Academic literature on the topic 'Déterminisme génétique – Dissertations universitaires comme sujet'

Notre vision de la phylogénie des métazoaires a été profondément modifiée depuis une dizaine d'années : les espèces modèles actuelles en biologie du développement constituent un échantillonnage très imparfait des animaux, avec un manque notable de modèles chez les Lophotrochozoaires. Or un bon échantillonnage des espèces est crucial pour traiter toute question évolutive, telle que l'origine des plans d'organisation. Une façon d'aborder cette question est de s'intéresser aux aspects du développement animal dont résultent les plans d'organisation, comme par exemple la subdivision du mésoderme en territoires distincts à l'origine des différents organes issus de ce feuillet embryonnaire. Cette thèse présente l'étude du déterminisme génétique de la subdivision du mésoderme chez un modèle Lophotrochozoaire, l'annélide polychète Platynereis dumerilii. Chez la drosophile, les gènes du complexe NK sont connus pour leur implication dans la subdivision du mésoderme, tandis que chez les vertébrés, la situation est moins claire. Une analyse phylogénétique systématique de cette famille de facteur de transcription à homéodomaine a permis de montrer que sa diversification a eu lieu avant la séparation des lignées des Cnidaires et des Bilatériens. L'étude de ces gènes chez un annélide suggère que leurs fonctions étaient diverses et nombreuses chez le dernier ancêtre commun des Bilatériens, Urbilateria. Ils auraient été impliqués non seulement dans la subdivision du mésoderme, mais aussi, pour certains, dans l'ontogenèse du système nerveux ou le développement du pharynx. Ces résultats soutiennent l'idée d'un ancêtre Urbilateria plus complexe qu'on ne l'imaginait traditionnellement
Our vision of metazoan phylogeny was deeply modified since ten years: the current model species in developmental biology constitute a very imperfect sampling of animals, with a notable lack of models within Lophotrochozoans. However, a good sampling of the species is crucial to deal with any evolutionary question, such as the origin of body plans. A way of tackling this question is to study the aspects of the animal development from which body plans result, such as for example mesoderm subdivision in distinct territories that will give rise to the various mesodermal organs. This thesis presents the study of the genetic determinism of mesoderm subdivision in a Lophotrochozoan model, the polychaete annelid Platynereis dumerilii. In Drosophila, the NK complex genes are known for their implication in mesoderm subdivision, while the situation is less clear in the vertebrates. A systematic phylogenetic analysis of this family of homeodomain transcription factors showed that its diversification took place before the separation of the lines of Cnidarians and Bilaterians. The study of these genes in an annelid suggests that their functions were various and numerous in the last common ancestor of Bilaterians, Urbilateria. They would have been implied not only in mesoderm subdivision, but also, for some, in the ontogenesis of the nervous System or pharynx development. These results support the idea of an Urbilateria ancestor more complex than it traditionally was imagined

Les methodes de la genetique ont ete appliquees a 3 groupes de conduites : comportement de reproduction du male chez un poisson poecilia reticulata. Comportement d'attaque entre males chez la souris consanguine. Inter relations mere-nouveau ne chez la souris

Les camélidés ont la particularité de produire, outre des IgG conventionnelles, des IgG formées de chaînes lourdes dépourvues de chaînes légères appelées IgG homodimériques. Ces dernières sont caractérisées par des régions variables et constantes VHH et CnH qui diffèrent des régions conventionnelles VH et CH. Bien que l'étude des propriétés structurales des IgG homodimériques ait été bien documentée, les bases génétiques impliquées dans leur émergence, lors du processus de maturation des lymphocytes B, sont restées insaisissables. Nous avons montré que tous les segments géniques nécessaires à la génération des chaînes lourdes des Igs homodimériques et tétramériques d'alpaga sont présents dans la même région génomique, constituant ainsi un seul locus IgH. La structure en « translocon », Vn-Dn-Jn-Cn, retrouvée tout au long de l'évolution des loci IgH des tétrapodes, est maintenue au locus IgH chez l'alpaga et très certainement chez tous les camélidés. Malgré la conservation globale de cette structure, l'organisation en mosaïque des segments variables, VHH et VH, et des gènes constants, CnH et CH, révèle un nouveau type de locus IgH en « translocon ». Celui-ci rend compte de son unicité et des Igs qui en résultent. Les données transcriptionnelles suggèrent que lors de leur développement, les lymphocytes B exprimant des IgG homodimériques passent par une étape préalable d'expression d'IgM, tout comme les lymphocytes exprimant des IgG tétramériques. Néanmoins, l'organisation particulière du locus IgH chez les camélidés impliquerait une régulation des étapes de réarrangement VDJ qui déterminent l'expression de l'une ou l'autre des Igs, tétramérique ou homodimérique
In addition to producing conventional tetrameric IgGs, camelids have the particularity of producing ; functional homodimeric IgG type that lacks light chains, and is therefore made up of two identice heavy chains. This non-conventional IgG type is characterized by variable and constant regions referred to as VHH and CHH respectively, and which differ from conventional VH and CH counterpart Although structural properties of homodimeric IgGs have been well investigated, the genetic basis involved in their generation are still largely unknown. We showed that a single IgH locus in alpaca (Lama pacos) chromosome 4 contains ail genetic elements required for the generation of the two types of Igs. The alpaca IgH locus is composed of a V-region that contains both VHH and VH gem segments, followed by a unique DH-JH cluster and C-region genes, which include both CHH and C genes. Although this general gene organization greatly resembles that of other typical mammalian Vn-Dn-Jn-Cn translocon IgH loci, the intermixed gene organization within the alpaca V and C region reveals a new type of translocon IgH locus. Transcript analyses of expressed homodimeric and tetrameric IgGs showed similar levels of mutation and that of IgMs revealed the existence of VHH Cm transcripts, strongly suggesting that cells bearing homodimeric IgGs develop from lgM+ cells The gene organization of the camelid IgH locus implies a striking regulation of stepwise gene arrangements to enable expression of either tetrameric or homodimeric Ig in B lymphocytes

La caractérisation par DNA-array du sous-groupe hautement virulent de E. Coli responsable de pathologies invasives, défini par le ribotype B2i et le « Séquence-Type » 29 (EcMLST), nous a permis de mettre au point une PCR de détection spécifique. En combinant le sérotypage au MLST nous avons pu distinguer, au sein de ce sous-groupe, trois « séquence-O-types » associés, chez les enfants de moins de 3 mois, aux urosepsis (STc29°2), aux méningites (STc29018) ou à ces deux syndromes (STc29°45). La souche S88, représentative du clone STc29 émergeant en France, a été séquencée dans le cadre du projet Coliscope. Nous avons montré que deux attributs de cette souche, un nouvel antigène O et un plasmide ColV proche de ceux des souches pathogènes aviaires, sont indispensables pour sa virulence dans un modèle animal de méningite. La compréhension de l'origine de ce clone sera facilitée grâce aux outils moléculaires que nous avons développés
Using DNA-array method, we developed a PCR able to detect the highly virulent E. Coli subgroup characterized by ribotype B2i and Sequence-Type 29 (EcMLST). Combining MLST and serotyping, we were able to distinguish among E. Coli strains belonging to this subgroup and causing invasive diseases in infants, three «sequence-O-types» associated with urosepsis (STc2902), meningitis (STc29018) or both syndromes (STc29O4S). Strain S88, representative of the STC29045 emerging clone in France has been sequenced in the Coliscope project. We found that two different traits of this strain, a new O antigen and a ColV plasmid close to those of avian pathogenic strains, are essential for its virulence in a neonatal meningitis rat model. Unraveling the origin of this clone will be aided by the molecular tools we have developed

Des facteurs génétiques et d’environnement sont impliqués dans l’étiopathogénie de la schizophrénie avec un modèle d’interaction. Le substratum biologique de cette interaction est inconnu mais pourrait être expliqué par un modèle épigénétique. Dans la première partie de ce travail, nous avons choisi d’examiner en détail, à travers une revue critique des données de la littérature, le facteur environnemental qu’est l’exposition prénatale au diethylstilbestrol, un oestrogène de synthèse considéré comme perturbateur endocrinien mais aussi perturbateur de la régulation épigénétique particulièrement la méthylation de l’ADN. Bien que les données épidémiologiques ne permettent pas d’incriminer ou d’exclure l’exposition prénatale au diethylstilbestrol comme facteur augmentant le risque des troubles psychiatriques, plusieurs arguments sont en faveur de cette hypothèse. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons testé l’hypothèse des polymorphismes génétiques des enzymes de la machinerie de régulation épigénétique comme facteur de vulnérabilité génétique pour la schizophrénie. Une étude d’association familiale (325 trios) a été réalisée intéressant 10 gènes codant pour les HDACs. Les marqueurs de type SNP (n = 551) ont été extraits par la méthode de tagSNP. Les analyses statistiques ont identifié 10 SNPs associés avec la schizophrénie avec un seuil de signification inférieur à 0. 01. Ils sont situés sur HDAC3, HDAC9, HDAC10 et HDAC11. Une interaction épistatique a été identifiée entre HDAC3, HDAC9 et HDAC10. Bien que cette étude est exploratoire et sans correction pour les tests multiples, nos résultats confortent des données en faveur de l’implication de ces gènes avec des troubles neurodéveloppementaux
Genetic factors and environment are involved in the etiopathogeny of schizophrenia with an interaction model. The biological substratum of this interaction is unknown but could be explained by an epigenetic model. In the first part of this work, we chose to examine in detail, through a critical review of the literature data, the environmental factor of prenatal exposure to diethylstilbestrol, a synthetic estrogen considered as endocrine disruptor which also perturbs epigenetic regulation particularly DNA methylation. Although epidemiological data do not incriminate or exclude prenatal exposure to diethylstilbestrol as a factor increasing the risk of psychiatric disorders, there are several arguments in favor of this hypothesis. In the second part of this work, we tested the hypothesis of genetic polymorphisms of enzymes of the machinery of epigenetic regulation as a genetic vulnerability factor for schizophrenia. A family-based association study (325 trios) was conducted involving 10 genes encoding HDACs. SNP markers (n = 551) were extracted by the method of tagSNP. Statistical analysis identified 10 SNPs associated with schizophrenia with a threshold significance less than 0. 01. They are located on HDAC3, HDAC9, HDAC10, and HDAC11. An epistatic interaction was identified between HDAC3, HDAC9 and HDAC10. Although this study is exploratory and without correction for multiple testing, our results support data for the involvement of these genes with neurodevelopmental disorders

Les Thalassémies constituent un ensemble exceptionnel de modèles permettant d'étudier la régulation de la synthèse de l'hémoglobine. Cette maladie autosomique récessive se caractérise en Sicile par une haute fréquence et une grande variabilité génétique. La détermination des haplotypes de restriction du complexe (3 a été utilisée comme première étape de criblage. Une approche plus sophistiquée par P. C. R. A confirmé les deux propriétés susdites. Une étude moléculaire approfondie a été faite sur deux formes de p thalassémie associées à une surexpression d'hémglobine foetale. La séquence des régions régulatrices des gènes Gy et Ay, promoteurs et enhancer, n'a jusqu'à présent révélé aucune anomalie expliquant ce phénotype particulier. Chez un sujet homozygote pour une (3° thalassémie et porteur du phénotype PHHF, trois variations de séquence ont été retrouvées dans la région enhancer en 3' du gène Ay L'exploration de ces trois mutations chez de nombreux sujets d'ethnies et de génotypes variés a démontré qu'elles ne sont pas responsables du phénotype PHHF, mais sont polymorphes dans les différentes populations, et se trouvent en liaison avec un polymorphisme Pvu II, situé à 1,5 kb plus en 3', déterminant ainsi deux configurations, et deux seulement, lesquelles divisent les haplotypes du complexe p en deux groupes fondamentaux. La configuration. . . T. . . C. . . A. . . Pvu II- semble plus régulièrement liée à une expression basse d'Hb F de type adulte (Ay), alors que la configuration. . . C. . . A. . . G. . . Pvu II+ se retrouve aussi bien avec une expression basse qu'avec une expression élevée d'Hb F de type foetal (Gy).

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire et multifactorielle de l'intima des artères de gros et moyen calibre, caractérisée par une accumulation de cholestérol provenant des lipoprotéines de faible densité ou LDL (Low - Density Lipoprotein). La facteur de risque majeur que représente l'élévation du taux plasmatique des LDL est parfois transmis selon un mode autosomique dominant définissant l'hypercholestérolémie familiale dominante (HCFD). Deux gènes dont les mutations sont associées à l'HCFD ont été caractérisés : le gène LDLR qui code pour le récepteur LDL et le gène APOB qui code pour son ligand, l'apolipoprotéine B-100. Notre objectif était le dénombrement et l'étude des différents gènes impliqués dans l'HCFD par une approche combinant des outils moléculaires, génétiques et informatiques. Par cartographie génétique dans deux familles présentant une HCFD non liée aux gènes LDLR et APOB, nous avons localisé un troisième locus (FH3 pour Familial Hypercholesterolemia 3) à l'origine de l'hypercholestérolémie dans l'une de ces familles. Nous avons aussi détecté l'existence d'un gène FH4 dans la deuxième famille. L'ensemble de ces travaux montre un niveau d'hétérogénéité génétique plus important que celui reconnu jusqu'alors pour l'HCFD. Pour la maladie du gène LDLR, nous avons créé une base de données réunissant l'ensemble des informations cliniques et biologiques associées aux 350 mutations ponctuelles et petites insertions / délétions (< 100 paires de base) décrites à ce jour dans sa séquence codante. L'analyse des données moléculaires de la base révèle 64% de mutations faux - sens et 19% de mutations non-sens, dont seulement 20% affectent un dinucléotide CpG. De plus, même si ces remaniements sont répartis sur toute la longueur de la séquence codante, ils touchent préférentiellement les exons 4 et 9. Pour le gène APOB, nous avons mesuré l'impact clinique des mutations R3500Q et R3531C dans la population française. Leur prévalence s'est avérée relativement faible (0,4%) chez les sujets souffrant d'athérosclérose coronarienne et leur contribution à l'HCFD bien inférieure à celle des mutations du gène LDLR. Les mutations R3531C sont moins fréquentes que les mutations R3500Q et associées à une hypercholestérolémie moins sévère en moyenne. Une grande variabilité phénotypique caractérise ces deux mutations.

Les maladies mitochondriales forment le groupe le plus courant d'anomalies congénitales du métabolisme. Ces maladies représentent actuellement plus de 17% des consultations régulières de notre service de génétique médicale. Les déficits multiples de la chaîne respiratoire mitochondriale sont à l'origine d'un grand nombre de maladies mitochondriales. Ils se caractérisent par des atteintes multi-viscérales responsables la plupart du temps d'un décès précoce dans les premières années de vie des patients atteints par ce type de pathologie. Depuis une quinzaine d'années, notre laboratoire a recruté un très grand nombre de patients présentant un déficit multiple de la chaîne respiratoire (CR). En 2001, il a été mis en évidence qu'un tout nouveau type d'anomalie touchant l'ADN mitochondrial (ADNmt) pouvait être à l'origine de ces déficits multiples. Ces anomalies sont des modifications quantitatives de l'ADNmt connues sous le nom de déplétions de l'ADNmt. Le recrutement important de cas de déficits multiples et le faible rendement de diagnostic moléculaire établi nous a incité à considérer les déplétions de l'ADNmt comme origine potentielle de déficits multiples de la chaîne respiratoire. Le travail de recherche présenté dans ce manuscrit a eu pour objectif tout d'abord d'estimer l'incidence des déplétions de l'ADNmt dans notre cohorte de patients atteints de déficit multiple de la CR. Nous nous sommes ensuite attachés à définir les atteintes cliniques associées à ces déplétions de l'ADNmt. Enfin, l'étude des gènes connus de déplétion de l'ADNmt DGUOK, POLG1 et TK2 nous a permis de mieux caractériser ces patients. Par la suite, l'étude par cartographie génétique de nos familles consanguines avec déplétions de l'ADNmt et de mutation actuellement inconnue, nous a conduit à la première identification de mutations récessives dans le gène PEO1 responsables d'un syndrome hépatocérébral de déplétion de l'ADNmt. La dernière partie de ce manuscrit rapporte l'étude en cours de cartographie génétique et de séquençage de gènes candidats pour une famille consanguine présentant un autre type de syndrome hépatocérébral associé à un déficit multiple de la chaîne respiratoire. L'ensemble de ce travail a permis à notre laboratoire d'acquérir de meilleures connaissances de l'origine génétique des déficits multiples de la chaîne respiratoire associés à une déplétion de l'ADNmt et d'améliorer ainsi le conseil génétique d'une partie des maladies mitochondriales
Mitochondrial diseases are a common group of metabolism pathologies. Nowadays, they represent more than 17% of our clinical consultations. Multiple respiratory chain deficiency account for an important number of mitochondrial disease and are characterised by a multi-systemic organ involvement leading to early death. Since these last 15 years, we have recruited a large number of patients with multiple respiratory chain deficiency. In 2001, it has been shown that a mtDNA quantitative anomaly was at the origin of this defect also named mtDNA depletions. The large number of patients with multiple respiratory chain deficiency and the weak yield of molecular diagnosis prompt us to consider mtDNA depletion as a cause of multiple respiratory chain deficiency. The aim of this work was firstly to estimate the incidence of mtDNA depletion in our series of multiple respiratory chain cases. Then, we characterised the genetic and phenotypic features of mtDNA depletions. Finaly, the study of one family among our consanguineous and/or multiplex patients allowed us to identify a new gene responsible for mtDNA depletions associated with a hepatocerebral failure. This gene also named PEO1 encodes for the mitochondrial Twinkle helicase which has been ever known to cause adult onset PEO in a dominant transmission. Finally, we have studied another consanguineous family with multiple respiratory chain deficiency and hepatic failure. This work allowed us to improve the genetic counselling in our laboratory especially for all patients with multiple respiratory chain deficiency associated with a mtDNA depletion

Les déplétions de l'ADN mitochondrial (ADNmt) sont caractérisées par une diminution de la quantité de molécules d'ADNmt et sont une cause importante des déficits de la chaîne respiratoire. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis d'identifier un nouveau gène nucléaire de déplétion de l'ADNmt associée à une encéphalomyopathie sévère conduisant au décès dans les premiers mois de vie. Ce gène code pour une petite sous-unité de la ribonucléotide réductase p53R2 induite par le facteur suppresseur de tumeurs p53. La ribonucléotide réductase catalyse la réduction des nucléotides en leurs désoxynucléotides correspondants, ce qui constitue l'étape limitante dans la synthèse de l'ADN. La deuxième partie de ce travail a porté plus précisément sur le rôle de p53R2 dans la réplication de l'ADNmt en abordant les questions de sa localisation subcellulaire ainsi que de la régulation des sous-unités de la ribonucléotide réductase au cours du développement, chez la souris, dans différents tissus
Mitochondrial DNA (mtDNA) depletions are characterized by a decreased number of mtDNA molecules and constitute a major cause of respiratory chain deficiency. This work allowed us to identify a new nuclear gene of mtDNA depletion associated with a severe encephalomyopathy leading to death in the first months of age. This gene encodes a small ribonucleotide reductase (RNR) subunit p53R2 which is a target of the transcription factor p53. RNR catalyses the reduction of the nucleotides into their corresponding desoxyribonucleotides, which is the rate limiting step for DNA synthesis. The second part of this work focuses on the role of p53R2 in mtDNA replication studying its subcellular localization and the expression of the subunits of RNR in several mouse tissues during development