Academic literature on the topic 'Démence – Aspect génétique'

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative affectant les neurones moteurs supérieurs et inférieurs menant éventuellement à une paralysie générale du patient. Le décès du patient survient généralement entre 2 à 5 ans subséquemment à l’apparition des premiers symptômes. La SLA consiste en la maladie neurologique causant le plus décès chez l’adulte et il est estimé qu’environ 10% des cas sont familiaux (fSLA) et 90% sont sporadiques (sSLA). De plus, 15% des patients souffrant de la SLA développent également une démence fronto-temporale (DFT) s’illustrant par des troubles de comportements ainsi qu’un changement de personnalité majeur. Il a été démontré que la SLA et la DFT partagent un spectre génétique commun et les patients atteints de DFT démontrent une protéinopathie caractérisée par une accumulation anormale de certaines protéines dans le cytoplasme des neurones et des cellules gliales, tout comme pour les patients souffrant de SLA. Plusieurs gènes mutés ont été identifiés au cours des dernières années pour la forme fSLA, notamment superoxide dismutase 1 (SOD1), TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43), ubiquilin-2 (UBQLN2), Fused in sarcoma (FUS), optineurin (OPTN), etc. Un des gènes le plus étudié et le mieux décrit est celui codant la protéine TDP-43. Cette protéine nucléaire, lorsque mutée, est délocalisée dans le cytoplasme, où elle forme des inclusions anormales et persistantes. Ces agrégats, lorsque formés, renferment également plusieurs autres composés, notamment d’autres protéines telles qu’UBQLN2, différentes nucléoporines, ubiquitine, etc. UBQLN2 est une protéine ayant un rôle primordial dans le système de dégradation du protéasome (UPS) ainsi que pour l’autophagie. Cette protéine est responsable de la liaison entre les protéines destinées à être dégradées avec l’UPS. Il a été démontré dernièrement in vitro et in vivo que la mutation d’UBQLN2 est liée à l’agrégation de TDP-43. Cependant, le mécanisme exact de ce phénomène reste grandement incompris et nécessite encore beaucoup d’attention et de travail. Dans ce mémoire, nous avons utilisé pour notre étude des cellules en culture afin de surexprimer les formes natives et mutantes d’UBQLN2 humain (hUBQLN2) pour étudier l’effet d’UBQLN2 sur la protéine TDP-43. Notre équipe a réussi à démontrer dernièrement dans les cellules de neuroblastome de souris (Neuro2a) que la surexpression de l’UBQLN2 entraînait une délocalisation de TDP-43 du noyau vers le cytoplasme en plus de son accumulation anormale dans des agrégats. De plus, l’effet synergique entre les formes mutées de TDP-43 et UBQLN2 a également été démontré dans un modèle murin dans notre article paru en 2018 comme quoi la mutation d’UBQLN2 influence grandement la protéinopathie de TDP-43. À la suite de ces constats, nous avons orienté nos études sur le phénomène synergique entre UBQLN2 et TDP-43 qui est encore grandement méconnu. Pour ce faire, une analyse complète et exhaustive de la littérature a été effectuée afin de bien comprendre la mutation UBQLN2 et consiste en la première revue littéraire couvrant la totalité des ouvrages publiés sur la mutation d’UBQLN2 dans la SLA. Par la suite, nous avons convenu d’étudier l’effet de la mutation d’UBQLN2P497H sur le transport nucléo-cytoplasmique dans les cellules Neuro2a ainsi que dans les tissus de souris transgéniques. Les souris utilisées sont les mêmes que pour l’article Picher-Martel et al., 2018, soit des souris simple transgénique UBQLN2P497H et TDP-43G348C ainsi que la première souris double transgénique arborant UBQLN2P497H/TDP-43G348C. Les souris doubles transgéniques se sont avérées très intéressantes. En effet, elles ont développé les caractères typiques retrouvés chez les patients SLA/DFT avec une perte motoneuronale accompagnée de dégénérescence axonale, atrophie musculaire, gliose, trouble moteur ainsi que cognitif en plus d’agrégations cytoplasmique de TDP-43 importantes. À l’aide de ce modèle unique nous avons approfondi notre compréhension des déficits observés au niveau du transport nucléo-cytoplasmique, déficit grandement observé chez les patients SLA. Nous avons observé que le transport nucléo-cytoplasmique était davantage et significativement altéré dans les cellules co-transfectées avec les gènes encodant pour les deux protéines mutées plutôt que transfectées avec une seule. Nous avons également observé pour les souris double transgéniques comparées aux souris simples pour l’une ou l’autre de ces protéines. Nos résultats suggèrent donc que la mutation d’UBQLN2 exacerbe significativement la protéinopathie de TDP-43 et engendre une perturbation importante du transport nucléo-cytoplasmique ainsi que des complexes du pore nucléaire. En conclusion, ce mémoire démontre un rôle important de la mutation d’UBQLN2 sur TDP-43 et leur grande affinité à augmenter les déficits du transport nucléo-cytoplasmique. Ceci suggère donc qu’UBQLN2 et TDP-43 sont intimement liés et peuvent jouer un rôle synergique dans la physiopathologie de la SLA. Le modèle murin double transgénique pourra indubitablement être utilisé en laboratoire afin de tester de nouvelles approches thérapeutiques.<br>La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative affectant les neurones moteurs supérieurs et inférieurs menant éventuellement à une paralysie générale du patient. Le décès du patient survient généralement entre 2 à 5 ans subséquemment à l’apparition des premiers symptômes. La SLA consiste en la maladie neurologique causant le plus décès chez l’adulte et il est estimé qu’environ 10% des cas sont familiaux (fSLA) et 90% sont sporadiques (sSLA). De plus, 15% des patients souffrant de la SLA développent également une démence fronto-temporale (DFT) s’illustrant par des troubles de comportements ainsi qu’un changement de personnalité majeur. Il a été démontré que la SLA et la DFT partagent un spectre génétique commun et les patients atteints de DFT démontrent une protéinopathie caractérisée par une accumulation anormale de certaines protéines dans le cytoplasme des neurones et des cellules gliales, tout comme pour les patients souffrant de SLA. Plusieurs gènes mutés ont été identifiés au cours des dernières années pour la forme fSLA, notamment superoxide dismutase 1 (SOD1), TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43), ubiquilin-2 (UBQLN2), Fused in sarcoma (FUS), optineurin (OPTN), etc. Un des gènes le plus étudié et le mieux décrit est celui codant la protéine TDP-43. Cette protéine nucléaire, lorsque mutée, est délocalisée dans le cytoplasme, où elle forme des inclusions anormales et persistantes. Ces agrégats, lorsque formés, renferment également plusieurs autres composés, notamment d’autres protéines telles qu’UBQLN2, différentes nucléoporines, ubiquitine, etc. UBQLN2 est une protéine ayant un rôle primordial dans le système de dégradation du protéasome (UPS) ainsi que pour l’autophagie. Cette protéine est responsable de la liaison entre les protéines destinées à être dégradées avec l’UPS. Il a été démontré dernièrement in vitro et in vivo que la mutation d’UBQLN2 est liée à l’agrégation de TDP-43. Cependant, le mécanisme exact de ce phénomène reste grandement incompris et nécessite encore beaucoup d’attention et de travail. Dans ce mémoire, nous avons utilisé pour notre étude des cellules en culture afin de surexprimer les formes natives et mutantes d’UBQLN2 humain (hUBQLN2) pour étudier l’effet d’UBQLN2 sur la protéine TDP-43. Notre équipe a réussi à démontrer dernièrement dans les cellules de neuroblastome de souris (Neuro2a) que la surexpression de l’UBQLN2 entraînait une délocalisation de TDP-43 du noyau vers le cytoplasme en plus de son accumulation anormale dans des agrégats. De plus, l’effet synergique entre les formes mutées de TDP-43 et UBQLN2 a également été démontré dans un modèle murin dans notre article paru en 2018 comme quoi la mutation d’UBQLN2 influence grandement la protéinopathie de TDP-43. À la suite de ces constats, nous avons orienté nos études sur le phénomène synergique entre UBQLN2 et TDP-43 qui est encore grandement méconnu. Pour ce faire, une analyse complète et exhaustive de la littérature a été effectuée afin de bien comprendre la mutation UBQLN2 et consiste en la première revue littéraire couvrant la totalité des ouvrages publiés sur la mutation d’UBQLN2 dans la SLA. Par la suite, nous avons convenu d’étudier l’effet de la mutation d’UBQLN2P497H sur le transport nucléo-cytoplasmique dans les cellules Neuro2a ainsi que dans les tissus de souris transgéniques. Les souris utilisées sont les mêmes que pour l’article Picher-Martel et al., 2018, soit des souris simple transgénique UBQLN2P497H et TDP-43G348C ainsi que la première souris double transgénique arborant UBQLN2P497H/TDP-43G348C. Les souris doubles transgéniques se sont avérées très intéressantes. En effet, elles ont développé les caractères typiques retrouvés chez les patients SLA/DFT avec une perte motoneuronale accompagnée de dégénérescence axonale, atrophie musculaire, gliose, trouble moteur ainsi que cognitif en plus d’agrégations cytoplasmique de TDP-43 importantes. À l’aide de ce modèle unique nous avons approfondi notre compréhension des déficits observés au niveau du transport nucléo-cytoplasmique, déficit grandement observé chez les patients SLA. Nous avons observé que le transport nucléo-cytoplasmique était davantage et significativement altéré dans les cellules co-transfectées avec les gènes encodant pour les deux protéines mutées plutôt que transfectées avec une seule. Nous avons également observé pour les souris double transgéniques comparées aux souris simples pour l’une ou l’autre de ces protéines. Nos résultats suggèrent donc que la mutation d’UBQLN2 exacerbe significativement la protéinopathie de TDP-43 et engendre une perturbation importante du transport nucléo-cytoplasmique ainsi que des complexes du pore nucléaire. En conclusion, ce mémoire démontre un rôle important de la mutation d’UBQLN2 sur TDP-43 et leur grande affinité à augmenter les déficits du transport nucléo-cytoplasmique. Ceci suggère donc qu’UBQLN2 et TDP-43 sont intimement liés et peuvent jouer un rôle synergique dans la physiopathologie de la SLA. Le modèle murin double transgénique pourra indubitablement être utilisé en laboratoire afin de tester de nouvelles approches thérapeutiques.

Les dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) sont des maladies neurodégénératives rares de l’adulte se manifestant par des troubles comportementaux et du langage. Elles sont associées à une sclérose latérale amyotrophique dans 15% des cas (DFT-SLA). Comme la plupart des pathologies neurodégénératives, les DLFT sont dues à l’agrégation de protéines insolubles dans les neurones. On distingue ainsi les tauopathies, caractérisées par l’agrégation de protéine tau dans le cerveau, et les DLFT avec inclusions ubiquitine-positives. Trente à 50 % des DLFT sont autosomiques dominantes, cependant les gènes actuellement identifiés n’expliquent que 20 à 30 % des formes monogéniques de DLFT, et aucun gène n’est connu dans les DFT-SLA. Récemment, trois découvertes majeures ont permis des progrès importants dans ce domaine : l’identification de mutations du gène PGRN dans des formes autosomiques dominantes de DLFT ; la découverte de la protéine TDP-43 qui s’agrége dans les inclusions ubiquitine-positives des DLFT ; et l’identification d’un nouveau locus dans la région 9p21 dans une forme autosomique dominante de DFT-SLA. Les caractéristiques cliniques et évolutives de ces pathologies et leurs bases génétiques ne sont cependant pas encore complètement connues. Nous avons étudié les caractéristiques phénotypiques et le profil de perfusion cérébrale dans les DLFT et les DFT-SLA, ainsi que les formes génétiques de la maladie. Ainsi, l’étude du gène PGRN a permis d’évaluer sa contribution dans les DLFT, d’élargir le spectre mutationnel et de décrire les phénotypes associés. L’étude du gène TARDBP, qui code pour la protéine TDP-43, a montré qu’il peut contribuer directement à la pathogénie des DFT-SLA. Nous avons également étudié la région 9p21 dans des familles avec DFT-SLA, et avons analysé les principaux gènes candidats et recherché des variations du nombre de copies (CNV) dans cette région. La recherche de CNVs a également été menée dans une population plus large de patients atteints de DFT-SLA ou de formes pures de DLFT familiale dans le but d’identifier le gène responsable. L’identification de ce gène, qui semble impliqué de façon importante dans les DFT-SLA, représente un objectif majeur car, outre les possibilités de diagnostic qu’elle apportera aux familles, la découverte de ce gène permettra de mieux comprendre les liens physiopathologiques unissant les DLFT et les SLA<br>Frontotemporal lobar degenerations (FTLD) are rare neurodegenerative dementias characterized by behavioural and language disorders beginning in the sixth decade. In rare cases, FTLD is associated with motor symptoms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), in the same patient or within a family (FTD-ALS). The major pathological hallmarks of FTLD and FTD-ALS are neuronal cytoplasmic ubiquitin-positive inclusions (UBI+). Autosomal dominant transmission is observed in 20-50% of the patients with FTLD and FTD-ALS. However, the genes identified so far probably represent less than 20-30% of all FTLD families. No genes have been identified in FTD-ALS. Recently, three major advances were performed in this domain with the identification of PGRN mutations in FTLD, the discovery of TDP-4 as the major protein aggregated in UBI+ inclusions in FTLD and in FTD-ALS, and the identification of a novel locus on the 9p21-13 region in FTD-ALS families. We have studied the PGRN gene in pure FTLD and FTD-ALS and we have evaluated the frequency of mutations, enlarged the mutational spectrum and described the associated phenotypes. We have shown that TARDBP may be causally linked to the spectrum of FTLD disorders. We have studied the 9p region in FTD-ALS families and the main genes located in the interval by direct sequencing and by search of copy number variants (CNV) in 6 possibly 9p-linked families. The CNVs were also searched in a larger population of patients with FTLD and FTD-ALS. The identification of new genes implicated these disorders represent a major objective of research that will provide important insight into the pathophysiology of both FTLD and ALS disorders

La maladie d'Alzheimer (MA) et les démences frontotemporales (FTD) représentent les 2 premières causes de démences neurodégénératives. La MA est caractérisée par deux lésions cérébrales, les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Les plaques séniles sont des lésions extra-cellulaires constituées de peptide A, issus d'un précurseur protéique l'APP. Les DNF sont des lésions intra-neuronales dues à la protéine tau hyperphosphorylée qui s'agrège en paires de filaments appariées en hélice. Trois gènes ont été identifiés dans les formes autosomiques dominantes de la MA (ADEOAD) APP, PS1 et PS2. L'élévation du A est certainement l'évènement clé à l'origine de la pathogénèse de la MA. Ce mémoire présente les résultats qui nous ont permis (1) de révéler une contribution majeure des mutations du gène PS1 dans les ADEOAD (2) d'identifier un nouveau partenaire des PSs, Rab11 impliqué dans le trafic vésiculaire (3) d'identifier une nouvelle mutation au codon 715 de l'APP, qui est responsable d'un métabolisme anormal de l'APP avec une élévation des formes tronquées a(x42). Face à la controverse concernant l'importance des mutations de PS1 dans les ADEOAD nous avons déterminé que les mutations des gènes PS1 et APP sont, respectivement, responsables de 56 % et 16 % dans les familles françaises. En effet, nous avons identifié 17 mutations de PS1 dans 19 familles et 2 de l'APP dans 5 familles. En parallèle, nous avons étudié les effets biologiques des mutations de PS1 et identifié Rab11 qui interagit avec les PSS sauvages et la PS1 mutante (L392V). Nous pouvons imaginer un rôle des PSS via Rab11 dans le métabolisme de l'APP. Le gène impliqué dans les formes autosomiques dominantes des FTD est le gène tau. Dans ces formes, la protéine tau forme des inclusions dans le cortex cérébral frontal différentes des DNF. L'analyse du gène tau de 21 familles françaises atteintes de ces formes, nous a permis d'identifier une mutation faux sens P301l dans 6 familles.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence FrontoTemporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives fatales pour lesquelles il n’existe aucun traitement curatif. Ces deux maladies sont liées par un continuum clinique que corroborent des arguments génétiques et histologiques. Aujourd’hui, environ 15% des patients atteints de SLA développent par la suite une DFT et inversement. En 2006, des mutations dans le gène CHMP2B ont été découvertes chez des patients atteints de SLA et de DFT. Douze ans plus tard, les mécanismes pathologiques associés aux mutations de ce gène dans le syndrome SLA-DFT sont encore peu compris. Pour pallier cela, nous avons étudié par plusieurs approches l’impact du mutant CHMP2Bintron5 dans un modèle murin. Les analyses transcriptomiques réalisées au niveau de la moelle épinière lombaire ont mis en lumière une dérégulation de plusieurs processus cellulaires, notamment la réponse inflammatoire et le métabolisme lipidique. De plus, nous avons mis en évidence au niveau neuronal une perturbation très précoce de la macroautophagie, avec un blocage dans l’étape finale de dégradation lysosomale associé à une répression de l’initiation de l’autophagie. Enfin, nous avons montré que l’expression neuronale du mutant CHMP2Bintron5 entraine au niveau périphérique une atrophie musculaire et une altération structurale et fonctionnelle de la jonction neuromusculaire<br>Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and FrontoTemporal Dementia (FTD) are two fatal and incurable neurodegenerative diseases. These two diseases share a clinical continuum supported by genetic and histological arguments. Today, about 15% of ALS patients develop later FTD symptoms and reversely. In 2006, mutations in the CHMP2B gene were discovered in ALS-FTD patients. Twelve years later, pathological mechanisms associated with mutations of this gene in the ALS-FTD syndrome are poorly understood. For a better understanding of CHMP2Bintron5-related pathological mechanisms, we studied by different approaches the impact of this mutation in a mouse model. Transcriptomic analysis on lumbar spinal cord highlighted a panel of deregulated cellular pathways, including the inflammatory response and the lipid metabolism. In addition, we showed an early disturbance of macroautophagy, with a blockage of final degradation step associated with a repression of autophagy initiation. Finally, our results show that neuron specific expression of CHMP2Bintron5 leads to muscular atrophy and structural and functional alterations of neuromuscular junctions

L'allongement de l'espérance de vie a fait de la maladie d'Alzheimer un problème majeur de santé publique. Malheureusement, aucun traitement permettant la guérison n'est disponible actuellement. L'élucidation des mécanismes physiopathologiques conduisant à l'apparition de la maladie est essentielle pour envisager un traitement thérapeutique efficace. L'identification de gènes liés à l'apparition de formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer (FADMA) permet de cibler l'étude de ces mécanismes sur ces gènes et le produit de ces gènes. Le gène codant la préséniline 1 (PSEN 1) est majoritairement impliqué dans les FADMA. A ce jour, plus de soixante mutations pathogènes faux sens de ce gène ont été identifiées. La PSEN 1 est une protéine membranaire de 467 acides aminés présentant de six à neuf hélices transmembranaires et une longue boucle cytoplasmique située entre les résidus 263 et 407. Cette boucle est un site privilégié de mutations pathogènes. Elle est de plus la région d'interaction avec de nombreux ligands de la PSEN 1. Ceci suggère son importance fonctionnelle. Cette étude a eu pour but de préciser l'influence des mutations situées au niveau de la boucle (263-407) sur la structure et la fonction de cette région. L'étude a porté sur la mutation délétère L392V et la substitution S3901 dont la pathogénicité n'est pas confirmée. Nous avons montré par dichroïsme circulaire que la mutation pathogène L392V désorganise l'hélice c-terminale de la boucle. Cet effet a une incidence sur la fonction de la protéine. En effet, nous avons observé par résonance plasmonique de surface que cette déstabilisation structurale perturbe l'interaction avec la glycogène synthase kinase-3, un des partenaires importants de la PSEN 1. Aucun effet mesurable, tant sur la structure que sur la fonction, n'a été enregistré pour la mutation S3901. Ces résultats suggèrent que cette substitution ne serait en fait qu'un polymorphisme. Dans l'hypothèse où la mutation S3901 serait pathogène, l'absence d'effet mesurable pourrait être expliqué par le fait que la serine 390 soit directement engagée dans la reconnaissance d'un ligand de la PSEN 1 autre que la glycogène synthase kinase-3. Ainsi, par une étude à la fois structurale et fonctionnelle, nous pouvons préciser quel est le dérèglement biologique responsable du déclenchement des processus physiopathologiques conduisant à la maladie d'Alzheimer. Ces résultats présentent donc un intérêt majeur pour la compréhension des mécanismes mis en jeu dans la pathogénèse de la maladie d'Alzheimer.

Les démences frontotemporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont deux maladies neurodégénératives dévastatrices. La mutation du gène C9ORF72 a été identifiée comme la cause commune la plus fréquente de ces deux pathologies (c9FTD/ALS). Plusieurs hypothèses pourraient expliquer les mécanismes conférant un effet toxique à la mutation et amenant à une neurodégénérescence. Nous nous sommes intéressés à l'effet de la perte de fonction du gène C9ORF72. Pour étudier sa relation avec la DFT et la SLA, nous avons développé un modèle murin en utilisant un micro ARN interférence de synthèse pour diminuer les transcrits du gène C9orf72 murin et ainsi obtenir des souris avec un knockdown ubiquitaire de C9orf72. Nous avons montré que les souris miR-C9orf72 développent une atteinte de type DFT tout en présentant une motricité normale, ce qui exclut une atteinte de type SLA. Les souris miR-C9orf72 ne présentent pas d'agrégation cytoplasmique de protéine TDP43, un trait de DFT-SLA. Cependant, nous avons observé une augmentation du nombre de cellules corticales contenant une accumulation de p62 chez ces souris. Ces structures sont aussi positives pour le marqueur de lysosomes Lamp1 dans les neurones et les microglies suggérant un stress cellulaire. De ce fait, nous émettons l'hypothèse que la perte de fonction de C9ORF72 est un élément requis pour causer le déséquilibre cellulaire qui mènera à une sensibilité accrue aux produits toxiques produits par l'expansion GGGGCC. Ainsi, ce nouveau modèle pourra servir comme outil pour déchiffrer les mécanismes moléculaires de la pathologie et identifier des cibles thérapeutiques spécifiques aux c9FTD/ALS<br>The GGGGCC intronic repeat expansion within C9ORF72 is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). The precise mechanisms through which the C9ORF72 mutation causes “c9FTD/ALS” have not yet been elucidated, but several hypotheses have been proposed. For my PhD project, in order I investigated the role of a partial loss of function of C9orf72 in ALS and FTD disease pathogenesis. For this, we have generated C9orf72 knock-down mice by targeting the RNA mouse orthologue of C9ORF72. We found that by knocking down C9orf72 intrinsically, mice develop social interaction deficits and depression like behavior, which relate to FTD-like anomalies. When looking for ALS-like abnormalities, we found that C9ORF72 knock-down mice have conserved spatial memory and normal motility through all their lifespan. However, they develop a lessening of strength that appears late and is maintained without aggravation. They do not present axonal loss or signs of muscle atrophy and/or wasting. Further analysis showed that C9orf72 knock-down mice present neuromuscular junction deficits at an old age that aggravate with further aging. These findings suggest that C9ORF72 partial loss of function leads disease pathogenicity course to a more likely FTD-like phenotype, and that gain of function toxicities caused by the expansion may be needed to trigger motor neuron disease and massive neurodegeneration