Dissertations / Theses: 'Couplage de Suzuki-Miyaura'

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Yalcouye, Boubacar. "Synthèse atropo-sélective de la partie biarylique de la (-)-stéganacine via le couplage croisé de Suzuki-Miyaura et le couplage ARYNE." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAF059.

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Abstract:

Les propriétés biologiques intéressantes des biaryles à chiralité axiale ainsi que le défi lié à la construction de la liaison Csp2-Csp2 du motif biarylique ont suscité un vif intérêt des chimistes organiciens de synthèse. Les biaryles à chiralité axiale sont des structures privilégiées en chimie médicinale ainsi qu’en catalyse asymétrique. L’objectif de notre recherche était le contrôle de la chiralité axiale de la (-)-stéganacine en utilisant deux approches atropo-sélectives distinctes: couplage croisé de Suzuki-Miyaura (en présence de métaux de transition), couplage ARYNE (sans métaux de transition). Le couplage croisé de Suzuki-Miyauraatropo-diastéréosélectif a été réalisé en utilisant des β-hydroxysulfoxydes énantiopurs comme auxiliaires de chiralité. Le biaryle diastéréopur issu de ce couplage croisé a été transformé en un intermédiaire rapporté dans la littérature sans épimerisation de la chiralité axiale. La seconde approche était le couplage ARYNE atropo-diastéréosélectif, et fut testée dans un premier temps avec le p-tolylsulfoxyde énantiopur. Cependant nous avions rencontré un problème de manque de réactivité de l’arylsulfoxyde lithié. En revanche la chiralité axiale de la (-)-stéganacine a été contrôlée en utilisant des oxazolines comme auxiliaires de chiralité
The interesting biological properties of axially chiral biaryls and the challenge of Csp2-Csp2 bond formation ofthe biaryl motif have aroused keen interest among synthetic organic chemists. The axially chiral biaryls areprivileged structures in medicinal chemistry and in asymmetric catalysis. The goal of our research is based onthe control of the axial chirality of (-)-steganacin using two differents atropo-selective approaches: Suzuki-Miyaura cross-coupling (in presence of transition metals), and ARYNE coupling (without any transitionmetals). The atropo-diastereoselective Suzuki-Miyaura cross-coupling was carried out using enantiopure β-hydroxysulfoxydes as chiral auxiliary. The resulting diastereopure biaryl was converted into an intermediatereported in the literature without any epimerization of axial chirality. The second approach was the atropodiastereoselectiveARYNE coupling which was tested for the first time with the enantiopure p-tolylsulfoxyde.However, we encountered a problem due to lack of reactivity of lithiated arylsulfoxide. Finally, the axialchirality of (-)-steganacin was controlled using oxazolines as chiral auxiliary

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Minard, Corinne. "Doubles couplages de Suzuki-Miyaura sélectifs sur des dérivés dihalogénés symétriques - Application à la synthèse de la ningaline B et de ses analogues." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00919884.

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Abstract:

La recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique est un enjeu majeur pour la communauté scientifique et actuellement, 60% des médicaments utilisés cliniquement sont des produits naturels ou leurs analogues. Dans ce contexte, afin d'être capable de générer rapidement une bibliothèque de composés, le développement d'outils de synthèse efficaces est fondamental et c'est dans cette optique que s'inscrit le travail mené au cours de cette thèse. Les produits d'origine marine sont une source d'inspiration considérable dans le domaine de la création de nouveaux médicaments. Lors de ce travail, une attention particulière a été accordée à la ningaline B et à ses analogues avec pour objectif de mettre au point une voie d'accès simple et efficace. En effet, si la capacité de la forme hexaméthyléther à reverser la résistance aux anticancéreux par inhibition de la glycoprotéine-P a déjà été rapportée dans la littérature, l'étude d'analogues n'a été que peu exploitée.Dans ce contexte, une voie de synthèse reposant sur une étape clé de double couplage de Suzuki-Miyaura sur un dérivé (pseudo)dihalogéné symétrique a été proposée. Cette étape a fait l'objet d'une étude approfondie en envisageant deux approches. La première approche, basée sur des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, a été de type simultané. Ainsi, à la manière d'une réaction multicomposante, tous les réactifs sont introduits dès le départ dans le milieu réactionnel. Cette méthode a montré des résultats intéressants dans le cas où deux dérivés borés électroniquement différents sont employés. En revanche, il a été montré que l'utilisation d'espèces borés électroniquement similaires était peu viable avec l'obtention d'un mélange statistique en produits de dicouplage. Toutefois, la préparation des cibles visées requérant l'utilisation d'aryles borés riches en électrons, une autre approche, séquentielle, a été envisagée. Après un travail d'optimisation sur des substrats simplifiés, avec pour objectif de disposer de conditions efficaces, adaptables, faciles avec des réactifs standards, une méthode de monoarylation de dérivés (pseudo)dihalogénés symétriques a été mise en place. Le champ d'application a ensuite été élargi en incluant les noyaux pyrroles nécessaires à la synthèse de la ningaline B et de ses dérivés. Ces travaux ont permis d'accéder aux molécules ciblées. En effet, une fois, les teraryles préparés, quelques étapes de manipulations fonctionnelles permettront d'avoir rapidement accès à de nombreux analogues. D'autre part, les motifs pouvant être obtenus par ce type de séquence réactionnelle pourraient être facilement dérivatisables afin de générer une bibliothèque d'analogues.

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Bonin-Dubarle, Hélène. "Variations autour de la réaction de Suzuki-Miyaura : nouveaux partenaires et nouveaux ligands." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/1545/.

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Abstract:

"Les réactions de couplage carbone-carbone sont des réactions essentielles en chimie organique. Parmi les différentes approches métallo-catalysées, la réaction de Suzuki-Miyaura est celle qui a connu un développement industriel et académique parmi les plus importants, car elle présente de nombreux avantages par rapport aux autres réactions de couplage existantes. Cependant, les acides boroniques utilisés classiquement dans cette réaction présentent des problèmes de stabilité. C'est pourquoi d'autres partenaires de couplage ont été élaborés et utilisés avec succès à la place de ces acides. Parmi les différents partenaires mis au point, les dioxazaborocanes, obtenus par condensation de la diéthanolamine sur un acide boronique, se sont avérés être d'excellents alternatifs aux acides boroniques, notamment grâce à leur purification très simple à mettre en œuvre, et à leur exceptionnelle stabilité. Dans le cadre d'une collaboration avec un partenaire industriel, nous nous sommes intéressés à la synthèse " one-pot " et à la structure de ces composés, aussi bien en série alkyle qu'en série aryle. Nous avons alors mis au point des conditions de couplage de ces différents composés, aussi bien sur des dérivés halogénés que sur des sels de diazonium, et permettant d'obtenir d'excellents rendements de réaction. En plus du développement de nouveaux partenaires borés, nous nous sommes également intéressés à la synthèse de nouveaux ligands et des complexes de palladium correspondants pour catalyser la réaction de Suzuki-Miyaura. Afin d'obtenir des complexes organométalliques extrêmement robustes, nous avons choisi de développer des ligands bidentates comportant un motif carbène N-hétérocyclique et un motif triazole relié entre eux par un bras méthylène, notamment grâce à la réaction de Huisgen. Les complexes mixtes carbène-phosphine correspondants ont alors pu être obtenus avec de bons rendements. Les tests catalytiques, effectués avec deux complexes de palladium sur la réaction de Suzuki-Miyaura, ont été très concluants, puisque ces catalyseurs permettent d'obtenir des rendements de couplage quantitatifs avec des temps de réaction très courts et des charges catalytiques très faibles. "
Carbon-carbon bond formation is a fundamental reaction in organic chemistry. Among the different transition-metal catalysed cross-coupling reactions, the Suzuki-Miyaura reaction is known as one of the most efficient and popular method in academic laboratories and at an industrial level. However, the classically used boronic acids are not very stable. That's why new boronated coupling partners have been developed and successfully used in this type of reaction. Among these new compounds, dioxazaborocanes, obtained by condensation of diethanolamine on boronic acids, are a very good choice, because of their simple purification and their exceptional stability. We developed with our industrial partner a new one-pot synthesis of these derivatives, and then, studied their structure in solution and in a solid state. We also tested different catalytic conditions to obtain the cross-coupling products with excellent yields from halogenated compounds or diazonium salts. We were also interested in developing new ligands and the corresponding palladium complexes to catalyse the Suzuki-Miyaura reaction. In order to get very strong ligand-metal complexes, we chose to develop bidentate ligands, containing an N-heterocyclic carbene and a triazole ring linked by a methylene, by using the Huisgen reaction. The corresponding palladium complexes were then synthesized with good yields. These complexes are excellent catalysts, since we could obtain cross-coupling products in quantitative yields with very low catalyst loading and in very short reaction times

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Lobrégat, Virginie. "Immobilisation d'organobores sur resines ioniques et reaction multi-composants pour la synthese de macrocycles par couplage de suzuki-miyaura." Rennes 1, 2000. http://www.theses.fr/2000REN10063.

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Abstract:

Ce memoire traite de l'immobilisation d'organobores sur des resines ioniques et de l'utilisation de reactions multi-composants pour la synthese de macrocycles par couplage de suzuki-miyaura decrochant. Dans un premier temps, des acides aryl et vinylboroniques ont ete quaternarises et immobilises sur des resines ioniques de type dowex a contre ion hydroxyle, sous la forme de borates effectuant l'etape de transmetallation dans le couplage de suzuki-miyaura. Le greffage peut etre controle par rmn 1 1b et 1 3c dans des conditions standard. Les supports reactifs ont ete engages dans des couplages de suzuki-miyaura en presence de nombreux halogenures d'aryle : la reaction est decrochante et conduit aux biaryls et styrenes attendus avec de tres bonnes conversions. Les conditions experimentales ont ete etudiees et l'eau s'est averee un solvant de choix pour eviter la formation de produit secondaire d'homocouplage. Cette methodologie a ete etendue a la macrocyclisation par couplage biarylique de suzuki-miyaura. Les precurseurs de macrocycles, portant les fonctions acide boronique et halogenure d'aryle necessaires au couplage, ont ete synthetises par une reaction multi-composants. Elle fait intervenir un aldehyde, un isocyanoacetamide et une amine secondaire pour conduire en une seule etape a un oxazole 2,5-disubstitue. La synthese de chacun des partenaires portant les fonctions requises a ete optimisee. La reaction multi-composants a lieu avec une excellente conversion. Les divers precurseurs ont ete immobilises sur une resine ionique par leur fonction acide boronique, et par ce biais purifies. En presence de palladium(0), la macrocyclisation decrochante a lieu, conduisant aux macrocycles qui possedent des motifs biarylique et oxazole avec des rendements de 20 a 25%. En milieu acide, l'oxazole peut etre hydrolyse : on accede alors a un biarylcyclopeptide, dont la structure s'apparente a celle de composes biologiquement actifs.

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Zink, Laura. "Synthèse de dérivés 5-nitroimidazoles à potentialités anti-infectieuses." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5506/document.

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Abstract:

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. Dans un premier temps, l'étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis du couplage de Suzuki-Miyaura sous irradiation micro-ondes a permis la synthèse de nouveaux produits substitués en position 4 par différents groupements aryle ou styryle. Dans un second temps, la réactivité LD-SRN1 a été étudiée entre le 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et différents nucléophiles centrés sur l'atome de carbone ou de soufre. Cette étude a révélé l'importance de la température dans l'activation de la réaction par transfert monoélectronique. De nouveaux dérivés substitués en position 4 par divers groupements sulfonyles ont ensuite été synthétisés, par réactions SN2 et SNAr entre des dérivés 5-nitroimidazolés et différents anions sulfinates. Cette synthèse a été suivie par la mise au point de tests biologiques sur Trichomonas vaginalis. L'activité trichomonacide a été évaluée sur certaines de ces molécules, à l'origine de relations structure-activité montrant l'influence de la position du groupement sulfonyle substituant le noyau 5-nitroimidazole. La dernière partie de ce travail décrit une réaction de O-arylation pallado-catalysée inattendue et originale, d'un dérivé fluoré en série nitro(o-nitrophényl)imidazole impliquant des acides arylboroniques dans les conditions opératoires de la réaction de Suzuki-Miyaura
The aim of this work consists of the synthesis of new potentially bioactive functionalized 5-nitroimidazoles. Initially, the reactivity study of the 4-bromo-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole under microwave-assisted Suzuki-Miyaura cross-coupling conditions gave new derivatives substituted by various aryl or styryl groups in 4-position. In a second step the 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole was prepared in order to study LD-SRN1 reactivity with different carbon and sulphur centered nucleophiles. This study pointed the role of the temperature for the electron transfer reactions. Then, new 4-position sulfonyl substituted derivatives were synthesized by SN2 and SNAr reactions between sulfinate anions and three substrates in 5-nitroimidazole series. This synthesis was followed by the development of biological assays on Trichomonas vaginalis. This assay was performed on some of these molecules, which revealed a relation between the structure and the position of the sulfonyl group and the antitrichomonas activity. The last part of this work describes an unexpected and original palladium-catalyzed O-arylation in fluorinated nitro(o-nitrophenyl)imidazole series involving arylboronic acids under Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction conditions

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Billaud, Célia. "Approche synthétique de la norbadione A : nouvelle préparation d'alcools à partir de sulfones et de dérivés borés." Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112222.

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Abstract:

L'approche synthétique de la norbadione A, pigment fongique apparenté aux acides pulviniques, a été étudiée. Ce composé a la propriété de complexer le césium et a révélé de remarquables propriétés antioxydantes. La première stratégie basée sur un double couplage de Suzuki-Miyaura entre une naphtolactone possédant deux fonctions borées et deux motifs pulviniques portant une fonction triflate, s'est avérée infructueuse et a montré le caractère désactivant de la lactone. Des modifications visant à inhiber le caractère électro-attracteur de celle-ci ont permis d'obtenir un produit bis(couplé) avec un faible rendement. Une seconde approche, basée sur une cyclisation d'arylacétates d'énols, a alors été étudiée afin de construire les fragments pulviniques en plusieurs étapes. L'étape-clé d'insertion d'un acétate d'alkyle à partir d'un triflate a été réalisée à l'aide d'un couplage palladié. Les essais de cyclisation sur un modèle naphtalénique ont permis d'isoler un adduit mono-cyclisé. Une étude parallèle visant à construire le motif tétronique puis à introduire la double liaison exocyclique selon une méthode développée au laboratoire pour l'obtention d'un dérivé pulvinique iodé a été initiée. Enfin, une nouvelle préparation d'alcools à partir de sulfones et de dérivés borés a été développée. Pour cela, deux réactions connues de la chimie du bore ont été combinées. Il s'agit dans un premier temps de la réaction d'anions de sulfones avec des trialkylboranes et dans un deuxième temps, d'un réarrangement thermique des organoboranes intermédiaires visant à placer l'atome de bore en position terminale. Une nouvelle voie d'accès à des alcools primaires a ainsi été mise au point
The synthetic approach of norbadione A, a pigment from mushrooms related to pulvinic acids, was studied. This compound has the property to complex caesium and has shown an antioxidant activity. The first strategy, based on a double Suzuki-Miyaura coupling between a naphtholactone with two boron functions and two pulvinic moieties with a triflate was unsuccessful and has shown a deactivating effect of the lactone. Modifications aimed to inhibit the electro-attracting character of the lactone permitted to obtain a bis(coupled) product with a poor yield. A second approach based on a the cyclisation of enol arylacetates was studied in order to build the pulvinic moiety in several steps. The important reaction of introduction of an alkylacetate from a triflate was realised by a palladium-mediated coupling. The cyclisation attempts carried out using a naphthalenic compound allowed us to isolate a mono-cyclised product. A parallel study was to first build a tetronic moiety and then to construct the exocyclic double bond by a method developed in the laboratory for the preparation of an iodated pulvinic compound. Finally, a new preparation of alcohols from sulfones and boron compounds was developed. Two known reactions in the chemistry of boron were combined. The first one is the reaction between anions of sulfones and trialkylboranes, the second one is a thermal isomerisation which places the boron atom in a terminal position. A new preparation of primary alcohols was thus carried out

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Bochicchio, Antonella. "Towards the atropo-stereoselective total synthesis of myricanol." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAF004/document.

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Abstract:

Le myricanol est un [7,0]-métacyclophane naturel qui appartient à la famille des diarylheptanoïdes cycliques et qui possède des propriétés structurales et biologiques intéressantes (activité anti-Alzheimer ou anticancéreuse). L’objectif de ce travail de thèse est la préparation ambitieuse en voie racémique puis atropostéréosélective du myricanol, rendue délicate de part la tension de cycle existante. Pour se faire, deux nouvelles approches rétrosynthétiques ont été considérées. Une première route racémique a été envisagée et a permis de préparer le macrocycle par le biais d’une réaction de métathèse croisée suivie d’une réaction de Suzuki-Miyaura domino intramoléculaire avec un rendement de 2.55% en 11 étapes. Une autre voie racémique a également été explorée où la préparation du noyau biarylique du myricanol a été envisagé par une réaction de couplage intermoléculaire métallo-catalysée suivie d’une réaction de métathèse cyclisante. Des intermédiaires avancés ont également été préparés
The myricanol, a natural [7.0]-meta-cyclophane which belongs to the family of strained and cyclic diarylheptanoids, possess an interesting structure and attractive biologically activities (anti Alzheimer and anti cancer properties). Actually only two synthesis of racemic (+/-)-myricanol have been reported in the literature. The goal of this research was to prepare this strained cyclophane in a racemic and then in an atropostereoselective route taking into account the challenging ring closure. Thus a linear diarylheptanoid was prepared using an efficient cross-metathesis reaction followed by an intramolecular Suzuki-Miyaura domino reaction giving rise to the desired cyclophane with 2.55% overall yield in 11 steps. On the other side, the biaryl core of myricanol was envisaged by an intermolecular metallo-catalysed coupling reaction between already highly functionalized fragments, followed by a ring closure metathesis. Two advanced intermediates were already attempted

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Lakmini, Hakim. "Etudes mécanistiques de réactions catalysées par des complexes de palladium mettant en jeu des réactifs organoborés : homocouplage et couplage croisé." Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066498.

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Lassalas, Pierrik. "Étude de nouvelles méthodologies d’arylation directe en séries azole et pyridine : Application à la synthèse de coeurs de thiopeptides antibiotiques de la série d." Thesis, Rouen, INSA, 2012. http://www.theses.fr/2012ISAM0024/document.

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Abstract:

Face à l’apparition grandissante de souches bactériennes multi-résistantes à l’arsenal d’antibiotiques actuels, les thiopeptides antibiotiques, bien que connus depuis plus de 60 ans, suscitent actuellement un fort regain d’intérêt. En effet, cette classe de molécules présente une forte activité antibiotique contre des souches bactériennes résistantes et multirésistantes, et met en œuvre deux modes d’inhibition originaux de la synthèse protéique encore inexploités en thérapie antibiotique humaine. Leur développement pharmacologique est en particulier freiné par la difficulté de préparation de ces molécules très complexes. L'élaboration d'une stratégie innovante de synthèse de la partie la plus complexe de ces molécules, le cœur hétérocyclique est étudiée dans ce travail. Cette approche repose sur l'étude et la valorisation de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation directe des liaisons C-H et C-X de mono- et bis-thiazoles avec une large gamme d’hétéroaromatiques. Sa viabilité est démontrée par la préparation du cœur hétérocyclique commun aux amythiamicines
Due to the emergence of multiresistant bacterial strains to standard antibacterial treatments, thiopeptides antibiotics are actually highly considered, though they are known for 60 years. They show an excellent antibiotic activity against multiresistant bacterial strains, and implement two originals inhibition mechanisms of protein synthesis, still unemployed in human therapy. However, the difficulty to prepare these complex macromolecules limits their pharmacological development. The development of a new strategy to synthetize the most complicated part of these macromolecules, their heterocyclic core, is studied here in. This approach is based on the study and the exploitation of novel direct C-H and C-X transition-metal-catalyzed couplings of mono- and bithiazoles units with a broad panel of heteroaromatics. Its viability is here demonstrated trough the multi-step synthesis of the common heterocyclic core of amythiamicins

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Desage-El, Murr Marine. "Norbadione A : approche synthétique et étude de complexation du césium." Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA112182.

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Abstract:

Ce travail de thèse a été consacré à l'étude de la norbadione A, pigment issu d'un champignon et possédant la propriété de complexer le césium radioactif. Une voie d'accès au squelette de la norbadione A, basée sur un double couplage de type Suzuki-Miyaura, a été mise au point. Cette stratégie a été appliquée avec de bons rendements à la synthèse d'analogues simplifiés de la norbadione A ainsi qu'à la synthèse d'acides pulviniques. L'accès aux synthons fonctionnalisés précurseurs de la norbadione A a été réalisé et une dernière étape de couplage reste à mettre au point. Par ailleurs, une étude de spéciation réalisée en spectrométrie de masse en ionisation électrospray sur la norbadione A et un analogue simplifié a permis d'évaluer les capacités complexantes de ces molécules vis-à-vis du césium. Des informations structurales sur les complexes formés ont également été obtenues et les constantes de complexation associées ont été calculées. Enfin, la norbadione A et une partie des produits synthétisés ont été testés par des méthodes de criblage à haut débit, des capacités antioxydantes exceptionnelles ont été ainsi mises en évidence. D'autres résultats biologiques sont également présentés
This work was dedicated to the study of the synthesis and complexation studies of norbadione A : a pigment originating from a mushroom. A synthetic approach, based on a double Suzuki-Miyaura coupling, was developped. This strategy was applied with high yields to the synthesis of various norbadione A analogues, as well as to the synthesis of simple pulvinic acids. Access to functionnalised precursors of the molecule was also studied and the final coupling remains to be done. Besides, a speciation study based on lectrospray ionization mass spectrometry was conducted with norbadione A and one of the analogues. This study allowed the assessment of the cesium complexation abilities of each molecule. Structural data was also obtained and complexation constans were calculated. Finally, norbadione A and various synthetic products have been tested via high-throughput screening methods and strong antioxidant properties were observed. Other biological results are also reported

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Zink, Laura. "Synthèse de dérivés 5-nitroimidazoles à potentialités anti-infectieuses." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5506.

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Abstract:

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. Dans un premier temps, l'étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis du couplage de Suzuki-Miyaura sous irradiation micro-ondes a permis la synthèse de nouveaux produits substitués en position 4 par différents groupements aryle ou styryle. Dans un second temps, la réactivité LD-SRN1 a été étudiée entre le 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et différents nucléophiles centrés sur l'atome de carbone ou de soufre. Cette étude a révélé l'importance de la température dans l'activation de la réaction par transfert monoélectronique. De nouveaux dérivés substitués en position 4 par divers groupements sulfonyles ont ensuite été synthétisés, par réactions SN2 et SNAr entre des dérivés 5-nitroimidazolés et différents anions sulfinates. Cette synthèse a été suivie par la mise au point de tests biologiques sur Trichomonas vaginalis. L'activité trichomonacide a été évaluée sur certaines de ces molécules, à l'origine de relations structure-activité montrant l'influence de la position du groupement sulfonyle substituant le noyau 5-nitroimidazole. La dernière partie de ce travail décrit une réaction de O-arylation pallado-catalysée inattendue et originale, d'un dérivé fluoré en série nitro(o-nitrophényl)imidazole impliquant des acides arylboroniques dans les conditions opératoires de la réaction de Suzuki-Miyaura
The aim of this work consists of the synthesis of new potentially bioactive functionalized 5-nitroimidazoles. Initially, the reactivity study of the 4-bromo-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole under microwave-assisted Suzuki-Miyaura cross-coupling conditions gave new derivatives substituted by various aryl or styryl groups in 4-position. In a second step the 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole was prepared in order to study LD-SRN1 reactivity with different carbon and sulphur centered nucleophiles. This study pointed the role of the temperature for the electron transfer reactions. Then, new 4-position sulfonyl substituted derivatives were synthesized by SN2 and SNAr reactions between sulfinate anions and three substrates in 5-nitroimidazole series. This synthesis was followed by the development of biological assays on Trichomonas vaginalis. This assay was performed on some of these molecules, which revealed a relation between the structure and the position of the sulfonyl group and the antitrichomonas activity. The last part of this work describes an unexpected and original palladium-catalyzed O-arylation in fluorinated nitro(o-nitrophenyl)imidazole series involving arylboronic acids under Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction conditions

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Aroua, Rahma. "Etudes de complexes organométalliques formés par des calixarènes fonctionnalisés par des carbènes N-hétérocycliques." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAF062/document.

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Abstract:

Une série de calixarènes portant une unité imidazolium ou deux, en conformation cône ont été synthétisés et caractérisés par différentes méthodes. Ces sels chargés positivement constituaient des précurseurs de carbènes N-hétérocycliques pour la synthèse de complexes de nickel correspondants. Les complexes Ni-NHC-calix[4]arènes obtenus ont été testés dans la catalyse de la réaction de couplage croisé de Suzuki-Miyaura. Des moyennes à bonnes conversions ont été obtenues selon l’espacement du centre métallique de la cavité calixarénique, ainsi que le nombre de centre métallique présents sur la même plateforme
A series of new calix[4]arenes bearing one or two imidazoliums units in the lower rim were synthesized as precursors of N-heterocyclic carbenes for the synthesis of the corresponding nickel complexes. All products obtained were characterized by NMR spectroscopy, microanalysis and mass spectroscopy and was revealed to be in cone conformation. The application of Ni-NHC-calix[4]arene in Suzuki-Miyaura cross coupling showed moderate to good conversions. This is been depending on the length of the alkyl chain and the number of the catalytic centers grafted on the platform

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Jean-Baptiste, dit Dominique François. "Synthèse et caractérisations physico-chimiques de complexes métalliques comportant des ligands multidentes bis(carbène N-hétérocyclique) fonctionalisés : évaluation catalytique en couplage de Suzuki-Miyaura." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/347/.

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Abstract:

La découverte de complexes métalliques de carbènes N-hétérocycliques (CNH) et de CNHs stables et isolables, a soulevé un intérêt grandissant en chimie de coordination et en catalyse. Pour notre part, nous avons développé de nouveaux ligands bis-CNH fonctionalisés (amide ou alcool) multidentes. Les proligands (sels de bis(imidazolium) à pont flexible ou rigide) sont obtenus par des voies synthétiques courtes et modulables. Des complexes d'AuI, PdII et NiII ont été obtenus, par transmétallation de précurseurs d'AgI, ou par complexation directe des proligands en présence d'une base. L'oxydation chimique des complexes d'AuI a conduit aux complexes d'AuIII. Les complexes d'AuI et NiII ont été structuralement caractérisés par diffraction des RX et les propriétés électrochimiques et photophysiques des complexes d'AuI et d'AuIII ont été étudiées. Enfin, les complexes de NiII et PdII ont été évalués en réaction de couplage de Suzuki-Miyaura, montrant une activité modérée
Since the pioneer work on metal N-heterocyclic carbenes (NHCs) and the isolation of free thermally stable NHCs, intensive activity research has been focused on the organometallic chemistry of this class of ligands. In this context, we decided to design a new class of amide or alcohol-N-functionalised bis(NHC) ligands. Diimidazolium salt precursors linked together by flexible or rigid, were obtained following short and modular synthetic pathways. Gold(I), Gold(III), Palladium(II) and Nickel(II) complexes were prepared following the carbene-transfer route of silver(I) precursors or by direct metallation of azolium salts in the presence of a mild base. Gold(I) and Ni(II) complexes have been characterized by single crystal X-ray diffraction analyses and the electrochemical and luminescence properties of the Au(I) and Au(III) compounds have been studied. Finally, the catalytic activities of Ni(II) and Pd(II) NHC complexes were evaluated in the Suzuki-Miyaura cross-coupling

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Nadal, Brice. "Synthèse et Evaluation de nouveau agents de protection contre les rayonnements ionisants." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00447089.

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Abstract:

Ce travail de thèse est consacré à la synthèse de nouveaux dérivés d'acides pulviniques et à l'évaluation de leurs propriétés antioxydante et radioprotectrice. Cette étude a été réalisée dans le but de développer de nouveaux agents de protection contre les rayonnements ionisants. Une nouvelle voie d'accès à des dérivés d'acides pulviniques a été mise au point en partant du L-tartrate de diméthyle. Elle est basée notamment sur une étape de cyclisation de Dieckmann, une déshydratation et un couplage de Suzuki-Miyaura. Elle permet une préparation efficace et concise de différents dérivés d'acides pulviniques : des dérivés tétroniques comportant un a-hydroxyester, des dérivés pulviniques monosubstitués et des pulvinates de méthyle. Une modification de cette méthode a été réalisée afin de préparer des pulvinones. Cette stratégie conduit en quatre étapes aux pulvinones souhaitées. La rapidité de cette méthode est apportée par un processus tandem, réalisé en dernière étape, mettant en jeu une cyclisation de Dieckmann et une b-élimination. Une synthèse d'acides 3-aryltétramiques a également été mise au point afin de préparer des dérivés azotés d'acides pulviniques. L'activité antioxydante des composés préparés a ensuite été évaluée à l'aide de différents tests : DPPH, ABTS, protection de la thymidine et de l'ADN et étude de la peroxydation lipidique. Ces évaluations ont permis de définir des relations structure-activité intéressantes des dérivés pulviniques. Elles ont montré que plusieurs dérivés possédaient de très bonnes actvités antioxydantes. Enfin, des tests de radioprotection sur des cellules TK6 et des souris ont pu être réalisés sur une sélection de composés.

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Payard, Pierre-Adrien. "Mechanistic studies of metal-catalyzed reactions : predicting tools for reaction optimization." Thesis, Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019PSLEE009/document.

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Abstract:

Cette thèse est consacrée à l’étude de mécanismes de réactions catalysées par des métaux ainsi qu’au développement de nouveaux outils pour la rationalisation et la prévision du comportement catalytique. L’étape de transmétallation entre le bore et le nickel a été étudiée en détail à l’aide de méthodes expérimentales variées (electrochimie, RMN, cinétiques) et par DFT, permettant d’expliquer certaines limitations rencontrées par les experimentateurs. La seconde partie de cette thèse est dédiée à la rationalisation du comportement d’une famille d’acides de Lewis : les sels de triflate et de triflimidate. Leur comportement a été étudié sur des réactions modèles d’amination et d’oxidation et une nouvelle échelle théorique d’acidité de Lewis basée sur l’estimation du transfert de charge vers l’acide à permis de reproduire et prévoir l’activité catalytique
In this thesis mechanistic studies of metal-catalyzed reactions as well as development of new tools to predict and rationalize the catalytic properties are presented. The boron-tonickel transmetalation step was thoroughly studied by experimental technics (electrochemistry, NMR, kinetics) and DFT calculations, allowing us to solve some of the limitation encountered by the synthetic chemists. In the second part of this thesis the behavior of a family of Lewis acids (triflates and triflimides) is rationalize. Two model reactions (SN and redox) were studied and a new theoretical scale of Lewis acidity was developed based on the charge transferred to the acid allowing us to reproduce and predict the catalytic activity of these salts

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Prieur, Vanessa. "Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines : conception, synthèse, fonctionnalisation." Thesis, Orléans, 2015. http://www.theses.fr/2015ORLE2072/document.

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Abstract:

Les pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, également connues sous le nom de 7-déazapurines, sont une classe importante d’hétérocycliques aromatiques, de par leurs potentiels biologiques (antitumoral, antiinflammatoire, antibactérien, etc.). C’est pourquoi ce squelette a été une source d’intérêt pour les chimistes organiciens. Outre leurs atouts biologiques, ces molécules présentent également de remarquables propriétés physico-chimiques (fluorescence UV), ce qui permet de nouvelles applications en électronique. Bien que ces dernières années, un bon nombre de recherche ont été mises en oeuvre en vue de synthétiser ces molécules, il n’existe encore que peu de méthodes générales pour obtenir des pyrrolo[2,3-d]pyrimidines hautement substituées. Le but de ces travaux de thèse est de développer différentes stratégies régiosélectives et chimiosélectives de synthèse pour accéder à des pyrrolo[2,3-d]pyrimidines diversement substituées et ce, en un minimum d’étapes. Dans un premier temps, il a été synthétisé une famille de 7-méthylpyrrolo[2,3-d]pyrimidines 4,5,6 triarylées notamment via l’utilisation de deux réactions de Suzuki-Miyaura. Pour faire suite, nous avons envisagé la préparation d’une série de pyrrolopyrimidines 2,4,6-triarylées où le motif aromatique de la position 2 est introduit suivant les conditions de Liebeskind-Srogl. Enfin la préparation de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines 4-aminées à partir d’alkynylpyrimidines a été mise au point et divers composés de cette famille ont été élaborés
The pyrrolo [2,3-d]pyrimidines, also known as 7-deazapurines, are an important class of aromatic heterocycles by their biological potencial (antitumor, anti-inflammatory, antibacterial, etc.). Therefore, this skeleton is a source of interest for the organic chemists. A part of the biological activity, these compounds present also outstanding physicochemical properties (UV-fluorescence); enabling new applications in electronics. The last few years, a great number of researches have been put in execution with a view to synthesizing these molecules, where still few general methods exist to obtain pyrrolo [2,3-d] pyrimidines highly substituted. The aim of these works of thesis is to develop different regioselective and chemoselective synthetic strategies to accede to pyrrolo [2,3-d]pyrimidines diversely substituted and furthemore in a reduced number of steps. First has been synthesized a family of 4,5,6-triarylated-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidines including the use of two Suzuki-Miyaura's reactions. Also we contemplated the preparation of a series of 2,4,6-triarylated pyrrolopyrimidines where the aryl group at the position 2 has been introduced under Liebeskind-Srogl reaction conditions. Finally the preparation of 4-aminated pyrrolo [2,3-d] pyrimidines from alkynylpyrimidines has been fine-tuned and diverse derivative compounds have been synthesized

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Colombel, Virginie. "Synthèse et étude de l’activité biologique de nouveaux analogues du N-acétylcolchinol." Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10294/document.

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Abstract:

Le N-acétylcolchinol est un composé hémi-synthétique connu pour inhiber la polymérisation de la tubuline en microtubules. Il a montré une activité prometteuse en tant qu’agent ciblant la vascularisation tumorale, cependant, sa cardiotoxicité a conduit à l’arrêt des essais cliniques en phase I. Cette thèse porte sur la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux allocolchicinoïdes, composés analogues du N-acétylcolchinol. Dans un premier temps, une nouvelle voie de synthèse permettant l’accès, de façon racémique, au squelette dibenzoxépine de ces molécules a été mise au point. Elle comprend notamment trois étapes clés, un couplage de Suzuki-Miyaura, une addition de Grignard et une cyclodéshydratation effectuée en présence d’un acide de Brønsted. Par la suite, trois séries d’allocolchicinoïdes de structures variées, que ce soit au niveau du cycle médian oxépine ou des substituants présents sur les noyaux benzéniques, ont été synthétisées. L’activité sur tubuline de la plupart de ces molécules a été évaluée, ce qui a conduit à une rationalisation des relations structure-activité
N-acetylcolchinol is a semi-synthetic inhibitor of the polymerization of tubulin into microtubules, that showed promising activity as vascular-disrupting agent. However, its toxicity evidenced in phase I clinical trials precluded its further development. This thesis describes the synthesis and biological evaluation of new allocolchicinoids, analogues of N-acetylcolchinol.A racemic synthesis of the dibenzoxepine framework of these compounds was first established. A Suzuki-Miyaura coupling, a Grignard addition and a Brønsted acid-mediated cyclodehydration constituted the key steps of the strategy. Then, three different series of dibenzoxepines have been synthesized, which differ by the nature of the substituent on the oxepine medium ring and on phenyl rings. These new dibenzoxepines were tested against the inhibition of microtubule assembly, leading to a structure-activity relationship study

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Omar-Amrani, Rafik. "Arylaminations Intra et Intermoléculaires Catalysées par le Nickel (0) ou le Palladium (0) Ligandés par des Carbènes N-Hétérocycliques. Nouveaux Catalyseurs Hybrides Organique/Inorganique. Application au Couplage de Suzuki-Miyaura." Nancy 1, 2006. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2006_0181_OMAR_AMRANI.pdf.

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Abstract:

Les travaux de ce manuscrit décrivent la mise au point de catalyseurs au nickel et au palladium ligandés des carbènes N-hétérocycliques ou par la 2,2’-bypiridine pour la création de liaison carbone-azote par voie intra- et intermoléculaire. La seconde partie de ce mémoire rapporte la mise au point de catalyseurs hybrides organique/inorganique au palladium utilisables dans la réaction de Suzuki-Miyaura. Les catalyseurs Ni(0)/2,2’-bypiridine (bpy) et Ni(0)/N,N’-bis(2,6-diisopropylphényl)dihydroimidazol-2-ylidène (SIPr), associé à t-BuONa, ont tout d’abord été utilisés pour la synthèse par amination intramoléculaire, d’indolines, de tétrahydroquinoléines, de tétrahydro-1H-1-benzazèpines, de benzoxazines et de benzoxazèpines, à partir de 2-chlorophénylalkylamines N-substituées et de 2-(2- chlorophénoxy)alkylamines N-substituées. Ces catalyseurs ont, par la suite, été utilisés pour la préparation de dérivés polycycliques (benzoindolizidine et indoloisoquinoléine). Le catalyseur Pd(0)/SIPr a, par la suite, été utilisé dans des réactions d’arylamination séquentielles "one-pot" intra- puis intermoléculaires. Des synthèses efficaces de N-arylquinoléines, de N- arylbenzazépines, de N-arylbenzoxazines et de N-arylbenzoxazépines à partir de 2- chlorophénylalkylamines ou de 2-(2-chlorophénoxy)alkylamines et de chlorures d’aryle ont notamment été développées. La seconde partie de ce manuscrit décrit le développement d'un catalyseur hybride organique/inorganique, associant le palladium à une diamine de type naphtidine. Ce catalyseur a été utilisé pour la synthèse de biaryles via la réaction de Suzuki-Miyaura. Il a été montré que l’utilisation du catalyseur Pd(0)/Naphtidine en milieu liquide ionique/H2O permettait de recycler jusqu’à 14 fois ce réactif sans baisse notable de son activité
The present work is divided into two main parts. In the first part, we describe the use of an in situ generated Ni(0) catalyst associated with 2,2’-bipyridine or N,N’-bis(2,6- diisopropylphenyl)dihydroimidazol-2-ylidene (SIPr) as ligand and NaO-t-Bu as the base for the intramolecular coupling of aryl chlorides with amines. The procedure has been applied to the formation of five-, six-, and seven-membered rings. The use of the Pd(0)/N,N’-bis(2,6-diisopropylphenyl)dihydroimidazol-2-ylidene (SIPr) catalyst for sequential intra- followed by intermolecular aryl amination reaction is also described. The methode has been applied to the synthesis of N-arylated five-, six-, and seven-membered heterocycles. The second part of the work describes first the preparation of a nanohybrid catalyst constituted of Pd(0) nanoparticles stabilized by an oxidized aromatic diamine. This catalyst has been used in Suzuki-Miyaura coupling for the preparation of unsymmetrical biaryls. Performing the reaction in an ionic liquid/H2O medium allows an efficient recycling of the catalyst

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Omar-Amrani, Rafik Fort Yves. "Arylaminations Intra et Intermoléculaires Catalysées par le Nickel (0) ou le Palladium (0) Ligandés par des Carbènes N-Hétérocycliques. Nouveaux Catalyseurs Hybrides Organique/Inorganique. Application au Couplage de Suzuki-Miyaura." [S.l.] : [s.n.], 2006. http://www.scd.uhp-nancy.fr/docnum/SCD_T_2006_0181_OMAR-AMRANI.pdf.

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Girard-Le, Bleis Pascale. "Nouvelles voies d'accès à des alcaloi͏̈des de type pyrroloimidazolique. Synthèse et réactivité de 2-hydroxymorpholines en série optiquement active." Rennes 1, 2001. http://www.theses.fr/2001REN10104.

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Chamas, Zein El Abidine. "Chromophores pentacycliques azotés fluorescents : nouvelle cascade diastéréosélective pallado-catalysée et exploration de leurs propriétés biologiques." Thesis, Université de Lorraine, 2012. http://www.theses.fr/2012LORR0079/document.

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Abstract:

L'objet de ce travail de thèse concerne la synthèse par réaction cascade pallado-catalysé d'une nouvelle famille de chromophores pentacycliques azotés dont les propriétés de fluorescence peuvent être modulées en fonction des groupements fonctionnels présents dans la molécule. Ces chromophores sont obtenus par réaction one-pot entre des acides 2-formyl boroniques et des 2,5-dihalopyridines. Le processus cascade est initié par un couplage de Suzuki suivi par deux cyclisations successives. La première se fait sur l'azote de la pyridine et la seconde se produit de façon régio-sélective sur le carbone adjacent à l'azote. Les structures cristallines et le calcul théorique DFT ont montré la régio et la stéréo-sélectivité de la réaction. De plus, des études préliminaires ont montré que ces composés polycycliques possèdent d'excellentes propriétés de fluorescence ainsi qu'une activité biologique qui devraient nous permettre d'étendre le champ d'application de ces nouveaux chromophores vers le domaine médical et l'électronique moléculaire
The aim of this work concerns the synthesis of a new family of aza-pentacyclic chromophore whose fluorescence properties can be modulated according to the functional groups present in the molecule. These chromophores were obtained through a cascade process between 2-formylbenzene boronic acid and 2,5-dihalopyridines. The cascade process is initiated by a palladium-catalyzed cross-coupling reaction and is followed by two successive nucleophilic cyclizations; the first cyclization performed on the pyridine nitrogen and the second occurred regioselectively on the adjacent carbon atom. This new cascade reaction allowed the formation of a pentacycle as a single regioisomer with four new bonds and two contiguous stereocenters with trans relationships. In addition, preliminary studies have shown that these polycyclic compounds have excellent fluorescence properties as well as biological properties that should enable us to extend the scope of these new chromophores to the medical field and molecular electronics

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Cohen, Potier de Courcy Anita. "Synthèse et évaluation antiparasitaire de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5503.

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Abstract:

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse et l'évaluation antiparasitaire in vitro de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés. Plusieurs stratégies de synthèse visant à une pharmacomodulation en séries mono- et polycycliques ont été étudiées : en série 2-méthyl-5-nitrothiazole, la pharmacomodulation anti-Trichomonas de la position 4 par stratégie SRN1 n'a pas permis d'améliorer l'activité déjà démontrée en série 2-méthyl-5-nitroimidazole, mais a conduit à des dérivés à activité antiproliférative in vitro, spécifique de la lignée HepG2. En série 4-arylsulfonylméthyl-2-méthylthiazole, la pharmacomodulation de la position 5, par couplage de Suzuki-Miyaura d'une part, et par arylation directe et réaction de Knoevenagel intramoléculaire d'autre part, a conduit à des dérivés mono- et polycycliques dont certains ont démontré une activité antiplasmodiale in vitro encourageante. En série 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one, la réaction de double couplage de Suzuki-Miyaura a révélé l'importance du groupement phényle en position 6 pour l'activité antiplasmodiale de ces dérivés. Enfin, l'évaluation biologique in vitro de thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones a permis de caractériser le pharmacophore responsable de l'activité antiplasmodiale significative de cette série. Les résultats préliminaires encourageants d'une étude mécanistique antiplasmodiale présentent l'inhibition spécifique des kinases plasmodiales comme un mécanisme d'action potentiel de ces composés
The objective of this work consists of the synthesis and the antiparasitic in vitro evaluation of new thiazole derivatives and related structures. Several synthetic strategies aiming at the pharmacomodulation on mono- and polycyclic series have been studied: in 2-methyl-5-nitrothiazole series, the anti-Trichomonas pharmacomodulation on position 4 by SRN1 strategy did not improve the activity previously demonstrated in 2-methyl-5-nitroimidazole series, but led to derivatives displaying a selective in vitro antiproliferative activity toward the HepG2 cell line. In 4-arylsulfonylmethyl-2-methylthiazole series, the pharmacomodulation on position 5, by Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction on the one hand, and by direct arylation and intramolecular Knoevenagel reaction on the other hand, led to mono- and polycyclic derivatives among which some displayed an encouraging in vitro antiplasmodial activity. In 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one series, a double Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction revealed that the phenyl group on position 6 contributes to the antiplasmodial effect of this series. Finally, the in vitro biological evaluation of the thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one scaffold let to characterize the pharmacophore responsible for the significant antiplasmodial activity. Some preliminary encouraging results regarding a mechanistic antiplasmodial study show the specific inhibition of plasmodial kinases, as a potential mechanism of action of some of these compounds

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Kabri, Youssef. "Synthèse, pharmacomodulation et évaluation biologique de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse." Thesis, Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX22951/document.

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Abstract:

Ce travail est consacré à la synthèse, pharmacomodulation et évaluation de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse sous irradiation micro-ondes. Dans un premier chapitre, nous indiquons les principales méthodes d’accès au noyau quinazoline, les propriétés pharmacologiques associées aux principes actifs comportant ce motif et nous présentons les données bibliographiques actualisées sur la réaction de SRN1. Lors du second chapitre, la synthèse et la réactivité avec les anions nitronates et sulfinates de la 2-chlorométhyl-3-méthylquinazolin-4(3H)-one sont successivement décrites. Une étude mécanistique permet de démontrer le mécanisme radicalaire en chaîne SRN1 concernant la réaction avec les anions nitronates et un mécanisme de type SN2 avec les anions sulfinates. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouvelles quinazolines, sous irradiation micro-ondes, en étudiant les réactions de SNAr puis de couplage de Suzuki-Miyaura en série 4-chloroquinazoline. A partir de ces résultats, nous avons développé la réaction régiosélective de Suzuki-Miyaura, sur la 4,7-dichloro-2-(2-méthylprop-1-ényl)-6-nitroquinazoline, et préparé toute une série de 4,7-diarylquinazolines hautement fonctionnalisées. Enfin, l’évaluation biologique des produits issus des réactions de SNAr a révélé des activités antipaludiques, anti-Leishmania et inhibitrices d’EGFR1 prometteuses, détaillées dans le dernier chapitre
This work focuses on the synthesis of new bioactive quinazoline derivatives under microwave irradiation. In the first chapter, we indicate the main methods for preparing the quinazoline ring, the pharmacological properties associated to the quinazoline-derivated drug compounds and we present the SRN1 reaction updated bibliography. In the second chapter, the synthesis and reactivity of 2-chloromethyl-3-methylquinazolin-4(3H)-one with nitronate and sulfinate anions are successively described. A mechanistic study permits to demonstrate the SRN1 radical chain mechanism for the reaction with nitronate anions and a SN2 one for sulfinate anions. Afterwards, we prepared new original quinazolines, under microwave irradiation, by studying SNAr and Suzuki-Miyaura coupling reactions in 4-chloroquinazoline series. From these results, we have developed a regioselective Suzuki-Miyaura reaction on the 4,7-dichloro-2-(2-methylprop-1-enyl)-6-nitroquinazoline and prepared a new series of highly functionalized 4,7-diarylquinazolines. Finally, the biological evaluation of the products prepared by SNAr, showed interesting antiplasmodial and anti-leishmania activities along with EGFR1 inhibition properties

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Donati, Ludovic. "L' unité ortho-bromobenzamide : étude de la réactivité en couplage organopalladié et application à la synthèse de pyridopyrroloisoquinolones et de phénanthridinones à potentialité thérapeutique." Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05P636.

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Abstract:

Ce projet se place dans le cadre de la préparation de nouveaux composés antitumoraux, analogues de la fagaronine et de la nitidine, alcaloïdes naturels inhibiteurs de la topoisomérase I. Les nouvelles structures envisagées sont de type pyridopyrroloisoquinolones et pyridopyrroloquinolones. Les stratégies de synthèse mises en oeuvre ont conduit à la formation de nouveaux produits possédant une structure tétracyclique ou tricyclique inattendues. Afin de comprendre la réactivité du motif orthobromobenzamide en pallado-catalyse, la formation des dérivés tricycliques a fait l'objet d'une étude mécanistique (RMN, Masse et DFT). Pour la première fois une corrélation directe entre la base carbonatée et le solvant a été observée. Les résultats de cette étude ont permis de proposer un cycle catalytique faisant intervenir une espèce Pd(IV). Ce travail a également conduit à la préparation d'une petite chimiothèque d'une trentaine de composés
Topoisomerase I constitutes a validated target for the research of new anticancer agents. Two new series of aza-analogues of natural benzophenanthridine alkaloids nitidine and fagaronine were envisaged: pyridopyrroloisoquinolones and pyridopyrroloquinolones. During the synthesis of theses compounds, new tricyclic and tetracyclic heterocycles were unexpectidly obtained. Mechanistical investigations (NMR, mass and DFT) were carried out to understand the formation of the tricyclic compounds starting from orthobromobenzamide unit. The results of this study permitted to present a catalytic cycle including the passage through a transient Pd(IV) species. A small library of thirty compounds has been prepared

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Colombel, Virginie. "Synthèse et étude de l'activité biologique de nouveaux analogues du N-acétylcolchinol." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00654345.

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Abstract:

Le N-acétylcolchinol est un composé hémi-synthétique connu pour inhiber la polymérisation de la tubuline en microtubules. Il a montré une activité prometteuse en tant qu'agent ciblant la vascularisation tumorale, cependant, sa cardiotoxicité a conduit à l'arrêt des essais cliniques en phase I. Cette thèse porte sur la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux allocolchicinoïdes, composés analogues du N-acétylcolchinol. Dans un premier temps, une nouvelle voie de synthèse permettant l'accès, de façon racémique, au squelette dibenzoxépine de ces molécules a été mise au point. Elle comprend notamment trois étapes clés, un couplage de Suzuki-Miyaura, une addition de Grignard et une cyclodéshydratation effectuée en présence d'un acide de Brønsted. Par la suite, trois séries d'allocolchicinoïdes de structures variées, que ce soit au niveau du cycle médian oxépine ou des substituants présents sur les noyaux benzéniques, ont été synthétisées. L'activité sur tubuline de la plupart de ces molécules a été évaluée, ce qui a conduit à une rationalisation des relations structure-activité.

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Cohen, Potier de Courcy Anita. "Synthèse et évaluation antiparasitaire de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5503.

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Abstract:

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse et l'évaluation antiparasitaire in vitro de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés. Plusieurs stratégies de synthèse visant à une pharmacomodulation en séries mono- et polycycliques ont été étudiées : en série 2-méthyl-5-nitrothiazole, la pharmacomodulation anti-Trichomonas de la position 4 par stratégie SRN1 n'a pas permis d'améliorer l'activité déjà démontrée en série 2-méthyl-5-nitroimidazole, mais a conduit à des dérivés à activité antiproliférative in vitro, spécifique de la lignée HepG2. En série 4-arylsulfonylméthyl-2-méthylthiazole, la pharmacomodulation de la position 5, par couplage de Suzuki-Miyaura d'une part, et par arylation directe et réaction de Knoevenagel intramoléculaire d'autre part, a conduit à des dérivés mono- et polycycliques dont certains ont démontré une activité antiplasmodiale in vitro encourageante. En série 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one, la réaction de double couplage de Suzuki-Miyaura a révélé l'importance du groupement phényle en position 6 pour l'activité antiplasmodiale de ces dérivés. Enfin, l'évaluation biologique in vitro de thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones a permis de caractériser le pharmacophore responsable de l'activité antiplasmodiale significative de cette série. Les résultats préliminaires encourageants d'une étude mécanistique antiplasmodiale présentent l'inhibition spécifique des kinases plasmodiales comme un mécanisme d'action potentiel de ces composés
The objective of this work consists of the synthesis and the antiparasitic in vitro evaluation of new thiazole derivatives and related structures. Several synthetic strategies aiming at the pharmacomodulation on mono- and polycyclic series have been studied: in 2-methyl-5-nitrothiazole series, the anti-Trichomonas pharmacomodulation on position 4 by SRN1 strategy did not improve the activity previously demonstrated in 2-methyl-5-nitroimidazole series, but led to derivatives displaying a selective in vitro antiproliferative activity toward the HepG2 cell line. In 4-arylsulfonylmethyl-2-methylthiazole series, the pharmacomodulation on position 5, by Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction on the one hand, and by direct arylation and intramolecular Knoevenagel reaction on the other hand, led to mono- and polycyclic derivatives among which some displayed an encouraging in vitro antiplasmodial activity. In 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one series, a double Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction revealed that the phenyl group on position 6 contributes to the antiplasmodial effect of this series. Finally, the in vitro biological evaluation of the thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one scaffold let to characterize the pharmacophore responsible for the significant antiplasmodial activity. Some preliminary encouraging results regarding a mechanistic antiplasmodial study show the specific inhibition of plasmodial kinases, as a potential mechanism of action of some of these compounds

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Le, Thanh Dung. "Les ligands amidines N-phosphorées : synthèse, structure, réactivité, coordination et catalyse." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/811/.

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Ce travail de thèse concerne la préparation, la réactivité, la chimie de coordination et l'utilisation de ligands amidines N-phosphorées en catalyse de Suzuki-Miyaura. Dans un premier temps, nous avons développé la synthèse d'une nouvelle famille de ligands monodentes et bidentes N-phosphino formamidines (R' = H) et N-phosphino amidines (R' =/ H) R"2N-C(R')=N-PR2. Nous avons ensuite mené la première étude systématique de la réactivité de ces composés vis-à-vis d'acides de Brönsted et de Lewis. Des calculs théoriques ont permis de rationaliser nos résultats expérimentaux. Enfin, nous avons étudié la chimie de coordination des ligands monodentes et bidentes amidines N-phosphorées avec différents précurseurs métalliques de palladium(II) et nous avons démontré le potentiel de ces ligands en catalyse de Suzuki-Miyaura dans la réaction entre l'acide boronique et le p-bromoanisole en présence de palladium(II)
This thesis deals with the preparation, the reactivity, the coordination chemistry and the use of N-phosphorus amidine ligands in the Suzuki-Miyaura catalytic reaction. First, we have developped a straightforward synthesis of a new family of monodentate and bidentate ligands, the N-phosphinoformamidines (R' = H) and the N-phosphinoamidines (R' =/ H) R"2N-C(R')=N-PR2. Then, an unprecedented study regarding the reactivity of these compounds towards Brönsted et Lewis acids was carried out. Theoretical calculations enabled us to rationalize our experimental results. Finally, the coordination chemistry of these monodentate and bidentate ligands, N-phosphorus amidines, with various palladium(II) precursors was studied and we have showed the potential of our ligands in the catalytic Suzuki-Miyaura coupling reaction between boronic acid and p-bromoanisol in the presence of palladium(II)

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Beaumont, Stéphane. "Synthèse d'indolobenzazépinones par des réactions de couplages catalysées au palladium et des réactions multicomposants : pharmacomodulation, propriétés antimitotiques et antitumorales. Aminohydroxylation d'indoles catalysée par des complexes de rhodium." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112364.

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Abstract:

Cette thèse décrit la synthèse d'indolobenzazépinones, l'étude de leur propriétés cytotoxiques et antimitotiques et le développement d'une réaction de 2,3-aminohydroxylation d'indoles catalysée par des complexes de rhodium. La première partie de ce manuscrit s'articule autour de la préparation d'indolobenzazépinones par deux réactions de couplages catalysés au palladium. La première réaction mise en jeu a été un couplage intermoléculaire de Suzuki-Miyaura entre un indole iodé en position C-3 et un acide o-boronique dérivé des N-Boc-α-alkylbenzylamines. La seconde méthode a impliqué une réaction d'arylation intramoléculaire pour former la liaison biaryle. L'activité cytotoxique et l'inhibition de l'assemblage de la tibuline de toutes les molécules synthétisées ont été mesurées. Les molécules les plus actives ont également démontré des effets anti-vasculaires et anti-angiogéniques. La seconde partie présente les résultats obtenus en appliquant la réaction multicomposants de Ugi à un substrat aldéhyde-acide carboxylique pour obtenir des indolobenzazépinones et des isomères de paullones. De même, l'activité cytotoxique et l'inhibition de l'assemblage de la tubuline de toutes les molécules synthétisées ont été évaluées. Enfin, le transfert de nitrène catalysé par des complexes de rhodium et médié par des réactifs de l'iode hypervalent en présence de nucléophiles oxygénés a été étudié dans le cadre de réactions d'aminohydroxylation d'indoles. L'application des conditions expérimentales optimisées à permis d'aboutir efficacement à des indolines 2,3-aminohydroxylées de stéréochimie trans lors de l'utilisation de methanol ou cis lors de l'utilisation d'acides carboxyliques
This manuscript describes the synthesis of indolobenzazepinone analogues, the study of their cytotoxic and antimitotic properties and the development of a rhodium complex-catalyzed 2,3-aminohydroxylation of indoles. The first part of this work deals with the preparation of indolobenzazepinones using two palladium catalyzed coupling reactions. The first one implicates an intermolecular Suzuki-Miyaura cross-coupling between 3-iodoindole and N-Boc-α-alkylbenzylamine boronic acids. The second is an intramolecular direct arylation allowing formation of the biaryl bond. Cytotoxic and antimitotic activities of these compounds were evaluated. The most active compounds also showed in vitro antivascular and antiangiogenic properties. The second part describes access to indolob enzazepinones and isomeric paullone analogues having exocyclic amide groups by application of the Ugi four component reaction to a bifunctional aldehyde-acide. Cytotoxic and antimitotic activities of all synthesized compounds were evaluated. Finally, rhodium catalyzed nitrene transfer using hypervalent iodine reagents and oxygenated nucleophiles was studied and shown to allow aminohydroxylation of indoles. Application of optimized experimental conditions allowed efficient synthesis of 2,3-aminohydroxylindolines with a trans stereochemistry using methanol or a cis strereochemistry using carboxylic acids

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Horhant, David. "Borylation pallado-catalysée et couplages de Suzuki-Miyaura boro-sélectifs." Rennes 1, 2005. http://www.theses.fr/2005REN1S079.

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Abstract:

Ce mémoire traite de l'utilisation d'une réaction pallado-catalysée de borylation pour l'obtention d'organoboranes et leur implication dans la synthèse de molécules à haute valeur ajoutée ou d'intérêt synthétique. Cette réaction utilise un pourvoyeur de bore original, le (N,N-diisopropylamino)borane, dérivé de la famille des aminoboranes monomères. Dans un premier temps, la synthèse d'amino-oxazoles, précurseurs de biarylcyclopeptides, a été réalisée via une réaction multi-composants entre un aldéhyde à terminaison acide arylboronique et divers isocyanoacétamides. Les biaryles sont obtenus par macrocyclisation décrochante sur support solide ionique. Ensuite, la synthèse de triazènes arylboroniques, des molécules difonctionnelles polyvalentes, a été réalisé. Ces outils synthétiques ont été engagés avec succès dans des réactions de Suzuki-Miyaura, et plus particulièrement dans des couplages originaux boro-sélectifs. L'utilisation de ces triazènes boroniques a également permis de réaliser la synthèse de molécules complexes de type DiSpiro[Fluorène-Indénofluorène-Fluorène] (DSFIFs), précurseurs de matériaux conducteurs et luminescents.

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Adidou, Ouissam. "Ligands dérivés de saccharides et, ou supportés par un bras poly(éthylène) glycol : synthèse et applications en catalyse organométallique." Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10171.

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Abstract:

La synthèse de deux familles de ligands a été envisagée. La première famille de ligands concerne la préparation de nouveaux ligands dérivés de la D-glucosamine ou du D-glucose qui seront engagés dans la réaction de substitution allylique de type Tsuji-Trost en phase homogène. La deuxième famillede ligands concerne la préparation de ligand supportés par un bras poly(éthylène) glycol et dérivés dela D-glucosamine ou de la di-(2-pyridyl)méthylamine. Ces ligands hydrosolubles ont été engagés dans deux réactions pallado-catalysées en phase aqueuse à savoir la substitution allylique de type Tsuji-Trost et la réaction de couplage croisé de type Suzuki-Miyaura, respectivement
Ligands derived from saccharides and, or supported on poly(ethylene) glycol arm: synthesis and applications in organometallic catalysis. The synthesis of two types of ligands has been investigated. The first family of ligands has been the preparation of new ligands derived from D-glucosamine or D-glucose, which have been tested in the allylic substitution of Tsuji-Trost in homogeneous phase. The second one has een the preparation of ligand supported on poly(ethylene) glycol arm and derived from D-glucosamine or di-(2- pyridyl)methylamine. These last hydrosoluble ligands have been tested in two Pd-catalyzed reactions in aqueous phase: the allylic substitution of Tsuji-Trost and the cross-coupling Suzuki-Miyaura reaction, respectively

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Lassalas, Pierrik. "Étude de nouvelles méthodologies d'arylation directe en séries azole et pyridine : Application à la synthèse de coeurs de thiopeptides antibiotiques de la série d." Phd thesis, INSA de Rouen, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00857574.

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Abstract:

Face à l'apparition grandissante de souches bactériennes multi-résistantes à l'arsenal d'antibiotiques actuels, les thiopeptides antibiotiques, bien que connus depuis plus de 60 ans, suscitent actuellement un fort regain d'intérêt. En effet, cette classe de molécules présente une forte activité antibiotique contre des souches bactériennes résistantes et multirésistantes, et met en œuvre deux modes d'inhibition originaux de la synthèse protéique encore inexploités en thérapie antibiotique humaine. Leur développement pharmacologique est en particulier freiné par la difficulté de préparation de ces molécules très complexes. L'élaboration d'une stratégie innovante de synthèse de la partie la plus complexe de ces molécules, le cœur hétérocyclique est étudiée dans ce travail. Cette approche repose sur l'étude et la valorisation de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation directe des liaisons C-H et C-X de mono- et bis-thiazoles avec une large gamme d'hétéroaromatiques. Sa viabilité est démontrée par la préparation du cœur hétérocyclique commun aux amythiamicines.

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Kabri, Youssef. "Synthèse, pharmacomodulation et évaluation biologique de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX22951.

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Abstract:

Ce travail est consacré à la synthèse, pharmacomodulation et évaluation de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse sous irradiation micro-ondes. Dans un premier chapitre, nous indiquons les principales méthodes d’accès au noyau quinazoline, les propriétés pharmacologiques associées aux principes actifs comportant ce motif et nous présentons les données bibliographiques actualisées sur la réaction de SRN1. Lors du second chapitre, la synthèse et la réactivité avec les anions nitronates et sulfinates de la 2-chlorométhyl-3-méthylquinazolin-4(3H)-one sont successivement décrites. Une étude mécanistique permet de démontrer le mécanisme radicalaire en chaîne SRN1 concernant la réaction avec les anions nitronates et un mécanisme de type SN2 avec les anions sulfinates. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouvelles quinazolines, sous irradiation micro-ondes, en étudiant les réactions de SNAr puis de couplage de Suzuki-Miyaura en série 4-chloroquinazoline. A partir de ces résultats, nous avons développé la réaction régiosélective de Suzuki-Miyaura, sur la 4,7-dichloro-2-(2-méthylprop-1-ényl)-6-nitroquinazoline, et préparé toute une série de 4,7-diarylquinazolines hautement fonctionnalisées. Enfin, l’évaluation biologique des produits issus des réactions de SNAr a révélé des activités antipaludiques, anti-Leishmania et inhibitrices d’EGFR1 prometteuses, détaillées dans le dernier chapitre
This work focuses on the synthesis of new bioactive quinazoline derivatives under microwave irradiation. In the first chapter, we indicate the main methods for preparing the quinazoline ring, the pharmacological properties associated to the quinazoline-derivated drug compounds and we present the SRN1 reaction updated bibliography. In the second chapter, the synthesis and reactivity of 2-chloromethyl-3-methylquinazolin-4(3H)-one with nitronate and sulfinate anions are successively described. A mechanistic study permits to demonstrate the SRN1 radical chain mechanism for the reaction with nitronate anions and a SN2 one for sulfinate anions. Afterwards, we prepared new original quinazolines, under microwave irradiation, by studying SNAr and Suzuki-Miyaura coupling reactions in 4-chloroquinazoline series. From these results, we have developed a regioselective Suzuki-Miyaura reaction on the 4,7-dichloro-2-(2-methylprop-1-enyl)-6-nitroquinazoline and prepared a new series of highly functionalized 4,7-diarylquinazolines. Finally, the biological evaluation of the products prepared by SNAr, showed interesting antiplasmodial and anti-leishmania activities along with EGFR1 inhibition properties

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TICHKOWSKY, ISABELLE. "Syntheses totales de la monocilline et du radicicol via des couplages de miyaura-suzuki." Paris 6, 1996. http://www.theses.fr/1996PA066412.

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Abstract:

Ce travail decrit une nouvelle voie d'acces a la monocilline et au radicicol (monordene), macrolides resorcyliques possedant de nombreuses proprietes pharmacologiques (activites fongistatiques, inhibition specifique de la tyrosine kinase p60src, inhibition specifique de l'expression de la cyclooxygenase 2). Des couplages de miyaura-suzuki entre une isocoumarine halogenee en position allylique et des dialkylvinylboranes ou vinylboronates, catalyses par des complexes du palladium, permettent d'acceder avec de bons rendements aux precurseurs du macrolide. Les vinylboranes et boronates sont obtenus par hydroboration des alcynes correspondants par le disiamylborane ou le dicyclohexylborane (suivie d'une oxydation dans le cas des vinylboronates) et ceci sans toucher a l'epoxyde. Les organoboranes etant relativement sensibles aux traces d'oxygene, les couplages sont realises en un pot. L'influence de nombreux parametres (nature de la base, du solvant, du catalyseur, du boronate) a ete etudiee et commentee afin de mieux preciser certains points du mecanisme de la reaction de couplage (role de la base, nature de l'entite catalytique, nature de l'etape limitante). Des conditions relativement douces (phosphate de potassium, carbonate de sodium), associees a une catalyse par le palladium zero, permettent de preserver les structures pendant le couplage, celles-ci etant tres sensibles aux nucleophiles et aux bases. L'amelioration de certaines etapes (clivage de l'isocoumarine, generation du systeme dienone epoxyde conjugue), la flexibilite et la convergence de cette synthese donnent un acces stereospecifique a des macrolides homochiraux apparentes a la monocilline et au radicicol et non isoles de sources naturelles

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Kuleshova, Olena. "2-azahetaryl-3-enaminonitriles cycliques pour la synthèse d'azahétérocycles fonctionnalisés, la complexation de métaux et la conception de sondes optiques." Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30127/document.

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Abstract:

Les recherches effectuées au cours de ce travail de thèse sont centrées sur les dérivés cycliques de type 2-azahetaryl-3-énaminonitrile qui représentent une structure d'intérêt du fait de son nombre élevé de sites réactifs potentiels. La fonctionnalisation régiosélective de chaque site donne en effet accès à des une grande diversité structurelle de composés azoté et substitué par un azahétérocycle. Un atout majeur des 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acétonitriles est leur grande accessibilité à partir de matières premières simples et bon marché. Nous avons pu étudier leur emploi dans la synthèse des pyrazoles (isoxazoles). Ils jouent alors le rôle de diélectrophiles 1,3. L'action d'hydrazine (hydroxylamine) conduit à des 5-amino-4- azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole) formés avec une régiosélectivité complète et de bons rendements 50-85%. Ceci établit une approche en deux étapes efficace et facilement reproductible à des amino-pyrazoles substitués par des hétérocycles à partir d'acétonitriles hétérocycliques. Des transformations subséquentes ont été réalisées donnant accès à des polyamino-azoles dérivatisés régiosélectivement, à des composés tétracycliques jusqu'à un rendement global de 45% et à des pyrazoles arylés jusqu'à 71% de rendement par diazotation suivie d'une arylation par couplage croisé Suzuki-Miyaura ou C-H activation. Nous avons illustré une protection de l'azote efficace sous forme de nitrosamine pendant le couplage croisé catalysé par Pd. Nous avons également effectué la quaternarisation de l'azote de l'hétérocycle pour étudier l'effet d'une moitié cationique sur la régiosélectivité de la réaction de tels dérivés 2-azahetaryl-3-énaminonitrile avec des 1,2-binucléophiles. L'augmentation de la demande en électrons sur l'hétérocycle a induit un changement de chemin réactionnel qui a conduit à un produit issu de l'ouverture du cycle azole. Une différence de réactivité entre les dérivés du benzoxazole et du benzimidazole d'une part et du benzothiazole d'autre part a été observée. Alors que les premiers suivent la voie d'ouverture de cycle, le second suit une transformation "classique" puis une substitution nucléophile au centre C-2 du benzothiazole conduisant à la formation du cycle de l'azépine. Dans le cas des énaminonitriles substitués par un benzoxazolyle dans les mêmes conditions, les deux régioisomères sont formés. La réaction de formylation du 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidène) acétonitrile avec le N,N-diméthylformamide diméthylacétal (DMF DMA), suivie d'une amination et d'une cyclisation dans des conditions basiques a engendré à la pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, un composé qui présente un rendement quantique fluorescent élevé (Φ = 61%) et s'est révélé très sensible à la protonation. Les deux caractéristiques devraient être utiles pour développer un test de détection d'eau originaux pour les solvants aprotiques. Nous avons démontré qu'une telle méthode fluorométrique pour déterminer la teneur en eau dans le DMSO présente une limite de détection de 0,068%
The research carried out in the course of this PhD work is centered on cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives which represent an attractive scaffold due to its high number of potential reactive sites. Regioselective functionalization of each site may give access to various structurally different Nitrogen-containing moieties featuring an azaheterocycle substituent. One first application in heterocyclic synthesis of 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles, readily accessed from available and cheap starting materials, is their involvement in Knorr-type synthesis of pyrazoles (isoxazoles) where they play the role of the 1,3-dielectrophiles. Thus 4-azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole)-5-amines are formed with complete regioselectivity in good yields 50-85%. This establishes an efficient and easily reproducible two-step approach to heterocycle- substituted amino-pyrazoles from heterocyclic acetonitriles. Unprecedented subsequent transformations were carried out providing an access to regioselectively derivatized polyamino azoles, tetracyclic compounds in up to 45% overall yield and arylated pyrazoles in up to 71% yield through diazotization, followed by arylation through Suzuki-Miyaura cross-coupling or C-H activation. We illustrated the unprecedented but efficient nitrogen protection as a nitrosamine during the Pd-catalyzed cross-coupling. Also the possibility of pyrazoles C-H activation in order to get densely substituted pyrazoles was shown for the first time. We also performed the quaternarization of the nitrogen of the heterocycle to investigate the effect of a cationic moiety on the regioselectivity of the reaction of such azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives with 1,2-binucleophiles. The increased electron demand on the heterocycle induced a reaction path shift that produced the azole ring- opened product. Derivatives of benzoxazole and benzimidazole form second way products straight away, while the one of benzothiazole undergoes the "classical" transformation pathway and subsequent nucleophilic substitution at C-2 center of benzothiazole leading to azepine cycle formation. In the case of benzoxazolyl substituted enaminonitriles under the same conditions both regioisomers are formed. Formylation reaction of 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidene) acetonitrile with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (DMF DMA), followed by further reamination and cyclization under basic conditions gave rise to pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, a compound that exhibits a high fluorescent quantum yield (Φ = 61%) and proved to be very sensitive to protonation. Both characteristics are expected to be useful to develop an unprecedented water detection test for aprotic solvents. We have demonstrated that such a fluorometric method for determining water content in DMSO presents a limit of detection of 0.068%. From other enaminonitriles reactions with DMF DMA provided either a mixture of methylated and formylated products, or only methylated products (few adducts also shown non reactivity). These observations prompted us to assume that the presence of easily accessible NH group is essential in formylation of the C-3 center of pyrrolidine allowing to propose a mechanism for this uncommon reaction. 2-Azahetaryl-2-(pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles and their 3-oxo-benzo- analogues were also used to create: a) visible spectrophotometric probes for Zn(II) b) water stable BF2-rigidified complexes that overcome the limitations of BODIPY-dyes and have Stokes shifts up to 9000 cm-1, emission at violet-blue range, fluorescence both in solution (Φ up to 90%) and crystalline state; c) films of polymeric composites exhibiting photovoltaic effect

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Danton, Fanny. "Élaboration de N,S-acétals cycliques et leur transposition en 1,4-thiazines selon des processus en cascade : Nouveaux inhibiteurs de la farnésyltransférase." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMLH31.

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Abstract:

La chimie des hétérocycles est un élément central des sciences chimiques qui contribue fortement à la conception de médicaments ainsi qu’à de nouveaux matériaux de propriétés inédites. Si les hétérocycles azotés de sources naturelles et synthétiques sont les plus largement représentés, les composés aza-soufrés restent relativement peu explorés et par conséquent, ils constituent encore une source d’innovation pour l’exploration d’un nouvel espace chimique.Ce projet de thèse est focalisé en particulier sur les thiazolidines fusionnées ou non porteuses généralement d’un substituant en position acétalique. L’objectif principal de ce projet est de mieux appréhender la réactivité de ces systèmes N,S-acétaliques cycliques peu étudiés de nos jours comparativement aux hétéroanalogues N,O- et encore N,N-acétaliques. Au cours de cette étude, nous avons pu déterminer de nouvelles conditions optimales de la transposition de Morin de ces N,S-acétals en 1,4-thiazines correspondantes. Elles se déclinent en deux étapes via des sulfoxydes ou directement à partir des sulfures congénères par un processus en cascade original utilisant plusieurs agents d’oxydation. Par la suite, la diversification de ces systèmes par couplage CSP2-CSP2 et par C-H fonctionnalisation directe a permis d’accéder à plusieurs nouvelles familles de produits dont les propriétés inhibitrices de la farnésyltransférase sont tout particulièrement prometteuses
Heterocyclic chemistry is a central element of the chemical sciences that contribute strongly to drug design as well as to new materials with novel properties. While aza-heterocycles from natural and synthetic sources are the most widely represented, aza-sulphur compounds remain relatively unexplored and therefore are still a source of innovation for the exploration of a new chemical space.This thesis project is focused in particular on thiazolidines fused or not, generally carrying a substituent in acetalic position. The main goal of this project is to better understand the reactivity of these cyclic N,S-acetal systems scarcely studied compared to their hetero- analogues N,O- and N,N-acetals.During this study, we were able to determine new optimal conditions for Morin transposition of these N,S-acetals into corresponding 1,4-thiazines. They proceeded in two steps via sulfoxides or directly from their sulphides congeners by an original cascade process using several oxidizing agents. The subsequent diversification of these systems by CSP2-CSP2 coupling and by direct C-H functionalization has provided access to several new families of compounds with particularly promising inhibitory properties of the farnesyltransferase

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Desforges, Alexandre. "Nucléation et croissance de nanoparticules métalliques dans une matrice organique poreuse : application à la catalyse." Phd thesis, Université Sciences et Technologies - Bordeaux I, 2004. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00813982.

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Abstract:

Les nanoparticules supportées sur un support solide permettent de catalyser un grand nombre de réactions. Dans ce travail, nous nous sommes intéressé à la préparation du matériau, puis à son utilisation dans une réaction de catalyse. Le support utilisé est un polymère poreux insoluble de structure microcellulaire appelé polyHIPE, obtenu par la polymérisation d'une émulsion inverse concentrée. La partie réactive est apportée par la génération in situ de nanoparticules de palladium. Nous avons synthétisé une large gamme de matériaux hybrides palladium/polyHIPEs, puis nous les avons caractérisé par diverses techniques comme le MEB, le MET, l'XPS ou la spectroscopie infrarouge. Nous avons contrôlé la taille moyenne et l'état de dispersion des particules grâce au choix des conditions et/ou par une fonctionnalisation adéquate des supports. Nous avons choisi, pour tester l'efficacité en catalyse, de comparer nos supports sur la catalyse d'une réaction de couplage de type Suzuki-Miyaura. Nous avons mis en évidence une forte dépendance de l'activité avec la force de stabilisation des particules, ainsi qu'avec la chimie de surface des nanoparticules. Certains des catalyseurs préparés proposent une bonne activité par rapport aux catalyseurs commerciaux et même, dans un cas, par rapport à un catalyseur homogène. Deux études préliminaires proposent également des améliorations potentielles du support, pour la manipulation des catalyseurs (préparation sous forme de billes) ou leur utilisation dans des conditions de haute température (carbonisation).

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Amaral, Patrícia de Aguiar. "Síntese de δ-valerolactones e avaliação biológica : citotóxica, analgésica e antiinflamatória." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2008. http://hdl.handle.net/10183/14883.

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Abstract:

Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 34 δ-valérolactones seul un composé présente une cytotoxicité modérée sur les lignées cancéreuses B16 et A375M (CI50 < 10μM). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 131 (69,4%).
A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é um processo complexo e longo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto bioativo em modelos experimentais in vitro e pré-clinicos. Neste trabalho descreve-se a síntese de d-valerolactonas e avaliação biológica. Uma primeira rota sintética permitiu obter análogos das kavalactones com bons rendimentos através de reações de aldolisação e acoplamentos do tipo Heck e Suzuki com o auxílio do forno de microondas. Paralelamente outra estratégia sintética foi realizada através de modulações no anel aromático ligado ao núcleo lactônico, com reações do tipo Heck, Suzuki e Sonogashira, com excelentes rendimentos. Outra sequência reacional foi desenvolvida a partir de álcoois alílicos utilizando a reação conhecida como tandem isomerisação/aldolisação com diversos aldeídos obtendo lactonas substituídas em posição 3, 5 e 6 do ciclo lactônico. Objetivou-se também neste estudo, a partir do princípio da química combinatória, preparar uma pequena quimioteca de d-valerolactones. Para tanto se desenvolveu uma seqüência reacional a partir do suporte fluorado em função das vantagens deste método em relação à Síntese Orgânica em Fase Sólida (SOFS), esta rota sintética foi acompanhada em solução. No que se refere ao aspecto biológico, foram avaliados 35 compostos sintetizados sobre a atividade citotóxica. No entanto apenas um composto apresentou uma leve atividade (CI50 < 10μM) sobre as linhagens celulares testadas (A-375M e B16). Em relação à avaliação antiinflamatória in vitro observou-se atividade interessante sobre o composto 61 na inbição do TNFa no sangue total. A avaliação do potencial antinociceptivo dos 10 compostos testados (5, 129-137) demonstrou um perfil promissor, sendo que o composto 131 apresentou uma inibição mais expressiva (69,4%) em relação aos outros compostos. Os resultados químicos e biológicos promissores aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar essa classe química estudada para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar uma nova entidade terapêutica.
This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several modulations have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of δ-valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 34 d-valerolactones analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that one d-valerolactone was slightly active (CI50 < 10μM) on two cell lines (A-375M and B16). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting antiinflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocyclic 131 (69.4%).

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Beaumard, Floriane. "Synthèse de nouveaux ligands du récepteur sensible au calcium : développement et application des couplages de Suzuki-Miyaura "one-pot" simultanés à la synthèse d'alcaloïdes pyrroliques." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA112356.

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Abstract:

Les travaux décrits dans cette thèse sont consacrés à la synthèse de nouveaux ligands du Récepteur Sensible au Calcium et au développement d'un double couplage de Suzuki-M iyaura «one-pot » simultané appliqué à la synthèse d’analogues non symétriques d'alcaloïdes pyrroliques. Le Calindol, calcimimétique synthétisé précédemment au laboratoire, présente une activité in vitro comparable à celle du Cinacalcet mais une faible biodisponibilité in vivo. Ainsi, dans la première partie de cet exposé, une étude des relations structure-activité sur le Calindol a été réalisée et a conduit à la découverte de composés jusqu’à sept fois plus actif in vitro. Les tests in vivo sont en cours. Puis des essais de rigidification de la structure du Calindol par introduction d'un noyau pyrrolidine ont été menés mais sans succès. L’introduction d’un noyau pyrrole a quant à lui permis de découvrir une nouvelle famille de calcilytiques potentiels. La deuxième partie de cette thèse concerne le développement d’un monocouplage de Suzuki-Miyaura contrôlé sur un pyrrole dibromé symétrique permettant de générer des pyrroles-2,5-diarylés non-symétriques en deux étapes. L'extension de ce procédé à une innovante version «one-pot » simultanée a permis d'obtenir ces mêmes produits en une seule étape avec de bons rendements. Cette méthodologie a été appliquée à divers hétérocycles et à des 1,ndihalobenzènes puis a été valorisée dans la synthèse d'analogues non symétriques d'alcaloïdes pyrroliques. Cinq nouvelles molécules dérivées de la storniamide A, de la lamellarine 0 et du lukianol A ont été synthétisées de manière efficace par cette méthode
This manuscript describes the synthesis of new ligands for the calcium sensing receptor, the development of a simultaneous «one-pot» double Suzuki-Miyaura coupling methodology and its application to the synthesis of nonsymmetrical pyrrole alkaloids. Calindol, a calcimimetic previously discovered in the laboratory, shows an in vitro activity similar to Cinacalcet, used clinically for the treatment of hyperparathyroidism, but poor bioavailability. Thus, a study of the structure-activity relationships of this compound was first realized allowing us to discover new ligands up to seven times more potent than Calindol in vitro. Ln vivo tests are in progress. A strategy based on the rigidification of Calindol by the introduction of a pyrrolidine ring was then explored but without success. Ln contras t, the introduction of a pyrrole ring was successful and led to the development of a new calcilytic family. Secondly, a controlled mono Suzuki-Miyaura cross-coupling was developed on symmetrical dibromopyrrole to give access to non-symmetrical 2,5-diarylpyrroles in two steps. The methodology was extended to an unprecedented simultaneous «one-pot » procedure which allowed us to obtain the same compounds in one step with high yields. Other symmetrical dibromoheterocycles and aIso 1 ,n-dihalobenzenes were engaged with success in this procedure. Lts application to the synthesis of non-symmetrical analogues of pyrrole alkaloids was then investigated. Five new compounds, derivatives of storniamide A, lamellarine 0 and lukianol A, were easily synthesized by this convergent and efficient strategy

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Ren, Hui. "Synthèses, caractérisation et étude structurale de complexes de type carbènes N-hétérocycliques basés sur des Calix[4]arènes." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10315.

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Abstract:

Cette thèse apporte une contribution au développement de complexes carbènes N-hétérocycliques-palladium basés sur des calix[4]arènes: leur synthèse, leur caractérisation ainsi que l'évaluation de leur activité catalytique est presenté. Pour cela, un calix[4]arène mono-substitué a été préparé conformément aux procédures classiques, puis les précurseurs de nouveaux ligands NHC ont été obtenus. Subissant l'alkylation avec du n-butylbromide et puis une métallation subséquente avec du palladium et de la pyridine, quatorze nouveaux complexes ont été obtenus. Après les caractérisations complètes en solution et à l'état solide, l'évaluation de l'activité catalytique a été réalisée dans réactions couplage de Suzuki-Miyaura. De bonnes performances ont pu être observées permettant d'obtenir des taux de transformation de 99% avec des quantités de catalyseur descandant jusqu'à 0.08 mol%. L'étude de conformation ainsi que les résultats catalytiques en catalyse n'ont pas permis de mettre en évidence un effet supramoléculaire de la cavité macrocyclique envers le processus de couplage. Dans le but d'orienter le centre catalytique à l'intérieur de la cavité, des contraintes stériques ont été appliquées sur des nouveaux Pd-NHC-complexes. Ainsi des complexes dimeriques de palladium ont été synthétisés et entièrement caractérisés. Plusieurs approches pour construire des linkers intramoléculaires permettant de fixer la conformation ont été énvisagées mais n'ont pas permis à ce jour un gel conformationnel
This thesis will focus on development of N-heterocyclic carbene palladium complexes based on calix[4]arenes: from synthesis, characterization and structural study to evaluation of catalytic activity. A new series of calix[4]arene supported N-heterocyclic carbene palladium complexes was developed and fully characterized. A mono-substituted calix[4]arene was prepared through conventional procedures, following with the attachment of imidazolyl derivative groups to compose the precursors of novel NHCs ligands. Undergoing the alkylation with n-butylbromide and corresponding metallation with palladium and pyridine, original complexes were obtained. After a full characterization in solution and solid state, the evaluation of catalytic activity was undertaken through Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions which revealed good performances. The conformational study as well as the catalytic results in catalysis did not allow putting in evidence a supramolecular effect of the macrocycle cavity towards the coupling process. With the aim of localize catalytic center inside of the cavity, steric constrain was involved in the form of new Pd-NHC-complexes. Dimeric Pd complexes were synthesized and fully characterized as well. Several approaches to construct intramolecular linkers for fixing the conformation were elaborated. The conception of ‘flexible steric bulky’ inspired the research on confined structure of calix[4]arene, such as encapsulation and capped configuration. Relative progresses were carried out and discussed

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Kukkadapu, Krishna Kishore. "Gamma-Borylated allylic acetates as 3 carbons functionalized units : synthesis and applications." Thesis, Rennes 1, 2013. http://www.theses.fr/2013REN1S040/document.

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Abstract:

Les boranes vinyliques,les acides boroniques vinyliques et les boronates vinyliques sont des organoboranes où la différence d'électronégativité entre le carbone et le bore est très faible[C (2. 55)-B (2. 04)] et la liaison entre ces deux atomes est donc peu polaire. Les propriétés caractéristiques du bore permettent de réaliser une grande variété de réactions dans différentes conditions. Beaucoup de groupes de recherche ont exploré les applications synthétiques des organoboranes en synthèse organique. Par exemple les boranes vinyliques peuvent être transformés en les alcènes correspondants par protonolyse,ils peuvent être facilement oxydés avec H2O2 en présence de base(addition d'un groupe hydroxyle sur la double liaison) pour donner des produits cis-anti Markovnikov. Ils peuvent aussi subir des réactions d'addition pour donner des alcools allyliques ou des cycloadditions [4+2] pour former deux nouvelles liaisons carbone- carbone via des réactions de Diels-Alder. Les acides vinylboroniques peuvent être transformés en halogénures vinyliques via une halogénolyse,réagir via une réaction de cyclisation radicalaire utilisant la méthode catalytique de Corey en présence d'un initiateur de réaction radicalaire pour obtenir des diols 1,3- ou 1,4. Ils peuvent participer à des réactions de couplage au palladium de type Suzuki pour former de nouvelles liaisons carbone-carbone. Ils peuvent réagir avec des anhydrides pour donner différentes cétones insaturatées via des catalyses au palladium ou au rhodium . Les acides vinylboroniques ont aussi été utilisés pour la formation de nouvelles liaisons carbone-azote , carbone-oxygène , carbone-fluor via des réactions catalysées au palladium ou au cuivre. Les boronates vinyliques ont été employés pour former de nouvelles liaisons carbone-carbone via des couplages de Suzuki- Miyaura. Ils sont employés dans la réaction multicomposant de Petasis pour donner des hétérocycles azotés fonctionnalisés. Ils participent aux réactions de métathèse croisée pour donner des boronates vinyliques hautement fonctionnalisés , ils réagissent facilement avec des carbènes générés à partir de diazos pour donner des cyclopropanes et ceci à travers des catalyses au palladium et au rhodium. Les boronates vinyliques, en réaction avec des oxides de nitrile subissent des réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire pour donner des isoxazoles . Les boronates vinyliques ont aussi été utilisés comme nucléophiles en réaction d'allylation avec catalyse au cuivre ou au palladium. Les transformations précédentes des organoboranes fournissent des précurseurs importants pour la synthèse totale de molécules bioactives complexes qui ont été utilisées dans les domaines de la médecine, de l'agrochimie, des composés pharmaceutiques et de la chimie fine. Les organoboranes peuvent être synthétisés facilement et ceci les rend particulièrement précieux comme intermédiaires clés en synthèse organique
Vinylboranes, vinylboronic acids and vinylboronates are organoboranes where the electro negativity difference between carbon and boron bond is very low [C (2. 55)-B (2. 04)] and the bond between them is less polar. The characteristic features of borane allow performing wide range of reactions under different conditions. Several research groups explored the synthetic applications of organoboranes in organic synthesis. For example vinylboranes can be transformed to their corresponding alkenes via protonolysis,can be easily oxidized by hydrogen peroxide in presence of base(addition of hydroxy group at double bond)to result cis-,anti Markovnikov products also participate in addition reactions to give allylic alcohols,they undergo[4+2]cyclo adition reactions to form two new carbon- carbon bonds via Diels- Alder reaction. Vinylboronic acids can be transformed to vinylhalides via halogenolysis,react via boron-tethered radical cyclisation using Corey’s catalytic tributyl-stannane method in presence of radical initiator to afford 1,3- or 1,4-diols,participates in palladium catalyzed Suzuki cross coupling reactions to give characteristic carbon-carbon bond,react with anhydrides to result various unsaturated ketones via palladium and rhodium catalysis,vinylboronic acids were also used for the synthesis of new carbon-nitrogen,carbon- oxygen, carbon-fluoine bonds via palladium and copper catalysis. Vinylboronates were used to synthesize new carbon-carbon bonds via Suzuki- Miyaura cross coupling reaction under palladium catalysis, participates in Petasis multicomponent reaction to give functionalized nitrogen based heterocycles, they undergo olefin cross-metathesis to afford highly functionalized vinylboronate deivaives, readily react with carbene generated from diazo compounds to afford cyclopropane derivatives under palladium and rhodium catalysis. Vinylboronates on treatment with arylnitrile oxides undergo 1,3-dipolar cyclo addition reaction to give isoxazole derivatives, vinylboronates were also used as nucleophiles in allylation with copper and palladium catalysisThe above transformations of organoboranes provide important precursors for building complex bioactive molecules which were developed as medicine, agrochemicals, pharmaceuticals and fine chemicals. Organoboranes can be easily synthesized and this easy access for preparation made them useful key intermediates for organic synthesis. Vinylboranes can be synthesized via hydroboration of alkynes with alkylboranes,vinylboronic acids can be synthesized via hydroboration of alkynes with alkoxyboranes followed by hydrolysis where as vinylboronates were synthesized from organometallic reagents by transmetallation with trimethyl orthoborate,also prepared from hydroboration of alkynes with alkoxyboranes. Grafting a substitution in the allylic position of vinyl boronates confers to these units a high degree of versatility to their use in organic synthesis. -substitue

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Le, Meur Mikaël. "Identification de nouveaux inhibiteurs de l’agrégation de la protéine Tau." Thesis, Orléans, 2014. http://www.theses.fr/2014ORLE2046.

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Abstract:

Parmi la vingtaine de pathologies neurodégénératives recensées à ce jour, il a été retrouvé des caractéristiques communes telles que des lésions neuronales. Dans le cas de la Maladie d’Alzheimer, une dégénérescence neurofibrillaire a notamment été mise en évidence, ce qui se traduit par l’agrégation de protéines Tau anormalement modifiées. Bien que les mécanismes moléculaires impliqués demeurent encore mal compris, nous nous sommes intéressés, au cours de cette thèse, à la synthèse puis à l’évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de l’agrégation de la protéine TAU impliquée dans la Maladie d’Alzheimer. Les deux premières parties de ce travail sont basées sur la conception de dérivés imidazo[2,1-b]thiazoliques, sur lesquels sont greffés un ou plusieurs groupements (hétéro)aryles. La troisième partie est, quant à elle, consacrée à la formation d’entités thiazolo[3,2-b]triazoliques di- ou trisubstituées. Le choix de ces bicycles fusionnés à cinq chainons [5,5] découle de leurs propriétés biologiques dans des domaines très variés. L’obtention de ces composés a notamment été l’occasion de mettre en oeuvre de nouvelles méthodologies de synthèses. Ainsi, sur le motif imidazo[2,1-b]thiazolique, ont été développées des réactions de couplages de Suzuki-Miyaura, des réactions multicomposants, ainsi qu’une séquence réactionnelle de condensation d’électrophiles. Sur le bicycle thiazolo[3,2-b]triazole, un travail de CH activation a également été mise au point. Une collection de deux cents moléculesoriginales a ainsi pu être constituée, et plus de la moitié des nouveaux produits ont été évalués in vitro. Unetechnique de fluorescence permettant de déterminer l’inhibition de l’agrégation des protéines TAU a été miseau point, utilisant notamment la protéine K18 comme modèle tronqué de protéine TAU
TAU pathology is a brain lesion common to more than twenty neurodegeneratives diseases. It consists of the abnormal aggregation of the microtubule-associated protein TAU into neurofibrillary tangles. While mechanisms underlying TAU aggregation are not fully understood yet, we have been investigated the synthesis and the biological evaluations of novel class of TAU aggregation inhibitors involved in Alzheimer’s disease. The first two parts of this work reports the synthesis of various imidazo[2,1-b]thiazoles molecules, on which are substituted (het)aryles groups. The third and last part is devoted to the formation of some di-/trisubstituted novel N-fused ring system such as thiazolo[3,2-b]triazoles. In order to provide a functional diversity and generate a therapeutic effect, the peaks C-2, C-3, C-5 and C-6 were functionalized on the imidazo[2,1-b]thiazole ring. It was also the opportunity to develop news synthetic methodologies such as a new Suzuki-Miyaura reaction, a multicomponent reaction, and an electrophilic condensation. On the thiazolotriazole core, an effective procedure of CH activation was performed. More than two hundred original molecules were synthesized, and more than half were evaluated in vitro. A fluorescence technique allowed us to determine the inhibition of TAU aggregation, using the particular K18 protein as a truncated model of normal TAU protein

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Fortun, Solène. "Étude de ligands de type biguanide dans le couplage de Suzuki-Miyaura dans l'eau." Thèse, 2018. http://hdl.handle.net/1866/22630.

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Kairouz, Vanessa. "Design, synthèse et application en catalyse verte d’un ligand alkyl imidazolium β-cyclodextrine." Thèse, 2014. http://hdl.handle.net/1866/11464.

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Abstract:

Le 21e siècle est le berceau d’une conscientisation grandissante sur les impacts environnementaux des processus utilisés pour synthétiser des molécules cibles. Parmi les avancées qui ont marqué ces dernières décennies, il est également question de réduction de déchets, de conservation de l’énergie et de durabilité des innovations. Ces aspects constituent les lignes directrices de la chimie verte. De ce fait, il est impératif de développer des stratégies de synthèse dont les impacts environnementaux sont bénins. Dans ce mémoire nous présentons la synthèse, la caractérisation et l’étude des propriétés catalytiques en milieu aqueux d’un ligand composé d’une unité -cyclodextrine native, d’une unité imidazolium et d’une chaine alkyle à 12 carbones. Ce ligand hybride s’auto-assemble dans l’eau sous forme de micelles, permettant ainsi d’effectuer en sa présence des couplages de Suzuki-Miyaura dans l’eau, avec de bons rendements. La fonctionnalisation de la face primaire de la -cyclodextrine par un noyau alkyl-imidazolium, précurseur de ligand de type carbène N-hétérocyclique, a permis le développement d’un système catalytique vert et hautement recyclable. Dans un deuxième temps, nous présentons l’utilisation du même ligand hybride dans des couplages de Heck dans l’eau, démontrant ainsi la versatilité du ligand.
Chemistry keeps evolving in new directions. Research has provided improved methodologies for the design and synthesis of targeted molecules. At the same time, the 21st century is witnessing increasing concern about the environmental impacts of chemical wastes. A new philosophy of chemical research and engineering has emerged, known as «Green chemistry». This concept encourages the design of products, processes and technologies that minimize the use and generation of hazardous substances. Therefore, there is an urge to develop environmentally friendly process to convert molecules into product of interest. In the present thesis, we describe the synthesis, characterization and catalytic properties of a novel alkylimidazolium-modified β-cyclodextrin (-CD). Our strategy was to construct a single amphiphilic bimodal ligand by the combination of a mass transfer unit (-CD), covalently bound to a ligand moiety (alkylimidazolium, an N-heterocyclic carbene (NHC) precursor) for aqueous catalysis. First, we demonstrated that the introduction of a dodecyl chain on the imidazolium moiety attached to the primary face of a native β-CD allows the formation of a highly active micellar self-assembled catalytic system in neat water with remarkable recyclable properties for the Suzuki–Miyaura coupling. In addition, we studied the versatility of this self-assembled bimodal system by performing Heck coupling in neat water.

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Charbonneau, Mathieu. "Utilisation du motif imidazole en transport d'anions et en catalyse organométallique." Thèse, 2014. http://hdl.handle.net/1866/11459.

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Abstract:

Le motif imidazole, un hétérocycle à 5 atomes contenant 2 atomes d’azote et trois atomes de carbone, présente des propriétés physico-chimiques intéressantes qui en font un composé de choix pour plusieurs applications. Parmi ces propriétés, la fonctionnalisation simple des deux atomes d’azote pour former un sel d’imidazolium est très intéressante. Ces sels sont d’excellents précurseurs de carbènes N-hétérocycliques (NHC) et sont couramment utilisés pour synthétiser des ligands en vue d’une utilisation en catalyse organométallique. D’autre part, cette famille de composés possède des propriétés anionophores permettant une utilisation en transport anionique. Le présent travail contient les résultats de travaux concernant ces deux domaines, soit la catalyse et le transport anionique. Dans un premier temps, les propriétés de dérivés de l’imidazole sont exploitées pour former un catalyseur de type palladium-NHC qui est utilisé pour catalyser la réaction de Suzuki-Miyaura en milieu aqueux. L’efficacité de ce catalyseur a été démontrée en utilisant aussi peu que 0,001 mol% pour un rendement quantitatif. Il s’agit de la première occurrence d’un processus hétérogène et recyclable dans l’eau, utilisant un catalyseur de type Pd-NHC et qui ne nécessite aucun additif ou co-solvant. Le recyclage a été prouvé jusqu’à 10 cycles sans diminution apparente de l’activité du catalyseur. Dans un second temps, plusieurs sels d’imidazolium ont été testés en tant que transporteurs transmembranaires d’anions chlorures. Les propriétés intrinsèques des sels utilisés qui en font des transporteurs efficaces ont été élucidées. Ainsi, les paramètres qui semblent affecter le plus le transport anionique sont le changement du contre-anion du sel d’imidazolium de même que la propension de ce dernier à s’auto-assembler via une succession d’empilements-π. De plus, les propriétés du transport ont été élucidées, montrant la formation de canaux transmembranaires qui permettent non-seulement la diffusion d’ions Cl-, mais aussi le transport de protons et d’ions Ca2+. L’intérêt de cette recherche repose d’abord dans le traitement de diverses pathologies voyant leur origine dans le dysfonctionnement du transport anionique. Cependant, les propriétés bactéricides des sels d’imidazolium utilisés ont été identifiées lors des dernières expériences.
The imidazole moiety is a 5-membered heterocyclic ring, containing 2 nitrogen atoms and 3 carbon atoms. It possesses interesting physico-chemical properties that make it an interesting choice for various uses. One of its most interesting properties is structural versatility, accessible by the simple alkylation of the two nitrogen atoms leading to the formation of an imidazolium salt. These salts are excellent N-heterocyclic carbene (NHC) precursors and are frequently used to synthesize ligands used in organometallic catalysis. In addition, imidazolium salts possess anionophoric properties, allowing their use in anion transmembrane transport. The current work contains the results of research in these two fields: catalysis and anion transport. First, the properties of imidazole derivatives were used to synthesize a palladium-NHC catalyst that was used for the Suzuki-Miyaura coupling in neat water. The efficiency of this catalyst was demonstrated by using loading as low as 0,001 mol% to get quantitative yields. It is the first occurrence of a heterogeneous and recyclable process in neat water using a NHC-Pd catalyst without the need to use either a co-solvent or an additive. The recycling was demonstrated by performing 10 consecutive runs of the reaction, without observing any diminishing of the catalyst’s activity. Second, many imidazolium salts were tested as transmembrane chloride anion carriers. The intrinsic properties of these salts that make them potent anion transporters were elucidated. Specifically, small modifications to the structure of these salts turned out to allow better self-association by π-stacking interactions and to increase their activity. Similarly, changing the counter-anion of these salts affected their transport effectiveness. Moreover, the transport properties were studied and showed the formation of transmembrane channels that allow the diffusion of chloride anions, but also of protons and calcium ions. The interest of this research lies in the possible treatment of various pathologies that originate from faulty anion transport. In addition, the bactericidal properties of imidazolium salts were also identified and may prove useful in the future work.

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Dissertations / Theses on the topic 'Couplage de Suzuki-Miyaura'

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