Academic literature on the topic 'Dégénérescence neuronale'

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie du système nerveux central à composante inflammatoire, très invalidante qui atteint généralement de jeunes adultes (20 à 40 ans). Cette maladie se caractérise par la destruction progressive, par les cellules du système immunitaire, de la gaine de myéline des axones, ce qui aboutit à une dégénérescence neuronale. Les lymphocytes T et B sont les acteurs principaux de cette maladie qui peut être rémittente ou progressive. Parmi les médicaments utilisés dans le cadre de son traitement, le fingolimod, un immunosuppresseur dont les cibles sont les récepteurs de la sphingosine 1-phosphate, administré par voie orale, agit en empêchant les lymphocytes de quitter le thymus et les ganglions lymphatiques, et de rejoindre les foyers inflammatoires cérébraux. Une recherche intense pour développer des traitements et des médicaments curatifs est actuellement en cours et d’autres immunosuppresseurs interagissant avec les récepteurs de sphingosine 1-phosphate sont en cours de développement.

La voie de signalisation de PI3K/Akt joue un role clé dans des fonctions cellulaires diverses telles que les voies de la signalisation de l'insuline ou l'insulin-like growth factor-1, des facteurs de croissance, et la spécification du destin cellulaire durant le développement. La régulation de la glycogen synthase kinase-3ß (GSK-3ß), un substrat d'Akt, a été analysée suite à un stress apopoptique in vivo. Nous avons montré qu'après induction de l'apoptose neuronale précoce dans les cerveaux de rats, GSK-3ß est activée, transloquée dans le noyau avant d'être inactive dans la phase terminale de l'apoptose. Ces modifications sont associées avec une hyperphosporylation, un clivage et une relocalisation de la protéine tau, une protéine du cytosquelette associée aux microtubules. Les rôles de la GSK-3ß et de son substrat tau ont été également examinés suite à un stress de l'appareil de Golgi dans des cultures de neurones corticaux de rat. L'exposition à des inducteurs d'un stress du Golgi entraîne une inhibition précoce d'Akt associée à une activation de GSK-3ß et une hyperphosphorylation de la protéine tau d'une manière dépendante du site. Ces phénomènes sont associés avec une fragmentation de l'appareil de Golgi. Cette fragmentation est bloquée par le lithium, un inhibiteur de GSK-3ß suggérant que GSK-3ß est impliquée dans la stabilisation de l'appareil de Golgi. De plus, un stress golgien prolongé dans les neurones corticaux induit une apoptose neuronale précédée par un relargage du cytochrome c de la mitochondrie vers le cytosol. Ce stress apoptotique est associé à une inactivation d'Akt, une déphosphorylation de la protéine proapoptotique BAD et une diminution de l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2. Ces résultats indiquent l'existence d'une voie apoptotique liant l'appareil de Golgi à la mitochondrie. Finalement, sur un modèle cellulaire de neurones surexprimant la forme sauvage d'une protéine pro-apoptotique, PKR, ou exprimant sa forme mutée, nous avons montré que PKR induit l'apoptose neuronale par l'inactivation de la voie de signalisation d'Akt. En conclusion, la voie d'Akt joue un rôle crucial dans le stress neuronal apoptotique in vitro et in vivo.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une affection neurodégénérative caractérisée par une perte- neuronale, qui serait apoptotique et par la présence de deux lésions: les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Ces dernières sont constitués principalement de protéines tau hyperphosphorylées. Les liens entre la perte neuronale dans la MA et la protéine tau ne sont toujours pas élucidés. L'objectif de ce travail est d'étudier les modifications de l'état de phosphorylation de tau au cours de l'apoptose et de déterminer leur impact sur le clivage de tau et l'apoptose. Nos résultats montrent que, au cours de l'apoptose neuronale induite par la staurosporine, tau est tout d'abord hyperphosphorylée, puis déphosphorylée avant d'être clivée et dégradée. La déphosphorylation et le clivage de tau sont bloqués par l'inhibition de la protéine phosphatase 2A. Par conséquent, la déphosphorylation est nécessaire et précède le clivage de tau et sa dégradation. De plus, nous avons montré qu'une déphosphorylation préalable de tau par le lithium potentialise le clivage de tau et la sensibilité neuronale à l'apoptose. Par ailleurs, une exposition des cultures de neurones corticaux au lithium diminue la quantité de tau. Cette diminution n'est pas liée à l'activation de processus protéolytique ou à la perte neuronale, mais est associée à une réduction du niveau d'ARNm de tau. Ces résultats suggèrent que l'absence de clivage et de dégradation de tau pourrait mener à son accumulation dans les neurones en dégénérescence et, que le lithium pourrait exercer son action neuroprotectrice en régulant négativement la quantité de tau ce qui empêcherait ainsi son accumulation intraneuronale
Neurofibrillary tangles (NFTs) are classic lesions of Alzheimer's disease (AD). NFTs are bundles of abnormally phosphorylated tau, the paired helical filaments. The initiating mechanisms of NFTs and their role in neuronal loss are still unknown. Accumulating evidence supports a role for the activation of proteolytic enzymes, caspases, in neuronal death observed in AD brains. Alterations in tau phosphorylation and tau cleavage by caspases have been previously reported in neuronal apoptosis. However, the links between the alterations in tau phosphorylation and its proteolytic cleavage have not yet been documented. Here, we show that during staurosporine-induced neuronal apoptosis, tau first underwent transient hyperphosphorylation which was followed by dephosphorylation and cleavage. Tau dephosphorylation and cleavage were blocked by inhibiting protein phosphatase 2A. These experiments indicate that tau dephosphorylation precedes and is required for its cleavage and degradation. Prior tau dephosphorylation by lithium enhanced tau cleavage and sensitized neurons to staurosporine-induced apoptosis. Moreover we show that exposure of cultured cortical neurons to lithium decreased tau protein levels. This decrease was not linked to the activation of proteolytic processes or to neuronal loss, but was associated with the reduction in tau mRNA. We propose that the absence of cleavage and degradation of hyperphosphorylated tau may lead to its accumulation in degenerating neurons. We also suggest that lithium may exert its neuroprotective action by down regulating tau levels

La sclérose en plaques (SEP) a longtemps été considérée comme une affection inflammatoire démyélinisante de la substance blanche. (SB) Hors, de nombreuses études ont démontré l’implication extensive de la substance grise (SG). La souffrance neuronale joue un rôle majeur dans la détérioration physique et cognitive des patients atteints de SEP. Le développement de nouvelles techniques d’imagerie capables de quantifier cette atteinte neuronale est devenu crucial. Grace à la tomographie par émission de positons (TEP) et au radiotraceur [11C]flumazenil ([11C]FMZ), antagoniste du récepteur central aux benzodiazépines, nous avons quantifié de façon non-invasive la souffrance neuronale de la SG chez des patients atteints de SEP à différents stades de la maladie. Une cohorte de 18 patients atteints de SEP a été comparée à 8 sujets sains. Les participants ont bénéficié d’une évaluation clinique, cognitive, et radiologique par TEP au [11C]FMZ et IRM. Les données TEP ont été évaluées par région d’intérêt et vertex-à- vertex. Des réductions significatives de l’activité TEP au [11C]FMZ ont été mises en évidence au sein de la SG corticale et sous-corticale des patients comparés aux contrôles. Ces changements étaient présents dès le stade rémittent de la maladie et corrélaient modérément avec la charge lésionnelle de la SB. L’activité TEP corticale était aussi associée à la performance cognitive des patients. Cette étude pilote est la première à quantifier in vivo la souffrance neuronale chez des patients atteints de SEP. Nos résultats permettent de proposer la TEP au [11C]FMZ comme marqueur spécifique et discriminant de l’atteinte neuronale de la SG dans la SEP
Multiple sclerosis (MS) has long been regarded as an inflammatory demyelinating disorder of the white matter. But post-mortem studies have recently shed light on the extensive involvement of the grey matter (GM). Neuronal damage, characterized by synaptic and dendritic loss as well as neuronal apoptosis, is thought to be a major substrate of physical and cognitive deterioration in MS patients. There is a crucial need for new imaging techniques able to specifically assess neuronal damage in MS. Using positron emission tomography (PET) with [11C]flumazenil ([11C]FMZ), an antagonist of the central benzodiazepine site located within the GABAA receptor, and a non-invasive quantification method, we measured and mapped neurodegenerative changes in the GM of patients with MS at distinct disease stages. A cohort of 18 MS patients was compared to 8 healthy controls and underwent neurological and cognitive evaluations, high-resolution dynamic [11C]FMZ PET imaging and brain MRI. PET data were evaluated using a region of interest and a surface-based approach. [11C]FMZ binding was significantly decreased in the cortical and subcortical GM of MS patients compared to controls. These changes were significant in both progressive and relapsing-remitting forms of the disease and correlated moderately with white matter lesion load. [11C]FMZ cortical binding was also associated with cognitive performance. This pilot study is the first to quantify in vivo the neurodegenerative changes occurring in MS. Our results show that PET with [11C]FMZ could be a promising and sensitive quantitative marker to assess and map the neuronal substrate of GM pathology in MS

La Maladie d’Alzheimer est une affection à neurodégénérescence importante qui comporte des plaques amyloïdes et des dégénérescences neurofibrillaires (DNFs). Les plaques sont majoritairement composées de peptide Aβ issu de la protéine APP. Les DNFs sont une agrégation de la protéine Tau hyperphosphorylée en filaments insolubles. Dans les neurones, l’accumulation du domaine cytoplasmique de l’APP allant de la membrane au site caspase (Jcasp) induit une apoptose in vitro et in vivo. Dans ce modèle comme en pathologie la protéine SET, impliquée dans la phosphorylation de Tau, se délocalise du noyau vers le cytoplasme. Le but du travail suivant a été de préciser la séquence des événements précoces conduisant au processus délétère en aval à l’aide du modèle Jcasp. Plusieurs données ont été identifiées : la protéine Egr-1 est potentiellement impliquée dans l’apoptose induite par le Jcasp car dans ce modèle son gène est précocement activé et elle est très vite phosphorylée. D’un autre côté, le signal de mort se traduit par un excès d’APP/APLP2 à la surface de la cellule dû à la plus forte affinité de PAT1 pour Jcasp qu’APP/APLP2. Cet excès induit la sortie de SET dans le cytoplasme, d’où elle induit une hyperphosphorylation de Tau. SET agirait par inhibition de la PP2A, principale protéine phosphatase capable de déphosphoryler Tau. Peut-être existe-t-il une relation entre l’APP clivée au site caspase et l’hyperphosphorylation de Tau via la délocalisation de SET du noyau vers le cytoplasme ? En contribuant à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la maladie d’Alzheimer, ces travaux pourraient participer à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutique

La pharmaco-résistance des épilepsies du lobe temporal serait étroitement liée à une perte de neurones dans l'hippocampe qui pourrait résulter d'une inflammation. Chez le rat soumis à une épileptogenèse expérimentale, nous avons caractérisé la réponse inflammatoire de l'hippocampe. Celle-ci précède la mise en place de la neurodégénérescence et consiste en une forte production de cytokines pro-inflammatoires par la microglie activée ainsi qu'en une infiltration de monocytes/ macrophages. La progression des monocytes dans le parenchyme cérébral serait facilitée par la dégradation des chaînes de sulfate d'héparane qu'ils portent à leur surface, sous l'action de l'héparanase, spécifiquement exprimée par les neurones. Il se pourrait que le blocage des sites de liaison de l'héparanase aux chaînes de sulfate d'héparane réduise l'infiltration cérébrale des monocytes, et permette de prévenir la dégénérescence neuronale associée aux épilepsies.

La pharmaco-résistance des épilepsies du lobe temporal serait étroitement liée à une perte de neurones dans l’hippocampe qui pourrait résulter d’une inflammation. Chez le rat soumis à une épileptogenèse expérimentale, nous avons caractérisé la réponse inflammatoire de l’hippocampe. Celle-ci précède la mise en place de la neurodégénérescence et consiste en une forte production de cytokines pro-inflammatoires par la microglie activée ainsi qu’en une infiltration de monocytes/ macrophages. La progression des monocytes dans le parenchyme cérébral serait facilitée par la dégradation des chaînes de sulfate d’héparane qu’ils portent à leur surface, sous l’action de l’héparanase, spécifiquement exprimée par les neurones. Il se pourrait que le blocage des sites de liaison de l’héparanase aux chaînes de sulfate d’héparane réduise l’infiltration cérébrale des monocytes, et permette de prévenir la dégénérescence neuronale associée aux épilepsies
Intractable temporal lobe epilepsy may be consecutive to the loss of neurons in the hippocampus. In this brain area, neurodegeneration may be induced by inflammatory processes. Using a rat model of epileptogenesis, we characterized the inflammatory response in the hippocampus, that we show to precede neurodegeneration. We evidenced a high induction of proinflammatory cytokine concentration, mainly in cells corresponding to activated microglia and to monocytes which infiltrated the hippocampal parenchyma. Degradation of heparan sulfate chains present at the surface of monocytes by neuronal heparanase may promote their progression in the brain parenchyma. Blockade of the linkage site of heparanase on heparan sulfate chains could reduce brain infiltration of monocytes and then prevent neurodegeneration associated to epilepsy

Les capacités de la vision périphérique (VP) pour la perception des objets sont très peu connues. Or la compréhension de ces capacités est d'autant plus importante que l'information couvre tout le champ visuel et que des informations pertinentes peuvent provenir de larges excentricités. L'objectif de ce travail était donc d'étudier les capacités perceptives et les corrélats neuronaux de la VP chez des sujets sains et chez des patients ayant perdu la vision centrale (VC). La faible résolution de la VP suggèrerait tout d'abord que les stimuli et les tâches, pour lesquels le traitement d'une information peu détaillée serait suffisant, devraient être plus adaptés à la VP. L'organisation fonctionnelle cérébrale de la VP chez les sujets sains reposerait alors sur les compétences de celle-ci. Enfin, les patients, contraints à utiliser une vision plus excentrée, pourraient être plus performants que les sujets sains en VP et modifier leur perception des différentes catégories d'objets. Nous avons alors supposé l'existence d'une réorganisation fonctionnelle cérébrale chez ces patients. Dans une première partie, comportementale, nous avons évalué les capacités perceptives de la VP chez des sujets sains pour 2 catégories sémantiques et 3 tâches. Les résultats ont montré que l'ensemble de ces tâches était réalisable en VP avec cependant une préférence pour l'une ou l'autre des catégories sémantiques, selon la tâche à réaliser : visage dans la tâche de catégorisation et construction dans les tâches de discrimination et de familiarité. La forme stéréotypée des stimuli utilisés (visage rond/construction angulaire) n'était pas à l'origine de ces préférences et n'intervenait que dans la tâche de catégorisation qui reposait davantage sur une information globale. Enfin, alors que l'inversion des visages n'affectait plus les performances en VP, celle des constructions détériorait leur catégorisation. Ainsi, l'information disponible en VP ne permet pas un traitement équivalent pour différents stimuli : un stimulus peut être mieux traité qu'un autre simplement sur la sélection de son contenu en fréquences spatiales basses. Néanmoins, les demandes spécifiques à la tâche, en termes de fréquences spatiales, viennent moduler cette préférence observée en VP. Dans une seconde partie, en imagerie fonctionnelle (IRMf), nous avons étudié les corrélats neuronaux de la perception des objets en VP. Les résultats ont mis en évidence une influence de la catégorie sémantique, mais aussi de la tâche sur l'organisation fonctionnelle cérébrale. Ainsi, la préférence pour un stimulus donné en VP se traduisait par une activation plus prononcée des régions spécifiques à cette catégorie (PPA pour les constructions et FFA pour les visages), soulignant ainsi le rôle essentiel de la qualité du traitement réalisé en VP. Enfin, dans une troisième partie, nous avons évalué les capacités perceptives de la VP chez des patients ayant perdu la VC. Tout d'abord, les mêmes préférences que celles décrites chez les sujets sains en VP ont été observées chez les patients. Par ailleurs, leurs performances s'amélioraient comparées à celles des sujets sains dans la tâche de discrimination pour les constructions, suggérant que les patients mobiliseraient davantage les ressources de leur VP pour les stimuli dont le traitement y serait adapté. En revanche, des performances plus faibles ont été observées dans la tâche de jugement de familiarité, en particulier pour les visages. Cette tâche nécessite la comparaison de chaque stimulus avec sa représentation détaillée en mémoire. Or la VP n'a pas permis à ces patients de construire de telles représentations. Nous avons ensuite évalué l'existence d'une réorganisation fonctionnelle cérébrale. Les données ont démontré, chez les patients, un mécanisme d'adaptation se reflétant au niveau cérébral, pour les stimuli supposés être les plus difficiles à traiter en VP chez les sujets sains jeunes. En conclusion, ce travail apporte des données comportementales et cérébrales inédites sur le traitement des visages et des constructions en VP, chez des sujets sains d'une part et chez des patients ayant perdu la VC d'autre part. Il a permis de mettre en évidence le lien entre nos capacités perceptives en VP et l'organisation fonctionnelle cérébrale