Dissertations / Theses on the topic 'Dengue – épidémiologie'

De 50 à 100 millions de cas de maladie de dengue sont recensés chaque année dans le monde. Le virus de la dengue présente aujourd’hui un problème de santé publique avec son émergence en Europe et particulièrement en France. L’infection par le virus peut être asymptomatique ou être responsable de trois pathologies: l’une avec des symptômes grippaux (DF), une autre avec des hémorragies modérées (DHF) et une dernière avec des hémorragies sévères entraînant un syndrome de choc (DSS).Les facteurs de l’hôte jouent un rôle important dans le développement de formes sévères mais les facteurs viraux impliqués restent peu décrits. Le but de ce travail de thèse était de mieux comprendre ces facteurs viraux au travers de l’étude des dynamiques de circulation de souches de dengue 3 génotype III en Afrique et de la caractérisation de trois souches de dengue de sérotype I du Cambodge. Ce travail nous a permis de mettre en évidence la circulation de variants pendant les épidémies, permettant de supposer que la présence de variants permet une meilleure dissémination, ainsi que des caractéristiques génotypiques et phénotypiques particulières in vitro aux souches associées aux formes hémorragiques et aux formes avec syndrome de choc chez l’homme. Ces travaux ont été complétés par le développement d’un système original de détection du virus de la dengue et des autres virus du genre Flavivirus. Ce travail de thèse a permis d’identifier de potentiels facteurs de virulence propres au virus, ouvrant la voie à la recherche sur le rôle de certaines protéines virales dans la pathogénicité<br>From 50 to 100 million cases of dengue illness occurred every year in the world. Today, dengue virus is a public health problem with its emergence in Europe, particularly in France. DENV infection can be asymptomatic or be responsible for three distinct pathologies: one with flu-like symptoms (DF), another with moderate hemorrhage (DHF) and the last one with severe bleeding leading to shock syndrome (DSS). Host factors have an important role in the development of severe forms but implicated viral virulence factors stay not well described. The aim of this research work was to better understand these viral factors through study of dengue serotype 3 genotype III dynamics of circulation in Africa and through the characterization of three dengue serotype 1 strains in Cambodia. This work highlighted the circulation of variants during epidemics, allowing us to suppose that the presence of variants permits a better dissemination, as well as specific phenotypic and genotypic characteristics in vitro of strains associated with hemorrhagic forms or forms with shock syndrome in humans. These works were completed by the development of an original system of detection of dengue virus and other viruses of genus Flavivirus. This research work allowed identifying potential virulence factor specific to virus, opening the way for research on the role of certain viral proteins in pathogenicity

La dengue, maladie transmise par des moustiques, est causée par l'un des 4 sérotypes du virus de la dengue (DENV). Le Cambodge est un pays d'hyperendémicité de la dengue où les 4 sérotypes en co-circulent. Le programme national de lutte contre la dengue a été établi en 2000 et a fourni des données nécessaires dans la compréhension du profil épidémiologique et de l'évolution du DENV. La dynamique d'évolution virale est caractérisée par des événements de disparition et d'émergence de lignées au sein de chaque sérotype en fonction du temps. La dengue se présente sous différentes formes cliniques allant d'une forme asymptomatique aux formes sévères accompagnée d'un syndrome de choc (DSS) et le diagnostic différentiel est souvent compliqué. Dans des contextes cliniques différents et avec des profils biologiques variables, nous avons évalué un test de diagnostic précoce de détection de l'antigène NS1 de la dengue. De plus, nous avons identifié de nombreux profils d'expression biologique spécifiques aux cas de DSS qui pourraient être utilisés comme d'éventuelles cibles pour le développement de nouveaux traitements ou comme des marqueurs de pronostic<br>Dengue infection, caused by one of the four serotypes of dengue virus (DENV), is a major cause of morbidity and mortality in the world with an estimated 50-100 million cases annually. In Cambodia, dengue is hyperendemic and all four serotypes are circulating. The active hospital-based surveillance has been established in 2000 and provided important insights in the understanding of the epidemiological profile and of the DENV evolution. The dynamic of evolution of DENV is characterized by complex patterns of lineage turnovers within each serotype, with lineages increasing and decreasing in frequency through time. Dengue manifests in various clinical forms - from asymptomatic to severe form with shock syndrome - and is sometimes difficult to differentiate from other febrile diseases. We have evaluated the performance of a recent diagnostic tool (NS1 antigen detection) - developed to identify dengue at a very early stage on the infection - depending on various clinical and biological patterns. Additionally, genome-wide expression analysis has characterized a large amount of gene signatures specific to dengue shock syndrome which could be used as prognostic markers as well as potential targets for drug design

Dans cette thèse, nous présentons deux modèles mathèmatiques qui simulent la dynamique d'une épidémie de dengue à Cuba. Le premier modèle est décrit par un système d'équations différentielles ordinaires dans le but d'estimer certains paramètres essentiels dans l'évolution de l'èpidérnie. Le deuxième modèle utilise une inclusion différentielle afin de simuler la dynamique sous incertitudes. Nous passons aussi en revue une famille de modèles d'équations différentielles pour l'épidémie de VIH/SIDA à Cuba et nous reformulons l'un de ces modèles en une inclusion différentielle. En outre, pour analyser le comportement de ces deux épidémies et l'effet de l'intervention nous développons un algorithme pratique pour le calcul des ensembles atteignables des inclusions différentielles, qui fournit un cadre mathématique nous permettant de faire des prédictions appropriées de toutes les variables d'état des modèles<br>Ln this work we present two mathematical models that simulate the dynamics of an epidemic outbreak of dengue disease in Cuba. The i first model is described by a system of ordinary differential equations with the purpose of estimaling some essential parameters in the evolution of the epidemie. The second model uses a differential inclusion in order to simulate the dynamic under uncertainties. Also, we review a family of ordinary differential equations models of HIV/AIDS epidemic in Cuba and one of these models is reformulated as a differential inclusion. In addition, to analyze the behavior of these two epidemies and the effect of intervention, we develop a practical algorithm for the computation of the reachable sets of the differential inclusions, providing a mathematical framework allowing us to make suitable predictions of aII state variables of the models at a future time

Ce travail est dédié à l'étude de l'épistasie dans la prédisposition génétique aux maladies complexes. Il existe de nombreuses méthodes dédiées à la détection de telles interactions. Le plus souvent, l'évaluation de ces méthodes utilise différentes procédures ce qui empêche la comparaison des études entre elles. Nous avons réalisé une étude comparative des performances de quelques méthodes de recherches d'interaction sur génome entier (GWIS), en particulier BOOST, MBMDR, PLINK et EPIBLASTER. Dans un deuxième projet, nous avons développé et évalué une méthode de détection de l'épistasie basée sur les odds ratio d'interaction. FORCE permet de réaliser un premier examen exhaustif des paires d'un GWIS. Pour les meilleurs candidats, une p-value exacte peut ensuite être calculée. Les performances de FORCE ont été comparées à celles de PUNK et MBMDR. Nous avons ensuite utilisé FORCE et PLINK pour analyser un jeu de données du WTCCC, concernant psoriasis. Enfin, nous avons réalisé un GWIS sur une base de données issue d'une cohorte de cas de dengue sévère et de contrôles provenant du Vietnam. Deux gènes ont été mis en évidence via leur contribution répétée à des p-values suggestives : CNTNAP5 sur le chromosome 2 en interaction avec SKAP2 sur le chromosome 7. Après enrichissement de ces deux régions par imputation, nous avons obtenu plusieurs paires satisfaisant le seuil de significativité corrigé pour un GWIS (p &lt; ⁻¹³). L'analyse d'un jeu de données provenant d'une cohorte de cas de dengue hémorragique sévère originaires de Thaïlande, avant et après imputation, n'a pas permis la réplication du signal obtenu mais a révélé d'autres paires significatives entre CNTNAP5 et SKAP2<br>This work is dedicated to the study of epistasis in genetic susceptibility to complex diseases. To date, there are numerous tools that rely on many different statistical methods aiming to detect such interactions. Most of the time, performance assessments are based on different procedures and are thus difficult to compare throughout all the studies. We ran a comprehensive study to compare the power and false positive performance of a selection of Genome-Wide Interaction Search (GWIS) methods, in particular BOOST, MBMDR, PLINK and EPIBLASTER. In a second project, we developed and evaluated a very simple epistasis detection method relying on interaction odds ratios. Thanks to smart algorithm coding, FORCE allows the completion of the first exhaustive screening step of a GWIS on a regular desktop in a reasonable amount of time and further significance assessment on the most relevant candidates. We compared FORCE's performances to those obtained with existing methods including MBMDR and PUNK. We then applied FORCE and PLINK on psoriasis case-control data from the WTCCC. Thirdly, we performed a GWIS on a case-control severe dengue cohort from Vietnam. Two genes repeatedly contributed to genome-wide suggestive p-values: CNTNAP5 on chromosome 2 in interaction with SKAP2 on chromosome 7. Epistasis exploration after imputation-based enrichment of there 2 regions led to GWIS significant signais of interaction between SKAP2 and CNTNAP5 (p &lt; ⁻¹³). Analysing a Thai dengue hemorrhagic fever case-only cohort before and after imputation did not allow the replication of the signal obtained on the SNPs mentioned above but revealed significant hits involving SNPs in the same SKAP2 and CNTNAP5 genes

La dengue constitue actuellement l'arbovirose la plus répandue sur la planète avec 40% de la population mondiale exposée, soit environ 2,5 milliards de personnes. La maladie est endémique dans tous les continents excepté l'Europe même si les premiers cas de transmission autochtone ont été observés en France métropolitaine et en Croatie en 2010. L'augmentation régulière de son incidence fait actuellement de la dengue un problème de santé publique majeur dans les pays tropicaux et une menace pour d'autres pays du monde. En raison de son mode de transmission, la dengue constitue une maladie étroitement liée à l'environnement. L'urbanisation constitue un facteur important dans l'émergence ou la réémergence d'épidémies de dengue dans les pays tropicaux. Cette étude menée a pour objet d'analyser les liens existant entre le domaine de la santé (situation sanitaire et épidémiologique de la dengue) et de celui de l'environnement (évolution de l'urbanisation) en Guadeloupe continentale entre 2000 et 2008.Pour ce faire, les cas suspects et confirmés de dengue ont été recueillis. L'incidence pour ces deux types de cas a été calculée puis représentée à deux échelles administratives différentes: communes et sections. Les facteurs environnementaux comprenant les variables physiques et socio-démographiques ont été pris en compte pour la définition, l'identification et l'analyse de l'évolution des contextes d'habitation durant la période étudiée. Deux méthodes ont été utilisées: la classification «Raster» consistant en une analyse régulière basée sur des mailles de taille identique et la classification « Vecteur» s'appuyant sur les limites administratives des sections. Ces classifications ont permis de décrire la répartition des différents contextes d'habitation sur le territoire de la Guadeloupe et d'obtenir des indicateurs qui ont été analysés en relation avec les données sanitaires. Il a été mis en évidence que la situation épidémiologique de la dengue dans le département s'est significativement aggravée au cours de la période étudiée. Des épidémies majeures sont apparues en 2001, 2005/2006 et 2007. Le nord Basse-Terre, la région Pointoise ainsi que le sud-est de la Grande-Terre, de la ville du Gosier à Saint-François le long de la côte, sont les régions les plus concernées par l'augmentation d'incidence de la maladie. Concernant les contextes d'habitation, huit contextes distincts ont été identifiés: touristique, naturel, intermédiaire, agricole, résidentiel, rural, périurbain et urbain. Le contexte intermédiaire correspond à des régions de transition entre les autres contextes d'habitation. La différence entre les contextes agricoles et ruraux réside dans la prédominance de surface agricole pour le premier alors que le contexte rural est caractérisé par les espaces cultivés habités. L'évolution surfacique de ces contextes au cours du temps a été analysée en relation avec les incidences. Les résultats montrent que les contextes d'habitation sont statistiquement.associés à l'incidence de la dengue en Guadeloupe. En particulier, les contextes touristiques, résidentiels et ruraux possèdent une association positive élevée avec l'incidence de la dengue<br>At present, dengue fever has become the arbovirose the most wide-spread worldwide with 40 % ofthe exposed population, 2,5 billion people. The disease is endemie in all the continents excepted Europe even though the fust cases ofautochthonoustransmissionwere observedinmetropolitanFranceandCroatiain2010.Because oftherecentincrease of its incidence, dengue fever is now a major public health problem in the tropical countries and a threat for the other countries in the worldwide. Due to its mode oftransmission, the disease is closely linked to the environment. Urbanization is an important factor ofthe emergence or the re-emergence of dengue in the tropical countries. This study aims to analyze the links between health and environment domains, which correspond to the epidemiological situation of the dengue and the evolution ofthe urbanization in Guadeloupe.Information about suspect and confirmed cases of dengue were collected. The incidence of suspect and confirmed cases has been estimated, then represented at two different administrative boundaries: communes and sections. Environmental factors including the physical and socio-demographic variables were taken into account to the definition, the identification and the analyze ofevolution of the housing patterns during the studied period. Two methods were used: Il Raster" consisting of a regular analysis based on squares units and "Vector" based on the administrative limits of sections. These classifications allowed to describe the distribution ofthe different housing patterns ofGuadeloupe and to estimate indicators for the analyzing of sanitary data. The results highlight a worsening ofepidemiological situation ofthe dengue over the time in the department. Major outbreaks occurred in 2001,2005/2006 and 2007. The north Basse-Terre, the Pointe-à-Pitre urban area as weIl as the whole coast (frOID the city of Gosier to Saint-François) ofthe southeast ofGrande-Terre were the most affected regions by the increase ofincidence of dengue. Concerning the housing classes, eight different patterns were identified: tourist, natural, intermediate, agricultural, residential, rural, suburban and urban. The intermediate class corresponds to buffer regions between the other patterns. The difference between the agricultural and rural contexts lies in the predominance ofagricultural surface for the first one while the rural context is characterized by the inhabited farmland. The evolution over time of spatial extend ofthese patterns was described in relation with incidence. Results showed that the housing patterns are statically associated with the incidence ofdengue in Guadeloupe. In particular, the touristic, residential and rural patterns have a high positive association with dengue incidence

Le travail de thèse vise à modéliser la dynamique spatiale et temporelle d'une maladie à transmission vectorielle comme la dengue, à partir de données environnementales extraites d'images de télédétection. Un modèle de diffusion, basé sur des données entomologiques et sur des paramètres environnementaux issus d'une image satellitale, est proposé pour décrire la dynamique des moustiques vecteurs de la maladie. Un système d'équations différentielles permet ensuite de décrire les processus de transmission entre les hôtes et les vecteurs. Les modèles de la diffusion de populations d'insectes et de la dynamique de maladies vectorielles sont appliqués sur différents exemples (zones géographiques, insectes vecteurs, maladies) afin d'illustrer et valider la méthode. Un système de surveillance intégrant les outils géomatiques à différents niveaux (recueil des données, analyse, modélisation, aide à la décision) est finalement proposé. Ce travail est réalisé pour le cas de la dengue en Guyane mais avec la volonté de développer une méthode générique, transposable à d'autres contextes épidémiologiques et géographiques. L'approche développée permet d'envisager de nouvelles applications de la télédétection à l'épidémiologie<br>The thesis work aims at modelling the spatial and temporal dynamics of a vector-borne disease such as dengue fever, using environnemental data extracted from remote sensing images. Based on environmental parameters derived from a satellite image, a diffusion model is proposed to describe the propagation of mosquitoes. A set of differential equations subsequently enables the description of the transmission process between host and vector. The models for the diffusion of insects populations and the dynamics of vector-borne disease are applied to different cases (areas, vector insects, diseases) in order to illustrate and validate the method. A monitoring system is finally proposed, integrating geomatic tools at several levels (data acquisition, analysis, modelling and decision support). This work is carried out in the case of dengue fever in French Guiana, though with the aim to develop a generic method transposable to other epidemiological and geographical contexts. The developed approach makes it possible to foresee new applications of remote sensing to epidemiology

Depuis 2007, le Gabon est régulièrement confronté à des infections par les virus Chikungunya (CHIKV) et Dengue (DENV). Au total, près de 4300 prélèvements provenant de patients se présentant avec un syndrome fébrile algique, en phase clinique aiguë, ont pu être collectés et analysés pour la période de 2007 à 2010. En effet, deux importantes épidémies concomitantes de CHIKV et de DENV ont sévi au Gabon (i.e. Libreville en 2007 et Franceville en 2010). Entre ces deux flambées épidémiques, de nombreux cas sporadiques d'infection à CHIKV ou à DENV ont continué à être enregistrés à travers le pays. Des cas de co-infection à CHIKV/DENV ont également été diagnostiqués lors des deux flambées épidémiques. Ces deux arbovirus se sont ainsi propagés en quelques années dans un mouvement de nord-ouest à sud-est à travers le pays. L’étude plus avancée des cas de co-infection à CHIKV/DENV a pu démontrer que ce phénomène pouvait survenir soit de manière simultanée soit séquentielle au cours du repas sanguin d'Aedes albopictus, principal vecteur du CHIKV et du DENV au Gabon.(…)En conclusion, ce travail de thèse décrit précisément la survenue brutale d’épidémies imputables à plusieurs arbovirus circulant simultanément au Gabon et responsables de nombreux cas cliniques se présentant sous la forme d'un syndrome fébrile algique. La co-circulation de ces virus suggère l’apparition d’une dynamique de type épidémique/endémique et implique un problème de santé publique latent dans cette région d’Afrique, voire dans l’ensemble de la sous-région d’Afrique Centrale<br>Following to the first simultaneous Chikungunya (CHIKV) and Dengue (DENV) viruses outbreak in 2007, an active surveillance of febrile syndromes was set up in Gabon, a central African country. During a three-year period, we observed a rapid spread of CHIKV and DENV in a southward movement from north-west to south-east of the country. Indeed, CHIKV and DENV have disseminated within a non-immune population, widely favored by the extraordinary capacity of Aedes albopictus vector to colonize diverse environments and to replace local mosquito’s species. In 2010, a second outbreak occurred in Gabon with further CHIKV/DENV co-infections in both human and mosquito. This is the first documented evidence of co-infection in a wild-caught Aedes albopictus. Additionally, an underlying Zika (ZIKV) virus epidemic transmission by the same invasive vector was retrospectively recorded during the outbreak in 2007. These data reveal an unusual ZIKV natural life cycle, occurring in an urban environment and potentially representing a new arboviral emerging threat from Aedes albopictus.(…)In conclusion, these data highlighted the recent introduction and rapid dissemination of CHIKV and DENV in Gabon. The Aedes albopictus vector has shown its extraordinary capacity to sustain epidemic transmissions, leading to arboviral co-circulations (i.e. CHIKV, DENV-2, DENV-1, DENV-3, ZIKV) and notably to some CHIKV/DENV-2 co-infection cases. This multiple arboviral circulation suggests an epidemic/endemic dynamic in Gabon, involving a latent public health problem in this region of Africa

La dengue est une préoccupation mondiale majeure en santé publique, touchant principalement les jeunes enfants en Asie du sud est. Les vaccins contre la dengue sont actuellement en développement. Des études coût-efficacité seront nécessaires en cas d'introduction d'un nouveau vaccin. Pour cela, il est indispensable d’obtenir des informations sur le coût économique lié à la dengue (qui sont relativement rares) et des données précises sur l'incidence de la maladie, ceci afin de fournir des estimations solides quant à l'importance de la dengue dans les régions endémiques.Ce travail de thèse propose une approche méthodologique par laquelle le Ministère de la Santé devrait envisager lors de l'évaluation de la pertinence et de la faisabilité de l'adoption d’un vaccin contre la dengue par les programmes de nationaux de vaccination, particulièrement dans les pays en voie de développement ; le Cambodge par exemple. Nous avons mis en place des études prospectives d'incidence de la dengue sur plusieurs années, réalisées dans la population générale, incluant un large éventail de groupes d'âge. Les résultats de ces études ont été comparés avec les données de surveillance nationale réunis dans la même région en calculant des facteurs de multiplication afin d’estimer la sous-déclaration. D'autres études de coûts de la maladie ont été menées pour estimer le poids financier la dengue sur plusieurs années et d'identifier les groupes vulnérables. Cette approche a également permis de mieux comprendre l'épidémiologie de la dengue dans le pays, dont certaines caractéristiques sont nécessaires pour évaluer la faisabilité de l'introduction d’un nouveau vaccin contre la dengue. Les résultats rapportés dans cette thèse vont permettre (1) d’initier à partir des données cambodgiennes des simulations de coût-efficacité à partir des caractéristiques attendues du vaccin et (2) de développer un modèle dynamique afin de permettre aux autorités nationales d'analyser les études de coût-efficacité en tenant compte des spécificités immunologiques et épidémiologiques des pays concernés. Si un vaccin efficace et fiable est disponible à un prix abordable, son adoption par le programme national de vaccination serait probablement rentable pour le Cambodge mais répondrait surtout à un problème d'inéquité sociale<br>Dengue is a major public health concern worldwide, particularly in young children in Southeast Asia. Dengue vaccines are currently in development and policymakers need appropriate economic studies to determine their potential financial and public health impact. Alongside economic assessment, accurate disease incidence data are required to provide robust estimates of disease burden across the regions where dengue is endemic. This thesis proposes a methodological approach by which the Ministry of Health should consider when assessing feasibility of adoption dengue vaccines, with specific reference to developing country settings, e.g. Cambodia. We implemented prospective dengue incidence studies over several years, performed in a general population and include a wide range of ages. The results of these studies were compared with national surveillance data gathered in the same region by calculating multiplication factors to estimate underreporting on several years. Additional prospective cost of illness study was conducted to generate accurate economic burden of disease estimates over several years and identify vulnerable groups. This strategy also allowed better understanding of the epidemiology of dengue in Cambodia, of which some characteristics are needed to evaluate the feasibility of introducing dengue vaccine. Designing cost-effectiveness studies before a vaccine has been fully evaluated requires assumptions about variables such as efficacy and effectiveness, dosage and costs. Our next step will be to determine the threshold price – sensitivity analyses - for a vaccine to be cost-effective rather than assigning a specific cost, because it is difficult to predict cost for a vaccine that has not been marketed. Should this vaccine be safe and affordable enough, the adoption of the new vaccine into a National Immunization Programme would probably be cost-effective but, above all, a matter of social equity

Le genre Flavivirus regroupe plus de 70 espèces dont plusieurs sont des pathogènes humains de première importance responsables dans les formes les plus graves de manifestations hémorragiques ou d’encéphalites parfois mortelles. L’absence de traitements antiviraux spécifiques et l’augmentation croissante des flaviviroses, surtout dans les régions tropicales, justifient un effort de recherche et développement pour lutter contre ces maladies.Ce travail a abordé deux aspects de l’infection à flavivirus : un aspect épidémiologique et un aspect plus fondamental sur l’immunité innée et les contremesures flavivirales. L’étude épidémiologique a été menée en collaboration avec le CENETROP (Centro national de enfermedades tropicales) de Bolivie grâce à la contribution de l’IRD. De par l’analyse des différentes souches circulantes dans ce pays, elle a permis une meilleure compréhension de l’épidémiologie de la dengue et de la fièvre jaune et nous a fait prendre conscience de la variabilité génétique de ces virus. Devant le peu de données répertoriées en Bolivie, nos travaux serviront de référence pour comprendre les épidémies futures, peut-être améliorer les techniques de diagnostic et permettre le développement de stratégies de prévention adaptées et l’amélioration des politiques de lutte contre la fièvre jaune en Amérique du Sud. La cohabitation entre le virus et l’hôte immunocompétent est le résultat d’un équilibre subtil entre le taux de réplication virale et la clairance du système immunitaire pour garantir la survie des deux espèces. Chacun a évolué en développant des mécanismes de défenses contre l’autre. Notre second travail visait à analyser l’influence de la protéine flavivirale non structurale NS1 sur la réponse interféron de l’hôte. L’identification de stratégies virales d’évasion face à l’immunité de l’hôte et l’analyse de leurs fonctions dans l’infection virale permettrait de mieux comprendre le système immunitaire ainsi que l’interaction virus–hôte. Ceci aiderait au développement de nouvelles stratégies antivirales afin de traiter les pathologies associées à ces arbovirus<br>The Flavivirus genus consists of sevevral human pathogens responsible for hemorragic syndrome or encephalitis. The absence of specific antiviral treatment and an increase in Flavivirus incidence has led to a greater research effort in fighting these diseases. The study takes an epidemiological and a fundamental approach in its analysis of the innate immune response to flavivirus infection as well as flaviviral adaptation to evade this response. The analysis of circulating strains in Bolivia has led to a better understanding of dengue and yellow fever and also an awareness of their genetic variability. Given the limited information available in Bolivia, our studies could be used as a reference to understand future epidemics, improve diagnostic methods and allow the development of prevention strategies to fight against yellow fever in south Africa. The relationship between virus and host results from a subtle balance between viral replication and immunity clearance allowing the survival of both species. Each one as developed defence mechanisms against the other. We also examined the role of the non structural protein NS1 in the interferon respons to Flaviviral infection. Knowledge on viral escape strategies from host immunity could help to develop antiviral treatment for these arbovirus diseases

Les facteurs déterminant l’épidémiologie et la sévérité de la Dengue restent mal connus. La compréhension de la dynamique des épidémies est indispensable au management de la lutte anti-vectorielle et des futures stratégies vaccinales. Dans un premier travail, la caractérisation moléculaire de 181 souches de Dengue-1 a permis de déterminer l’origine des épidémies en Polynésie Française (2001, 2006) et d’identifier un phénomène de ré-émergence. La fixation d’une mutation (E-S222T) en période endémique pourrait refléter une adaptation du virus au moustique. A l’échelle intra-hôte, la diversité des populations virales était significativement inférieure en cas de forme sévère suggérant une relation entre diversité génétique virale et clinique.Dans un second travail, cette relation a été confirmée (Bolivie, épidémie de Dengue-1, 2009) et l’importance de la composition des populations virales dans le sang capillaire a été soulignée. Dans un troisième travail, nous avons étudié l’influence du climat sur les épidémies de Dengue (Nouvelle Calédonie, 1971-2010) et développé un modèle prédictif de risque épidémique utilisable par les autorités de santé<br>The determinant factors of Dengue epidemiology and severity remain unclear. Understanding the epidemic dynamics is crucial to manage vector control and vaccine strategies in the future. In a first work, the molecular characterization of 181 Dengue-1 strains allowed to determine the origin of Dengue outbreaks in French Polynesia (2001, 2006) and to identify a phenomenom of re-emergence. A mutation (E-S222T) has been fixed during the endemic period that may reflect viral adaptation to the mosquito. At the intra-host scale, the genetic variability was significantly lower in patients experiencing severe forms. This suggests a relationship between the diversity of viral populations within hosts and the clinical presentation of the disease.In a second work, this connection has been confirmed (Bolivia, 2009 Dengue-1 outbreak) and the importance of the composition of viral populations in the capillary blood has been underlined.In a third work, the influence of climate on Dengue epidemics has been studied (New Caledonia, 1971-2010) and a predictive model of epidemic risk usable by the health authorities has been developed

La dengue et le chikungunya sont des maladies transmises par Aedes aegypti et Aedes albopictus pouvant causer des pathologies sévères et des atteintes incapacitantes chroniques. Ce sont aussi les maladies qui se diffusent le plus rapidement, en partie à cause du changement climatique. Le Vietnam est une zone d’hyperendémicité pour la dengue et à risque pour le chikungunya comme le Cambodge voisin qui est atteint par les deux maladies.et représente une source de diffusion. L’objectif de cette thèse est d’évaluer le statut de ces deux maladies et la présence du chikungunya, d’évaluer l’efficacité du système de surveillance et d’évaluer la diversité des populations de moustiques vecteurs et leurs rôles respectifs dans la transmission. Une première partie de la thèse est dévolue à une revue bibliographique. La seconde partie comprend trois chapitres associés à trois publications. Le premier chapitre est consacré à une étude de la surveillance à l’hôpital général de la province sud de Dong Thap. Une cohorte de 131 patents avec une fièvre aigue a été étudiée pour tester la présence de dengue et de chikungunya. 101 patients sur 131 ont été positifs pour la dengue et les quatre sérotypes ont été détectés avec une prédominance de DENV1 et DENV4. Aucun cas de chikungunya n’a été détecté. Une variation d’efficacité dans la détection sérologique de la dengue a été observée avec un passage de 29% lors de l’admission à 53% sept jours après admission. Il y a donc clairement un risque de sous-estimation de la dengue alors que le chikungunya, n’est pas du tout testé. Des changements dans la procédure de détection et de surveillance sont proposés pour améliorer l’efficacité de la surveillance et surveiller l’émergence du chikungunya. Le deuxième chapitre est consacré à l’étude du rôle respectif d’A. aegypti et A. albopictus dans l’épidémie de Dengue de 2011 à Hanoi. Seuls DENV1 et DENV2 ont été détectés chez les 140 patients étudiés. Une corrélation positive a été observée entre la densité de population d’A. aegypti et le nombre de cas humains et la durée des épidémies. Ceci n’a pas été observé chez A. albopictus. Trois lots d’A. aegypti se sont révélés positifs pour la dengue, deux pour DENV1 et un pour DENV2. Cette étude montre clairement le rôle d’A. aegypti dans l’épidémie de 2011 à Hanoi. Le dernier chapitre est consacré à une analyse transversale sur 5 provinces frontalières du Laos et du Cambodge. 558 sérums collectés chez des patients admis pour fièvre aigue et de symptômes compatibles avec la dengue et chikungunya entre 2012 et 2014 dans des centres de médecine préventive. Les quatre sérotypes ont été détectés mais pas tous dans la même province. Seulement deux sérotypes ont été détectés au maximum dans une même province. Le chikungunya n’a pas été détecté. Un total de 1104 moustiques adultes a été prélevé dans les mêmes zones à l’intérieur et à l’extérieur des habitations. La densité de population de moustiques et les indices entomologiques ont été évalués suite à la capture de larves. Des densités très différentes ont été observées et la densité la plus importante a été obtenue dans la province de Long An, voisine du Cambodge. Le virus de la dengue a été détecté principalement chez A. albopictus. Le virus du chikungunya a également été détecté chez A. albopictus. L’analyse phylogénétique des moustiques collectés a montré une grande diversité génétique avec des génotypes décrits sur d’autres continents. Cette partie de la thèse met en évidence le rôle différentiel d’A. aegypti et A. albopictus, le rôle croissant de ce dernier et le transport anthropique des moustiques sur de grandes distances. Ce travail souligne le besoin de nouvelles approches de surveillance, au niveau clinique et au niveau entomologique, pour s’attaquer de façon efficace au risque épidémique de dengue et de chikungunya<br>Dengue and chikungunya are both transmitted by Aedes aegypti and Aedes albopictus and can cause potentially severe and or debilitating chronic disease. They are the fastest spreading diseases, in part because of the climate change. Vietnam is a hyperendemicity country for dengue and is at risk to be like neighboring Cambodia affected both by dengue and chikungunya and be an overlapping area of distribution for both viruses. The aim of this PhD work was therefore to assess the status of single and dual infections all over the country, investigate the presence of chikungunya, assess the efficiency of the surveillance procedures routinely established and assess the diversity of mosquito populations and their potential respective role. A first part of the PhD dissertation is devoted to a bibliographic review. The second part comprises three chapters associated to three different publications. The first chapter is devoted to a surveillance study in the general hospital if the Southern Province of Dong Thap. A cohort of 131 patients with acute fever symptoms was investigated for the presence of dengue and chikungunya. 101 patients out of 131 were confirmed with dengue. All four dengue serotypes were detected with a predominance of DENV2 and DENV4. No chikungunya infection was detected although reported in neighboring Cambodia. A differential efficiency of serological dengue detection was observed. Efficiency was 29% upon admission and 53% after seven days on the same patients. There is thus a clear risk of dengue being underestimated while chikungunya is not systematically detected. Changes in detection and surveillance procedures are therefore proposed to increase the efficiency of dengue detection and continue the monitoring the emergence of CHIKV. The second Chapter is dedicated to the respective role of A. aegypti and A. albopictus in the 2011 outbreak in the Northern capital city of Hanoi. Only DENV-1 and DENV-2 serotypes were detected from the 140 patients hospitalized. A positive correlation was found between the population density of A. aegypti and the number of human cases and duration of outbreaks. This was not observed for A. albopictus. Three pools of A. aegypti were positive with dengue virus, two with DENV-1 and one with DENV-2. This work indicate clearly the role of A. aegypti in the 2011 Hanoi epidemics. The last chapter of the PhD is devoted to a crosscutting country wide survey in five provinces border with Lao PDR and Cambodia. In this work, a total of 558 serum samples were collected from patients admitted in the 2012-2014 period in five provincial preventive medicine centers with acute fever and symptoms compatible to DENV-CHIKV infection. All four dengue serotypes were found altogether but not in the same province. Only two serotypes were found at the maximum in a single province. No CHIKV was detected. A total of 1104 adult mosquitoes were collected inside and outside houses at the same place. Mosquito population density and vector indexes were assessed following capture of larvae. Differing densities of mosquito populations were found with the highest one being in the Long An province border with Cambodia. Dengue viruses were detected mostly in A. albopictus. CHIKV was also detected in A. albopictus mosquitoes. The phylogenetic analysis of the collected mosquitoes showed a large diversity of genotypes, all of them having been described in other parts of the world. This part of the PhD work underline the dual role of A. aegypti and A. albopictus, the increasing role of the latter and the high level of man-related very long distance mobility of mosquitoes. This work underlines the need of novel approaches for surveillance both at the clinical and at the entomological level to efficiently tackle the risk of dengue and chikungunya outbreaks

L’importance et l’expansion des arboviroses comme la dengue ou le virus Zika nécessite des modèles pour mieux comprendre et prédire leurs dynamiques. La propagation vectorielle de ces maladies est influencée par de multiples facteurs humains et environnementaux qui rendent complexe la construction de modèles épidémiologiques parcimonieux. Parallèlement, de nombreux outils théoriques et computationnels existent désormais pour confronter ces modèles aux données observées. L’objectif de ce travail de thèse est donc d’apporter l’éclairage des données sur les modèles de propagation des arboviroses. Dans un premier temps, il s’agit d’identifier les éléments les plus importants à incorporer pour modéliser les dynamiques de la dengue en milieu rural, dans la région de Kampong Cham (Cambodge). Différents modèles sont comparés, complexifiant à la fois le détail de l’histoire de la maladie et la prise en compte des formes de stochasticité. Dans le cadre déterministe, on a pu souligner l’importance des interactions entre sérotypes, et le faible intérêt pour la représentation explicite des moustiques vecteurs et des individus asymptomatiques. Par ailleurs, la prise en compte des incertitudes indique qu’une large part de la dynamique est capturée seulement par la stochasticité et non par les éléments du squelette déterministe du modèle. Aussi étudie-t-on dans un second temps d’autres aspects de la transmission de la dengue, comme la saisonnalité et la structure spatiale, grâce à des données d’épidémies à Rio de Janeiro (Brésil). Dans un dernier temps, ces méthodes et modèles sont appliqués à l’étude d’un arbovirus émergent, le virus Zika. A partir de données d’épidémies survenues dans le Pacifique, les paramètres-clé de la propagation du virus sont estimés dans le cadre stochastique, et leur variabilité est envisagée à la fois en termes de contexte géographique et de modèle épidémiologique, par la comparaison de quatre îles et de deux modèles à transmission vectorielle. Par ailleurs, la question des interactions potentielles du virus Zika avec celui de la dengue est explorée<br>Arboviruses such as the dengue and Zika viruses are expanding worldwide and mo- deling their dynamics can help to better understand and predict their propagation, as well as experiment control scenarios. These mosquito-borne diseases are influenced by a multiplicity of human and environmental factors that are complex to include in parsimonious epidemiological models. In parallel, statistical and computational tools are nowadays available to confront theore- tical models to the observed data. The objective of this PhD work is therefore to study arbovirus propagation models in the light of data. Firstly, in order to identify the most important elements to incorporate in models for dengue dynamics in a rural setting, several dengue models are com- pared using data from the Kampong Cham region in Cambodia. Models incorporate increasing complexity both in the details of disease life history and in the account for several forms of sto- chasticity. In the deterministic framework, including serotype interactions proved decisive, whereas explicit modeling of mosquito vectors and asymptomatic infections had limited added value, when seasonality and underreporting are already accounted for. Moreover, including several forms of un- certainties highlighted that a large part of the disease dynamics is only captured by stochasticity and not by the elements of the deterministic skeleton. Therefore, secondly, we explore other aspects of transmission, such as seasonality and spatial structure, in the case of dengue epidemics in Rio de Janeiro (Brazil). Finally, the models and estimation methods are applied to study an emerging arbovirus, the Zika virus. Using data from epidemics in the Pacific, we estimate the key parameters of disease propagation in the stochastic framework and explore their variability in terms of geogra- phic setting and model formulation by comparing four islands and two models with vector-borne transmission. In addition, potential interactions with the dengue virus are explored

La dengue circule en Polynésie française sur un mode épidémique depuis plus de 35 ans. Néanmoins, en dépit de la taille relativement faible de la population de Polynésie française, la circulation de la dengue peut persister à de faibles niveaux pendant de nombreuses années. L’objectif de ce travail de thèse est de déterminer si l'épidémiologie de la dengue dans le système insulaire de la Polynésie française répond aux critères d’un contexte de métapopulation. Après avoir constitué une base de données regroupant les cas de dengue répertoriés sur les 35 dernières années, nous avons réalisé des analyses épidémiologiques descriptives et statistiques. Celles-ci ont révélé des disparités spatio-temporelles distinctes pour l’incidence de la dengue des archipels et des îles, mais la structure de l'épidémie globale à l’échelle de la Polynésie française pour un même sérotype ne semble pas être affectée. Les analyses de la métapopulation ont révélé l'incidence asynchrone de la dengue dans un grand nombre d’îles. Celle-ci s’observe plus particulièrement par la différence de dynamique de l’incidence entre les îles plus peuplées et celles ayant une population plus faible. La taille critique de la communauté nécessaire à la persistance de la dengue n’est même pas atteinte par la plus grande île de Polynésie Française, Tahiti. Ce résultat suggère que la dengue peut uniquement persister grâce à sa propagation d’île en île. L'incorporation de la connectivité des îles à travers des modèles de migration humaine dans un modèle mathématique a produit une dynamique de la dengue davantage en adéquation avec les données observées, que les tentatives de modélisation traitant la population dans son ensemble. Le modèle de la métapopulation a été capable de simuler la même dynamique que les cas de dengue observés pour l'épidémie et la transmission endémique qui a suivi pour la période de 2001 à 2008. Des analyses complémentaires sur la différenciation de l'incidence de la maladie et de l'infection seront probablement instructives pour affiner le modèle de métapopulation de l'épidémiologie de la dengue en Polynésie française<br>Dengue has been epidemic in French Polynesia for the past 35 years. Despite the relatively small population size in French Polynesia, dengue does not disappear and can persist at low levels for many years. In light of the large number of islands comprising French Polynesia, this thesis addresses the extent to which a metapopulation context may be the most appropriate to describe the epidemiology and persistence of dengue in this case. After compiling a database of dengue cases over the last 35 years, we used a number of descriptive and statistical epidemiological analyses that revealed distinct spatio-temporal disparity in dengue incidence for archipelago and islands. But the global structure of the epidemics of the same serotype were not affected. Metapopulation analyses revealed asynchronous dengue incidence among many of the islands and most notably larger islands lagged behind the smaller islands. The critical community size, which determines dengue persistence, was found to exceed even the largest island of Tahiti, suggesting that dengue can only exist by island-hopping. Incorporation of island connectedness through patterns of human migration into a mathematical model enabled a much better fit to the observed data than treating the population as a whole. The metapopulation model was able to capture to some extent the epidemic and low level transmission dynamics observed for the period of 2001-2008. Further analyses on differentiating incidence of disease and infection will likely prove informative for the metapopulation model of dengue epidemiology in French Polynesia

Depuis les années 1970, les pays du Pacifique sont de plus en plus fréquemment touchés par des maladies vectorielles telles que la Dengue, le Chikungunya ou le Zika. Le contrôle de ces maladies nécessite la connaissance de leur distribution spatio-temporelle au sein de la population ainsi que la compréhension des facteurs et mécanismes, souvent multiples, régissant cette distribution. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la modélisation spatio-temporelle des déterminants de la dynamique spatiale de la dengue à l'échelle régionale du Pacifique, l'échelle territoriale de la Nouvelle-Calédonie, et l'échelle d'une ville, Nouméa, capitale de la Nouvelle-Calédonie.Dans le Pacifique, la dengue survient sous la forme de vagues épidémiques successives dues à l'introduction et à la diffusion régionale d'un nouveau sérotype tous les cinq à sept ans. En Nouvelle-Calédonie, la dengue présente une dynamique épidémique saisonnière, le sérotype dominant étant celui circulant dans la région. L'émergence d'une épidémie nécessite des conditions climatiques précises, et un indicateur annuel prédictif du risque d'émergence est maintenant utilisé de manière opérationnelle par les autorités de santé. Sur le plan spatial, au cours d'une épidémie, en moyenne, la circulation du virus est plus intense dans les zones où la température moyenne ainsi que les densités locales de population sont élevées. Que ce soit sur le territoire entier ou dans la ville de Nouméa, lors de la ré-émergence d'un même sérotype, la diffusion spatiale du virus paraît limitée par l'immunité de population créée par les épidémies précédentes. Cette thèse permet de mettre en évidence la nature complexe et multi-factorielle des maladies vectorielles, et de souligner l'intérêt d'analyses multi-échelles pour l'étude de leur épidémiologie. Au-delà des résultats obtenus sur la dengue dans la région Pacifique, notre volonté était de développer un cadre méthodologique pour l'analyse spatio-temporelle des données de surveillance épidémiologique applicable à d'autres contextes géographiques ou épidémiologiques<br>Since the 1970's, the frequency of vector-borne diseases such as Dengue, Chikungunya or Zika has significantly increased in the Pacific region. Understanding the factors and mechanisms underlying the spatio-temporal distribution of these diseases provides useful information regarding their control and prevention. In this thesis, we identified dengue spatio-temporal patterns and used modeling tools to identify the factors associated to an increased epidemiological risk at a regional scale (Pacific), a territorial scale (New-Caledonia), and a city scale (Noumea, the capital of New-Caledonia).Every five to seven years, dengue spreads over the entire Pacific as large epidemics caused by the introduction and regional diffusion of one of the four dengue virus serotypes. In New Caledonia, dengue has a seasonal epidemic pattern. The emergence of an epidemic requires specific climatic conditions. The identification of these conditions led to the implementation of an operational early warning system to predict dengue annual epidemic risk. Spatially, at the territorial scale, during epidemic years, high levels of viral circulation are found in areas with higher mean temperature and higher local population densities. Whether at the territorial scale or at the city scale, the spatial diffusion of the virus during epidemics caused by the re-emergence of the same serotype seems limited by the population immunity created by past epidemics. This thesis highlights the complexity and the multi-factorial aspect of vector-borne diseases, and discusses the usefulness of a multi-scale approach in modelling their epidemiology. Besides enhancing our understanding of dengue epidemiology over the Pacific area, we also developed a methodological framework that can be used in other geographical or epidemiological settings for the spatio-temporal analysis and modeling of epidemiological surveillance data

Les caractéristiques épidémiologiques de l’infection par le virus de la dengue nécessitaient la mise en place de nouveaux outils diagnostics afin de pouvoir poser un diagnostic différentiel de primo- ou de ré-infection par cet arbovirus, et d’effectuer des investigations de terrain. Les travaux présentés dans cette thèse apportent, par deux approches distinctes, des outils de diagnostic innovants pour une meilleure prise en charge des patients en zone d’endémie. De fait, alors que le test d’avidité des IgG permet de poser un diagnostic différentiel précoce d’infection par une approche immuno-enzymatique rapide et performante (Se=95,1% - Sp= 80%), les investigations réalisées à partir de sang capillaire sur papier buvard montrent l’intérêt de ce compartiment biologique tant pour la simplicité du prélèvement et son transport, que pour ses performances, en terme de sensibilité et de spécificité (82% et 90%), et son utilité lors d’études épidémiologiques sur le terrain. Par ailleurs, les résultats obtenus ouvrent de nouveaux champs d’investigation concernant la physiopathologie du virus de la dengue au niveau du sang capillaire.

La dengue est une infection virale qui touche de 100 à 400 millions d'individus chaque année. Selon l'OMS, « la dengue sévère est l’une des principales maladies graves et causes de décès dans certains pays d’Asie et d’Amérique latine ». Il est justifiable de modéliser la propagation de cette maladie dans une population à l'aide de modèles mathématiques compartimentaux. Les travaux de Forshey et al. sur la fièvre dengue semblent indiquer la possibilité qu'une infection à la dengue ne donne pas une immunité à long terme contre les différents sérotypes du virus, et qu'une réinfection homotypique à la dengue serait commune. Nous étudions un modèle SIRS de la dengue qui prend en compte cette perte d'immunité via un système d'équations différentielles à délai. Nous caractérisons les états stationnaires et leur stabilité en termes des différents paramètres considérés, notamment les taux de reproduction de base associés à chacun des sérotypes de la dengue. Nous étudions les bifurcations du système en ses principaux paramètres, notamment les bifurcations de Hopf émergeant de la présence d'un délai dans le système d'équations différentielles. Des simulations numériques du modèle sont présentées afin de représenter les différents régimes du modèle à l'étude.<br>Dengue is a viral infection affecting from 100 to 400 million people each year. According to the WHO, "severe dengue is a leading cause of serious illness and death in some Asian and Latin American countries". This justifies the modelling of this illness's propagation in a population using mathematical compartmental models. Results of Forshey et al. on dengue fever seem to indicate the possibility that a dengue infection does not yield a long term immunity against the different dengue serotypes, and that an homotypical reinfection could be common. We study a SIRS model for the dengue virus that takes into account this loss of immunity via a system of delay differential equations. We characterize the stationary states and their stability in terms of the different parameters considered, in particular the basic reproduction ratios associated to each dengue serotype. We study the system's bifurcations in its main parameters, especially the Hopf bifurcations arising from the presence of a delay in the system of differential equations. Numerical simulations of the model are presented to represent the model's different regimes.