positivas entre sus trabajadores, con la finalidad de tener una fuerza trabajadora saludable y motivada a trabajar; de esta manera, se puede lograr un buen desempeño laboral y rentabilidad para la organización. Por ende, hoy en día existe un gran interés por parte de los académicos y empresarios en el desarrollo y la gestión del concepto de involucramiento laboral, ya que, según las investigaciones, puede llegar a predecir el desempeño laboral. Existen variables que se identifican como importantes desencadenantes del involucramiento laboral, entre ellos: los recursos laborales y recursos personales; para este estudio nos centraremos en los recursos personales. El objetivo del estudio es correlacionar la variable de involucramiento laboral con los recursos personales de autoeficacia y autoestima organizacional en una organización pública de Lima con la finalidad de poder explorar el comportamiento de estas variables en nuestra población. Se tomó una muestra de 84 trabajadores de una organización con una media de edad de 47.71 años. Los resultados evidencian correlaciones medianas directas entre el involucramiento laboral con ambos recursos personales (r (autoeficacia) = .385 ; r (autoestima organizacional) = .453).
Nowadays, companies has different economics and social challenges that must be solved to get profitability in its business. Therefore, it is necessary that companies promotes and improves positive experiences among workers to have a healthy and motivated working force; in that way, they can get good job performance and profitability to the business. Thus, academics and entrepreneurs have been interested in the development and management of the concept of work engagement because it can predict job performance according to the investigations. There are variables identified as important antecedents of work engagement, among them: job resources and personal resources. For this study, we will focus only in personal resources. The main objective of the study is to correlate work engagement’s variable with two personal resources: self-efficacy and organization-based self-steem in a public organization in Lima to explore the behavior of these variables in our population. The sample consists of 84 workers from an organization with an age mean of 47.71 years old. The results shows medium direct relation between work engagement with both personal resources (r (self-efficacy) = .385 ; r (organizational self-esteem) = .453).
Tesis

Sabemos que a mayor transporte peritoneal hay mayor transporte de proteínas del espacio capilar (o sanguíneo) hacia el líquido de diálisis, es decir mayor perdida de las mismas a través del dializado. Sin embargo la correlación entre los valores de albúmina sérica y el transporte peritoneal no se conoce con exactitud y menos e nuestro medio, en donde casi no se han realizado estudios al respecto. Sin embargo algunos estudios refieren únicamente que el tipo de trasporte alto es un factor determinante para perdidas de proteínas como albúmina, IgA e IgG.

Se ha efectuado un estudio de tipo retrospectivo, descriptivo y correlacional de los valores de glucosa y colesterol séricos en pacientes Adultos Mayores. El Universo muestral fue de 526 pacientes, entre 60 y 90 años, de los cuales 274 correspondan al sexo femenino y 252 al sexo masculino. Las determinaciones bioquímicas fueron realizadas en el año 2004 en el Servicio Académico Asistencial de Análisis Clínicos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. De ellos, 104 y 120 pacientes del sexo masculino presentaban niveles de glucosa y colesterol séricos elevados respectivamente. De igual forma 110 y 54 pacientes del sexo femenino presentaban glucosa y colesterol sérico elevados respectivamente. Se ha encontrado un incremento de glucosa y colesterol séricos simultáneamente en 6.84% de los casos (36 pacientes). En el análisis de datos se encontró mayor correlación con hombres qué en mujeres con valores de 3.80% y 3.04% respectivamente, a pesar que fueron mas mujeres que hombres, correspondiendo un número de casos de 274 y 252 respectivamente. El coeficiente de correlación de Pearson fue + 0.7.
A retrospective, descriptive and correlative type study to seric cholesterol and glucose values in old adults has been effected. The sampling universe was of 526 patients between 60 and 90 years old from which, 274 corresponded to female sex and 252 corresponded to male sex. The biochemical determination were carried out in 2004 in the clinical analysis academic – assistance service of the faculty of pharmacy and biochemistry from the San Marcos Major National University. From which104 and 120 patients of male sex presented seric glucose and cholesterol levels increased respectively. In the same way, 110 and 54 patients of female sex presented seric glucose and cholesterol increased respectively. It has found and increase of seric glucose and cholesterol simultaneously in 6.84% of the cases (36 patients). In the data analysis was found greater correlation in men than in women with values of 3.80% and 3.04% respectively, instead of being more woman than men corresponding to a case number of 274 and 252 respectively. The correlation coefficient of Pearson was (+0.7).
Tesis

Tesis Colectiva que pertenece al proyecto titulado "Resiliencia y factores psicosociales de la permanencia en la escuela" Con Clave 4645/2019SF
El estudio presenta los resultados de una investigación sobre la autoestima y su relación con la convivencia escolar en la adolescencia, específicamente en adolescentes de primero y segundo grado de secundaria. La convivencia escolar fue medida con el instrumento psicológico AVE (Escala de Acoso y Violencia Escolar). Así mismo la autoestima se midió con la Escala de Autoestima de Rosenberg conformada por 10 ítems y la Escala de Autoestima, elaborada por Norma Ivonne González Arratia. Se evaluó a 617 alumnos en total, de los cuales 288 son hombres y 329 mujeres, de las siguientes escuelas: Escuela Secundaria Oficial No. 0561 “Miguel Alemán” y Escuela Secundaria Técnica Industrial y Comercial No. 69 “Gral. Vicente Guerrero”. Se hizo el procesamiento de la información con el vaciado de los datos en el programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) y se prosiguió con el análisis de datos utilizando la correlación de Pearson y el análisis descriptivo y de comparación t de Student. Los resultados arrojaron que en cuestión de convivencia escolar no hay diferencia estadísticamente significativa, entre alumnos del turno matutino, sin embargo, los alumnos del primer grado turno vespertino presentan una peor convivencia escolar. Los resultados generales muestran que a mayor autoestima mejor convivencia escolar. De esta manera se concluye que la autoestima si es un factor que influye de forma positiva o negativa en el tipo de convivencia escolar que se desarrolla en el aula.

El trabajo presentado es un estudio acerca del papel del método (SC)2 en el cálculo de propiedades moleculares consistentes con el tamaño. Dicho método ha sido desarrollado para enfrentar el problema de la falta de consistencia con el tamaño en los cálculos realizados con los métodos de interacción de configuraciones truncados (CI). Se trata de un método de revestimiento que se aplica sobre una matriz CI truncada y que se encuadra dentro de los métodos de hamiltonianos intermediarios, habiéndose comprobado en numerosas ocasiones su eficacia cuando se utiliza para el cálculo de energías consistentes con el tamañoEl estudio de propiedades electrónicas con este método no había sido abordado con anterioridad. El objetivo principal de este estudio es determinar la aplicabilidad de las expansiones (SC)2-CI obtenidas a la obtención de valores propios de operadores monoelectrónicos diferentes de la energía, aquel para el que se desarrolló el método.Para ello se calcularon propiedades electrónicas con dicho y se contrastaron los valores obtenidos con valores de referencia teóricos y experimentales. Fue necesario desarrollar un software capaz de realizar cálculos de este tipo de propiedades electrónicas empleando el método de interés. Dicho software, de nombre PROP, es descrito con detalle en un capítulo de este trabajo.Se ha aplicado este software y este método al estudio de diferentes sistemas moleculares de prueba, concluyéndose que el método (SC)2 es capaz de proporcionar propiedades electrónicas consistentes con el tamaño y que suponen una mejora significativa con respecto a las que se obtienen cuando se emplean métodos CI no revestidos.Además se ha determinado que el mejor conjunto de base para el cálculo de este tipo de propiedades es aquel del tipo d-aug-cc-pVTZ, por presentar un buen equilibrio entre la calidad de los resultados obtenidos y coste computacional. Del mismo modo se ha observado que el incremento del tamaño del espacio activo tiene un efecto pequeño en la calidad de las propiedades obtenidas con este método, al menos para sistemas similares a los de prueba.Por último, se ha aplicado de manera satisfactoria el método descrito al estudio de varios sistemas reales de interés.Por una parte se ha obtenido el momento cuadrupolar del cloro molecular, para el que existen hasta 3 valores experimentales en la bibliografía. El valor obtenido, de 2,35 u.a. coincide con el valor experimental más reciente, aunque es necesario corregir éste para tener en cuenta ciertos factores relativos a hiperpolarizabilidades de elevado orden que no eran bien considerados en las estimaciones iniciales.Por otro lado, se ha determinado el momento cuadrupolar de la molécula de C3 (4,54 u.a.), dato de interés para ciertos estudios de astrofísica, donde, ante el desconocimiento de su valor, hasta ahora se utilizaba el correspondiente al C2, algo inferior a la mitad en magnitud. Dentro del marco de la comparación de los valores obtenidos con el programa PROP con valores de referencia, y ante el limitado número de valores existentes, se han realizado cálculos FCI sobre el sistema de Be3, obteniéndose gran número de valores de referencia teóricos para diferentes propiedades moleculares.Por último, dentro de este trabajo se incluye también un amplio resumen de las diferentes técnicas experimentales y teóricas utilizadas para la determinación del momento cuadrupolar, cuyas descripciones hasta la fecha se encontraban repartidas entre numerosas publicaciones no siempre coincidentes en las formulaciones utilizadas, lo que ha sido causa de gran confusión en determinados momentos.
In this work, PROP software for the calculation of electronic properties as mean value from CI vectors obtained with the CASDI code has been developed. This software allows the use of (SC)2-CI expansions over SDCI.One of the objectives of the work was to state the reliability of the (SC)2 method for the calculation of molecular electronic properties. The present work has focused, for the first time, in a systematic study of electronic properties calculations using (SC)2 expansions. single reference and multireference wavefunctions. The values calculated with (SC)2-CI expansions are closer to the reference values than those obtained with the corresponding bare -undressed− SDCI wavefunctions. This behaviour had been well established in the past for the energy. The electronic properties obtained employing the (SC)2 dressing method are size-consistent if the proceeding shown is employed to obtain them.The aug-cc-pVTZ basis set is the optimum basis set for the calculation of accurate electronic properties employing the (SC)2 dressing method in molecules containing atoms of the first rows of the periodic table. It is advisable to include a second set of augmented functions in the basis set, whenever it is possible. Those basis sets grant the best accuracy/computational-cost ratioAs a general behaviour, the improvement in the properties calculated using the (SC)2 dressing method over the ones obtained using the bare SR-SDCI wavefunction is greater than the improvement observed when a undressed MR-SDCI wavefunction is employed, being the computational effort much lesser in the first case.New theoretical reference values for correlation methods have been obtained during the high-detail FCI study of Be3 moleculeFinally, the presented methodology has been successfully applied to the study of real problems. In the corresponding calculations, rovibrational and temperature related terms have been taken into account

The main objective of this study is to compare the implementation of a quality model that comprehensively covers the stages of housing construction, with tracking sales strategies in real estate housing projects. The tangible result is to propose specific mechanisms to improve the system for measuring quality of construction processes, and monitoring-analysis of complaints in housing business. This work was conducted by reviewing the process of implementing the "Modelo de Calidad en los Procesos de Construcción de Vivienda 3CV+2" in a real estate company in the metropolitan area of Monterrey Mexico, which is dedicated to offer middle income and residential houses. Subsequently the mechanism of guarantees care was analyzed based on customer complaints. Finally quality measurements were compared with the guarantees results. Both data -quality and after-sales work- were reviewed in 8 developments between 2012 and 2015. In order to compare the two processes it was necessary to define a method of standardization of the data, since the mechanisms of generation and processing for both of them were not compatible to compare them directly. In conclusion, this work found that the company has achieved mixed results in linking the results of quality construction with the amount of customer complaints. Some developments behavior showed positive trend, some had a beginning relationship between both, and one of the reviewed developments showed an unfavorable performance in construction quality vs. complaints ratio
Este estudio tiene como objetivo principal comparar la implementación de un modelo de calidad que cubra de manera integral las etapas de construcción, con estrategias de seguimiento de postventa en proyectos inmobiliarios de vivienda. El resultado tangible de este estudio, es proponer mecanismos específicos de mejora del sistema de medición de calidad de los procesos constructivos, y del seguimiento y análisis de las garantías en las viviendas. Este trabajo se desarrolló mediante la revisión del proceso de implantación del "Modelo de Calidad en los Procesos de Construcción de Vivienda 3CV+2", en una empresa del sector inmobiliario de la zona metropolitana de Monterrey México, la cual se dedica al segmento de vivienda media y residencial. Posteriormente se analizó el mecanismo de atención de garantías por quejas de los clientes. Y finalmente se compararon las mediciones de calidad con los registro de posventa. Se revisaron datos tanto de calidad y de posventa para 8 desarrollos entre los años 2012 a 2015. Para lograr comparar ambos procesos, se tuvo que definir una metodología de uniformización de los datos, ya que los mecanismos de generación y procesamiento de los mismos no eran compatibles para compararlos de manera directa. Como conclusión de este trabajo se encontró que la empresa ha logrado resultados diversos en la vinculación entre los resultados de calidad en la construcción con la cantidad de quejas de los clientes. Algunos desarrollos mostraron comportamiento con tendencia positiva en la relación calidad-posventa, algunos tenían una relación incipiente entre ambos factores, y uno de los desarrollos revisados mostró un comportamiento desfavorable en la relación calidad de construcción Vs. posventa.

El documento digital no refiere asesor
Determina si existe correlación entre el diagnóstico de Leiomiomatosis uterina en el pre-operatorio y el estudio anatomía patológica posterior a la Histerectomía, los objetivos específicos fueron determinar la prevalencia, grupos etáreos más afectados, morbilidad más frecuente asociada Leiomiomatosis, confirmar diagnóstico de Leiomiomatosis por anatomía patológica posterior a la histerectomía, detectar por anatomía patológica patologías que no fueron diagnosticadas antes de la histerectomía. Se realizó un estudio observacional, descriptivo, retrospectivo y transversal con el total de pacientes con diagnóstico de Leiomiomatosis Uterina de enero del 2007 a diciembre del 2008, se utilizó un cuestionario estructurado para la recolección de datos obtenidos de las Historias Clínicas y resultados de Anatomía Patológica de los pacientes con Diagnóstico pre quirúrgico de Leiomiomatosis uterina en el registro de SOP- HNDAC-CALLAO. Se encontró que el grupo mayor afectado fue de 41-45 años(39.82%), los grupos < de 25 y ˃ de 60 años tuvieron la menor prevalencia de leiomiomatosis uterina, a si mismo el 32.30% tuvo una paridad de 4, el 100.00% de pacientes tuvieron como criterio de Diagnóstico pre quirúrgico el examen clínico y la Eco TV, al 100.00% de pacientes se les realizó PAP, el 92.00% biopsia de endometrio y el 100.00% contó con resultado de Hb, el 34.07% tuvo 12 gramos de Hb, en el 65.48% se confirmó el diagnóstico de Leiomiomatosis por Anatomía Patológica, en el 15.04% se encontró adenomiosis, el 65.48% de los pacientes se les encontró correlación entre Clínica, Eco TV y hallazgo Anátomo Patológico de Leiomiomatosis uterina. La USV tiene bajo VPP para leiomiomatosis uterina, según lo confirma los resultados de anatomía patológica.
Trabajo académico

Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, transversal; la Unidad de muestreo fueron los pacientes con diagnostico clínico de Síndrome del Pronador sometidos a Liberación Quirúrgica en el Departamento de Ortopedia y Traumatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins entre Junio del 2003 y Mayo del 2004. Se realizó además la liberación quirúrgica del Ligamento Transverso del Carpo en todos los pacientes con cuadro clínico de compresión del Túnel del Carpo asociado al Síndrome del Pronador. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS Vs. 11. Fueron seleccionados 26 casos, se encontró que 73 % (19) eran mayores de 45 años y el 69.2% (18) de sexo femenino, el 76.9% (20) se dedicaban a labores que se relacionaban a actividades manuales, el 88.5 % (23) eran diestros y en el 65.4 % (17) el atrapamiento nervioso se encontró en la extremidad derecha, en un 84.6 % (22 ) se realizó una liberación del Síndrome del Túnel del Carpo homolateral. Respecto de las maniobras clínicas, el 46.2% (12) presentaron dolor en el punto pronador, seguido de un 23.1 % (06) supinación contra resistencia, y un 23.1% (06) pronación contra resistencia; los hallazgos quirúrgicos indicaron que en el 42.3 % (11) fue la aponeurosis bicipital, en un 30.8 % (08) la banda del pronador redondo y en un 19.2 % (05) causas tumorales las responsables de la compresión. Las complicaciones postoperatorias, fueron hematoma 30.8 % ( 08 ), e infección en el 3.8 % ( 01) de los casos.
It was carried out a descriptive, retrospective, transverse study; the sampling Unit was the patients with diagnose clinical of the Pronator Syndrome to Surgical Liberation in the Department of Orthopedics and Traumatology of the National Edgardo Rebagliati Martins Hospital between June of the 2003 and May of the 2004. It was also carried out the surgical liberation of the Transverse Ligament of the Carpo in all the patients with clinical square of compression of the Tunnel of the Carpo associated to the Pronator Syndrome. The statistical analysis was carried out with the program SPSS Vs. 11. 26 cases were selected, it was found that 73% (19) were bigger than 45 years and 69.2% (18) of female sex, 76.9% (20) were devoted to works that they were related to manual activities, 88.5% (23) were skillful and in 65.4% (17) the nervous atrapamiento was in the right extremity, in 84.6% (22) was carried out a liberation of the Syndrome of the Tunnel of the Carpo homolateral. Regarding the clinical maneuvers, 46.2% (12) presented pain in the point pronador, followed by 23.1% (06) supination against resistance, and 23.1% (06) pronation against resistance; the surgical discoveries indicated that in 42.3 % (11) was the aponeurosis bicipital, in 30.8 % (08) the band of the round pronador and in 19.2 % (05) cause tumorales those responsible for the compression, the postoperative complications, were hematoma 30.8 % (08), and infection in 3.8 % (01) of the cases.
Tesis de segunda especialidad

Es conocido en la literatura de neuroimagen que las redes cerebrales funcionales reflejan rasgos personales. Estas características individuales, podrían interferir al caracterizar la cognición entendida como la manera en que se coordinan las redes para realizar una tarea, como mantener la atención, recordar, o procesar información visual. Cómo estos aspectos individuales coexisten con mecanismos generales es, por tanto, una pregunta clave en investigación sobre conectividad cerebral. Este trabajo estudia la relación entre marcadores de conectividad específicos tanto de sujetos, como de tareas. Se centra en dos escalas temporales distintas: la variabilidad entre sesiones, y las fluctuaciones rápidas producidas durante una sesión de adquisición. Utilizamos técnicas de machine learning para separar cuantitativamente las contribuciones de información del sujeto y del estado cognitivo a la conectividad. La metodología presentada nos permite extraer aquellas redes representativas de ambas dimensiones, así como profundizar en su evolución, sugiriendo las escalas temporales relevantes en la cognición.
És conegut en la literatura de neuroimatge que les xarxes cerebrals funcionals reflecteixen trets personals. Aquestes característiques individuals podrien interferir en caracteritzar la cognició entesa com la manera en què les xarxes es coordinen per realitzar una tasca, com mantenir l'atenció, recordar o processar informació visual. Cóm aquests aspectes individuals coexisteixen amb mecanismes generals, és, per tant, una pregunta clau en recerca sobre connectivitat cerebral. Aquest treball estudia la relació entre marcadors de connectivitat específics tant de subjectes, com de tasques. Se centra en dues escales temporals: la variabilitat entre sessions, i les fluctuacions ràpides produïdes durant una sessió d'adquisició. Utilitzem tècniques de machine learning per separar quantitativament les contribucions d'informació del subjecte i de l'estat cognitiu a la connectivitat. La metodologia presentada ens permet extreure aquelles xarxes representatives d'ambdues dimensions, així com aprofundir en la seva evolució, suggerint les escales temporals rellevants en la cognició.
There is consistent evidence in the neuroimaging literature that functional brain networks reflect personal traits. Individual specificity may interfere with the characterization of cognition, in terms of coordination of brain networks to perform a task, such as sustained attention, memory retrieval or visual information processing. How individual traits coexist with invariant mechanisms is, therefore, a key question in brain connectivity research. This work aims to examine the relationship between subject- and task-specific connectivity signatures. It focuses on two different timescales: day-to-day variability and faster fluctuations exhibited within a scanning session. We adopt a machine learning approach to quantitatively disentangle the contribution of subject information and cognitive state to the connectivity patterns. The proposed methodology allows us to extract the specific brain networks that support each of the two dimensions, as well as to delve into their changes over time, suggesting the relevant timescales for cognition.

INTRODUCCIÓN: La periodontitis es una enfermedad infecciosa causada por bacterias anaeróbicas gram negativas, que pueblan la placa subgingival. Las principales bacterias involucradas son: Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedi y Actinomices Actinomicetacomytans. Grossi et al., en 1997 sugirieron que la infección crónica de bacterias gram negativas y la endotoxemia crónica, como la que vemos en la enfermedad periodontal, podría inducir a resistencia a la insulina y empeorar el control metabólico en diabéticos. Distintas investigaciones han demostrado que el raspado y alisado radicular (RAR), mejoran el estado periodontal en pacientes con diabetes. Estos estudios también observaron el efecto de dicho tratamiento en los niveles de la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Una revisión realizada por nuestro equipo en 2014 mostró que la mayoría de estudios encuentran esta relación, sin embargo hacían faltan estudios más homogéneos, con muestras más grandes y períodos de seguimiento más largos. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: Esto nos llevó a plantear la hipótesis de nuestro estudio “¿Hay una disminución en los niveles de Hemoglobina Glicosilada en pacientes con DM2 en respuesta al tratamiento periodontal no quirúrgico?”. El objetivo principal fue determinar la asociación entre el tratamiento periodontal no quirúrgico y la variación de HbA1c en pacientes con DM2. Además de conocer la asociación dicho tratamiento y la mejora de los parámetros periodontales así como la respuesta microbiológica en pacientes con DM2. MATERIAL Y MÉTODOS: El estudio fue aprobado por el comité de ética del Hospital Odontológico de la Universidad de Barcelona en Marzo de 2013 (Anexo 1). Se siguieron las guías CONSORT para ensayos clínicos. Se realizó un estudio clínico controlado aleatorizado paralelo entre dos muestras de pacientes que presentan DM2 y periodontitis crónica generalizada. El tamaño muestral fue de 90 pacientes, y la duración del estudio de 6 meses. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes con DM2, Periodontitis crónica generalizada según el criterio propuesto por Armitage 1999. Se excluyeron los pacientes con que hayan tomado antibiótico los últimos 15 días, y/o tratamiento periodontal en los últimos 6 meses. Todos los pacientes fueron visitados tres veces (al inicio, a los 3 y a los 6 meses), y todas las visitas fueron supervisadas por la doctoranda en la misma clínica. El grupo de tratamiento recibió tratamiento periodontal no quirúrgico mediante RAR completo en una única sesión, e instrucciones de higiene oral. El grupo control (grupo de tratamiento mínimo) recibió profilaxis dental al inicio del estudio, e instrucciones de higiene oral. Se anotó el valor de HbA1c y la glucemia al inicio y al final del estudio. En la visita inicial, a los 3 y a los 6 meses se registraron los parámetros periodontales y se tomaron muestras sulculares para hacer el estudio microbiológico. RESULTADOS: Los resultados muestran una mejora significativa en los parámetros periodontales en el GT (p <0,05). Los niveles de HbA1c disminuyeron significativamente en el GT (media ± SD 0,47% SD 0,90), mientras que en el GC no se observó mejoría (media ± desviación estándar de HbA1c: 0,0% SD.83). Además, se encontró una disminución de la glucémia en el grupo tratado (-18.71mg / dl SD 50.35) y un aumento en el grupo de control (16.25mg / dl SD 54.73) (p <0.05). Los resultados bacteriológicos refuerzan los resultados en la mayoría, pero no en todos los casos. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: El principal hallazgo de este estudio fue la mejora del estado periodontal de los pacientes con DM2 acompañados por una mejora significativa en su control metabólico 6 meses después del tratamiento periodontal no quirúrgico. El tratamiento mejora significativamente la HbA1c en el GT, una media de -0,47%, mientras que los valores del GC se mantienen estables. Estos resultados coinciden con otros ensayos clínicos diseñados de manera similar, donde los cambios en la HbA1c varió de 0.4 a 0.8% en el GT. Estos resultados relevan la importancia de la salud oral como un factor relevante que afecta la salud general.
BACKGROUND: Periodontitis and diabetes are highly prevalent conditions; association between these two common diseases has been recognized for many years. OBJECTIVE: To evaluate the effect of nonsurgical periodontal treatment on serum levels of HbA1c in patients with type 2 diabetes. RESEARCH DESIGN AND METHODS: This is a 6-month, single-masked, randomized clinical trial. Ninety patients (HbA1c: 7.7%± 1.13%) were recruited for this study. Patients were randomly assigned into two groups: Treatment group (Oral hygiene instructions + scaling and root planning by using ultrasounds and Gracey curettes); and control group (oral hygiene Instructions + supragingival removal of plaque and calculus with ultrasounds). Probing pocket depth, gingival index, plaque index, systemic assessment of fasting plasma glucose, HbA1c, and determination of bacterial presence were performed at baseline and 3 and 6 months. RESULTS: Significant effect was demonstrated for periodontal parameters in the treatment group (p <0.05). HbA1c levels decreased significantly (mean ± SD 0.47% SD 0.90) whereas in the control group no improvement was observed (mean ± SD HbA1c improvement: 0.0% SD.83). Moreover, a decrease of FPG in the group treated (-18.71mg/dl SD 50.35), and an increase in control group (16.25mg/dl SD 54.73) were found (p <0.05). Finally, significant differences between the two groups in the improvement of both HbA1c and FPG at six months post-intervention (p <0.05) was seen. Bacteriological results reinforce results in most but not in all cases. DISCUSSION AND CONCLUSION: The main finding of this study was the improved periodontal status of type 2 diabetic subjects accompanied by a significant improvement in their metabolic control 6 months after nonsurgical periodontal treatment. Treatment significantly improves HbA1c, 0.47 on average, while CG maintains largely unchanged HbA1c. These results are in agreement with similarly designed clinical trials, where changes in HbA1c ranged from 0.4 to 0.8% for subjects receiving SRP. No changes in the life style or medical treatment of their DM were recorded that could have influenced these results. Since oral health is a relevant factor affecting general health, this finding acquires a particular relevancy.