Academic literature on the topic 'Couplage de Suzuki-Miyaura'

Les propriétés biologiques intéressantes des biaryles à chiralité axiale ainsi que le défi lié à la construction de la liaison Csp2-Csp2 du motif biarylique ont suscité un vif intérêt des chimistes organiciens de synthèse. Les biaryles à chiralité axiale sont des structures privilégiées en chimie médicinale ainsi qu’en catalyse asymétrique. L’objectif de notre recherche était le contrôle de la chiralité axiale de la (-)-stéganacine en utilisant deux approches atropo-sélectives distinctes: couplage croisé de Suzuki-Miyaura (en présence de métaux de transition), couplage ARYNE (sans métaux de transition). Le couplage croisé de Suzuki-Miyauraatropo-diastéréosélectif a été réalisé en utilisant des β-hydroxysulfoxydes énantiopurs comme auxiliaires de chiralité. Le biaryle diastéréopur issu de ce couplage croisé a été transformé en un intermédiaire rapporté dans la littérature sans épimerisation de la chiralité axiale. La seconde approche était le couplage ARYNE atropo-diastéréosélectif, et fut testée dans un premier temps avec le p-tolylsulfoxyde énantiopur. Cependant nous avions rencontré un problème de manque de réactivité de l’arylsulfoxyde lithié. En revanche la chiralité axiale de la (-)-stéganacine a été contrôlée en utilisant des oxazolines comme auxiliaires de chiralité<br>The interesting biological properties of axially chiral biaryls and the challenge of Csp2-Csp2 bond formation ofthe biaryl motif have aroused keen interest among synthetic organic chemists. The axially chiral biaryls areprivileged structures in medicinal chemistry and in asymmetric catalysis. The goal of our research is based onthe control of the axial chirality of (-)-steganacin using two differents atropo-selective approaches: Suzuki-Miyaura cross-coupling (in presence of transition metals), and ARYNE coupling (without any transitionmetals). The atropo-diastereoselective Suzuki-Miyaura cross-coupling was carried out using enantiopure β-hydroxysulfoxydes as chiral auxiliary. The resulting diastereopure biaryl was converted into an intermediatereported in the literature without any epimerization of axial chirality. The second approach was the atropodiastereoselectiveARYNE coupling which was tested for the first time with the enantiopure p-tolylsulfoxyde.However, we encountered a problem due to lack of reactivity of lithiated arylsulfoxide. Finally, the axialchirality of (-)-steganacin was controlled using oxazolines as chiral auxiliary

La recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique est un enjeu majeur pour la communauté scientifique et actuellement, 60% des médicaments utilisés cliniquement sont des produits naturels ou leurs analogues. Dans ce contexte, afin d'être capable de générer rapidement une bibliothèque de composés, le développement d'outils de synthèse efficaces est fondamental et c'est dans cette optique que s'inscrit le travail mené au cours de cette thèse. Les produits d'origine marine sont une source d'inspiration considérable dans le domaine de la création de nouveaux médicaments. Lors de ce travail, une attention particulière a été accordée à la ningaline B et à ses analogues avec pour objectif de mettre au point une voie d'accès simple et efficace. En effet, si la capacité de la forme hexaméthyléther à reverser la résistance aux anticancéreux par inhibition de la glycoprotéine-P a déjà été rapportée dans la littérature, l'étude d'analogues n'a été que peu exploitée.Dans ce contexte, une voie de synthèse reposant sur une étape clé de double couplage de Suzuki-Miyaura sur un dérivé (pseudo)dihalogéné symétrique a été proposée. Cette étape a fait l'objet d'une étude approfondie en envisageant deux approches. La première approche, basée sur des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, a été de type simultané. Ainsi, à la manière d'une réaction multicomposante, tous les réactifs sont introduits dès le départ dans le milieu réactionnel. Cette méthode a montré des résultats intéressants dans le cas où deux dérivés borés électroniquement différents sont employés. En revanche, il a été montré que l'utilisation d'espèces borés électroniquement similaires était peu viable avec l'obtention d'un mélange statistique en produits de dicouplage. Toutefois, la préparation des cibles visées requérant l'utilisation d'aryles borés riches en électrons, une autre approche, séquentielle, a été envisagée. Après un travail d'optimisation sur des substrats simplifiés, avec pour objectif de disposer de conditions efficaces, adaptables, faciles avec des réactifs standards, une méthode de monoarylation de dérivés (pseudo)dihalogénés symétriques a été mise en place. Le champ d'application a ensuite été élargi en incluant les noyaux pyrroles nécessaires à la synthèse de la ningaline B et de ses dérivés. Ces travaux ont permis d'accéder aux molécules ciblées. En effet, une fois, les teraryles préparés, quelques étapes de manipulations fonctionnelles permettront d'avoir rapidement accès à de nombreux analogues. D'autre part, les motifs pouvant être obtenus par ce type de séquence réactionnelle pourraient être facilement dérivatisables afin de générer une bibliothèque d'analogues.

"Les réactions de couplage carbone-carbone sont des réactions essentielles en chimie organique. Parmi les différentes approches métallo-catalysées, la réaction de Suzuki-Miyaura est celle qui a connu un développement industriel et académique parmi les plus importants, car elle présente de nombreux avantages par rapport aux autres réactions de couplage existantes. Cependant, les acides boroniques utilisés classiquement dans cette réaction présentent des problèmes de stabilité. C'est pourquoi d'autres partenaires de couplage ont été élaborés et utilisés avec succès à la place de ces acides. Parmi les différents partenaires mis au point, les dioxazaborocanes, obtenus par condensation de la diéthanolamine sur un acide boronique, se sont avérés être d'excellents alternatifs aux acides boroniques, notamment grâce à leur purification très simple à mettre en œuvre, et à leur exceptionnelle stabilité. Dans le cadre d'une collaboration avec un partenaire industriel, nous nous sommes intéressés à la synthèse " one-pot " et à la structure de ces composés, aussi bien en série alkyle qu'en série aryle. Nous avons alors mis au point des conditions de couplage de ces différents composés, aussi bien sur des dérivés halogénés que sur des sels de diazonium, et permettant d'obtenir d'excellents rendements de réaction. En plus du développement de nouveaux partenaires borés, nous nous sommes également intéressés à la synthèse de nouveaux ligands et des complexes de palladium correspondants pour catalyser la réaction de Suzuki-Miyaura. Afin d'obtenir des complexes organométalliques extrêmement robustes, nous avons choisi de développer des ligands bidentates comportant un motif carbène N-hétérocyclique et un motif triazole relié entre eux par un bras méthylène, notamment grâce à la réaction de Huisgen. Les complexes mixtes carbène-phosphine correspondants ont alors pu être obtenus avec de bons rendements. Les tests catalytiques, effectués avec deux complexes de palladium sur la réaction de Suzuki-Miyaura, ont été très concluants, puisque ces catalyseurs permettent d'obtenir des rendements de couplage quantitatifs avec des temps de réaction très courts et des charges catalytiques très faibles. "<br>Carbon-carbon bond formation is a fundamental reaction in organic chemistry. Among the different transition-metal catalysed cross-coupling reactions, the Suzuki-Miyaura reaction is known as one of the most efficient and popular method in academic laboratories and at an industrial level. However, the classically used boronic acids are not very stable. That's why new boronated coupling partners have been developed and successfully used in this type of reaction. Among these new compounds, dioxazaborocanes, obtained by condensation of diethanolamine on boronic acids, are a very good choice, because of their simple purification and their exceptional stability. We developed with our industrial partner a new one-pot synthesis of these derivatives, and then, studied their structure in solution and in a solid state. We also tested different catalytic conditions to obtain the cross-coupling products with excellent yields from halogenated compounds or diazonium salts. We were also interested in developing new ligands and the corresponding palladium complexes to catalyse the Suzuki-Miyaura reaction. In order to get very strong ligand-metal complexes, we chose to develop bidentate ligands, containing an N-heterocyclic carbene and a triazole ring linked by a methylene, by using the Huisgen reaction. The corresponding palladium complexes were then synthesized with good yields. These complexes are excellent catalysts, since we could obtain cross-coupling products in quantitative yields with very low catalyst loading and in very short reaction times

Ce memoire traite de l'immobilisation d'organobores sur des resines ioniques et de l'utilisation de reactions multi-composants pour la synthese de macrocycles par couplage de suzuki-miyaura decrochant. Dans un premier temps, des acides aryl et vinylboroniques ont ete quaternarises et immobilises sur des resines ioniques de type dowex a contre ion hydroxyle, sous la forme de borates effectuant l'etape de transmetallation dans le couplage de suzuki-miyaura. Le greffage peut etre controle par rmn 1 1b et 1 3c dans des conditions standard. Les supports reactifs ont ete engages dans des couplages de suzuki-miyaura en presence de nombreux halogenures d'aryle : la reaction est decrochante et conduit aux biaryls et styrenes attendus avec de tres bonnes conversions. Les conditions experimentales ont ete etudiees et l'eau s'est averee un solvant de choix pour eviter la formation de produit secondaire d'homocouplage. Cette methodologie a ete etendue a la macrocyclisation par couplage biarylique de suzuki-miyaura. Les precurseurs de macrocycles, portant les fonctions acide boronique et halogenure d'aryle necessaires au couplage, ont ete synthetises par une reaction multi-composants. Elle fait intervenir un aldehyde, un isocyanoacetamide et une amine secondaire pour conduire en une seule etape a un oxazole 2,5-disubstitue. La synthese de chacun des partenaires portant les fonctions requises a ete optimisee. La reaction multi-composants a lieu avec une excellente conversion. Les divers precurseurs ont ete immobilises sur une resine ionique par leur fonction acide boronique, et par ce biais purifies. En presence de palladium(0), la macrocyclisation decrochante a lieu, conduisant aux macrocycles qui possedent des motifs biarylique et oxazole avec des rendements de 20 a 25%. En milieu acide, l'oxazole peut etre hydrolyse : on accede alors a un biarylcyclopeptide, dont la structure s'apparente a celle de composes biologiquement actifs.

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. Dans un premier temps, l'étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis du couplage de Suzuki-Miyaura sous irradiation micro-ondes a permis la synthèse de nouveaux produits substitués en position 4 par différents groupements aryle ou styryle. Dans un second temps, la réactivité LD-SRN1 a été étudiée entre le 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et différents nucléophiles centrés sur l'atome de carbone ou de soufre. Cette étude a révélé l'importance de la température dans l'activation de la réaction par transfert monoélectronique. De nouveaux dérivés substitués en position 4 par divers groupements sulfonyles ont ensuite été synthétisés, par réactions SN2 et SNAr entre des dérivés 5-nitroimidazolés et différents anions sulfinates. Cette synthèse a été suivie par la mise au point de tests biologiques sur Trichomonas vaginalis. L'activité trichomonacide a été évaluée sur certaines de ces molécules, à l'origine de relations structure-activité montrant l'influence de la position du groupement sulfonyle substituant le noyau 5-nitroimidazole. La dernière partie de ce travail décrit une réaction de O-arylation pallado-catalysée inattendue et originale, d'un dérivé fluoré en série nitro(o-nitrophényl)imidazole impliquant des acides arylboroniques dans les conditions opératoires de la réaction de Suzuki-Miyaura<br>The aim of this work consists of the synthesis of new potentially bioactive functionalized 5-nitroimidazoles. Initially, the reactivity study of the 4-bromo-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole under microwave-assisted Suzuki-Miyaura cross-coupling conditions gave new derivatives substituted by various aryl or styryl groups in 4-position. In a second step the 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole was prepared in order to study LD-SRN1 reactivity with different carbon and sulphur centered nucleophiles. This study pointed the role of the temperature for the electron transfer reactions. Then, new 4-position sulfonyl substituted derivatives were synthesized by SN2 and SNAr reactions between sulfinate anions and three substrates in 5-nitroimidazole series. This synthesis was followed by the development of biological assays on Trichomonas vaginalis. This assay was performed on some of these molecules, which revealed a relation between the structure and the position of the sulfonyl group and the antitrichomonas activity. The last part of this work describes an unexpected and original palladium-catalyzed O-arylation in fluorinated nitro(o-nitrophenyl)imidazole series involving arylboronic acids under Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction conditions

L'approche synthétique de la norbadione A, pigment fongique apparenté aux acides pulviniques, a été étudiée. Ce composé a la propriété de complexer le césium et a révélé de remarquables propriétés antioxydantes. La première stratégie basée sur un double couplage de Suzuki-Miyaura entre une naphtolactone possédant deux fonctions borées et deux motifs pulviniques portant une fonction triflate, s'est avérée infructueuse et a montré le caractère désactivant de la lactone. Des modifications visant à inhiber le caractère électro-attracteur de celle-ci ont permis d'obtenir un produit bis(couplé) avec un faible rendement. Une seconde approche, basée sur une cyclisation d'arylacétates d'énols, a alors été étudiée afin de construire les fragments pulviniques en plusieurs étapes. L'étape-clé d'insertion d'un acétate d'alkyle à partir d'un triflate a été réalisée à l'aide d'un couplage palladié. Les essais de cyclisation sur un modèle naphtalénique ont permis d'isoler un adduit mono-cyclisé. Une étude parallèle visant à construire le motif tétronique puis à introduire la double liaison exocyclique selon une méthode développée au laboratoire pour l'obtention d'un dérivé pulvinique iodé a été initiée. Enfin, une nouvelle préparation d'alcools à partir de sulfones et de dérivés borés a été développée. Pour cela, deux réactions connues de la chimie du bore ont été combinées. Il s'agit dans un premier temps de la réaction d'anions de sulfones avec des trialkylboranes et dans un deuxième temps, d'un réarrangement thermique des organoboranes intermédiaires visant à placer l'atome de bore en position terminale. Une nouvelle voie d'accès à des alcools primaires a ainsi été mise au point<br>The synthetic approach of norbadione A, a pigment from mushrooms related to pulvinic acids, was studied. This compound has the property to complex caesium and has shown an antioxidant activity. The first strategy, based on a double Suzuki-Miyaura coupling between a naphtholactone with two boron functions and two pulvinic moieties with a triflate was unsuccessful and has shown a deactivating effect of the lactone. Modifications aimed to inhibit the electro-attracting character of the lactone permitted to obtain a bis(coupled) product with a poor yield. A second approach based on a the cyclisation of enol arylacetates was studied in order to build the pulvinic moiety in several steps. The important reaction of introduction of an alkylacetate from a triflate was realised by a palladium-mediated coupling. The cyclisation attempts carried out using a naphthalenic compound allowed us to isolate a mono-cyclised product. A parallel study was to first build a tetronic moiety and then to construct the exocyclic double bond by a method developed in the laboratory for the preparation of an iodated pulvinic compound. Finally, a new preparation of alcohols from sulfones and boron compounds was developed. Two known reactions in the chemistry of boron were combined. The first one is the reaction between anions of sulfones and trialkylboranes, the second one is a thermal isomerisation which places the boron atom in a terminal position. A new preparation of primary alcohols was thus carried out

Le myricanol est un [7,0]-métacyclophane naturel qui appartient à la famille des diarylheptanoïdes cycliques et qui possède des propriétés structurales et biologiques intéressantes (activité anti-Alzheimer ou anticancéreuse). L’objectif de ce travail de thèse est la préparation ambitieuse en voie racémique puis atropostéréosélective du myricanol, rendue délicate de part la tension de cycle existante. Pour se faire, deux nouvelles approches rétrosynthétiques ont été considérées. Une première route racémique a été envisagée et a permis de préparer le macrocycle par le biais d’une réaction de métathèse croisée suivie d’une réaction de Suzuki-Miyaura domino intramoléculaire avec un rendement de 2.55% en 11 étapes. Une autre voie racémique a également été explorée où la préparation du noyau biarylique du myricanol a été envisagé par une réaction de couplage intermoléculaire métallo-catalysée suivie d’une réaction de métathèse cyclisante. Des intermédiaires avancés ont également été préparés<br>The myricanol, a natural [7.0]-meta-cyclophane which belongs to the family of strained and cyclic diarylheptanoids, possess an interesting structure and attractive biologically activities (anti Alzheimer and anti cancer properties). Actually only two synthesis of racemic (+/-)-myricanol have been reported in the literature. The goal of this research was to prepare this strained cyclophane in a racemic and then in an atropostereoselective route taking into account the challenging ring closure. Thus a linear diarylheptanoid was prepared using an efficient cross-metathesis reaction followed by an intramolecular Suzuki-Miyaura domino reaction giving rise to the desired cyclophane with 2.55% overall yield in 11 steps. On the other side, the biaryl core of myricanol was envisaged by an intermolecular metallo-catalysed coupling reaction between already highly functionalized fragments, followed by a ring closure metathesis. Two advanced intermediates were already attempted

Face à l’apparition grandissante de souches bactériennes multi-résistantes à l’arsenal d’antibiotiques actuels, les thiopeptides antibiotiques, bien que connus depuis plus de 60 ans, suscitent actuellement un fort regain d’intérêt. En effet, cette classe de molécules présente une forte activité antibiotique contre des souches bactériennes résistantes et multirésistantes, et met en œuvre deux modes d’inhibition originaux de la synthèse protéique encore inexploités en thérapie antibiotique humaine. Leur développement pharmacologique est en particulier freiné par la difficulté de préparation de ces molécules très complexes. L'élaboration d'une stratégie innovante de synthèse de la partie la plus complexe de ces molécules, le cœur hétérocyclique est étudiée dans ce travail. Cette approche repose sur l'étude et la valorisation de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation directe des liaisons C-H et C-X de mono- et bis-thiazoles avec une large gamme d’hétéroaromatiques. Sa viabilité est démontrée par la préparation du cœur hétérocyclique commun aux amythiamicines<br>Due to the emergence of multiresistant bacterial strains to standard antibacterial treatments, thiopeptides antibiotics are actually highly considered, though they are known for 60 years. They show an excellent antibiotic activity against multiresistant bacterial strains, and implement two originals inhibition mechanisms of protein synthesis, still unemployed in human therapy. However, the difficulty to prepare these complex macromolecules limits their pharmacological development. The development of a new strategy to synthetize the most complicated part of these macromolecules, their heterocyclic core, is studied here in. This approach is based on the study and the exploitation of novel direct C-H and C-X transition-metal-catalyzed couplings of mono- and bithiazoles units with a broad panel of heteroaromatics. Its viability is here demonstrated trough the multi-step synthesis of the common heterocyclic core of amythiamicins

Ce travail de thèse a été consacré à l'étude de la norbadione A, pigment issu d'un champignon et possédant la propriété de complexer le césium radioactif. Une voie d'accès au squelette de la norbadione A, basée sur un double couplage de type Suzuki-Miyaura, a été mise au point. Cette stratégie a été appliquée avec de bons rendements à la synthèse d'analogues simplifiés de la norbadione A ainsi qu'à la synthèse d'acides pulviniques. L'accès aux synthons fonctionnalisés précurseurs de la norbadione A a été réalisé et une dernière étape de couplage reste à mettre au point. Par ailleurs, une étude de spéciation réalisée en spectrométrie de masse en ionisation électrospray sur la norbadione A et un analogue simplifié a permis d'évaluer les capacités complexantes de ces molécules vis-à-vis du césium. Des informations structurales sur les complexes formés ont également été obtenues et les constantes de complexation associées ont été calculées. Enfin, la norbadione A et une partie des produits synthétisés ont été testés par des méthodes de criblage à haut débit, des capacités antioxydantes exceptionnelles ont été ainsi mises en évidence. D'autres résultats biologiques sont également présentés<br>This work was dedicated to the study of the synthesis and complexation studies of norbadione A : a pigment originating from a mushroom. A synthetic approach, based on a double Suzuki-Miyaura coupling, was developped. This strategy was applied with high yields to the synthesis of various norbadione A analogues, as well as to the synthesis of simple pulvinic acids. Access to functionnalised precursors of the molecule was also studied and the final coupling remains to be done. Besides, a speciation study based on lectrospray ionization mass spectrometry was conducted with norbadione A and one of the analogues. This study allowed the assessment of the cesium complexation abilities of each molecule. Structural data was also obtained and complexation constans were calculated. Finally, norbadione A and various synthetic products have been tested via high-throughput screening methods and strong antioxidant properties were observed. Other biological results are also reported