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Dissertations / Theses on the topic 'Développement maladie'
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Iskandar, Samy. "Développement de formes vectorisables innovantes dans le cadre de maladies liées à l'âge." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/191211_ISKANDAR_942qv952dpkqb571ugya506omy_TH.pdf.
Full textAbstract:
La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative du cerveau où s'accumulent des substances chimiques anormales responsables d'une détérioration progressive de la mémoire et des capacités intellectuelles. C'est une maladie neuro dégénérative qui provoque des lésions dans le cerveau. Les lésions irréversibles conduisent à un déclin des fonctions cognitives, qui servent à traiter l’information, et comportementales au fur et à mesure de la progression de la maladie. Pertes de mémoire immédiate, puis des souvenirs plus anciens, modifications du jugement et du raisonnement, changements d'humeur et de comportement en sont les principales manifestations.Contrairement à une idée reçue, la maladie d'Alzheimer n'est pas liée au vieillissement normal du cerveau. Aujourd’hui, le coût de la maladie en Europe est estimé à 160 Millions d’euros/an, malgré ça, il n’y a pas de traitement symptomatique efficace.Les nouvelles approches non médicamenteuses doivent être explorées afin de ralentir la progression de la maladie. La recherche dans le domaine du « Drug Delivery System » révèle des systèmes de plus en plus prometteurs. L’adressage de molécules d’intérêt thérapeutique vers un tissu cible est un défi de taille à rechercher en matière de « Drug Delivery ». De nouvelles technologies de ciblage sont apparues. La recherche de vecteurs ayant une durée de vie suffisamment longue dans le corps pour atteindre la zone cible a déjà été mise en place. Ce travail constitue un pas modeste dans l’exploration de la phytothérapie nanovectorisée pour le traitement de la maladie d’AlzheimerAlzheimer's disease is a degenerative brain disease where abnormal chemicals accumulate causing progressive deterioration of memory and intellectual ability. It is a neurodegenerative disease that causes lesions in the brain. Irreversible lesions lead to a decline in cognitive functions, which serve to process information, and behavioral as the disease progresses. Loss of immediate memory, and then older memories, changes in judgment and reasoning, changes in mood and behavior are the main manifestations.Contrary to popular belief, Alzheimer's disease is not related to the normal aging of the brain. Today, the cost of the disease in Europe is estimated at 160 million euros/year, despite that, there is no effective symptomatic treatment.New non-drug approaches should be explored to slow the progression of the disease. Research in the field of the "Drug Delivery System" reveals increasingly promising systems. Addressing molecules of therapeutic interest to a target tissue is a major challenge in Drug Delivery. New targeting technologies have emerged. The search for vectors having a sufficiently long life in the body to reach the target area has already been put in place. This work is a modest step in the exploration of nanovectorized herbal medicine for the treatment of Alzheimer's disease
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Calmels, Nadège. "Développement et applications de modèles cellulaires pour l'ataxie de Friedreich." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. http://www.theses.fr/2008STR13110.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse porte sur le développement de modèles cellulaires murins de l'ataxie de Friedreich, maladie neurodégénérative autosomique récessive due à une perte de fonction de la frataxine. Le premier modèle reproduit le déficit partiel en frataxine observé chez la grande majorité des patients, grâce à l'utilisation d'un ribozyme. Ce modèle cellulaire a été utilisé pour cribler une chimiothèque d'un millier de composés à la recherche de molécules thérapeutiques. J'ai par la suite mis en place une stratégie d'invalidation complète du gène murin de la frataxine par utilisation d’une recombinase fluorescente et d’un allèle conditionnel. Alors que l'invalidation complète de la frataxine dans des fibroblastes immortalisés entraîne un phénotype létal, l'expression transgénique de différents variants de frataxine humaine porteurs de mutations faux-sens (G130V et I154F) permet de restaurer la viabilité des cellules totalement déficientes en frataxine murine endogène. Ces premiers modèles cellulaires porteurs de mutations faux-sens présentent un phénotype spécifique de la pathologie , corrélé à la sévérité clinique des mutationsFriedreich ataxia (FRDA) is an autosomic recessive neurodegenerative disease due to a loss of function of frataxin. My thesis project was to develop cellular models to unravel frataxin function and FRDA physiopathology and to identify new therapeutic molecules. The first model reproduced frataxin partial deficiency, as observed in a vast majority of patients, by using a ribozyme strategy targeted against murine frataxin. This cellular model has been used to screen a one-thousand compounds library for therapeutic molecules. Moreover I have set up a strategy based on complete inactivation of the murine frataxin gene by using a fluorescent recombinase associated with frataxin conditional allele. Complete frataxin deficiency in murine immortalized fibroblasts led to cell death. However this lethal phenotype could be rescued by transgenic expression of some human frataxin missense mutants (G130V and I154F). These first missense mutants cellular models displayed a spontaneous phenotype specific for Friedreich ataxia and the severity of the model was correlated with the clinical consequences of the mutations
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Pierre-Jean, Pierre. "Modernisation de l'assurance maladie et développement des ressources humaines." Versailles-St Quentin en Yvelines, 2006. http://www.theses.fr/2006VERS017S.
Full textAbstract:
Il s'agit d'appréhender dans une perspective dynamiste, au regard de la modernité, si la double fonction de la Sécurité Sociale: protéger la population contre certains risques sociaux, en l'occurrence ceux que couvre l'Assurance Maladie du régime général, et promouvoir la capacité à gérer des bénéficiaires par l'intermédiaire des représentants syndicaux, ayant d'abord la majorité absolue, avant que cette représentation ne se réduise avec l'introduction du paritarisme, concédant aux organisations patronales un nombre égal de sièges par rapport aux syndicats ouvriers, est durablement exercée dans l'esprit et la pratique du fonctionnement de cette Institution, de ses origines à aujourd'huiManagement Social Security in mind and practice with respect of these traditional goals: protect the population against disease and promote self management of this organization, effective today despite modernity
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Guay-Bélanger, Sabrina. "Développement d'une signature moléculaire dans la maladie osseuse de Paget." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27296.
Full textAbstract:
La maladie osseuse de Paget (MOP) a changé de visage au cours des dernières années, augmentant le nombre d’individus atteints qui demeurent asymptomatiques. Étant donné le risque élevé de développer un ostéosarcome associé avec la MOP, cette maladie est une contre-indication à la prescription d’agents ostéoformateurs. Avec l’apparition prochaine de nouveaux agents ostéoformateurs pour le traitement de l’ostéoporose, il devient crucial de pouvoir dépister de façon fiable la présence de la MOP. Les objectifs de ce projet étaient (1) de mettre au point un test plus sensible permettant de détecter et d’évaluer la fréquence des mutations post-zygotiques SQSTM1/P392L chez les patients pagétiques, (2) de développer un test génétique de dépistage de la MOP incluant les mutations germinales et post-zygotiques dans SQSTM1, (3) et d’évaluer les performances diagnostiques de ce test intégré avec des marqueurs biochimiques dans une signature moléculaire spécifique à la maladie. Une technique de PCR sensible utilisant un acide nucléique bloqué (LNA) spécifique à la mutation SQSTM1/P392L a été développée, puis la présence de cette mutation a été recherchée dans les cohortes disponibles au laboratoire et dans différents tissus. Ensuite, le développement de la signature moléculaire a utilisé les données génotypiques et biochimiques disponibles dans les cohortes du laboratoire, puis des régressions logistiques ont été effectuées afin de déterminer la combinaison de marqueurs ayant la meilleure capacité à identifier correctement les patients avec la MOP. Des mutations post-zygotiques SQSTM1/P392L étaient présentes chez 4,8% des patients pagétiques, et 1,4% des individus sains dans les populations étudiées, cette mutation post-zygotique étant restreinte à la lignée monocytaire. Deux tests moléculaires sous forme d’algorithme en deux étapes ont ensuite été proposés. D’une part, un algorithme génétique pur pourrait être utilisé : des mutations germinales dans le gène SQSTM1 devraient d’abord être recherchées, et si elles sont absentes, le score génétique basé sur la combinaison de cinq marqueurs génétiques développée dans ce projet devrait être calculé. Cet algorithme génétique avait une sensibilité égale à 83,61% et une spécificité égale à 51,03% dans les cohortes étudiées. D’autre part, un algorithme génétique et biochimique pourrait être proposé: des mutations germinales dans le gène SQSTM1 devraient d’abord être recherchées, et si elles sont absentes, le score combiné basé sur la combinaison des marqueurs génétiques et biochimiques développée dans ce projet devrait être calculé. Dans les populations étudiées, cet algorithme avait une sensibilité égale à 93,88% et une spécificité égale à 54,00%. La découverte des mutations post-zygotiques confirme l’existence d’un spectre mutationnel de SQSTM1 dans la MOP et pourrait expliquer en partie son caractère focal. Ces résultats ont par la suite permis de développer deux tests moléculaires capables de dépister la MOP de façon plus fiable que les biomarqueurs actuellement disponibles en pratique clinique.Paget’s disease of bone (PDB) has changed in recent years, increasing the number of affected individuals who remain asymptomatic. Given the high risk of developing an osteosarcoma associated with PDB, this disease is a contraindication to the prescription of bone anabolic agents. With the incoming introduction of new bone anabolic agents indicated for osteoporosis treatment, it will be crucial to screen accurately for the presence of PDB. The objectives of this project were (1) to develop a more sensitive test to detect and assess the frequency of SQSTM1/P392L post-zygotic mutations in pagetic patients, (2) to develop a genetic test of PDB, including germinal and post-zygotic SQSTM1 mutations, (3) and to assess the diagnostic performance of this test integrated with bone biomarkers in a molecular signature of PDB. A sensitive PCR method using a locked nucleic acid (LNA) specific to the SQSTM1/P392L mutation was developed, and the presence of this mutation was investigated in the cohorts available in the laboratory, and in different tissues. Then, the development of the molecular signature used genotypic and biochemical data available in the laboratory, and logistic regressions were performed to determine the combination of markers with the best ability to correctly identify PDB patients. SQSTM1/P392L post-zygotic mutations were present in 4.8% of pagetic patients, and in 1.4% of healthy individuals in the population studied, this mutation being restricted to the monocytic lineage. Two molecular tests relying on a two steps algorithm were then developed. Firstly, a pure genetic algorithm could be proposed: a screen in the SQSTM1 gene should first be performed to search for disease-causing germinal mutations, and if negative, the genetic score based on a combination of the five SNPs developed in this study should be calculated. In the populations studied, this genetic algorithm had a sensitivity of 83.61% and a specificity of 51.03%. On the other hand, a genetic and biochemical algorithm could be used: a screen in the SQSTM1 gene should first be performed to search for disease-causing germinal mutations, and if negative, the combined score based on a combination integrating both genetic and biochemical markers developed in this study should be calculated. This genetic algorithm had a sensitivity of 83.61% and a specificity of 51.03% in the populations studied. The presence of post-zygotic mutations confirms the existence of a mutational spectrum of SQSTM1 in PDB, and may explain its focal character. These results conducted to the development of two molecular tests which predicted the PDB phenotype better than bone biomarkers already available in clinical practice.
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Dauphin, Gwenaëlle. "Développement d'outils sérologiques et moléculaires pour le diagnostic et l'étude de la prévalence de la maladie de Borna en France." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T065.
Full textAbstract:
La 4e de couverture indique : "La maladie de Borna, décrite depuis 200 ans en Allemagne, est une méningo-encéphalomyélite affectant principalement les chevaux et moutons. L'agent étiologique (le "Borna Disease Virus" ou BDV) a été récemment caractérisé et classé dans la nouvelle famille des Bornaviridae de l'ordre des Mononegavirales. Sa répartition géographique et son spectre d'hôte s'avèrent plus larges que rapporté jusqu'alors. L'aspect zoonotique de la maladie reste controversé, principalement en raison du manque de fiabilité des techniques diagnostiques. Ce travail avait pour but la mise au point d'outils diagnostiques, à la fois moléculaire (RT-PCR nichée) et sérologique (ELISA, Western blot, IFI). L'outil moléculaire, appliqué à 206 prélèvements d'animaux présentant majoritairement des troubles nerveux, a permis de détecter de l'ARN viral dans des encéphales de bovin (1/31), renard (6/61) et cheval (3/87), ainsi que dans 16/35 prélèvements sanguins de chevaux. Ce résultat constitue à la fois la première mise en évidence de génome du BDV en France et sa première détection chez le renard. Par ailleurs, le développement des outils sérologiques était basé sur la production -à la fois en systèmes eucaryote et procaryote- de deux protéines recombinantes p24 et p40, antigènes les plus immunogènes du BDV. L'ELISA anti-p24 a permis d'estimer le taux de séroprévalence à 30% (35/119) chez des chevaux présentant des troubles neurologiques et à 9% (15/155) chez des chevaux cliniquement sains. Enfin, les premiers cas de maladie de Borna rapportés en France sont décrits. Ce travail a donc permis de montrer que le BDV circule en France et que son importance doit être prise en compte par la filière équine. Le réseau de maladies neurologiques, récemment mis en place au sein du RESPE (Réseau d'Epidémiosurveillance des Pathologies Equines) pourrait permettre de récolter des informations utiles sur l'incidence des principales maladies neurologiques infectieuses. "
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Marciniak, Elodie. "Neuroinflammation & Insulinorésistance : contribution au développement physiopathologique de la maladie d’Alzheimer." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S036/document.
Full textAbstract:
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée d’un point de vue anatomopathologique par une accumulation extracellulaire de peptides amyloïdes et d’une dégénérescence neurofibrillaire (DNF), résultant de l’agrégation intraneuronale de protéines Tau hyper-et-anormalement phosphorylées. D’autres déterminants sont également associés à la MA dont une neuroinflammation chronique et une insulinorésistance centrale qui contribueraient tous deux au développement des lésions ainsi qu’aux troubles synaptiques et mnésiques associés.La neuroinflammation observée dans la MA est caractérisée par une activation des cellules gliales, une infiltration lymphocytaire ainsi que par la libération de médiateurs inflammatoires solubles dont les chimiokines. Le CCL3 est une chimiokine hautement dérégulée dans le cerveau des patients de MA. Dans notre laboratoire, nous avons montré que dans un modèle de DNF, le CCL3 était le facteur pro-inflammatoire le plus affecté au niveau hippocampique laissant ouverte l’hypothèse d’un rôle dans les dysfonctions mnésiques associées à la pathologie Tau. Pour aborder cette question, nous avons précisément évalué l’impact du CCL3 sur le fonctionnement synaptique hippocampique et sur les fonctions mnésiques. Nos travaux montrent que l’application de CCL3 sur des tranches d’hippocampe entraine une diminution des activités basales ainsi que de la potentialisation à long terme (LTP) sans altérer le fonctionnement présynaptique ni la dépression synaptique à long terme (LTD). Par ailleurs, l’élévation intracérébrale de CCL3 par injections intracérébroventriculaires sub-chroniques affecte également la transmission synaptique basale et la LTP ainsi que la mémoire spatiale à court terme et la mémoire à long terme. La réversion de ces altérations par le Maraviroc permet de conclure que l’effet néfaste du CCL3 est dépendant du récepteur CCR5. Ainsi, ces travaux soulignent l’importance du CCL3 dans la physiopathologie de la MA, notamment en lien avec la DNF.L’insulinorésistance observée dans les cerveaux de patients atteints de la MA est connue pour favoriser le développement des lésions caractéristiques et est suggérée comme participant aux atteintes synaptiques et mnésiques. Cependant les causes de cette insulinorésistance centrale sont peu connues. Quelques études montrent que les oligomères d’Aβ, le diabète de type II ou même la neuroinflammation sont susceptibles de conduire à une insulinorésistance centrale. Néanmoins, à ce jour aucune relation n'a été établie avec la protéine Tau. La seconde partie de ce travail s’est attachée à étudier le rôle de la protéine Tau dans la régulation de la réponse centrale à l’insuline. Diverses expériences réalisées in vitro et in vivo montrent que la surexpression de la protéine Tau induit une augmentation de la sensibilité neuronale à l’insuline alors que la délétion de Tau aboutit à l’effet inverse. Cette régulation semble être liée à une interaction entre la protéine Tau et PTEN, une phospholipase inhibitrice de la signalisation de l’insuline. L’interaction entre Tau et PTEN réduirait l’activité de cette dernière, favorisant de ce fait l’action de l’insuline au niveau central. Par ailleurs, des données physiologiques indiquent que cette régulation de la signalisation centrale de l’insuline pourrait avoir une répercussion sur la régulation de l’homéostasie énergétique. En ce sens, la délétion de la protéine Tau induit une prise de poids, une hyperinsulinémie et une glucointolérance périphérique. Ces données proposent donc une nouvelle fonction de la protéine Tau dans la signalisation neuronale et le métabolisme. Cette perte de fonction dans la MA pourrait expliquer les mécanismes d’insulinorésistance centrale liés à la DNF.En conclusion, nos données mettent en évidence deux mécanismes liant la pathologie Tau aux atteintes mnésiques, l’un passant par la production de la chimiokine CCL3, l’autre impliquant une résistance neuronale à l’insulineAlzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by extracellular amyloid deposits and intraneuronal neurofibrillary tangles, made of aggregated and abnormally hyperphosphorylated Tau proteins. Other components are also involved in AD pathophysiology, including chronic neuroinflammation and central insulinoresistance that would contribute both to the development of Alzheimer lesions as well as associated synaptic and memory impairments.Neuroinflammation observed in AD is characterized by glial cell activation, lymphocyte infiltration, and the release of soluble inflammatory mediators including chemokines. CCL3 is a highly upregulated chemokine in the brain of AD patients. In our lab, we have shown, in a mouse model of Tau pathology, that hippocampal CCL3 was largely upregulated and, thus, we made the assumptions that such increase could play a key-role in the memory dysfunctions associated with Tau pathology. To address to this question, we precisely evaluated the impact of CCL3 upon hippocampal synaptic activity and memory function. Our data show that CCL3 application on hippocampal slices induces a significant decrease of basal synaptic activity and long term potentiation (LTP) impairment without affecting presynaptic activity and long term depression (LTD). Further, intracerebral elevation of CCL3 by sub-chronical intracerebroventricular injections was also found to impact hippocampal basal synaptic activity and LTP but also short term spatial memory and long term memory. Reversion of these alterations by Maraviroc finally suggests that CCL3 deleterious effects are CCR5 dependent. Overall, these studies show the important role of CCL3 towards plasticity and memory as well as in AD physiopathology.Besides chronic inflammation, insulinoresistance observed in AD brain is suggested to favor the development of amyloid and Tau lesions but also to participate to synaptic impairments underlying memory loss. However, origins of the brain insulinoresistance described in AD are unclear. Previous studies ascribed central insulin-resistance to Aβ oligomers, type II diabetes or even neuroinflammation. So far, no relationship has been established with Tau protein. The aim of the second part of the present thesis was evaluate the potential role of Tau protein towards the regulation of central insulin sensitivity. Various experiments performed in vitro and in vivo show that Tau favors the neuronal response to insulin, whereas Tau deletion favors insulin-resistance. This regulation seems to be related to an interaction between Tau and PTEN, a phospholipase inhibiting insulin signaling, which results in a reduced PTEN activity, itself favoring insulin pathway activation. Regulation of brain insulin signaling is known to modulate energy homeostasis, food intake and weight gain. In line with the idea that Tau protein modulates insulin signaling, we found that Tau deletion induces weight gain, hyperinsulinemia and glucointolerance. Together, these data provide a new function for Tau in the control of neuronal signaling and peripheral metabolism. These data also highlight that the loss of Tau function in AD might explain at last in part the central insulinoresistance described as “type 3 diabetes”.In conclusion, our data highlight two mechanisms linking Tau pathology and memory deficits, one through the detrimental effect of the chemokine CCL3 and the other involving neuronal insulin resistance
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Saudemont, Aurore. "Développement d'une approche de thérapie génique des leucémies aiguës myéloblastiques." Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S010.
Full textAbstract:
Les leucémies aiguës sont fréquemment mises en rémission complète ou partielle par les chimiothérapies conventionnelles, mais les patients rechutent très fréquemment au cours des mois suivant le traitement d'induction. Il est donc impératif de développer des approches thérapeutiques basées sur d'autres principes que la chimiothérapie. L'immunothérapie semble une voie prometteuse. Nous envisageons de prélever des cellules malignes d'un patient au diagnostic, de transférer ex vivo des gènes dans ces mêmes cellules codant pour des molécules d'immunostimulation, et de les réinjecter au patient en rémission complète, après irradiation, afin de susciter une immunité anti-tumorale efficace vis-à-vis de la maladie résiduelle et ainsi diminuer les taux de rechute. Dans un premier temps, nous avons démontré dans un modèle murin de leucémie aiguë DA1-BCR/ABL-C3H qu'il était possible d'induire une réponse immune anti-leucémique par transfert des gènes du CD154 et/ou de l'interleukine 12 (IL12). Nous avons pu mettre en évidence pour ces transgènes une activité de cellules T cytotoxiques (CTL) et de cellules Natural Killer (NK) contre la lignée leucémique DA1-BCR/ABL in vitro. Concernant spécifiquement la réponse induite par le transfert de gène de lL12, la réponse est CD4+ dépendante, mais CD8+ indépendante. Toutefois, les taux de protection obtenus en protocole thérapeutique ne sont que de 30%. De plus, il a pu être détecté une maladie résiduelle par PCR BCR/ABL chez une partie des souris survivantes en longue rémission après vaccination. Il était donc nécessaire d'améliorer cette réponse anti-leucémique. Pour ce faire, nous avons associé aux transgènes CD154 et IL12, un gène de chimiokine, l'Interferon Gamma Inducible Protein 10 (IP10). Nous avons ainsi obtenu des taux de protection de 80% en protocole vaccinal, ainsi qu'en protocole thérapeutique. Cette amélioration de la réponse immune semble être due à un meilleur recrutement des cellules NK par IP10 par rapport aux autres transgènes. La persistance d'une maladie résiduelle chez les souris survivantes dans notre modèle suggère que la vaccination par des cellules leucémiques modifiées pourrait induire un phénomène de latence tumorale compatible avec la survie à long terme. Nous avons donc isolé ces cellules leucémiques résiduelles et nous les avons caractérisé. Il a été observé une surexpression de deux molécules de co-stimulation B7-1 et B7-H1 au niveau de ces cellules dormantes, corrélée avec une diminution de la sensibilité de ces cellules résiduelles aux CTL. Nous avons aussi observé une hyperméthylation du gène SOCS-1 au niveau de ces cellules, elle aussi corrélée avec la résistance à la lyse induite par les CTL. L'isolement de facteurs de persistance des cellules tumorales à long terme laisse envisager des stratégies thérapeutiques combinées entre génération de CTL anti-tumoraux et blocage des mécanismes de persistance propre aux cellules tumoralesIL12 and CD154 gene transfer in leukemic cells can induce an efficient antileukemic immunity in the aggressive DA1-3b-C3H/Hej mouse model of acute myeloid leukemia (AML). However, induced antileukemic immunity may result in persistence of a minimal residual leukemic disease (MRD) in mice in long-term remission. We sequentially quantified MRD using BCR/ABL real-time PCR in C3H/Hej mice, vaccinated with irradiated mouse leukemic DA1-3b cells transduced with IL12 or CD154 and challenged with lived 104 DA1-3b cells, during immune response and one year after vaccination. We showed that median number of leukemic cells in spleen decreased 30 days after challenge, and stabilized to only 90 cells in 35% of mice on day 90. After one year, 13 of 52 (25%) mice in remission were found positive for MRD with a median number of cells not statistically different to that found on day 90. Dormant leukemic cells isolated from spleen were able to grow in vitro and showed significant increased B7-H1 expression positively correlated with time of remission. Increased B7-H1 expression was able to inhibit antileukemic CTL activity in vitro and in vivo blocking of B7-H1 prolonged survival of mice. B7-H1 seems to be involved in long term persistence of MRD at low level in AML, suggesting a possible mechanism of tumor escape to whole cell vaccine strategies
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Komura, Emiko. "Etudes des mécanismes conduisant au développement de la splénomégalie myéloïde." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077106.
Full text
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Lalut, Julien. "Développement de ligands pluriactifs d'intérêt thérapeutique et/ou diagnostique dans la maladie d'Alzheimer." Caen, 2015. http://www.theses.fr/2015CAEN4011.
Full textAbstract:
A cause d'une intensification des phénomènes de démence sénile dans le monde, en partie due à une augmentation de l'espérance de vie de la population, l'un des grands challenges des chimistes médicinaux au 21ème siècle est la découverte de potentiels traitements et marqueurs diagnostiques pour la maladie d'Alzheimer (MA). La plus commune des maladies neurodégénératives génère un déclin progressif et irréversible des facultés cognitives (mémoire, apprentissage. . . ) par un dysfonctionnement neuronal, caractérisé principalement par la formation de plaques toxiques β-amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires dans le cerveau. Le concept de ligands multicibles, une méthode de découverte de médicament moderne et prometteuse, est développé depuis les dix dernières années pour le traitement de pathologies avec des mécanismes complexes. Notre laboratoire a récemment rapporté la découverte d'un candidat médicament prometteur, le donécopride, un composé à la fois inhibiteur de l'acétylcholinestérase et agoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4. Cette thèse s'est focalisée sur la pharmacomodulation du donécopride pour le développement de ligands multicibles avec des effets thérapeutiques et le développement de potentiels radiotraceurs des récepteurs 5-HT4 en Tomographie d'Émission Monophotonique (TEMP). Pas moins de 60 composés appartenant à différentes familles chimiques (indole, benzisoxazole. . . ) ont été synthétisés et, parmi eux, plusieurs permettent de valider la preuve de concept d'une activité duale de nos composés sur les deux cibles pharmacologiquesBecause of an intensification of the phenomena of senile dementia in the world, partly due to the increase of the life expectancy of the population, one of the greatest challenges facing medicinal chemists in the 21st century is the discovery of potential treatments and diagnostic markers for Alzheimer's disease (AD). The most common neurodegenerative disease generates a progressive and irreversible decline in cognitive function (learning, memory. . . ) by neuronal dysfunction, mainly characterized by the formation of toxic -amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the brain. The concept of Multi-Target-Directed Ligands (MTDLs), a promising and modern drug discovery method, is developed since the past decade for treatment of disorders with complex pathological mechanisms. Our laboratory has recently described the discovery of a promising drug candidate for AD treatment: donecopride, a dual serotonin subtype 4 receptor agonist/ acetylcholinesterase inhibitor. The thesis focused on the pharmacomodulation of donecopride for the development of MTDLs with therapeutic effects and the development of potential 5-HT4 receptors Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) radiotracers. No less than 60 ligands belonging to different chemical families (indole, benzisoxazole. . . ) were synthesized and among them, several allow to validate the proof-of-concept of a dual activity of our compounds for the both pharmacological targets
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Laperine, Olivier. "La maladie parodontale : du développement d’un modèle animal à l’identification de cibles thérapeutiques." Thesis, Nantes, 2016. http://www.theses.fr/2016NANT1034.
Full textAbstract:
La parodontite, est une maladie inflammatoire d’origine bactérienne, affectant l’organe de soutien de la dent, le parodonte. Cette pathologie résulte d’une réponse immunitaire disproportionnée de l’hôte face au stimulus bactérien, en particulier face à Porphyromonas gingivalis (Pg). Une cascade inflammatoire est ensuite déclenchée pour in fine activer les ostéoclastes. La physiopathologie de la parodontite est très mal élucidée. Récemment, la famille de l’interleukine 1 s’est enrichie de nouveaux membres dont l’interleukine 33 (IL-33) qui joue un rôle majeur dans l’immunité innée ainsi que dans une pathologie présentant de fortes similitudes avec la parodontite, la polyarthrite rhumatoïde (PR). L’IL-33 est fortement exprimée dans les articulations de ces patients et l’invalidation du gène codant pour son récepteur ST2 dans un modèle murin de polyarthrite permet de diminuer la perte osseuse liée à cette maladie. Cette thèse a pour objectifs de déterminer si l’IL-33 est exprimée chez les patients atteints de parodontite ainsi que dans un modèle murin de perte osseuse alvéolaire (alvéolyse) induite par Pg. Nous avons mis en évidence une surexpression de l’IL- 33 par les cellules épithéliales gingivales chez ces patients et chez ces animaux. L’expression de l’IL-33 est induite dans ce modèle avant l’apparition de l’alvéolyse et permet d’augmenter l’expression dans ces cellules du facteur de différenciation ostéoclastogénique RANKL. D’autres acteurs, en particulier les cellules dendritiques, pourraient aussi favoriser cette alvéolyse sous l’action de l’IL-33. Ces données suggèrent que l’IL-33 pourrait être un acteur majeur dans la pathogénèse de la parodontitePeriodontitis is an inflammatory disease of bacterial origin, affecting the tooth-supporting tissues, the periodontium. This disease results from disproportionate immune response of the host against the bacterial stimulus, especially against Porphyromonas gingivalis (Pg). Inflammatory cascade is then triggered to ultimately activate osteoclasts. The pathophysiology of periodontitis remains elusive. Recently, the family of interleukin 1 was enriched with new members including interleukin 33 (IL-33), which plays a major role in innate immunity and in a pathology exhibiting strong similarities with periodontitis, rheumatoid arthritis (RA). IL-33 is highly expressed in the joints of these patients and invalidation of the gene encoding the receptor ST2 in a murine model of arthritis reduced bone loss associated with this disease. This thesis aims to determine whether IL-33 is expressed in periodontitis patients and in a mouse model of alveolar bone loss (alveolysis) induced by Pg. We recorded an overexpression of IL 33 by gingival epithelial cells in these patients as in the animal model. In this model, IL-33 expression is induced before the onset of alveolysis and increased the expression of the key osteoclastogenic factor RANKL. Other actors, in particular dendritic cells, could also promote this alveolysis upon the action of IL-33. These data suggest that IL-33 could be a major player in the pathogenesis of periodontitis
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Lacombe, Maud. "Développement de méthodes d’analyse protéomique pour l’exploration translationnelle de la maladie de Wilson." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAV059.
Full textAbstract:
La maladie de Wilson est une atteinte génétique rare associée à des mutations du gène codant pour l’ATP7B, protéine de transport et d’excrétion du cuivre dans l’organisme, entrainant une accumulation toxique de cuivre dans l’organisme au niveau du foie et du cerveau. La difficulté d’établir une corrélation génotype-phénotype et la grande hétérogénéité du tableau clinique conduisent à des difficultés de prise en charge, notamment concernant le diagnostic et le suivi biologique et thérapeutique des patients. Dans cette étude, nous avons orienté nos recherches vers la découverte et l’évaluation de candidats biomarqueurs de diagnostics et de pronostics précoce de l’évolution vers des formes neurologiques de la maladie. L’accessibilité au modèle préclinique murin Atp7b-/- nous a permis d’engager une étude préclinique permettant dans un premier temps d’optimiser la partie expérimentale pour l’identification la plus fiable de nouveaux candidats biomarqueurs plasmatiques. Cette étude a permis l’identification d’un panel de 7 candidats biomarqueurs. Ces résultats nous ont permis de susciter l’intérêt des équipes médicales du Centre National de Référence Wilson (CNR) à Lyon et à Paris et d’engager une étroite collaboration pour débuter l’étude clinique. L’obtention d’une première cohorte d’échantillons plasmatiques provenant de patients atteints de la maladie de Wilson a permis d’évaluer la valeur translationnelle et clinique des candidats biomarqueurs identifiés et de débuter l’étude clinique d’exploration du protéome plasmatique de patients atteints de la maladie de Wilson. En outre, la compréhension des mécanismes moléculaires associés au développement de la physiopathologie hépatique a été étudiée et a permis de mettre en évidence de nouvelles cibles pour, à terme, améliorer la prise en charge clinique des patients atteints de la maladie de WilsonWilson’s disease is a rare genetic disorder triggered by mutations in the ATP7B gene, which encodes a transport protein involved in copper transport and excretion, triggering toxic copper overloads in the liver and the brain. The lack of genotype-phenotype correlation and phenotype variability lead to clinical care difficulties, especially for the diagnosis and biological follow up of patients. In this study, we initiated the discovery and evaluation of biomarker candidates for the diagnosis of Wilson’s disease and for early prognosis towards neurological manifestation. With the availability of the Atp7b-/- mice model, we engaged a preclinical study leading to the qualification of a panel of 7 biomarker candidates. These results allowed us to raise the interest of the National Reference Center for Wilson’s disease (CNR) medical teams in Lyon and Paris and to engage a close collaboration to initiate clinical study. Using a first plasma cohort from Wilson’s disease patients, we assessed the translational and clinical value of the 7 biomarker candidates and engage discovery study on patients’ plasma samples. Furthermore, we also studied the molecular mechanisms involved in liver pathophysiology using the Atp7b-/- mice model using discovery proteomics. These investigations led to the identification of a new potential therapeutic target
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Pépin, Jérémy. "Développement de l’imagerie métabolique par IRM-CEST : application à la maladie de Huntington." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS032/document.
Full textAbstract:
La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire qui affecte le cerveau. Cette maladie est caractérisée par des signes cliniques tels que la dépression, la démence ainsi que des troubles moteurs s’aggravant au fil du temps. Ces déficiences sont dues à une augmentation anormale de la taille des répétitions CAG dans le gène codant la protéine huntingtine. Celle-ci s’accumule dans les cellules cérébrales et entraine leur mort. Des études antérieures ont démontré que le profil métabolique mesuré en spectroscopie RMN ¹H pouvait être altéré chez les patients atteints de cette maladie ainsi que des atrophies majeures de certaines structures du cerveau. Des hypothèses impliquant des défauts du métabolisme énergétique ont été avancées pour expliquer en partie la physiopathologie de la maladie. Les acteurs du métabolisme pourraient ainsi constituer des biomarqueurs d’intérêt. A l'aide d'une modalité d'IRM prometteuse appelée CEST (Chemical Exchange Saturation Transfer : Transfert de Saturation par Echange Chimique) il est possible de détecter des protons labiles faiblement concentrés qui sont classiquement indétectables en IRM. Il devient ainsi possible de cartographier in vivo la distribution de métabolites comme le glutamate (qui est un neurotransmetteur) ou le glucose (qui est le carburant des cellules) qui sont potentiellement impliqués dans les maladies neurodégénératives. Les développements méthodologiques effectués lors de cette thèse ont ensuite été appliqués à des modèles de rongeurs de la maladie de Huntington (souris KI140, souris R6/1, rats BACHD) afin d'identifier les biomarqueurs potentiels de la pathologie et d'évaluer la pertinence de ces méthodes IRM innovantes. L’ensemble de ces résultats et des méthodes mises en place durant cette thèse montrent le potentiel de l’imagerie CEST pour l’étude des maladies neurodégénérativesHuntington's disease (HD) is a inherited neurodegenerative disease affecting the brain. This disease is characterized by clinical symptoms such as psychiatric, cognitive and motor disorders worsening over time. These deficiencies are due to an abnormal increase in the size of the CAG repeats in the gene encoding the huntingtin protein. Thisaccumulates in the brain cells and causes their death. Previous studies have shown that the metabolic profile measured in ¹H NMR spectroscopy can be altered in patients with this disease as well as major atrophy of certain structures of the brain. Hypotheses involving defects in energy metabolism have been advanced to explain partially the pathophysiology of the disease. The metabolic actors could thus be biomarkers of interest. Using a promising MRI modality called Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST), it is possible to detect low-concentrated labile protons that are classically undetectable in MRI. It thus becomes possible to map in vivo the distribution of metabolites such as glutamate (which is a neurotransmitter) or glucose (which is the fuel of cells) which are potentially involved in neurodegenerative diseases. The methodological developments carried out during this thesis were then applied to rodent models of Huntington's disease (KI140 mice, R6/1 mice, BACHD rats) in order to identify potential biomarkers of the pathology and to evaluate the relevance of these innovative MRI methods. All of these results and methods implemented during this thesis show the potential of CEST imaging for the study of neurodegenerative diseases
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Lévecque, Clotilde. "Identification de déterminants génétiques impliqués dans le développement de la maladie de Parkinson : mise en évidence d'interactions gène-environnement." Lille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003LIL2MT18.
Full text
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Pontual, Loïc de. "Anomalies de développement et prédisposition tumorale : étude du syndrome d'Ondine et du syndrome de Pitt-Hopkins." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05D001.
Full textAbstract:
L'objectif de cette thèse était de mieux comprendre certaines anomalies du système nerveux autonome de l'enfant en particulier l'Hypoventilation Alvéolaire Centrale Congénitale (HVACC, Syndrome d'Ondine), la maladie de Hirschsprung et le neuroblastome. Des mutations du gène -like Homeobox 2B (PHOX2B) ayant été rapportées dans ces trois pathologies. Le but de ce travail était de i) rechercher des gènes modificateurs interagissant avec PHOX2B permettant d'expliquer le phénotype entérique des patients HVACC et étudié ces interactions chez la souris et ii) d'étudier le rôle du gène PHOX2B dans le neuroblastome isolé et sporadique. Des approches variés de génétique moléculaire, d'études de transcriptome et de modèles murins ont permis de mieux comprendre les conséquences des mutations de PHOX2B dans ces pathologiesThe scope of our project is to study rare disorders of the autonomic nervous system (ANS) in human using congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) as a model for complex CCHS variants associated with Hirschsprung disease and tumours of the sympathetic nervous system. All 3 disorders have been ascribed to germline mutation of the Paired-like Homeobox 2B (PHOX2B) gene. My project was i) to study the enteric phenotype by genotyping candidate modifier gene(s) in CCHS patients and bread heterozygous knock-out mice for the Phox2b gene and downstream gene(s) involved in the development of the autonomic nervous system and ii) to investigate the dual effect of PHOX2B in development and tumours. We combined molecular analysis, in vitro studies, animal models and genomics in order to specify the pathophysiologic consequences of an impaired PHOX2B transcription factor function on the development of the enteric nervous system and embryonic tumour predisposition
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Karine, Bourgade. "Propriétés anti-virales des peptides β-amyloïdes associés à la maladie d'Alzheimer : implication dans le développement et la progression de la maladie." Thèse, Université de Sherbrooke, 2016. http://hdl.handle.net/11143/8198.
Full textAbstract:
Les plaques amyloïdes sont l’une des principales caractéristiques pathologiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Elles sont composées de peptides amyloïdes-β (Aβ) 1-40 et 1-42 fibrillaires et ont été décrites comme responsable de la réponse inflammatoire et de la neurodégénérescence. L’Herpès simplex virus 1 (HSV-1) a été impliqué comme facteur de risque de la MA et retrouvé à l’intérieur des plaques amyloïdes. Des données récentes suggèrent que les peptides Aβ possèdent une activité antimicrobienne et antivirale in vitro. La première partie des travaux décrits dans cette thèse concerne l’étude du rôle antiviral des peptides Aβ contre les virus HSV-1. Pour cela, des cellules fibroblastiques, épithéliales et neuronales ont été exposées aux peptides Aβ40 et Aβ42 et infectées avec le virus HSV-1. L’analyse quantitative par PCR a montré que les peptides Aβ40 et Aβ42 inhibent la réplication des virus HSV-1, qui possèdent une enveloppe mais n’inhibent pas l’infection par les adénovirus-5 qui n’en possèdent pas. Nos résultats ont aussi montré que les peptides interagissent directement avec les virus HSV-1 dans un modèle acellulaire et inhibent leur entrée dans les cellules. Dans une deuxième partie de l’étude, nous avons utilisé un modèle de cocultures de lignées cellulaires de neuroblastomes (H4) et microgliales (U118-MG) en tant que modèle minimal in vitro afin de déterminer si les cellules H4 produisent des peptides Aβ et si cette production induit une protection antivirale contre le virus HSV-1. Les résultats ont montré que les cellules H4 sécrètent Aβ42 en réponse à une infection par les virus HSV-1 et que les cellules U118-MG internalisent le peptide Aβ42. De plus, le peptide Aβ42 exogène induit une forte production de cytokines pro-inflammatoires mais l’infection des cellules par les virus HSV-1 n’augmente pas significativement cette production. Par ailleurs, la protection antivirale du peptide Aβ42 a été confirmée lors d’expériences de transferts impliquant des milieux de cultures conditionnés provenant de cellules H4 infectées par le virus HSV-1. Ces milieux confèrent une protection Aβ-dépendante, contre les infections par les virus HSV-1 dans des essais de nouvelles cultures de cellules H4. Dans le but de mettre en évidence le mécanisme responsable de l’effet antiviral des peptides Aβ, nous avons proposé que l’homologie de séquence entre les peptides Aβ et la région proximale transmembranaire de la glycoprotéine de fusion B (gB) du virus HSV-1 pourrait être responsable de l’interférence des peptides Aβ avec la réplication des virus HSV-1 en s’insérant dans l’enveloppe externe des virus. Cette explication a été appuyée par des expériences de FRET. Les résultats ont montré que l’interaction peptide Aβ42 et gB-GFP implique une distance de 10 nm ou moins, suggérant que le peptide Aβ42 peut s’insérer dans l’enveloppe virale. L’ensemble de nos données suggère qu’une production de peptides Aβ par les neurones pourrait les protéger lors d’une infection par les virus HSV-1 latents et, contre d’autres pathogènes. Par contre, une surproduction pourrait contribuer à la formation des plaques amyloïdes, expliquant ainsi pourquoi les infections ont un rôle dans la pathogénicité de la forme sporadique de la MA.
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Letronne, Florent. "ADAM30 et métabolisme de l'APP : implication dans le développement physiopathologique de la maladie d'Alzheimer." Thesis, Lille 2, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL2S062/document.
Full textAbstract:
L’accumulation cérébrale progressive de peptides amyloïdes générés à partir du clivage du précurseur du peptide amyloïde (APP) par les sécrétases est un mécanisme central de la maladie d’Alzheimer. C’est pourquoi, améliorer la compréhension de la régulation et de l’homéostasie du métabolisme de l’APP est devenu primordial. Partant de ce constat, nous avons supposé qu’une partie de la réponse pourrait être apportée par la caractérisation de nouveaux acteurs du métabolisme de l’APP. De part leurs rôles cruciaux dans le cerveau (développement, plasticité et réparations) et dans le métabolisme de l’APP (α-sécrétases), les ADAMs sont des protéines d’intérêt dont certaines fonctions ou rôles restent à déterminer. Précédemment, par une approche transcriptomique ciblant la famille des ADAMs dans des cerveaux de patients et de contrôles, ADAM30 a été retrouvée sous-exprimée dans le cerveau des patients atteints de la pathologie. Dans deux modèles cellulaires nous avions constaté que la sous-expression d’ADAM30 entraînait une augmentation de tous les produits du métabolisme de l’APP comme chez les patients. Le résultat opposé a été obtenu lors de la sur-expression d’ADAM30 dans ces cellules. Pour tenter de répliquer ces résultats dans un modèle plus proche de la physiopathologie humaine, nous avons développé un modèle de souris triples transgéniques surexprimant l’APPSweInd et ADAM30 de manière conditionnelle. Dans ce modèle nous avons observé et mesuré une diminution des dépôts amyloïdes dans le cerveau des souris exprimant ADAM30. Dans un second temps puisqu’il avait été montré au laboratoire qu’ADAM30 ne module pas l’activité des sécrétases et ne clive pas directement l’APP, nous avons cherché à déterminer les substrats d’ADAM30 dans le cadre du métabolisme de l’APP. Par une approche systématique nous avons pu déterminer que la Cathepsine D (CTSD) et l’Insuline Receptor Substrat 4 (IRS4) sont deux substrats potentiels d’ADAM30. Dans nos modèles cellulaires et de souris, nous avons pu constater qu’ADAM30 est capable de cliver et d’activer la CTSD. L’activité de la CTSD semble nécessaire pour l’action d’ADAM30 sur le métabolisme de l’APP. Nous avons pu déterminer que l’action spécifique d’ADAM30 pour la CTSD est dépendante de la séquence d’adressage au lysosome située dans l’extrémité C-terminale de l’APP. Comme la CTSD est une protéine Lysosomale, ADAM30 pourrait favoriser spécifiquement l’activation de la CTSD augmentant ainsi la dégradation de l’APP au sein de la voie endosome/lysosome. Ce mécanisme limiterait l’entrée de l’APP dans son métabolisme et donc la production de peptides amyloïdes. Afin de mieux comprendre la spécificité d’action d’ADAM30 pour la CTSD et l’APP, nous avons commencé à travailler sur le rôle potentiel d’IRS4 et la relation entre la voie de signalisation de l’Insuline et le métabolisme de l’APP. Nos travaux nous ont donc permis de mettre en évidence un nouvel acteur du métabolisme de l’APP, ADAM30, intervenant dans la régulation et la dégradation de ce dernier et ainsi d’améliorer notre compréhension des mécanismes de régulations fins impliqués dans le processus physiopathologique de la maladie d’AlzheimerProgressive intra-cerebral accumulation of amyloid peptides formed after sequential cleavage of the amyloid peptide precursor (APP) by secretases , is a central mecanism for Alzheimer’s disease. Therefore, a better understanding of APP regulation and homeostasy is now crucial. With this background, we postulate that the characterization of new actors in the APP metabolism could provide a more subtle understanding of this APP metabolism and trafficking. From their obvious implication in brain (development, plasticity and repair) and in APP metabolism (α-secretases), ADAMs (A Disintegrin And Metalloprotease) are an important protein proteins family which still have some undetermined function or role. Previously, a transcriptomic approach targeting ADAMs family bas been done at the laboratory on Alzheimer’s patient or control brains and found ADAM30 as under-expressed in Alzheimer’s patient brains. On cellular models, we confirmed that ADAM30 under-expression was associate with an increase in production/secretion of all the APP metabolim byproducts. Opposite results were found with ADAM30 over-expression. To replicate those results in another model closest to human pathophysiology, we have developed a triple transgenic mice model over-expressing APPSweInd and conditionally over-expressing ADAM30. In this model, we have observed and measured a decrease in amyloid deposits in mice brains over-expressing ADAM30. Secondly, because ADAM30 did not modulate secretase activities and did not cleave APP directly, we decided to determine ADAM30 substrats in the APP metabolism context. With a systematic approach, we have determined that Cathepsin D (CTSD) and Insulin Receptor Substrat 4 (IRS4) are two ADAM30 potential substrats. In our cellular models, we have found that ADAM30 is able to cleave and activate CTSD. This CTSD activity is required for ADAM30 action on APP metabolism. We have determined that ADAM30 specific action for CTSD is dependent on lysosome adressing sequence localised in APP C-terminal part. CTSD is a lysosomal protein and so ADAM30 would make CTSD specific activation easier. This mecanism would be able to increase APP degradation in endosome/lysosome pathway and reduce APP entry in its metabolism. To better understand ADAM30 specific action on CTSD and APP, we begin to investigate the potential role of IRS4 and the relation between insulin signaling pathway ans APP metabolism. Combined together, those data suggest that ADAM30 is a new APP metabolism actor, involved in an early APP regulation and degradation pathway dependent on lysosome activation. This study participate in a better understanding of the fine mecanism regulations involved in Alzheimer’s disease pathophysiological process
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Assaad, Thaer. "Diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer : développement de médicaments radiopharmaceutiques iodés pour l'exploration scintigraphique en TEMP du transporteur vésiculaire de l'acétylcholine." Tours, 2006. http://www.theses.fr/2005TOUR4034.
Full textAbstract:
Un des premiers aspects de la maladie d'Alzheimer est le dysfonctionnement du système cholinergique central induisant la mort des neurones cholinergiques ce qui entraîne une diminution de la densité du transporteur vésiculaire de l'acétylcholine (VAChT), localisé dans ces neurones. La quantification de la densité de ce transporteur permettrait donc d'aider au diagnostique précoce ainsi qu'au suivi thérapeutique de cette maladie. Dans cet objectif, nous nous sommes proposés de développer des traceurs spécifiques à ce transporteur. Ce développpement repose sur le choix d'une structure chimique susceptible de posséder une forteaffinité et sélectivité pour le VAChT. A partir d'une recherche bibliographique, la famille du vésamicol a été retenue. Nous avons choisicertains composés intéressants dans cette famille (l'iodobenzovésamicol ou IBVM, le trozamicol et le prézamicol) dont nous avons modifié la structure à certains endroits qui nous paraissaient compatiblees avec la reconnaissance du site de liaison par le VAChT afin d'obtenir un médicament radiopharmaceutique utilisable en TEMP. Nous avons synthétisé 30 analogues du vézamicol. Tous les produits ont été testés in vitro pour leurs affinités. Quatre composés ont été sélectionnés pour un radiomarquage à l'iode-125, suivi par une validation biologique (ex vivo) plus approfondieOne of the first aspect of Alzheimer disease is the dysfunction of the central cholinergic system, inducing the death of cholinergic neurons which involves a reduction in the density of the vesicular acetylcholine transporters (VAChT) localised in these neurons. The quantification of the density of the transporter makes it possible to help with early diagnosis as well as with the therapeutic follow-up of this desease. With this objective, we proposed to develop specific tracers to this transporter. This development rests on the choice of a chemical structure likely to have a strong affinity and selectivity for VAChT. From a literature search, the vesamicol family was chosen to develop our tracers. We chose some interesting compounds in this family (iodobenzovesamicol or IBVM, trozamicol and prezamicol) of which we modified the sturcture at certain places which appeared compatible to us with the recognition of the site of connection with the vacht in order to obtain a radiopharmaceutical usable in SPECT. We synthesized 30 analogues of vesamicol. All products were tested in vitro for their affinities for VAChT. Four compounds was selected for radiolabelling with iodine-125 followed by a biological validation (ex vivo)
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Gosme, Marie. "Modélisation du développement spatio-temporel des maladies d'origine tellurique." Phd thesis, Agrocampus - Ecole nationale supérieure d'agronomie de rennes, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00130776.
Full textAbstract:
Les maladies d'origine tellurique sont difficilement contrôlables par la lutte chimique ou variétale et se caractérisent par des processus et des échelles spatio-temporelles différents de ceux des maladies aériennes. En particulier, les modes de dispersion des agents pathogènes du sol permettent l'apparition et le maintien d'une forte structure spatiale de ces maladies, qui se développent souvent sous forme de foyers. Cette agrégation influence à la fois la dynamique temporelle des épidémies et la relation dégâts-dommages, ce qui en fait un élément important du raisonnement des méthodes de lutte. L'objectif de cette thèse est de comprendre et de modéliser le développement spatio-temporel des épidémies d'origine tellurique afin d'en déduire des stratégies de gestion susceptibles de limiter les risques associés, en particulier en agissant sur la structure spatiale de ces maladies. Pour ce faire, deux modèles ont été développés. Le premier, spatialement explicite et assez détaillé biologiquement, a été paramétré en conditions contrôlées dans le cas du piétin-échaudage du blé. Le test de ce modèle à l'aide de données issues du champ montre une bonne précision malgré un biais positif et indique des pistes pour améliorer la valeur prédictive du modèle. Le second modèle, plus simple et plus générique, utilise la théorie de la hiérarchie pour simuler le développement d'épidémies à plusieurs échelles spatiales simultanément. Il permet de tester des hypothèses concernant le fonctionnement des épidémies et les liens entre incidences à différentes échelles, et en particulier l'effet de la structure spatiale du peuplement hôte et de l'inoculum primaire sur la dynamique et l'agrégation de la maladie. Dans le cas du piétin-échaudage, pour lequel nous avons montré l'importance de la structure spatiale de l'inoculum primaire, ces simulations conduisent à préconiser des semis différents en fonction du rang dans la succession culturale.
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Dorey, Julie. "Développement d'un outil d'aide à la décision pour l'organisation des soins dans la maladie d'Huntington." Thesis, Paris, EPHE, 2015. http://www.theses.fr/2015EPHE3083.
Full textAbstract:
Très peu de travaux ont été publiés sur l’évaluation du fardeau des patients atteints de la maladie de Huntington (MH) et de leur famille. Les objectifs de cette thèse étaient: 1/le développement d’un instrument mesurant les caractéristiques de la MH; 2/la validation de cet instrument; 3/la mise en place d’une étude observationnelle; 4/le développement d’un modèle d’évaluation de la trajectoire des patients. Un instrument auto-administré de qualité de vie liée à la santé (QVLS) et un instrument auto-administré clinique spécifiques aux patients ont été développé. Ils présentaient de bonnes propriétés psychométriques et ont été validés dans plusieurs langues. Les coûts de la MH dans cinq pays (France, Italie, Espagne, Etats Unis, Pologne) ont été évalués. La QVLS des patients et des aidants et ses déterminants ont été décrites. Aussi, un modèle mathématique qui modélise l’évolution des patients a été développé pour pouvoir évaluer l’efficience de nouvelles thérapies dans la prise en charge de la MH. Une comparaison entre un traitement fictif et les soins standards actuels a été faite qui a permis de démontrer qu’une thérapie qui améliore le score total TMS de l’instrument d’autoévaluation H-CSRI de 3,3 points ne sera pas coût efficace. Aussi des travaux sur la QVLS chez des patients atteints de troubles de la consommation d’alcool, et des patients ayant des symptômes associées à l'hyperplasie bénigne de la prostate ont été réalisés ainsi que des travaux sur les trajectoires des patients atteints d’AVC. Ces travaux apportent des informations originales qui répondent à des besoins pour l’évaluation des interventions thérapeutiques dans chacun des domaines considérésFew studies have been done on the evaluation of the burden of patients suffering from Huntington’s disease (HD) and their family. The objectives of this thesis were: 1/development of an instrument evaluating HD characteristics; 2/validation of this instrument; 3/implementation of an observational study; 4/development of a model evaluating patients’ pathways. A self-administered instrument of quality of life related to health (HRQoL) and a self-administered clinical instrument specific for patients were developed. Both instruments showed good psychometric properties and were validated in several languages. The costs of HD in five countries (France, Italy, Spain, USA, Poland) were assessed. HRQoL of patients and caregivers and their determinants have been described. Also, a mathematical model that models the evolution of patients was developed to assess the cost-effectiveness of new therapies in HD. A comparison between a mock treatment and current standard care showed that a therapy that improves the total score of the self-assessment TMS (H-CSRI) by 3.3 points would not be cost effective. Also, studies on HRQoL in patients with alcohol use disorders, and in patients with lower urinary tract symptoms were made as well as studies on stroke patients pathways. These studies bring original information that meets needs for evaluation of therapeutic interventions in each of the considered areas
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Le, Prince Ghislaine. "Intéractions neuroastrocytaires au cours du développement et de l'astrogliose réactionnelle, et dans la maladie d'Alzheimer." Paris 12, 1992. http://www.theses.fr/1992PA120048.
Full textAbstract:
Au cours de la proliferation astrocytaire, il existe une correlation positive entre le taux de la gfap et de son arnm. La periode de differenciation astrocytaire est caracterisee par une quantite elevee et stable de gfap associee a une diminution du taux de son arnm suggerant une regulation transcriptionnelle. Les profils de l'expression de la gfap et de son messager dans les hemispheres cerebraux de souris sont similaires a ceux obtenus dans des cultures primaires d'astrocytes, ce qui suggere que les astrocytes suivent un programme cellulaire intrinseque. Les astrocytes en culture primaires traites a long terme par le dbcamp presentent des changements morphologiques associes a une augmentation du taux de la gfap et de son arnm. In vitro, la 5-ht induit une diminution du taux de la gfap et de son messager, responsable d'une desorganisation des gliofilaments. Enfin, le taux d'arnm de la gfap a ete compare a la densite des plaques seniles dans des echantillons de 8 cerveaux post mortem de sujets ages non dements ou atteints de demence senile de type alzheimer. Dans le neocortex frontal, le taux de l'arnm de la gfap n'est pas affecte, meme s'il existe des plaques seniles. Dans le neocortex temporal, la correlation positive entre le taux de messager de la gfap et la densite des plaques seniles est hautement significative. Ceci montre que dans le neocortex temporal, les astrocytes sont alteres au niveau transcriptionnel et/ou post-transcriptionnel. Le taux de la gs, un marqueur du metabolisme astrocytaire, chute en fonction de la densite des plaques seniles dans les deux aires neocorticales tandis que le taux de l'arnm codant pour la gs reste stable
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Goulay-Dufaÿ, Sophie. "Contribution au développement analytique et bioanalytique d'une substance active utilisée dans le traitement d'une maladie rare : application au développement de la 3,4-Diaminopyridine." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05P605.
Full text
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Favre-Besse, Franck-Cyril. "Modulateurs du transport vésiculaire du glutamate : développement d'outils pharmacologiques et de diagnostic pour la maladie d'Alzheimer." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00923157.
Full textAbstract:
Les transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUTs) sont impliqués dans la recapture du glutamate du cytosol vers les vésicules présynaptiques. Depuis leurs caractérisations récentes en 2000, leurs implications dans plusieurs maladies neurodégénératives ont été démontrées. Ils jouent ainsi un rôle primordial dans la transmission nerveuse glutamatergique. Deux colorants naturels, le Rose Bengale et le Bleu Trypan, restent les meilleurs inhibiteurs connus à ce jour, avec respectivement des CI50 de 25 et 50 nM. Dans un premier temps, nous avons conçu et optimisé une série d'analogues basée sur le synthon Rose Bengale (inhibiteur non-compétitif). Ce travail a notamment permis de mettre en évidence l'effet des formes tautomères (quinone et lactone) sur l'inhibition des VGLUTs. Ainsi la forme quinonique, présente à pH physiologique, a été confirmée comme étant la seule capable de bloquer la recapture du glutamate. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la famille du Bleu Trypan (inhibiteur compétitif) et nous avons déterminé la structure minimale active avec l'objectif de rendre ces molécules plus " drug-like ". En effet, l'intérêt de ce projet est de développer de petites structures aisément radiomarquables pour une utilisation dans un contexte physio-pathologique.
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Bousquet-Jacq, Nathalie. "Le développement des enfants traités pour hypothyroi͏̈die congénitale : l'annonce de la maladie, le vécu des parents." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11098.
Full text
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Bilhou-Nabéra, Chrystèle. "Etude de la maladie résiduelle dans la leucémie myéloi͏̈de chronique : développement d'une technique de PCR quantitative." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR28391.
Full text
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Gerard, Claire. "Développement d’une stratégie thérapeutique immunosuppressive dérivée de cellules myéloïdes dans la maladie du greffon contre l’hôte." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2020. https://nuxeo.u-bourgogne.fr/nuxeo/site/esupversions/a02d57d7-6368-477d-8e8d-0badac13bda0.
Full textAbstract:
Résumé :Notre équipe a développé une thérapie cellulaire originale dérivant de la lignée monocytaire. Cette sous-population de cellules humaines suppressives d’origine myéloide, appelée Human Monocyte-derived Suppressor Cells (HuMoSC, cellules CD33+), est capable d’inhiber la prolifération des lymphocytes T effecteurs et d’induire des CD4 et CD8 Treg. De plus, les HuMoSC préviennent l’apparition de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD).Dans un premier temps, nous avons montré qu’un environnement inflammatoire ou la présence d’immunosuppresseurs ne diminuaient pas la capacité des HuMoSC à inhiber la prolifération lymphocytaire et à favoriser l’induction de CD4 et CD8 Treg. Enfin, nous avons montré que l’effet graft-versus-leukemia (GvL) est préservé en présence des HuMoSC. Toutes ces données confirment l’intérêt des HuMoSC dans la prévention de la GvHD.Cependant, en raison d’un faible rendement de génération des HuMoSC et d’un problème de disponibilité de billes de tri CD33+ GMP, nous avons aussi modifié notre protocole pour isoler les cellules CD14+, appelées CD14-HuMoSC. Ainsi, dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux propriétés des surnageants des HuMoSC et des CD14- HuMoSC. Ces modifications du protocole ont permis d’obtenir un grand nombre de cellules CD14-HuMoSC et de grandes quantités de surnageant produit en conditions GMP. Nous avons montré que les deux surnageants diminuaient l’activation et la prolifération des LT, diminuaient la réponse Th1 au profit de la réponse Th2, favorisaient l’induction des Treg et diminuaient la capacité des cellules dendritiques à induire la prolifération des LT. In vivo, les surnageants préviennent le développement de la GvHD dans un modèle murin de GvHD xénogénique. Enfin, pour montrer que ces deux surnageants seront efficace chez les patients, nous avons montré qu’un environnement inflammatoire ou que la présence d’immunosuppresseurs n’altéraient pas l’effet immunosuppressif des surnageants. Ces résultats confirment leur intérêt thérapeutique. L’étude proteomique de ces deux surnageants a permis d’identifier des protéines immunosuppressives qui pourraient être responsables de leurs capacités immunosuppressives.En conclusion, les HuMoSC et les surnageants des cellules dérivées des HuMoSC représentent un arsenal thérapeutique prometteur dans la prévention de la GvHD mais aussi dans les maladies inflammatoiresAbstract :Our team has developed an original cell therapy derived from monocytes. This sub-population of human suppressor cells of myeloid origin, called Human Monocyte-Derived Suppressor Cells (HuMoSC, CD33+ cells) is able to inhibit effector T cell proliferation and to induce CD4 and CD8 Treg. It has been demonstrated that HuMoSC prevent from graft-versus-host disease (GvHD).In a first time, we showed that an inflammatory environment or the presence of immunosuppressive drugs did not decrease HuMoSC abilities to inhibit T cell proliferation and to promote CD4 and CD8 Treg induction. Finally, we showed that graft-versus-leukemia (GvL) effect is preserved in presence of HuMoSC. Taken together, those data confirm the interest of HuMoSC in GvHD prevention.Nevertheless, due to a low yield of HuMoSC generation with this protocol and problem with avaibility of CD33 GMP beads, we also modified our protocol to isolate CD14+ cells, called CD14-HuMoSC. This is why in a second time, we took interest in HuMoSC and CD14-HuMoSC supernatant properties. These protocol modifications allow us to obtain large number of CD14-HuMoSC cells and large quantities of supernatant produced under GMP conditions. We showed that both supernatants decrease T cell activation and proliferation, decrease Th1 response in favor of Th2 response, promote Treg induction and decrease capacity of dendritic cells to induce T cell proliferation. In vivo, supernatants prevent from GvHD in a murine model of xenogenic GvHD. Finally, in order to assess that these supernatants will be efficient in patient, we showed that an inflammatory environment or presence of immunosuppressive drugs did not alter both supernatant immunosuppressive effects. These results confirm their therapeutic interest. Proteomic analysis allowed us to identify immunosuppressive proteins which could be responsible for supernatants immunosuppressive capacities.In conclusion, HuMoSC and supernatant derived from HuMoSC represent a promising therapeutic arsenal for GvHD prevention but also in inflammatory diseases
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Leroy, Christopher. "L’électroencéphalographie : un bio-marqueur pour le développement clinique de nouveaux traitements pharmacologiques de la maladie d’Alzheimer." Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S057/document.
Full textAbstract:
Les traitements pharmacologiques symptomatiques de la maladie d’Alzheimer (MA) actuellement commercialisés ont un effet modeste sur le fonctionnement cognitif. De plus, le développement clinique de nouveaux composés plus efficaces est freiné par l’absence de critères prédictifs pour juger précocement de leur efficacité clinique.Dans ce contexte, l’électroencéphalographie (EEG) pourrait constituer un bio-marqueur suffisamment sensible pour identifier précocement (Phase I) le potentiel thérapeutique d’une nouvelle molécule sur le fonctionnement cognitif. De plus, la difficulté pour détecter des améliorations subtiles dans les performances cognitives en Phase I (i.e. chez des sujets sains) pourrait être palliée par le développement de paradigmes expérimentaux, tels que la privation de sommeil (PS), visant à induire des déficits cognitifs réversibles chez le sujet sain.Ainsi, l’EEG et l’EEG couplée à la privation de sommeil (PS) seraient des stratégies innovantes et pertinentes pour juger et prédire l’efficacité clinique d’une molécule en Phase I.Dans ce travail, nous tentons de juger de la pertinence de telles stratégies en identifiant, chez des sujets sains, des marqueurs EEG du fonctionnement cognitif liés soit (1) à la prise d’un médicament ayant un effet sur la cognition, (2) soit à l’induction d’un déclin cognitif réversible, (3) soit à l’effet concomitant des deux paramètres. Pour y parvenir, deux études ont été réalisées.Dans une première étude, l’effet du donepezil sur l’activité électrique corticale a été étudié chez 30 volontaires adultes, jeunes et sains. Ces volontaires ont été traités par donepezil (5 mg/jour per os) (vs. placebo) pendant 15 jours suivant une procédure en double aveugle, randomisée et en cross-over. _x000D_A la fin de la période de traitement, un EEG (58 voies) a été réalisé au cours de deux tâches attentionnelles (auditive et visuelle). Les potentiels évoqués cognitifs (PEC), la cohérence de phase inter-essais (ITC) et la perturbation spectrale liée à l’événement (ERSP) ont ensuite été calculés.Dans une deuxième étude, l’effet d’une PS a été étudié chez 36 volontaires adultes, jeunes et sains. De plus, l’effet d’un médicament ayant un effet bien connu sur la cognition (en particulier sur la vigilance), le modafinil, a également été étudié sur cette PS.Suite à une PS de 24 h, les participants se sont vus administrés une dose de modafinil (200 mg en prise unique) (vs. placebo) suivant une procédure en double aveugle, randomisée et en cross-over. Un EEG (25 voies) a été réalisé au cours d’une tâche attentionnelle auditive (identique à celle de l’étude I) avant et après la PS. Les PEC, l’ITC et l’ERSP ont ensuite été calculés.Grâce à ces deux études, nous avons identifié, à l’échelle de groupe, des marqueurs EEG de la cognition liés soit à l’induction d’un déclin cognitif (induit par une PS), soit à l’intervention pharmacologique ciblant le système cholinergique (donepezil) ou différents neurotransmetteurs (modafinil). L’ensemble de ces marqueurs porterait sur la modulation de l’activité corticale au sein du réseau fronto-pariétal ventral, connu pour régir les processus attentionnels et exécutifs. Nous avons également confirmé que ce réseau serait sous-tendu par des activités oscillatoires δ/θ et α. L’efficience cognitive serait le reflet de l’intégrité de ce réseau.Nous avons conclu que l’EEG est un outil suffisamment sensible pour détecter des changements subtils dans les processus neurocognitifs de participants adultes, jeunes et sains suivant l’administration d’un traitement de la MA et de manière plus générale suivant l’administration d’un médicament ayant un effet sur la cognition lorsqu’un déclin cognitif est provoqué (PS).Sous réserve de réplication des résultats et d’analyses complémentaires, l’EEG ainsi que l’EEG couplée à la PS pourraient constituer des outils additionnels à l’évaluation cognitive pour prédire l’efficacité de nouveaux candidat médicaments de la MASymptomatic pharmacological treatments currently marketed for Alzheimer’s disease (AD) have a modest effect on cognitive functioning. In addition, the clinical development of new and more effective compounds is hampered by the lack of predictive criteria to judge their early clinical efficacy.In this context, electroencephalography (EEG) could be a sufficiently sensitive biomarker to identify in an early stage (i.e. Phase I) the therapeutic potential of a new molecule on cognitive functioning. In addition, the difficulty to detect subtle improvements in cognitive performance in Phase I (i.e. in healthy subjects) could be overcome by the development of experimental paradigms such as sleep deprivation (SD), to induce cognitive deficits, still reversible in healthy subjects.EEG and EEG coupled with sleep deprivation (SD) would be innovative and relevant strategies to determine and predict the clinical effectiveness of a molecule in Phase I.In this work, we try to determine the relevance of such strategies by identifying, in healthy subjects, EEG markers of cognitive functioning related to (1) either the taking of a cognitive drug, (2) or the induction of a reversible cognitive decline, (3) or concomitant effects of the two parameters. In order to do that, two studies were performed.In a first study, the effect of donepezil on cortical electrical activity was studied in 30 young, healthy adult volunteers. These volunteers were treated with donepezil (5 mg/day orally) (vs. placebo) for 15 days following a double-blind, randomized, cross-over trial.At the end of the treatment period, an EEG (58 electrodes) was performed during two attentional tasks (auditory and visual). Event-related potentials (ERP), the inter-trial coherence (ITC) and the event-related spectral perturbation (ERSP) were then calculated.In a second study, the effect of SD was studied in 36 young, healthy adult volunteers. In addition, the effect of a cognitive drug (involving high alertness), the modafinil was also studied on this SD._x000D_Following a SD of 24 h, the participants were administered a dose of modafinil (200 mg in a single dose) (vs. placebo) in a double-blind, randomized, cross-over trial. An EEG (25 electrodes) was performed in a hearing attentional task (identical to that of Study 1) before and after the PS. The ERP, ITC and ERSP were then calculated.Through these two studies, we have found, at the group level, cognitive EEG markers related either to the induction of cognitive decline (SD) or pharmacological intervention targeting cholinergic system (donepezil) or several neurotransmitters (modafinil). All these markers would concern the modulation of cortical activity in the ventral frontoparietal network, known to regulate attentional and executive processes. We also confirmed that the network is underlying by δ/θ and α oscillatory activities. The cognitive efficiency would reflect the integrity of the network.We conclude that EEG is a sufficiently sensitive tool to detect subtle changes in neurocognitive processes of young, healthy adult volunteers, following the administration of a treatment of AD and more generally following the administration of a drug having an effect on cognition when cognitive decline is caused (SD).EEG and EEG coupled with SD could constitute additional tools to the current cognitive assessment for predicting the efficacy of new drug candidates for AD before initiation Phases II/III clinical trials. However, the present works needs to be replicated so that the EEG markers described here can be validated so as to be used in drug trials
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Favre-Besse, Franck-Cyril. "Modulateurs du transport vésiculaire du glutamate : développement d’outils pharmacologiques et de diagnostic pour la maladie d’Alzheimer." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P639/document.
Full textAbstract:
Les transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUTs) sont impliqués dans la recapture du glutamate du cytosol vers les vésicules présynaptiques. Depuis leurs caractérisations récentes en 2000, leurs implications dans plusieurs maladies neurodégénératives ont été démontrées. Ils jouent ainsi un rôle primordial dans la transmission nerveuse glutamatergique. Deux colorants naturels, le Rose Bengale et le Bleu Trypan, restent les meilleurs inhibiteurs connus à ce jour, avec respectivement des CI50 de 25 et 50 nM. Dans un premier temps, nous avons conçu et optimisé une série d’analogues basée sur le synthon Rose Bengale (inhibiteur non-compétitif). Ce travail a notamment permis de mettre en évidence l’effet des formes tautomères (quinone et lactone) sur l’inhibition des VGLUTs. Ainsi la forme quinonique, présente à pH physiologique, a été confirmée comme étant la seule capable de bloquer la recapture du glutamate. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la famille du Bleu Trypan (inhibiteur compétitif) et nous avons déterminé la structure minimale active avec l’objectif de rendre ces molécules plus « drug-like ». En effet, l’intérêt de ce projet est de développer de petites structures aisément radiomarquables pour une utilisation dans un contexte physio-pathologiqueVesicular glutamate transporters (VGLUTs) are involved in the recapture and storage of glutamate from cytol to secretory synaptic vesicules. Since their recent characterization in 2000, their implication in several neurodegenerative disorders have been demonstrated. They play a crucial role in glutamatergic neurotransmission. Natural dyes, such as Rose Bengal and Tryptan Blue are the best known inhibitors with IC50 values of 25 and 50 nM, respectively. Firstly, we designed and optimized a series of analogues based on the synthon Rose Bengal (non-competitive inhibitor). This work has especially enabled to highlight the effect of tautomeric forms (quinone and lactone) on the inhibition of VGLUTs. Thus, the quinone form, present at physiological pH, was confirmed as the only able to block the reuptake of glutamate. Secondly, we have been interested in the family of Trypan Blue (competitive inhibitor) and we determined the minimal active structure in order to render these molecules more "drug-like". Indeed, the interest of this project is to develop small structures easily radiomarquable to use in a physiopathological context
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Maleysson, Vincent. "Développement et caractérisation d'un nouveau modèle expérimental de la maladie d'Alzheimer chez le rat non transgénique." Thesis, Poitiers, 2016. http://www.theses.fr/2016POIT1401/document.
Full textAbstract:
La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par un déclin progressif des fonctions cognitives avec une détérioration de la mémoire, une atrophie cérébrale et deux lésions histologiques caractéristiques retrouvées lors d'examens post-mortem : les plaques extracellulaires de peptide β-amyloïde et les enchevêtrements intracellulaires de la protéine Tau anormalement phosphorylée. De nombreux modèles animaux de la MA ont été développés afin de comprendre et de tester différents traitements dirigés contre cette pathologie. Cependant, aucun modèle de rongeur non transgénique, développant à la fois les plaques amyloïdes et la pathologie neurofibrillaire, n'est disponible à ce jour. L'objectif de cette étude est de développer le premier modèle non transgénique, développant les deux lésions histologiques caractéristiques de la MA chez le rat. Le principe consiste à réaliser une injection concomitante et intrahippocampale d'un AAV (virus associé aux adénovirus) recombinant contenant le gène humain de la protéine Tau présentant la mutation P301L, et du peptide Aβ1-42 qui est le principal composant des plaques amyloïdes. Après plusieurs expériences, nous avons obtenu un modèle animal représentatif des stades précoces de la MA, c'est-à-dire avec des lésions focalisées dans l'une des premières structures du cerveau affectée par la MA : l'hippocampe. La présence des deux lésions histopathologiques caractéristiques de la maladie, accompagnée d'une astrocytose, a été observée par immunohistofluorescence. Une détérioration de la mémoire concernant plus particulièrement la mémoire de travail, ainsi que des anormalités de l'activité électrique cérébrale et notamment durant les phases de sommeil paradoxal, enregistrées par électroencéphalographie, ont également été mises en évidenceAlzheimer's disease (AD) is characterized by a progressive decline in cognitive function with a memory impairment, a brain atrophy, and two histological hallmarks observed from post-mortem examination: extracellular β-amyloid plaques and intracellular tangles of the Tau protein abnormally phosphorylated. Numerous animal models of AD have been developed to understand and to test drugs against this pathology. However, any non-transgenic model of rodent developing amyloid plaques and the neurofibrilary pathology is currently available. The aim of this study is to develop the first non-transgenic model producing the two histopathological features of AD in the rat. The principle is to perform a concomitant intrahippocampal injection of a recombinant AAV (Adeno-Associated Virus) containing the human transgene tau with the P301L mutation, and of Aβ1-42 peptide, the main component of the amyloid plaques. After several experiments, we have obtained an animal model representative of the early steps of AD, i.e. with lesions focalized in one of the first affected brain structures in the AD: the hippocampus. The presence of the two histopathological hallmarks has been observed by immunohistofluorescence and associated with an astrogliosis. A memory impairment concerning more particulary the working memory, and abnormalities of the electrical activity of the brain and of the rapid eye movement sleep recorded by electroencephalography, are also characterized
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Ramspacher, Caroline. "Développement de modèles animaux de maladies génétiques des systèmes cardiovasculaire et musculaire chez le poisson-zèbre." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ095/document.
Full textAbstract:
Les nombreux avantages du poisson zèbre ont été utilisés pour modéliser deux maladies héréditaires: la desminopathie et la maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP). La desminopathie est une myopathie myofibrillaire caractérisée par la présence d’agrégats. Deux modèles, de perte et de gain de fonction ont permis de montrer l’importance à la fois de la perte de desmine fonctionnelle et de la présence d’agrégats. Les phénotypes observés incluent en particulier des défauts biomécaniques de la contraction cardiaque et de la propagation calcique myocardique. Des approches thérapeutiques, réduisant la taille des agrégats, sont proposées. Après avoir validé l’utilisation du poisson-zèbre comme modèle d’étude de l’hypertension artérielle, en vérifiant l’implication de l’élasticité de la paroi artérielle dans la régulation du flux sanguin, des modèles de MVOP, une forme rare et sévère d’hypertension pulmonaire, ont été générés et étudiés. Ils confirment la spécificité veineuse de la MVOPThe numerous advantages of zebrafish were used to study two hereditary diseases: desminopathy and pulmonary veno-occlusive disease (PVOD). Desminopathy is a myofibrillar myopathy characterized by the presence of granulofilamentous aggregates. Two models of loss and gain of function of desmin showed the implication of both loss of functional desmin and presence of desmin aggregates in desminopathy clinical manifestations. Phenotypes observed in these models include in particular a perturbation of the heart contraction biomechanics and of calcium propagation throughout the myocardium. Potential drugs, lowering the aggregate content, were proposed. After validating the use of zebrafish as a model of arterial hypertension, by verifying the implication of the elasticity of the aorta in blood flow regulation, we generated and characterized PVOD models. PVOD is a rare and severe form of pulmonary hypertension. The venous-specificity of the phenotypes observed in this pathology was confirmed
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Buée-Scherrer, Valérie. "La phosphorylation des protéines microtubulaires tau dans la maladie d'Alzheimer : étude immunochimique d'un épitope phosphorylé. Similitudes et différences au cours du développement et d'autres maladies neurodégénératives." Lille 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LIL10070.
Full textAbstract:
La maladie d'alzheimer (ma) est une démence neurodegenerative caracterisée sur le plan neuropathologique par la formation de dépôts extracellulaires de substance amyloïde et l'accumulation intraneuronale de paires de filaments appariées en hélice (phf) dans l'ensemble du cerveau. Les constituants antigeniques majeurs des phf sont les protéines microtubulaires tau. Elles appartiennent à une famille de protéines générées par épissage alternatif et subissent des modifications post-traductionnelles (phosphorylation et glycosylation). Les protéines tau retrouvées dans les phf (tau-phf) sont hyperphosphorylées et apparaissent comme un triplet après électrophorèse sur gel de polyacrylamide en présence de sds. Nous avons pû obtenir un anticorps monoclonal (ad2) dépendant de la phosphorylation et spécifique du triplet tau-phf. Son épitope a pû être localisé dans la région carboxy-terminale des protéines tau et implique la phosphorylation de résidus serine, principalement la serine 396, et a un degré moindre la serine 404. La cinétique d'apparition et de disparition de l'epitope d'ad2 a ete etudiee chez l'homme et le rat. Nos resultats montrent que la phosphorylation des protéines tau est liée à un équilibre kinases/phosphatases qui est très important dans le développement, la ma et d'autres maladies neurodégénératives. Le triplet de protéines tau-phf est retrouvé dans la ma et le syndrome de l'ile de guam, alors qu'un doublet de tau-phf est présent dans la maladie de steele-richardson-olszewski et la dégénérescence corticobasale. Nous avons pu montrer que la distribution régionale du triplet ou du doublet est toujours liée à la présence de neurones en dégénérescence. Finalement, une étude sur des biopsies cérébrales a révélé qu'un diagnostic biochimique de la ma pouvait être réalisé. L'ensemble de ces résultats suggéré donc l'importance d'élaborer des sondes immunologiques spécifiques des tau-phf pour mieux comprendre les phénomènes conduisant à la mort neuronale.
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Becq, Hélène. "Etude des mécanismes de développement de la voie nigrostriée." Aix-Marseille 2, 1999. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/1999AIX20663.pdf.
Full textAbstract:
Nous nous sommes intéressés dans notre étude aux mécanismes du développement du système dopaminergique nigrostrié. Nous avons utilisé deux types d'approche dans le cadre de cette étude. D'une part, nous avons greffé intracérébralement des cellules appartenant à des lignées cellulaires (CaME4 et C17-2) présentant l'avantage d'être une population pouvant être maintenue in vitro, homogène et manipulable. L'implantation intracérébrale de ces cellules nous a permis de constater que ces cellules ne se différencient pas in vivo et ne peuvent donc pas être utilisées pour des études du développement du système nigrostrié et des greffes in vivo. D'autre part, nous avons pu mettre au point un modèle du système nigrostrié in vitro reproduisant les caractéristiques du système in vivo. En effet, les différentes classes neuronales du striatum in vivo sont retrouvées sur ce modèle. Nous avons mis également en évidence l'existence de connexions synaptiques entre les neurones dopaminergiques et les neurones de la partie striatale de la tranche. Cette innervation dopaminergique est, de plus, fonctionnelle et reproduit les caractéristiques du système nigrostrié in vivo. L'observation la plus intéressante est la reproduction, sur ce modèle, de la sélectivité de l'innervation dopaminergique pour le striatum par rapport au cortex. Nous avons alors étudié quels seraient les facteurs mis en jeu dans cette sélectivité. La sélectivité, observée sur ce modèle, semble être due à des facteurs non diffusibles, soient des molécules appartenant à la matrice extracellulaire, soient des molécules d'adhésion. Parmi ceux-ci, nous nous sommes intéressés aux protéoglycanes, plus particulièrement aux chondroïtines 4- et 6S, et à la molécule d'adhésion NCAM. Notre travail a mis en évidence que ces molécules n'interviendraient pas dans les mécanismes de cette sélectivité d'innervation. Ces deux approches sont complémentaires et vont permettre dans l'avenir de comprendre les mécanismes de développement du système nigrostrié, mais aussi des greffes intracérébrales.
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Dukhan, Yohana. "Améliorer l'efficience des systèmes de santé et la protection financière contre le risque maladie dans les pays en développement." Phd thesis, Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00480976.
Full textAbstract:
De nombreux efforts ont été réalisés par les autorités nationales et les partenaires extérieurs au cours des dernières décennies pour améliorer l'efficacité des systèmes de santé dans les pays en développement. Mais de nombreux observateurs nationaux et internationaux constatent que les résultats ne sont pas à la hauteur des efforts consentis. Le constat sur le financement de la santé reste quasi-identique dans l'ensemble des pays à faible revenu : insuffisance de ressources, inefficience et faible protection financière des individus contre le risque maladie. La question de l'utilisation des ressources du secteur de la santé devient centrale pour les politiques de financement ainsi que la nécessité de développer des approches pour rendre plus efficientes les interventions publiques et privées de la santé. La thèse s'organise autour de quatre chapitres. Le premier chapitre est consacré à la mesure de l'efficience des systèmes de santé dans les pays en développement. L'analyse vise à approfondir la connaissance du degré d'efficience des systèmes de santé à l'échelle internationale et en tirer des implications politiques pour le secteur de la santé. Le chapitre 2 poursuit le précédent en cherchant à expliquer les différences d'efficience à l'échelle internationale en portant une attention particulière à la structure du financement des systèmes de santé. Le chapitre 3 prolonge les deux précédents par une analyse microéconomique de l'efficience. Il est consacré à la mesure et à l'analyse de la performance d'un échantillon de 21 hôpitaux en Chine rurale. Enfin, le chapitre 4 analyse les mécanismes d'assurance maladie existants en Afrique francophone et les facteurs susceptibles d'expliquer leur faible contribution au financement de la santé.
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Batista, Lionel. "Développement de nouvelles approches de transfert de gènes dans le modèle murin de la maladie de Sandhoff." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077078.
Full textAbstract:
Les maladies de surcharges lysosomales sont des affections héréditaires du métabolisme due à des déficits enzymatique. Elles sont caractérisées par une accumulation dans différents tissus, incluant le système nerveux central (SNC), au pronostic vital nul. Plusieurs approches thérapeutiques existent pour les maladies lysosomales, notamment les greffes de moelles osseuses (GMO), la thérapie par injection d'enzyme ou par réduction de substrat. Cependant aucune d'entre elles n'ont démontré une efficacité dans ces maladies a composante neurodégénérative, comme la gangliosidose a GM2, de part la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette étude a pour but de développer des approches innovantes par passage de la BHE. Nous analyserons la maladie de Sandhoff, neurolipidose causé par des mutations du gène HEXB codant la sous unité bêta des hexosaminidases et responsable d'un déficit en Hex A et Hex B. Différentes stratégie ont été développées aussi bien in vitro avec la lignée de cellules endothéliales humaine, mimant les propriétés de la BHE, ou in vivo avec le modèle murin de la maladie. 3 approches basés sur des vecteurs viraux ou des cellules génétiquement modifiées on été testé, a) Injection de vecteur dans le système nerveux central après ouverture physique de la BHE par des composés hyperosmotique. B) Infection des cellules endothéliale et correction des cellules déficientes avoisinantes. C) Correction du système nerveux central a l'aide la lignée monomacrophaique exprimant l'enzyme thérapeutique après GMO génétiquement modifié par un lentivirus. Notre objectif final étant de déterminer la meilleure approche pour une application future chez l'hommeLysosomal storage diseases (LSD) are inborn errors of metabolism due to the deficiency of lysosomal enzymes. They are characterized by substrate accumulation in different tissues, including central nervous System (CNS) and they have a rapid fatal evolution in the most severe infantile forms. Different therapeutic alternatives exist for lysosomal diseases, such as bone-marrow transplantation, enzyme replacement therapy or substrate reduction therapy. However, none of them are efficient in neurological LSD such as GM2 gangliosidoses, due to their low efficacy or to the inability of the enzyme to cross the blood-brain barrier. Therefore, the aim of this work is to develop innovative approaches for crossing the BBB. It will be focused on GM2 gangliosidosis, and in particular Sandhoff disease, a severe neurolipidosis due to mutations in the HEXB gene responsible for a deficiency of hexosaminidases A and B. Different strategies have been developed either in vitro on a human brain endothelial cell line which recapitulates the unique properties of the BBB, or in vivo in the murine model of Sandhoff disease. Three approaches based on viral vectors or genetically-modified cells will be tested: a) administration of viral vectors into the CNS after physical opening of the BBB, b) direct viral infection of endothelial cells with the aim to correct brain cells narrowing the vascular network, c) correction of the CNS via microglial cells overexpressing the therapeutic enzyme after lentivirally- modified bone-marrow transplantation. Our final objective is to determine which method could be the best for a clinical application in human in the future
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Brault, Marie Ève. "Développement d'un essai in vivo pour mesurer l'activité de BACE et son implication dans la maladie d'Alzheimer." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24433/24433.pdf.
Full textAbstract:
La protéine BACE (β-site APP Cleaving Enzyme) joue un rôle clé dans la production du peptide amyloïde β (Aβ) à l’origine de l’établissement de la maladie d’Alzheimer. À cause de son rôle central dans la maladie, BACE représente une cible potentielle dans le développement de thérapies. Récemment, un premier rôle physiologique pour BACE a été identifié, remettant en doute les approches thérapeutiques visant son inhibition. Des stratégies alternatives ciblant des modulateurs de l’activité de BACE pourraient représenter une approche plus sécuritaire pour traiter la maladie. Dans cette étude, nous avons tenté de développer un essai pour cribler des modulateurs de l’activité de BACE en utilisant deux systèmes différents : le système raporteur luciférase et un système basé sur le Bioluminescence Resonance Energy Transfert 2 (BRET2). Malgré les nombreuses optimisations réalisées, nous n’avons pas réussi à mettre au point un essai efficace permettant de cribler des modulateurs de l’activité de BACE.
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Musango, Laurent. "Organisation et mise en place des mutuelles de santé: défi au développement de l'assurance maladie au Rwanda." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2005. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211064.
Full textAbstract:
Introduction.Le Rwanda a connu de nombreuses difficultés au cours des deux dernières décennies :la situation économique précaire, les guerres civiles, le régime politique défaillant, l’instabilité de la sous-région des Grands Lacs, la pandémie du VIH/SIDA ;tous ces bouleversements ont plongé le pays dans l’extrême pauvreté. Au lendemain de la guerre et du génocide, le ministère de la Santé avec l’appui de différents partenaires a canalisé tous ses efforts dans la reconstruction du système de santé. Une meilleure participation communautaire à la gestion et au financement des services de santé était un des objectifs retenus dans cette reconstruction du système de santé. Pour ce faire, le ministère de la Santé, en partenariat avec le PHR (Partnership for health reform) a mis en place des mutuelles de santé « pilote » dans trois districts sanitaires (Byumba, Kabgayi et Kabutare) sur les 39 districts que compte le pays. L’objectif du ministère de la Santé était de généraliser ce système d’assurance maladie après une évaluation de ce projet pilote. Cette initiative de mise en place des mutuelles s’est heurtée au début de sa mise en œuvre à différents problèmes :le faible taux d’adhésion, les problèmes de gestion de la mutuelle, une faible implication des autorités de base dans la sensibilisation, une mauvaise qualité de soins dans certaines formations sanitaires, une utilisation abusive des services par les mutualistes, etc. Malgré ces problèmes d’autres initiatives de mise en place de mutuelles de santé ont vu le jour et continuent de s’implanter ici et là dans les districts sanitaires du pays. Dans le souci de renforcer cette réforme de financement alternatif par les mutuelles de santé, nous avons évalué l’impact des mutuelles sur l’accessibilité aux soins et le renforcement de la participation communautaire aux services de santé et nous avons proposé des voies stratégiques susceptibles d’améliorer le fonctionnement des mutuelles de santé.
Méthodologie
Pour atteindre ces objectifs de recherche, nous avons combiné trois approches différentes :la recherche qualitative qui a permis d’une part, d’analyser le processus de mise en place des mutuelles de santé au Rwanda et d’autre part, de recueillir les opinions des bénéficiaires de services de santé sur ce processus. Ensuite la recherche quantitative nous a permis d’étudier les caractéristiques des membres et non-membres des mutuelles et l’utilisation des services de santé ;enfin la recherche action nous a permis d’expérimenter les axes stratégiques susceptibles de renforcer le développement des mutuelles de santé.
Cette approche méthodologique utilisée tout au long de notre travail de terrain a mené à une « triangulation méthodologique » qui est une combinaison de diverses méthodes de recherche. Dans chacune des méthodes citées, nous avons utilisé une ou plusieurs techniques :analyse de documents, observations et rencontres avec des individus ou des groupes, analyse et compilation des données de routine.
Résultats
Les résultats clés sont synthétisés selon les trois types de recherche que nous avons menés.
1. Processus de mise en place des mutuelles de santé au Rwanda et opinions des bénéficiaires
Dans les trois districts pilotes (Byumba, Kabgayi et Kabutare), les mutuelles de santé prennent en charge le paquet minimum d’activités complet offert au niveau des centres de santé. À l’hôpital de district elles couvrent :la consultation chez un médecin, l’hospitalisation, les accouchements dystociques, les césariennes et la prise en charge du paludisme grave. Pour bénéficier de ces soins une cotisation de 7,9 $ EU ($ des États-Unis) par an pour une famille de sept personnes est demandée, puis 1,5 $ EU par membre additionnel et 5,7 $ EU pour un célibataire. Le ticket modérateur est de 0,3 $ EU pour chaque épisode de maladie et la période d’attente d’un mois avant de bénéficier des avantages du système de mutualisation.
Des entretiens en groupes de concertation (focus groups) nous ont permis de confirmer que la population connaît l’intérêt des mutuelles de santé et qu’elle éprouve des difficultés pour réunir les fonds de cotisations pour adhérer aux mutuelles.
L’analyse critique du processus de mise en place des mutuelles dans les trois districts pilotes nous a permis de conclure que les autorités locales et les leaders d’opinions étaient peu impliqués dans le processus de mise en place des mutuelles et que la sensibilisation était insuffisante. L’appui au processus de mise en place par le PHR a été jugé insuffisant en termes de temps (18 mois) et de formation de cadres locaux qui devraient assurer la poursuite de ce projet. Les défaillances évoquées ont alerté le ministère de la Santé, qui a mis en place un comité de mise en place et de suivi des mutuelles de santé. Depuis ce temps, on observe une émergence des initiatives mutualistes. Le pays compte actuellement 21 % de la population totale qui possède une certaine couverture (partielle ou totale) d’assurance maladie.
2. Caractéristiques des membres et non-membres des mutuelles de santé et utilisation des services de santé par la communauté
Il a été constaté que la répartition selon le sexe, l’état civil et le statut professionnel des membres et non-membres de la mutuelle les caractéristiques ne diffèrent pas significativement entre les adhérents et les non-adhérents à la mutuelle de santé (p > 0,05). Parmi les membres, les proportions des ménages avec revenus élevés sont supérieures à celles observées chez les non-membres (p < 0,001). Quant à la « sélection adverse » que nous avons recherchée dans les deux groupes (membres et non-membres de la mutuelle), nous avons constaté que l’état de morbidité des membres de la mutuelle ne diffère pas de celui des non-membres (p > 0,05). Les personnes qui adhèrent à la mutuelle de santé s’y fidélisent au fil des années (> 80 %) et fréquentent plus les services de santé par rapport aux non-membres (4 à 8 fois plus pour la consultation curative et 1,2 à 4 fois plus pour les accouchements). Les non-membres ont tendance à fréquenter les tradipraticiens et à faire l’automédication. Bien que les mutualistes utilisent plus les services de santé que les non-mutualistes, ils dépensent moins pour les soins.
3. Axes stratégiques développés pour renforcer les mutuelles de santé
Pour mettre en place les stratégies de renforcement des mutuelles de santé, cinq types d’actions dans lesquelles nous avons joué un rôle participatif ont été menés.
D’abord la stratégie initiée pour faire face à l’exclusion sociale :il s’agit de l’entraide communautaire développée dans la commune de Maraba, district sanitaire de Kabutare. Ce système d’entraide, nommée localement ubudehe (qui signifie « travail collectif » en kinyarwanda), assure un appui aux ménages les plus pauvres selon un rythme rotatoire préalablement établi en fonction du niveau de pauvreté.
Une autre stratégie est celle du crédit bancaire accordé à la population pour pouvoir mobiliser d’un seul coup le montant de cotisation. Cette stratégie a été testée dans le district sanitaire de Gakoma. Un effectif de 27 995 personnes, soit 66,1 % du total des membres de la mutuelle de ce district ont souscrit à la mutuelle de santé grâce à ce crédit bancaire.
Les autorités politiques et des leaders d’opinions ont été sensibilisés pour qu’ils s’impliquent dans le processus de mise en place des mutuelles dans leurs zones respectives. Il a été constaté que les leaders d’opinions mobilisent plus rapidement et plus facilement la population pour qu’elle adhère aux mutuelles de santé, que les autorités politiques. Cette capacité de mobiliser la population est faible chez les prestataires de soins.
Certaines mesures ont été proposées et adoptées par les mutuelles de santé pour éviter les risques liés à l’assurance maladie. Il s’agit de l’adhésion par ménage, par groupe d’individu, par association ou par collectivité ;l’exigence d’une période d’attente avant de bénéficier des avantages des mutualistes ;l’instauration du paiement du ticket modérateur pour chaque épisode de maladie ;les supervisions réalisées par les comités de gestion des mutuelles de santé et les équipes cadres de districts ;l’utilisation des médicaments génériques ;le respect de la pyramide sanitaire et l’appui du pouvoir public et/ou partenaire en cas d’épidémie. Ces mesures ont montré leur efficacité dans l’appui à la consolidation des mutuelles de santé.
Enfin, l’« Initiative pour la performance » est la dernière stratégie qui a été développée pour renforcer les mutuelles de santé. Elle consiste à inciter les prestataires à produire plus et à améliorer la qualité de services moyennant une prime qui récompense leur productivité. Les résultats montrent que les prestataires de services ont développé un sens entrepreneurial en changeant leur comportement vis-à-vis de la communauté. Certaines activités du PMA (paquet minimum d’activités) qui n’étaient pas offertes ont démarré dans certains centres de santé (accouchement, stratégies avancées de vaccination, causeries éducatives, etc.). Des ressources supplémentaires ont été accordées aux animateurs de santé, aux accoucheuses traditionnelles et aux membres de comités de santé qui se sont investis plus activement dans les activités des centres de santé. L’intégration des services a été plus renforcée que les années précédentes.
Conclusions
Les mutuelles de santé facilitent la population à accéder aux soins de santé et protègent leurs revenus en cas de maladies.
Le modèle de mise en place des mutuelles de santé au Rwanda est de caractéristique dirigiste :à partir des autorités (politiques, sanitaires ou leaders d’opinions). Il ne serait pas le plus adéquat dans la participation communautaire, mais plutôt adapté à un contexte politique de reconstruction d’un pays.
Doctorat en Santé Publique
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Arnaud, Alexis. "Développement postnatal du dialogue microbiote – cellules épithéliales intestinales – système nerveux entérique : applications à la maladie de Hirschsprung." Thesis, Rennes 1, 2019. http://www.theses.fr/2019REN1B017.
Full textAbstract:
La maladie de Hirschsprung (MH) est une malformation congénitale rare liée à l’absence de cellule ganglionnaire du système nerveux entérique responsable d’une occlusion néonatale. Sa morbidité reste importante en particulier en raison des entérocolites (HAEC) dont la physiopathologie est encore mal connue. Une rupture de l’homéostasie intestinale est suspectée. Nous avons étudié la maturation postnatale de l’homéostasie intestinale chez le porcelet sain (étude PIGLET), mis en place un modèle animal d’aganglionnose (étude BAC) et analysé le microbiote de patients atteints de MH (étude MICROPRUNG). Nos résultats ont montré qu’il existe un co-développement des principaux acteurs de l’homéostasie en fonction de l’âge et du site intestinal chez le porcelet sain. L’aganglionnose induite au niveau du rectosigmoïde a entrainé une augmentation de la perméabilité épithéliale, un profond remodelage de l’expression des protéines de jonctions serrées et de modifications du microbiote. Enfin, le microbiote fécal des patients atteints d’une MH était différent entre les groupes sans et avec HAEC. Un cluster de composition globale a été mis en évidence chez les enfants de moins de 2 ans quel que soit leur statut HAEC, et certaines familles de bactéries particulièrement impliquées dans les MICI présentaient une abondance supérieure chez les patients HAEC. Nos travaux confirment que l’aganglionnose pourrait être le premier élément d’une cascade d’événements perturbant la mise en place de l’homéostasie intestinale, avec un rôle prépondérant du microbiote dans la survenue de ces HAEC. La diminution de la fréquence des HAEC après 2 ans pourrait être liée à l’évolution du microbiote avec l’âgeHirschsprung’s disease (HD) is a congenital malformation due to the absence of enteric nervous system’s ganglionic cell causing neonatal obstruction. Its morbidity is partly due to Hirschsprung’s associated enterocolitis (HAEC) whose pathophysiology remains unknown. Disruption of intestinal homeostasis could be the cause. We studied the postnatal maturation of intestinal homeostasis in healthy piglets (PIGLET study), set up an animal model of aganglionnosis (BAC study) and analyzed fecal microbiota in a cohort of HD patients (MICROPRUNG study). Our results showed that the various actors of intestinal homeostasis co-develop with variations depending on age and intestinal location in healthy piglets. Induced aganglionnosis of the rectosigmoid was associated with increased intestinal permeability, profound remodelling of tight junctions’ expression and modifications of the microbiota. Finally, the faecal microbiota of HD patients was different between HD with or without HAEC. A global microbiota composition cluster was found in patients below 2 years of age whatever their HAEC status. Abundance of bacteria families that are particularly involved in IBDs was increased in HAEC patients. This work confirms that aganglionnosis could be the first step towards a cascade of events leading to an intestinal homeostasis disruption, with a major role of the microbiota in HAEC onset. The decrease of HAEC frequency after 2 years of age could be linked to microbiota maturation with age
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Costagliola, Sabine. "Contribution à l'étude de la Maladie de Graves: production d'anticorps monoclonaux contre le récepteur de la Thyrotropine et développement d'un modèle murin de cette maladie auto-immune." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1999. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211840.
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Banerjee, Soutrik. "Téléassistance des malades âgés : développement de l'actimétrie déambuloire nocturne." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30147.
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Chikh, Amina. "Développement d'une thérapie pour l'Ataxie de Friedreich basée sur l'administration des protéines Tat-Frataxine et Pep-1-Frataxine." Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26278.
Full textAbstract:
L’Ataxie de Friedreich est une maladie génétique rare et grave, associant une neurodégénérescence, une cardiomyopathie et un diabète. Elle est causée par une réduction drastique d’une protéine mitochondriale appelée frataxine. L’approche de notre laboratoire sera donc de développer sur des cellules en culture et dans un modèle animal une thérapie moléculaire qui aura pour but de fournir aux cellules une protéine frataxine recombinante et réduire si possible les symptômes de la maladie. Afin de permettre la transduction de la frataxine, nous l'avons fusionné à un domaine de transduction protéique (Cell Penetrating Peptides, CPP) comme Tat ou Pep-1. Ces peptides sont bien connus pour leur capacité d’acheminer, dans les cellules, les protéines auxquelles ils sont fusionnés par des vésicules d’endocytose, mais également d’être libérées de ces derniers pour participer au métabolisme de la cellule. Des observations préliminaires obtenues, nous concluons que les protéines Tat-Frataxine et Pep-1-Frataxine assurent in vitro et in vivo la viabilité des cellules déficientes en frataxine endogène.Friedreich Ataxia is a rare and serious genetic disease involving neurodegeneration, cardiomyopathy and diabetes. It is caused by a drastic reduction of a mitochondrial protein called frataxin. The approach of the laboratory will be to develop on in vitro cells and in vivo mice models, a molecular therapy that will aim to provide the cells with a recombinant protein frataxin and if possible reduce the symptoms of the disease. To enable transduction of frataxin, we fused it to a protein transduction domain (Cell Penetrating Peptides, CPP), Tat or Pep-1. These peptides are well known for their ability to allow the penetration into the cells of the proteins to which they are fused through endocytosis vesicles, but also to be released from these vesicles to take part in the cell metabolism. Preliminary observations led us to conclude that the Tat-Frataxin and Pep-1-Frataxin protein enhance in vitro and in vivo the viability of cells deficient in endogenous frataxin.
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Cherif, Khadija. "Développement d'une thérapie génique pour l'Ataxie de Friedreich en induisant l'expression du gène de la frataxine avec les TALEs-FT." Master's thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/34474.
Full textAbstract:
L’ataxie de Friedreich (FRDA) est la plus fréquente des ataxies héréditaires autosomiques récessives. FRDA est due à une mutation du gène de la frataxine (FXN) situé sur le chromosome 9, q13. Cette mutation est une augmentation du nombre de répétitions du trinucléotide GAA au niveau du 1er intron du gène de la frataxine (FXN). Le nombre de trinucléotides augmente de moins 30 chez les sujets normaux jusqu’à 1300 chez les patients. Cela a pour conséquence de diminuer l’expression de la protéine frataxine, une protéine qui joue un rôle important dans le métabolisme du fer dans la mitochondrie. Monprojet traite de l’utilisation des protéines TALE-platinum (plTALE) fusionnées avec des systèmes permettant une stimulation de la transcription(FT), tel que VP64 ou P300. Ces plTALEs ciblent spécifiquement la région régulatrice du gène FXN pour augmenter sa transcription et ainsi induire une augmentation de l’expression de la protéine frataxine. Les plTALEs contiennent des variations au niveau des acides aminés 4 et 30 pour chaque RVD (Repeat Variable Di-residues) en plus des variations des acides aminés 12 et 13. Ces variations permettent d’augmenter la spécificité des plTALEs pour les séquences nucléotidiques ciblées. L’assemblage des RVD de plTALEs a été fait par 4-modules RVD ce qui permet d’obtenir un rendement d’assemblage de 100%. Nous avons produit 34 effecteurs plTALE-FT qui ciblent 14 séquences du gène FXN afin, de sélectionner 3 plTALE-VP64 et 2 plTALE-SunTag10X qui peuvent augmenter la transcription et l’expression du gène FXN de 2 fois jusqu’à 19 fois dans les différentes cellules modèles FRDA. Nous avons quantifié le taux de synthèse des ARNm et de la protéine FXN après le traitement in vitroavecces plTALEs-FT par qRT-PCR et westerns. Les résultats montrent que ces plTALES-FT sélectionnés induisent l’activité transcriptionnelle du gène endogène FXN, ainsi que l’expression de la protéine frataxine in vitro. L’augmentation de la frataxine augmente l’activité d’aconitase qui est modulée réversiblement par le niveau de la frataxine dans la mitochondrie. Nous avons utilisé un virus AAV9 pour livrer plTALE-FT dans les souris modèles de FRDA dans le but de valider l’efficacité de ces effecteurs in vivoavant de passer aux tests précliniques. Les résultats de ces traitements in vivo ne sont pas encore disponibles.Friedreich's ataxia (FRDA) is the most frequent autosomal recessive hereditary ataxia. FRDA is due to a mutation of the frataxin gene (FXN) located on chromosome 9, q13. This mutation is an increase in the number of repetitions of the trinucleotide GAA in the 1st intron of the frataxine gene (FXN). The number of trinucleotides increases from less than 30 in normal subjects up to 1300 in patients. This decreases the expression of the protein frataxin, a protein which plays an important role in the metabolism of iron in the mitochondria. My project deals with the use of TALE-platinum (plTALE) proteins fused with transcription-enhancing systems (FT), such as VP64 or P300. These plTALEs specifically target the regulatory region of the FXN gene to increase its transcription and thusinduce an increase in the expression of the frataxin protein.The plTALEs contain variations in amino acids 4 and 30 for each Repeat Variable Diresidues in addition to the variations of amino acids 12 and 13. These variations make it possible to increase the specificity of the plTALEs for the targeted nucleotide sequences. The assembly of the RVDs of plTALEs was done using modules containing 4 RVDs, which makes it possible to obtain anassembly efficiency of 100%. We produced 34 plTALE-FT effectors that target 14 sequences of the FXN gene to select 3 plTALE-VP64 and 2 plTALE-SunTag10X, which increased FXN gene transcription and expression by up to 19-folds in different FRDA model cells. We quantified the synthesis of mRNAs and of FXN protein after in vitro treatment with these plTALEs-FT by qRT-PCR and westerns. The results show that these selected PlTAL-FT induced the transcription of the endogenous FXN gene as well as the expression of the frataxin protein in vitro. The increase in frataxin increased the aconitase activity, which is modulated reversibly by the level of frataxin in the mitochondria. We used an AAV9 virus to deliver plTALE-FT in FRDA model mice to validate the efficacy of these effectors in vivobefore proceeding to preclinical testing. The results of these in vivotreatments are not yet available.
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Bressenot, Aude. "Aspects anatomopathologiques des maladies inflammatoires chroniques intestinales chez l'homme et effet d'une carence en donneurs de méthyles sur le développement intestinal chez l'animal." Thesis, Université de Lorraine, 2012. http://www.theses.fr/2012LORR0205/document.
Full textAbstract:
Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) représentent un groupe de pathologies fréquentes. L'apport de l'analyse anatomopathologique des prélèvements dans le cadre de ces pathologies représente un rôle non négligeable dans la prise en charge des patients atteints par ces maladies. Nous avons montré que la présence de lésions de pléxite sur la limite proximale de pièces de résection iléocaecale relative à une atteinte par la maladie de Crohn était prédictive d'une rechute de la maladie nécessitant une seconde chirurgie, pouvant ainsi guider le clinicien pour une prise en charge thérapeutique plus adaptée. D'un point de vue physiopathologique, les MICI sont des maladies dont la pathogénie reste encore en partie à élucider. Dans ce travail nous avons montré l'importance de certains acteurs comme PPAR gamma et NRLP6 dans le maintien d'un fonctionnement normal de l'intestin. Il en est de même pour une carence en donneurs de méthyles : nous avons démontré qu'une telle carence aggravait les lésions de colite induites par DSS (Dextran Sulfate Sodium) chez le rat. Afin de mieux comprendre comment une carence en donneurs de méthyles pouvait intervenir dans la pathogénie de la maladie de Crohn, nous avons étudié l'impact de cette carence sur le fonctionnement et le développement de l'intestin grêle chez des ratons issus de mères carencées en folate et en vitamine B12 durant la gestation et l'allaitement, démontrant ainsi qu'un déficit en donneurs de méthyles entraîne des conséquences sur le fonctionnement de l'intestin grêle, pouvant ainsi créer un état de prédisposition au développement de la maladie de CrohnInflammatory bowel diseases (IBD) are very frequent. Pathological examination in IBD management is important for the diagnosis and for the follow-up of the disease. In this study we show that submucosal plexitis in the proximal resection margins and early surgical revision after the first ileocecal resection are associated with CD recidive requiring surgical treatment. It could be very important in order to stratify patients according to their risk, identifying those who can benefit from aggressive medication regimen, possibly modifying the natural course of CD. IBD pathogenesis is not completely clarified. We show the importance of molecules as PPAR gamma and NRLP6 in intestinal homeostasis : a reduced expression of PPAR gamma and NRLP6 could predispose of IBD. The same observation is made for methyl donor deficiency (MDD): methyl deficient diet aggravates experimental colitis induced by Dextran Sodium Sulfate in rat. To understand how MDD could play a part in Crohn?s disease pathogenesis, we investigated whether MDD may affect development and functions of small intestine in rat pups from dams subjected to the MDD during gestation and lactation. MDD has dual effects on small intestine by producing dramatic effects on enterocyte differentiation and barrier function in rats. Our observations could explain how vitamin B12 and folate deficiency can play a role in Crohn?s disease development
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Landureau, Maud. "Développement d'outils thérapeutiques ciblant les agrégats d'alpha-synucléine dans les synucléinopathies Mapping of Three Alpha-Synuclein Fibrillar Polymorphs Surfaces Internalization and Degradation of Different Alpha-Synuclein Strains by Neurons or Astrocytes." Thesis, université Paris-Saclay, 2021. http://www.theses.fr/2021UPASL022.
Full textAbstract:
L'agrégation d'alpha-synucléine et la propagation de ces agrégats de neurone à neurone ont, de manière récurrente, été montrées comme étant au cœur du processus physiopathologique de différentes maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, les démences à corps de Lewy ou les atrophies multisystématisées. Bien que ces synucléinopathies aient en commun la présence de dépôts fibrillaires riches en alpha-synucléine, les phénotypes pathologiques sont différents. Notre hypothèse est que la présence de différentes "souches" d'alpha-synucléines fibrillaires présentant différentes affinités, tropismes, propriétés d'internalisation et de propagation pourrait expliquer l'hétérogénéité physiopathologique et clinique retrouvée dans la maladie de Parkinson et les autres synucléinopathies. Le but de ce projet était de déterminer comment interférer avec la liaison et la propagation "prion-like" de ces assemblages d'alpha-synucléines dans les neurones. Dans cet objectif, nous avons caractérisé les surfaces de trois souches d’alpha-synucléine. Dans un premier temps, nous avons mis en place des approches in vitro de protéolyses ménagées et de marquages hydrogène-deutérium combinées à la spectrométrie de masse qui nous ont permis de cartographier la surface d'agrégats fibrillaires d'alpha-synucléines générés in vitro. Dans un second temps, nous avons étudié la prise charge de différentes souches d’alpha-synucléine par des cultures primaires de neurones ou d’astrocytes afin d’analyser les caractéristiques de dégradation des souches in cellulo, liées à leurs spécificités de surface déterminées préalablement. La cartographie réalisée ouvre la voie, à long terme, au développement d’outils diagnostics ou thérapeutiques hautement spécifiques capables de reconnaitre spécifiquement différentes souches d’alpha-synucléine ou d’inhiber la propagation de cellule à cellule de ces agrégats afin de ralentir ou d'arrêter la progression de la maladieThe aggregation of alpha-synuclein and the spread of aggregates from neuron to neuron have been consistently shown to be at the heart of the pathophysiological process of devasting neurodegenerative diseases like Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies or multiple system atrophy. While fibrillar alpha-synuclein rich deposits are a common hallmark of synucleinopathies, distinct pathological phenotypes are observed. We hypothesize that different "strains" of fibrillar alpha-synuclein with different affinity/tropism, internalization and seeding properties, may account for the patho-physiological and clinical heterogeneity in Parkinson's disease and other synucleinopathies. We aim to determine a way to interfere with the binding to neurons of distinct alpha-synuclein assemblies and their prion-like propagation. To this end, we mapped the surface of three distinct alpha-synuclein strains. First, we implemented limited proteolysis and hydrogene-deuterium approaches combined to mass spectrometry in order to map, in vitro, the solvent exposed-surfaces of fibrillar alpha-synuclein assemblies generated in vitro. Second, we studied the processing of different alpha-synuclein strains using primary cultures of neurons and astrocytes in order to analyze the strain degradation characteristics in cellulo, related to the surface specificities determined in vitro. Mapping the surfaces of those assemblies and identification of exposed and protected strain-specific sequences open the way, in the long term, for developing highly specific binders that might either detect specific alpha-synuclein strains or inhibit cell-to-cell propagation disease progression
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Bourdeaut, Franck. "Différenciation des tumeurs neuroblastiques et développement du systeme nerveux sympathique." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077098.
Full textAbstract:
Les tumeurs neuroblastiques sont issues de deux contingents cellulaires dérivées des crêtes neurales, les cellules neuroblastiques de différenciation variable et les cellules de Schwann. Certains neuroblastomes sont observés dans des contextes malformatifs. Ceci suggère que des étapes du développement du système nerveux sympathique sont altérées lors de l'oncogénèse. Nous avons identifié en PHOX2B, gène de développement du système sympathique, le premier gène de prédisposition des tumeurs neuroblastiques. Nous avons pu démontrer que les étapes finales de différenciation sont associées à l'acquisition d'un phénotype cholinergique, normalement observé dans une sous population de neurones sympathiques. Nous avons enfin identifié une origine clonale commune aux deux contingents schwannien et neuroblastique, suggérant un progéniteur commun. Différentes étapes de blocage du développement normal du système nerveux sympathique sont discutéesNeuroblastic tumours are composed of two cell components, Schwann cells and neuroblastic cells, harbouring various differentiation status. Some neuroblastomas are observed in a polymalformative context. Altogether, this suggests that normal steps of the development of the sympatho-adrenal tissue are impaired during oncogenesis. We have hence identified PHOX2B, a developmental gene crucial for normal sympathetic development, as the first predisposition gene to neuroblastoma. We have also observed that the final differentiation process consists in a cholinergic switch, which normally occurs in a small subset of sympathetic neurons. Finally, we have reported a common monoclonal origin in neuroblastic cells and Schwann cells. Hence, blockades at different stages of normal development are discussed
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Souchet, Benoit. "Implications de la protéine DYRK1A dans la pathologie Alzheimer et développement de stratégies thérapeutiques." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS346/document.
Full textAbstract:
La maladie d’Alzheimer (MA) est actuellement conceptualisée comme un continuum : la démence représentant la conséquence clinique d’une longue période où s’accumule des éléments pathologiques dans le cerveau d’individus indemnes de symptômes comportementaux. Les futures thérapies devront idéalement débuter avant l’apparition des symptômes mais le manque actuel d’outils reproduisant avec pertinence cette phase préclinique empêche leurs développements. Dans ce travail de thèse, nous avons d’abord levé ce verrou technologique. Un nouveau modèle a été créé dans lequel la production de peptides Aβs solubles en quantité faible, mais néanmoins suffisante pour induire une hyper-phosphorylation des protéines Tau, perturbe la fonction cognitive bien avant l’apparition d’éléments caractéristiques de la MA (plaques amyloïdes, dégénérescences neurofibrillaires, inflammation). Cette avancée technologique, nous a ensuite permis d’évaluer l’implication de la protéine kinase DYRK1A et le potentiel thérapeutique de molécules modulant ses fonctions dans l’ensemble de la pathologie Alzheimer. Nos résultats démontrent que l’inhibition de son activité kinase réduit l’hyper-phosphorylation des protéines Tau et améliore la fonction mnésique chez notre animal modélisant la phase préclinique de la MA. A contrario, nous démontrons que DYRK1A est sensible à un clivage protéolytique dans le cerveau de patients atteints de démence Alzheimer et acquiert de nouvelles fonctions biologiques. Dans ce contexte, la prévention de ce clivage réduit l’inflammation et restaure les déficits cognitifs chez la souris modélisant la phase clinique de la MA. En ciblant différentes phases de la MA, ces données ouvrent donc la voie à la médecine personnalisée et à des stratégies de traitement plus cibléesCurrent view conceptualizes Alzheimer’s disease (AD) as a continuum, with dementia representing the clinical outcome of a long period of cumulative pathological events in the brain of individual with free cognitive symptoms. New therapies for AD should ideally be started before the onset of symptoms but the lack of suitable tools mimicking preclinical stage of AD limits their future evaluations. In this work, we break this technological limitation. A new animal model have been developed in which a small amount of soluble Aβs forms able to induce hyper-phosphorylation of Tau is sufficient to disturb cognitive function long before classical lesions occur (amyloid plaques, neurofibrillary tangles and inflammation). This technological breakthrough allows us to evaluate involvement of the protein kinase DYRK1A and therapeutic potential of molecules modifying its functions in different stages of AD. Our results demonstrate that inhibition of its kinase activity reduces hyper-phosphorylation of Tau proteins and alleviates memory function in our preclinical AD-like animal model. In contrast, we provide evidences that DYRK1A undergoes a cleavage in brain of patient with clinical AD and gains new biological functions. Prevention of this proteolysis reduces inflammation and restores cognitive impairments in a clinical AD-like mice model. By targeting distinct phases of the disease, these data open avenue for personalized medicine and more-targeted treatment strategies
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Boeuf, Amandine. "Développement d'approches protéomiques pour l'étude des interactions tique / Borrelia / peau." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00992368.
Full textAbstract:
La maladie de Lyme, ou borréliose de Lyme, est une infection bactérienne causée par le spirochète Borrelia burgdorferi sensu lato et transmise à l'hôte (homme, animal) par piqûre de tique du genre Ixodes. Cette maladie, caractérisée par un polymorphisme clinique important, est la maladie à transmission vectorielle la plus répandue dans l'hémisphère nord. Un traitement par antibiotiques permet une guérison rapide, mais si la maladie est diagnostiquée tardivement, certains symptômes persistent. Actuellement, aucun vaccin n'est commercialisé pour l'homme. Dans ce contexte, nous avons développé des approches protéomiques afin d'apporter de nouveaux éléments de compréhension du mécanisme d'interactions de la triade tique / bactérie / hôte. Ces travaux, visant particulièrement le développement de nouvelles stratégies vaccinales et diagnostiques, sont articulés autour de trois parties : - L'identification, suite à de nombreuses optimisations, d'une méthode d'analyse HPLC-UV et nanoLC-MS/MS, de protéines présentes dans des extraits de glandes salivaires de tiques et possédant une activité sur la réponse immunitaire innée cutanée. Ces développements ont mis en évidence une liste restreinte de protéines potentiellement bioactives. - La mise au point, sur un modèle murin, d'une méthode de détection d'une protéine de Borrelia burgdorferi, OspC, dans des biopsies cutanées par spectrométrie de masse ciblée LC-SRM. Cette étude a ouvert des perspectives quant au développement de nouveaux outils diagnostiques. - L'évaluation de la faisabilité de la détection de Borrelia burgdorferi directement à la surface de la peau par imagerie par spectrométrie de masse MALDI-MSI.
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Ait-Oufella, Hafid. "Exploration et modulation des lymphocytes T régulateurs dans le développement de l'athérosclérose expérimentale." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077067.
Full textAbstract:
De nombreux progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes athéromateux. A côté du rôle incontestable des lipides, s'est dessiné progressivement le rôle fondamental et complexe de l'inflammation chronique dans la formation des lésions d'athérosclérose et dans leurs complications. Ces dernières années ont vu se confirmer la place de l'immunité adaptative et plus particulièrement des lymphocytes T CD4+ dans l'athérogénèse. Les lymphocytes T de type Th1 sont pro-athérogènes et ceux de type Th2 sont tantôt protecteurs tantôt pro-athérogènes selon le contexte et le stade de la maladie. Nous avons identifié pour la première fois le rôle protecteur, dans l'athérosclérose, d'une sous-population lymphocytaire CD4+CD25+, appelée T régulatrice (Treg). En utilisant 3 modèles murins, nous avons montré que les Tregs inhibent le développement de l'athérosclérose et induisent un phénotype lésionnel plus stable. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques puisque plusieurs équipes tentent actuellement d'expandre in vivo les Tregs dans l'espoir de limiter le développement de l'athérosclérose. Nous avons également développé une approche thérapeutique sur un modèle murin d'athérosclérose en modulant la réponse immune adaptative dépendante des lymphocytes CD4+. L'administration répétée d'une nucléoproteine (NP) purifiée du virus de la rougeole a permis d'empêcher le développement initial de l'athérosclérose et a ralenti considérablement la progression de lésions déjà formées, au niveau de plusieurs sites. Cette nucléoproteine agit essentiellement en orientant la réponse inflammatoire du couple CD4/DC vers un phénotype anti-inflammatoire régulateur de type Tr-1. Enfin, pour la première fois, nous avons montré, en utilisant une souris déficiente en Lactadhérine (MFGE-8), qu'une déficience en phagocytose des corps apoptotiques induit une altération de la fonction Treg naturelle. Cette levée d'inhibition s'accompagne de l'activation des lymphocytes T pathogènes et d'une accélération de l'athéroscléroseAtherosclerosis is an inflammatory disease of thé arterial wall where both innate and adaptative Th1-driven immuno-inflammatory responses contribute to disease development. Th2-related immunological responses hâve been shown to be either protective or pathogenic. Using different mouse models, we have shown that a novel subset of T cells, called regulatory T cells, prevents atherosclerosis initiation and reduces plaque progression. In vivo expansion of regulatory T cell could be a novel therapeutic tool to combat atherosclerosis. We also develop a therapeutic approach in a mouse model of atherosclerosis through T cell modulation. We have shown that repetitive administration of a nucleoprotein (NP) extracted from Measles virus to mice susceptible to atherosclerosis induces a regulatory immune response and inhibits both lesion development and progression. NP administration drives CD4+ T cells and CD11c+ dendritic cells toward a Tr-1 like anti-inflammatory profile. At least, we have shown for the first time, using LDLr/MFGE8"7" chimeric mice, that alteration of phagocytic clearance of apoptotic cells induces a decrease of regulatory T cell suppressive functions. The consequences are expansion of Th-1 pathogenic T cells and atherosclerosis acceleration
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Chao, Sovy. "Synthèses de ligands multi-cibles contre la maladie d'Alzheimer et développement des sondes fluorescentes pour la détection des acétylcholinestérases." Rouen, 2016. http://www.theses.fr/2016ROUES037.
Full textAbstract:
La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus fréquente rencontrée chez les personnes âgées. C’est une maladie neurodégénérative qui engendre un déclin progressif des facultés cognitives et de la mémoire. Actuellement, seuls quatre médicaments palliatifs sont autorisés pour traiter les patients atteints de la MA. Le concept de ligand multi-cibles est particulièrement intéressant pour traiter les aspects multifactoriels de cette pathologie. Cette approche consiste à associer deux ou plusieurs pharmacophores pour agir simultanément sur différentes cibles impliquées dans le processus neurodégénératif de la MA. Dans ce contexte, deux nouvelles familles de ligands multi-cibles ont été développées reposant sur un motif central, l’huprine, un puissant inhibiteur de l’AChE. Le second pharmacophore utilisé est une coumarine, un inhibiteur des MAOs, ou un flavonoïde/stilbénoïde, un antioxydant d’origine naturelle. Les propriétés biologiques de ces nouveaux ligands ont été évaluées in-vitro et ont montré des résultats très prometteurs. En parallèle, nous avons exploité les propriétés du motif huprine pour développer trois nouvelles familles de sondes fluorescentes pour visualiser l’AChE, une enzyme essentielle dans les domaines de la neuroscience et de la toxicologie. Un outil efficace et novateur permettant la détection de l’AChE fonctionnelle au niveau des jonctions neuromusculaires et du striatum a ainsi été développéAlzheimer disease (AD) is the most common cause of dementia among the elderly. It is a neurodegenerative illness leading to progressive loss of cognitive abilities and memory. Currently, four drugs were approved by the FDA and offer only a palliative treatment against AD. The concept of multi-target directed ligand (MTDL) is particularly interesting for the treatment of multifactorial pathologies such as AD. This approach consists in associating two or more pharmacophores which act simultaneously toward different targets involved in the neurodegenerative process of AD. In this context, two new series of MTDLs have been synthesized, based on the huprine scaffold, known as a potent AChEI. The second pharmacophore is either a coumarin, a MAOs inhibitor, or a flavonoid/stilbenoid, a natural antioxidant. Biological properties of these new MTDLs have been evaluated in vitro and showed very promising results. Besides, we took the advantages of huprine properties to develop three new fluorescent probe families for AChE imaging, a key enzyme in neuroscience and toxicology. Hence, an efficient and innovative tool for the detection of active AChE at the neuromuscular junction and in striatum has been developed
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Toribio, Alix. "Développement de nouvelles approches méthodologiques en Chromatographie de Partage Centrifuge en vue de la purification de molécules d’intérêt." Reims, 2007. http://www.theses.fr/2007REIMP204.
Full textAbstract:
Dans la partie introductive de ce mémoire, un historique de la chromatographie et des techniques de chromatographie liquide-liquide dites à contre-courant (CLLCC) permet d’apporter des éléments de réflexion sur la prise de pouvoir des techniques de chromatographie sur support solide au détriment de la CPC. Puis, le principe de cette dernière et l’appareillage sont décrits. Les deux parties suivantes consacrées aux travaux personnels traitent des exemples d’applications et de développement des deux principaux modes de développement de la CPC. Ainsi, le mode de développement par élution a été utilisé pour la purification de molécules antifongiques issues d’une souche d’actinomycète subsaharienne agissant contre « la pourriture grise » de la vigne (Botrytis cinerea). Par ailleurs, le développement d’une méthode fondée sur l’inversion successive du rôle des phases liquides en mode par élution isocratique, nous a conduit à l’introduction de la chromatographie de partage centrifuge en mode dual multiple (MDM CPC). Cette méthode voit son application essentiellement dans la purification de mélange de composés binaires tels qu’obtenus parfois en synthèse organique. Le mode de développement par déplacement à quant à lui été employé lors de l’isolement d’alcaloïdes (Cryptocarya oubatchensis, Huperzia serrata) par pH Zone Refining, de glucosinolates (Brassicaceae et Caricaceae), d’acide rosmarinique (Lavandula vera) et d’anthocyanes (baies de raisins) par échange d’ions fort. Dans cette partie, des outils méthodologiques ont pu être développés afin de résoudre les problèmes souvent rencontrés lors de la purification de molécules en mode par déplacement en CPC@In the introductive part of this thesis, the historical aspect of the liquid-liquid countercurrent chromatographic techniques (CLLCC) is developed. Elements of reflexion on the catch of being able of the techniques of chromatography on solid support toward the centrifugal partition chromatography (CPC) are exposed. Then principle of CPC is described. The two following parts deals with examples of development of the two major modes of use in CPC. Indeed, the elution mode has been used to purify antifungal molecules, which defend grapevine against “gray rot” (Botrytis cinerea), from Actinomycete sp. Extract. Furthermore, the succession of dual mode (i. E. Inversion of stationary and mobile phase) allowed us to introduce a semi-continuous process named Multiple Dual Mode in CPC (MDM CPC). This original elution mode, employed for the rapid and easy purification of synthetic molecules, can only be achieved because both chromatographic phases are liquids. Thanks to the displacement mode, we described purification and isolation of alkaloids (from Cryptocarya oubatchensis and Huperzia serrata) by pH-Zone Refining, of glucosinolates (from five Brassicaceae and one Caricaceae), rosmarinic acid (from Lavandula vera) and anthocyanins (from grapes) by strong ion-exchange method. In this part, methodological aspects have been developed so as to solve problems encounter in displacement mode CPC
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Ben, Aissa Manel. "Développement de nouvelles stratégies anti-amyloïdes ciblant la protéine précurseur amyloïde pour le traitement de la maladie d'alzheimer." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29049/29049.pdf.
Full text
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Bros, Pauline. "Développement de méthodes de référence pour spectrométrie de masse pour le dosage de biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer." Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT006/document.
Full textAbstract:
En raison du vieillissement de la population, la maladie d’Alzheimer (MA) est devenue un problème majeur en santé public. Le dosage des biomarqueurs présents dans le liquide céphalorachidien (Ab 1-42, tau et hepcidine) étant de bons indicateurs précoces de l’apparition et de l’évolution de la MA, il paraît essentiel de disposer de mesures fiables. Etablir la traçabilité métrologique des résultats aux unités du système international par le biais de méthodes de référence primaires ou de matériaux de référence certifiés d’ordre supérieur est un moyen privilégié pour évaluer et améliorer la fiabilité et la comparabilité des résultats dans le temps et entre les laboratoires. Des méthodes de dosages par LC-MS/MS pour ces trois biomarqueurs ont été développées et validées. Pour le dosage de l’hepcidine, la pureté de l’étalon peptidique a fait l’objet d’une caractérisation approfondie par spectrométrie de masse haute résolution qui permettra de standardiser les dosages de routine à l’échelle internationale.Mots clés : Peptides b amyloïdes, Protéine tau, Hepcidine, Biomarqueurs, Protéomique Clinique, Traçabilité métrologique, Spectrométrie de masseDue to the aging of population, Alzheimer’s disease (AD), is becoming a major public health concern. Measurement of biomarkers (Amyloid Beta, tau and hepcidin) in cerebrospinal fluid being early diagnostic indicators of AD, reliable measurements are needed to detect and quantify them accurately. Establishing metrological traceability of results to the International System of Units through primary reference methods or higher-order certified reference materials is a privileged mean to assess and improve results accuracy and comparability across laboratories. Assays for these three biomarkers were set up and validated by LC-MS/MS. The hepcidin standard was further characterized by high resolution mass spectrometry, paving the road toward standardization at the international scale of results.Key words : b amyloids peptides, Tau protein, Hepcidin, Biomarkers, Clinical proteomic, Metrological traceability, Mass spectrometry