Academic literature on the topic 'Critical Process Parameters (CPPs)'

The feasibility of hot melt extrusion (HME) was explored for development of amorphous solid dispersion systems. Controlled release formulations were developed using a cellulose based derivative, AffinisolTMHPMC 100cP and 4M grades. BCS class II drugs ibuprofen and posaconazole were selected due to their difference in glass transition temperature and lipophilicity. This study focused on investigation of the impact the material attributes and process parameters on the critical quality attributes in preparation of amorphous solid dispersions using hot melt extrusion. The critical quality attributes were sub divided into three main attributes of material, process and product. Rheology of ibuprofen-Affinisol 100cP from melt phase to extrudate phase was tracked. A partial factorial design was carried out to investigate the critical parameters affecting HME. For optimisation of 40%IBU-Affinisol 100cP blends, a feed rate of 0.6kg/hr, screw speed of 500rpm and screw configuration with two mixing elements were found to be optimum for single phase extrudates. ATR-FTIR spectroscopy was found to be an indirect technique of choice in predicting the maximum ibuprofen drug load within extrudates. Prediction was based on the prepared extrudates without charging them to stability conditions. An alternative strategy of incorporation of di-carboxylic acids to increase the dissolution of posaconazole-Affinisol 4M blends was investigated. Succinic acid and L- malic acid incorporation was found to increase the dissolution of posaconazole. Although, the extrudates crystallised out quicker than the naïve posaconazole-Affinisol 4M, but free posaconazole formed eutectic and co-crystal with succinic and L-malic acid within extrudates. This lead to an increase in dissolution of the extrudates compared to day 0.

Roll compaction is a continuous process commonly used in the pharmaceutical industry for dry granulation of moisture and heat sensitive powder blends. It is intended to increase bulk density and improve flowability. Roll compaction is a complex process that depends on many factors, such as feed powder properties, processing conditions and system layout. Some of the variability in the process remains unexplained. Accordingly, modeling tools are needed to understand the properties and the interrelations between raw materials, process parameters and the quality of the product. It is important to look at the whole manufacturing chain from raw materials to tablet properties. The main objective of this thesis was to investigate the impact of raw materials, process parameters and system design variations on the quality of intermediate and final roll compaction products, as well as their interrelations. In order to do so, we have conducted a series of systematic experimental studies and utilized chemometric tools, such as design of experiments, latent variable models (i.e. PCA, OPLS and O2PLS) as well as mechanistic models based on the rolling theory of granular solids developed by Johanson (1965). More specifically, we have developed a modeling approach to elucidate the influence of different brittle filler qualities of mannitol and dicalcium phosphate and their physical properties (i.e. flowability, particle size and compactability) on intermediate and final product quality. This approach allows the possibility of introducing new fillers without additional experiments, provided that they are within the previously mapped design space. Additionally, this approach is generic and could be extended beyond fillers. Furthermore, in contrast to many other materials, the results revealed that some qualities of the investigated fillers demonstrated improved compactability following roll compaction. In one study, we identified the design space for a roll compaction process using a risk-based approach. The influence of process parameters (i.e. roll force, roll speed, roll gap and milling screen size) on different ribbon, granule and tablet properties was evaluated. In another study, we demonstrated the significant added value of the combination of near-infrared chemical imaging, texture analysis and multivariate methods in the quality assessment of the intermediate and final roll compaction products. Finally, we have also studied the roll compaction of an intermediate drug load formulation at different scales and using roll compactors with different feed screw mechanisms (i.e. horizontal and vertical). The horizontal feed screw roll compactor was also equipped with an instrumented roll technology allowing the measurement of normal stress on ribbon. Ribbon porosity was primarily found to be a function of normal stress, exhibiting a quadratic relationship. A similar quadratic relationship was also observed between roll force and ribbon porosity of the vertically fed roll compactor. A combination of design of experiments, latent variable and mechanistic models led to a better understanding of the critical process parameters and showed that scale up/transfer between equipment is feasible.

碩士<br>建國科技大學<br>機械工程系暨製造科技研究所<br>101<br>The process of cold forging process is widely used in the industry. The process is fast and has high-precision and high strength. Cold forging process depends critically on the mold design. So how to predict the forming results of the workpieces correctly is the key point of die design of the cold forging process. Forward extrusion process is one of the classical cold forging processes. Whether the workpiece will rupture or overflow in the process is mainly depend on the tapered angle and the section reducing rate. The purpose of this study is to construct the criterion for mold design parameters of the forward extrusion process. We use Solidworks CAD software to generate the figures of molds and workpieces. The material of workpieces is S45C carbon steel. And the material of mold is SKD11. We use “Simufact” forging software to simulate the forging frocesses. Three kinds of tapered angle and five kinds of section reducing rate are chosen to be simulated. The simulation results are exported. And then we use neural network to simulate these results. According to the trained neural network, we can construct a limit curve of parameters for the forward extrusion process. The limit curve of parameters for the forward extrusion process can be checked by some other kind of tapered angle and section reducing rate. The simulation results for those parameters by “Simufact” is consistent with the limit curve. Keywords: cold forging, forward extrusion, artificial neural network.

Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014<br>The main goal of this work was to create a valuable Risk Management Approach that enables a Process Validation over products lifecycle. Quality risk management (QRM) has been described in regulatory guidance for several aspects of process validation, such as product lifecycle, extent of validation, determination of critical quality attributes (CQAs) and critical process parameters (CPPs), process design space (DS), and sampling plans and statistical confidence levels. Verification of the process in every single produced batch, over the product life time is now an expectation from regulatory authorities. Based on this Hikma is required to implement a Process Validation as collection and evaluation of data, from the process design phase and continuing through commercial production phase, establishing scientific evidence that a process is in state of control and therefore capable of consistently and effectively assure product quality. Since pharmaceutical products and processes are complex and multivariate by nature, a scientific understanding of relevant multi-factorial relationships requires risk-based approach. In this context, a risk management approach to assess risk of injectable products manufacturing was created. The aim is to reduce or even eliminate potential failures and make more resourceful and efficient, qualitatively and quantitatively, processes over lifecycle. The goal was successfully achieved, and a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks, targeting the highest quality of an injectable product is now available to be applied - Hikma Process Validation Program of Injectable Products Lifecycle.<br>O principal objetivo deste trabalho foi criar uma ferramenta valiosa para uma abordagem de Gestão de Risco que permita Validação de Processos em todo o ciclo de vida do produto. A Gestão da qualidade e do Risco tem sido descrita nos guias regulatórios por diversos aspetos da validação de processo, como o ciclo de vida do produto, a extensão da validação, a determinação dos atributos críticos de qualidade (CQAs) e dos parâmetros críticos do processo (CPPs), espaço de desenho do processo (DS), planos de amostragem e intervalos estatíscos de confiança. A verificação do processo em cada lote produzido ao longo do tempo de vida do produto é agora uma expectativa das autoridades reguladoras. Com base nisto é necessário que a Hikma implemente a Validação de Processo como uma coleção e avaliação de dados, desde a fase de desenho do processo e continuamente durante a fase de produção comercial, estabelecendo evidências científicas que o processo está em estado controlado e que por isso é capaz de consistentemente e eficientemente assegurar um produto de qualidade. Sendo que os produtos e processos farmacêuticos são complexos e multivariados por natureza, um entendimento científico das relações multi-factoriais relevantes pede uma abordagem baseada no risco. Neste contexto, foi criada uma abordagem de gestão de risco para avaliar o risco da produção de produtos injetáveis. A finalidade é reduzir ou até mesmo eliminar potenciais falhas e facultar ao processo mais recursos e tona-lo mais eficiente, qualitativamente e quantitativamente, durante o seu ciclo de vida. O objetivo foi alcançado com sucesso, e um processo sistemático de avaliação, controlo, comunicação e revisão dos riscos com o alvo da máxima qualidade do produto injetável está agora disponível para ser aplicado – Programa de Validação de Processo Hikma do Ciclo de Vida dos Produtos Injetáveis.

Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016<br>Continuous manufacturing is an encouraging and a sustaining innovation in pharmaceutical manufacturing, build upon quality-by-design principles, with a huge potential to improve agility, flexibility and robustness to the manufacturing process. In this field, the Roller Compaction (RC) process plays an important role since it enables continuous dry granulation of powders. Here, the powder is densified by two counter-rotating rolls that produce a ribbon. Then, the ribbon is milled into granules, adequate for tableting or capsule filling. RC overcomes granulation problems with thermolabile moisture or solvents sensitive compounds. In this work, an experimental design was performed in order to identify the critical process parameters (CPP) and evaluate their impact on the critical quality attributes (QCA) of granules produced by RC. The roller compactor used was the Hosokawa Bepex Pharmapaktor® L200/30P, with a Flake Crusher FC 200. The RC process was monitored by a near infrared (NIR) system and a direct imaging analyzer for granules’s size (Eyecon). For the DoE the CPP’s proposed and their respective range were: compression force (15-35 kN), roller speed (3-8 rpm) and mill speed (50-250 rpm). The produced granules were characterized according to their particle size, as well as their bulk and tapped density – granules’ CQA’s. All process variables were kept constant 2 minutes after the process onset. The compression force fluctuated throughout the process run time. The compression force was the variable that most affected the granules’ CQA’s: the size and the density of the granules are directly proportional to the compression force. The Eyecon´s measurements exhibited significant deviations when compared with the gold standard method, thus it was not an accurate method for monitoring the granules’ size. Two approaches were followed for the prediction of granules’ physical properties. The first model, that used partial least squares to predict the granules’ size, was built upon near infrared data. It returned a high RMSEP (50.54 μm) and a poor coefficient of determination for the prediction set (0.19), so it was not acceptable for the prediction of the granules’ size. The second approach considered process parameters data to predict the bulk density, tapped density and size of the granules. One partial least squares model was built to predict each response. The coefficient of determination for the prediction set was high for the three models (0.93 for granules’ size, 0.95 for tapped density and 0.96 for bulk density) demonstrating a good prediction ability.<br>A produção contínua no contexto da indústria farmacêutica surge da contínua demanda pela produção de medicamentos de alta qualidade combinada com formas mais eficazes de avaliação da qualidade. Ao contrário da produção em “lote”, na produção contínua as matérias-primas entram e saem continuamente ao longo do ciclo de produção. Com efeito, as vantagens da adoção do processo em contínuo são diversas e podem resumir-se em três áreas fundamentais: controlo de qualidade e desenvolvimento do produto/processo, custos e área de produção. O projeto de produção em contínuo pode ser apoiado nos princípios definidos pelo “quality-by-design”, desde o início do desenvolvimento do produto até à sua entrada no mercado. Portanto, a qualidade é erigida por desenho e não apenas avaliada no produto final. Para isso, realizam-se delineamentos experimentais para perceber de que forma os parâmetros críticos do processo (CPP’s) influenciam as respostas do processo. As tecnologias analíticas de process são ferramentas fundamentais de monitorização que fornecem dados do produto e do processo em tempo real. Estes dados alimentam os modelos multivariados, os quais não só fornecem informações para a compreensão do processo como também estão na base da construção dos modelos de controlo. Os controlos estão aptos a detetar anomalias no processo e a ajustar os CPP’s de forma a garantir que os atributos críticos de qualidade (CQA’s) do produto cumprem as especificações. Por outro lado, no processo contínuo, os equipamentos são de menores dimensões, já que operam em contínuo. Por conseguinte, a área de produção requer igualmente menores dimensões, pelo reduzido tamanho dos equipamentos, pela ausência de salas de quarentena e de operações intermediárias. Deste modo se depreende uma significativa redução de custos pela redução de recursos humanos, pela redução de gastos com equipamentos de grande escala, pelo menor consumo energético, pela redução de desperdícios com produtos fora de especificação e pela redução no tempo de chegada de novos produtos ao mercado. A granulação é uma operação unitária com vista à obtenção de grânulos, aplicados tanto na sua forma intermediária para a produção de comprimidos, quanto na sua forma farmacêutica final. A granulação a seco operada num compactador de rolos é, em si, um processo contínuo que permite processar compostos termolábeis e passíveis de degradação pela humidade e por solventes. O processo de compactação por rolos inicia-se pela introdução da mistura de pó no granulador, através de uma tremonha de alimentação. As partículas de pó ao chegarem à zona de alimentação sofrem um rearranjo e densificam, devido à pressão exercida pelo parafuso rotativo no sentido descendente e ao afunilamento desta zona, a qual se prolonga na seguinte. A mistura de pós é então forçada a continuar pela zona de compressão, onde numa primeira fase, devido à pressão exercida sobre as partículas, ocorre deformação ou quebra das mesmas. À medida que as partículas avançam nesta zona, a força de compressão aumenta até que ao atingirem o termo da zona, a força de compressão exercida pelos dois rolos em contra-rotação provoca a fragmentação das partículas e, logo em seguida, a sua ligação até formarem fitas compactas. Por fim, as fitas são expelidas pelos rolos, cortadas e moídas, de modo a formarem grânulos. O NIR é uma ferramenta PAT que devido ao facto de a interação da radiação com a matéria ocorrer na região de 780-2500 nm, permite uma interação direta com a amostra sem causar a sua destruição. O NIR tem a capacidade de monitorizar o processo em tempo real, fornecendo dados para a construção de modelos multivariados. O modelo PCA ao desvendar as combinações de variáveis que descrevem a maior tendência nos dados, fornece informações sobre o “comportamento” de todo o processo. O modelo PLS é utilizado para prever as propriedades do produto final. Este trabalho pretendeu identificar os atributos críticos do processo responsáveis pelas alterações nos atributos críticos de qualidade dos grânulos. Além disso, procurou estimar as propriedades dos grânulos (tamanho e densidade) com base em dados espetrais e dados do processo. Este trabalho foi realizado utilizando a Linha de produção contínua de comprimidos do PROMIS Centre (University of Eastern Finland, School of Pharmacy) em Kuopio, Finlândia. Neste trabalho, recorreu-se a alimentadores gravimétricos, um misturador contínuo e um compactador por rolos (Hosokawa Bepex Pharmapaktor® L200/30P, FC 200). A monitorização do processo foi seguida em linha por um sistema de infravermelho próximo (Specim RHNIR, Spectral Imaging Ltd, Oulu, Finland) e por um medidor do tamanho de partículas (EyeconTM, Innopharma Labs, Dublin, Ireland). A densidade dos grânulos foi medida por deslocamento do volume dentro de uma proveta e o tamanho dos grânulos foi medido num equipamento por dispersão de luz (método padrão). A relação entre os possíveis CPP’s e os CQA’s dos grânulos foi estabelecida através de um delineamento experimental, onde o a velocidade dos rolos variou de 3 rpm a 8 rpm, a força de compressão variou de 15 kN a 35 kN e a velocidade do moinho variou de 50 a 250 rpm. Considerou-se a densidade (areada e batida) e a dimensão dos grânulos como CQA’s. O processo foi monitorizado por infra-vermelho próximo tendo os espetros adquiridos sido processados para remoção de variabilidade de linha de base e escala. A identificação de espetros atípicos (ou outliers) e a trajetória do processo de acordo com a informação espetral foi avaliada através de modelos de análise de componentes principais, esta última através do primeiro componente principal. A velocidade do parafuso alimentador, a velocidade dos rolos e a velocidade do moinho estabilizaram cerca de 2 minutos após o início do processo. A força de compressão variou sempre ao longo de todo o processo, independentemente da força de compressão alvo. A densidade dos grânulos aumentou (ex. areada, 0,62 g/ml – 0,64 g/ml ) com o aumento da força de compressão (35 kN) e diminuiu (ex. areada, 0,54 g/ml – 0,55 g/ml) com a diminuição da força de compressão (15 kN). O valor intermédio de força de compressão (25 kN) originou grânulos com densidade intermédia (ex. areada, 0,58 g/ml – 0,60 g/ml). O tamanho dos grânulos foi influenciado sobretudo pela força de compressão. Assim, quanto maior a força de compressão aplicada, maior o tamanho dos grânulos (ex. 1009 μm); e quanto menor a força de compressão aplicada, menor o tamanho dos grânulos (700 μm). A aplicação de uma força de compressão intermédia produziu grânulos de dimensão intermédia entre as duas anteriores (881 μm). Na medição da dimensão das partículas, o método por análise de imagem revelou um desvio significativo em relação ao método por dispersão de luz (método padrão), não constituindo por isso um método preciso para a monitorização em linha do tamanho dos grânulos. Foram construídos dois modelos de regressão multivariada baseados em mínimos quadrados parciais para prever a densidade e a dimensão dos grânulos. O primeiro modelo, construído com os dados NIR, teve o intuito de prever a dimensão dos grânulos. Uma vez que o modelo apresentou um RMSEP elevado (50.5 μm) e um um coeficiente determinação de previsão muito baixo (0.19), considerou-se que este modelo não é aceitável para a previsão do tamanho dos grânulos. A segunda abordagem de regressão utilizou os parâmetros do processo para prever as respostas do processo. Foram modeladas a densidade areada (BD), a densidade batida (TD) e a dimensão dos grânulos (GS). Pela análise estatística dos modelos, os coeficentes de determinação de previsão foram: 0,89 para GS, 0,90 para TD e 0,91 para BD. Estes, indicam uma boa capacidade de previsão das respetivas respostas. Cada um dos modelos demonstrou, também, que a força de compressão foi a variável que mais influenciou, e de forma positiva, tanto a densidade como a dimensão dos grânulos.<br>The experimental work was performed in PROMIS continuous tablet manufacturing line (University of Eastern Finland, School of Pharmacy, Kuopio, Finland). All the facilities, equipments, materials and support were gently provided by University of Eastern Finland.