Dissertations / Theses: 'Diabète de type 2 – physiopathologie'

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Pereira, Laëtitia. "Physiologie et pathologie du couplage excitation-contraction cardiaque : cardiomyopathie du diabète de type 2." Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T033.

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Abstract:

Le Ca2+, lors du couplage excitation-contraction (CEC), régule la fonction cardiaque. Il est donc essentiel d'en connaître la modulation physiopathologique. Après la découverte de l'Epac, protéine activée par l'AMPc, nous avons voulu connaître son rôle dans la régulation du CEC avant de nous focaliser sur la cardiomyopathie diabétique de type 2 (DII), maladie de plus en plus répandue et dont les possibles altérations du CEC restent méconnues. Nous avons analysé la modulation de la libération calcique par l'Epac et par le DII. Nous avons vu, en microscopie confocale, que l'Epac augmente la fréquence des sparks Ca2+. Cet effet est bloqué par un inhibiteur de la CaMKII. Nous avons montré par immunoblot que l'Epac induit la phosphorylation des RRys sur la Ser-2815, site de la CaMKII. Sur les souris db/db, modèle du DII, la fréquence des sparks Ca2+ est réduite. Cette diminution induit une chute du transitoire [Ca2+]i visualisé sur coeur entier par microscopie bi-photonique. Une analyse du CEC par patch-clamp et microscopie confocale a révélé une altération globale du CEC, à savoir une diminution de la densité d'Ica, du transitoire [Ca2+]i et de la charge Ca2+ du réticulum sarcoplasmique. Des western-blots et marquages radioactifs ont montré une chute de l'expression des canaux Ca2+ et des RRys. La phosphorylation des RRys sur le site PKA (Ser-2809) est augmentée chez les mâles db/db et réduite chez les femelles db/db. En conclusion, l'Epac apparaît comme un nouvel élément régulateur de la libération Ca2+ par une phosphorylation des RRys via la CaMKII et le DII se caractérise par une altération globale du CEC avec une altération de la phosphorylation des RRys dépendante du genre.

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Ebou, Moina. "Régulation du système sérotonine dans la cellule bêta pancréatique par les glucocorticoïdes : implication dans la physiopathologie du diabète." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066637.

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Abstract:

Le diabète de type 2 est aujourd'hui un réel problème de santé publique mondial. Il résulte d'un défaut de masse et/ou de fonction des cellules bêta pancréatiques. L'identification et la compréhension des mécanismes à l'origine de ces défauts permettrait de développer des stratégies pour restaurer la masse fonctionnelle de cellules bêta. Les hormones glucocorticoïdes (GC), hormones de stress et d'adaptation métaboliques, sont capables d'inhiber la sécrétion d'insuline mais leur mode d'action n'est pas encore entièrement compris. Récemment, la sérotonine, neurotransmetteur présent dans les cellules bêta, a été décrite comme étant à l'origine de l'augmentation de la masse bêta lors de la gestation et d'une modulation de la sécrétion d'insuline chez la souris. Dans ce contexte, nous avons voulu définir si les GC pouvaient moduler le système sérotonine des cellules bêta. Nous nous sommes alors intéressés aux enzymes de synthèse de la sérotonine Tph1 et Tph2. Nous avons pu montrer que l'expression des enzymes Tph1 et Tph2 était inhibée par les GC entrainant une diminution de la synthèse de la sérotonine. Ensuite nous avons confirmé que l'expression de Tph1 et 2 était stimulée par la prolactine mais aussi montré pour la première fois que ces enzymes étaient stimulées par l'exenatide-4, un analogue de GLP-1. Dans ces deux situations stimulantes, nous retrouvons un effet contre-régulateur des GC. Enfin, nous nous sommes intéressés au rôle de la sérotonine sur la fonction des cellules bêta. Nous avons pu mettre en évidence que la sérotonine est capable d'inhiber la sécrétion d'insuline par altération du flux calcique dans la cellule bêta pancréatique. En conclusion, nos résultats montrent que, au sein de la cellule bêta, le système sérotonine est une des cibles des GC, suggérant que la réduction de sérotonine puisse être un relais des effets des GC sur les cellules bêta
Type 2 diabetes is now a real global public health problem. It results from a defect of mass and / or function of pancreatic beta cells. The identification and understanding of the mechanisms underlying these defects would help develop strategies to restore the functional beta cell mass. Glucocorticoid hormones (GC), hormones of stress and metabolic adaptation, can inhibit insulin secretion but their mode of action is not yet fully understood. Recently, the neurotransmitter serotonin present in the beta cells has been described as involved in the increase in beta-cell mass during gestation and a modulation of the insulin secretion in mice. In this context, we wanted to determine whether GC could modulate the serotonin system of beta cells. We focused on the enzymes required for serotonin synthesis Tph1 and 2. We could show that the expression of Tph1 and Tph2 1 and Tph2 enzyme was inhibited by GC causing a decrease in serotonin synthesis. We then confirmed the expression of Tph1 and 2 was stimulated by prolactin but also showed for the first time that these enzymes were stimulated by exenatide-4, a GLP-1. In these two stimulating situations, we found that GC exerts a counter-regulatory effect. Finally, we studied the role of serotonin on beta cell function. We were able to show that serotonin can inhibit the secretion of insulin by altering the calcium flux in the pancreatic beta cell. In conclusion, our results show that, within the beta cell, the serotonin system is one of GC target, suggesting that serotonin reduction can be a relay of the effects of GC on beta cells

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Grasset, Estelle. "Mécanismes moléculaires régulant l'action du glucagon-like peptide one dans la physiopathologie du diabète de type 2." Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30301/document.

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Abstract:

Selon l'organisation mondiale de la santé, le diabète de type II (DT2), caractérisé par un défaut de contrôle de la glycémie, est une des causes principales de décès dans le monde. Le GLP-1, sécrété par l'intestin après un repas, contribue au contrôle de la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline par le pancréas et en inhibant la vidange gastrique et la prise alimentaire. Ces actions sont principalement médiées par le nerf vague selon un axe intestin-cerveau-organes périphériques, bien que l'hormone puisse aussi agir de manière endocrine directement sur ses organes cibles via son récepteur (GLP-1r). Des stratégies thérapeutiques basées sur le GLP-1 sont donc utilisées pour traiter les patients diabétiques, mais les réponses sont hétérogènes voire inefficaces pour le contrôle glycémique. Les mécanismes moléculaires responsables sont inconnus mais pourraient être en lien avec la modification du microbiote intestinal, élément déterminant dans le développement des maladies métaboliques. Nous avons d'abord montré que des souris rendues diabétiques (régimes riches en graisse) perdent leur sensibilité aux actions hypoglycémiantes du GLP-1 et présentent une neuropathie entérique, une baisse de l'expression du GLP-1r intestinal et vagal et une altération de l'axe intestin-cerveau. De plus, dans les neurones entériques en culture primaire issus de ces souris diabétiques, la production de NO induite par le GLP-1, est diminuée. Tous ces effets sont retrouvés chez des souris axéniques ou traitées aux antibiotiques sous régime normal démontrant l'implication du microbiote. À l'inverse, des souris sous régime gras traitées aux antibiotiques ont une amélioration de l'action du GLP-1. Cette action hormonale intestinale pourrait aussi dépendre du cycle nycthéméral pour lequel nous avons observé une oscillation de la sécrétion d'insuline, de l'expression du GLP-1r et des bactéries intestinales. De plus, les souris contrôles répondent moins bien à l'hormone au cours du jour que de la nuit et les souris diabétiques, axéniques et antibiotiques - modèles résistants au GLP-1 - ont des variations très marquées et communes de l'expression des "clock genes". L'ensemble de ces résultats montre qu'au cours diabète, l'action du GLP-1 est diminuée. Cette diminution peut s'expliquer par une baisse de l'expression neuronale du GLP-1r et une diminution de la voie de signalisation dépendant du NO capable de réguler la sécrétion d'insuline induite par le GLP-1. Le microbiote et/ou la régulation circadienne semblent déterminants dans la sensibilité au GLP-1
According to the World Health Organisation, Type II Diabetes, characterized by an alteration of glycemic control, causes numerous death around the world. After a meal, gut secretes Glucagon-Like Peptide one (GLP-1) which regulates glycemia by stimulation of insulin secretion and inhibition of gastric emptying and food intake. Although GLP-1 acts as an endocrine hormone on its target organs through the GLP1 receptor, its action is mainly mediated by nervous pathway involving vagus nerve and gut-brain-periphery axis. Thus, GLP-1 based therapies are used to control glycaemia in type 2 diabetic patients, but, efficiency of the treatment is heterogeneous defining a state of GLP-1 unresponsiveness. Molecular mechanisms involved in this unresponsiveness are not known but could be linked to the changes in gut microbiota (dysbiosis), key element in the development of metabolic diseases. We first found that diabetic mice (high fat diet) are unresponsive to hypoglycemic action of GLP-1 and present enteric neuropathy, impaired gut-brain axis and reduction of GLP-1r and neuronal NO synthase expression in the ileum. In addition, GLP-1-induced nitric oxide production in primary neuron culture is decreased. These effects were also found in germ-free or antibiotic-treated mice under normal chow diet, indicating the involvement of gut microbiota. By contrast, high fat diet mice treated with antibiotics show an improvement of GLP-1 action. This gut incretin action could also depend on the circadian cycle for which we observed a wavering of insulin secretion, GLP-1r expression and gut microbiota. Moreover, the GLP-1 response of control mice is better in the day than in the night and the different mice model resistant to GLP-1 (HFD, axenic or antibiotics) present the same marked variations in the expression of major clock genes. Overall our results show that in type 2 diabetes GLP-1 action is lowered and can be explained by decreased neuronal expression of GLP-1r as well as the NO-dependent signaling pathway regulating insulin secretion induced by GLP-1. Microbiota or the circadian clock seems essential in this GLP-1 sensitivity

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Sobngwi, Eugène. "Place du déficit de l'insulinosécrétion dans la physiopathologie du diabète de type 2 : étude de deux populations de descendants de parents diabétiques et d'une cohorte de patients diabétiques de type 2 à tendance cétosique." Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077049.

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Bornaque, Florine. "Rôle de l'épitranscriptome dans la physiopathologie de la cellule β pancréatique." Thesis, Université de Lille (2018-2021), 2021. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2021/2021LILUS059.pdf.

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Abstract:

La prévalence du diabète dans le monde ne cesse d’augmenter, avec une estimation de 700 millions de malades en 2045. La compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de la maladie est devenue un enjeu majeur de santé publique pour limiter la progression du diabète dans le monde.Le diabète de type 2 (DT2) se caractérise par une hyperglycémie chronique causée par une résistance à l’insuline des tissus périphériques et une perte de fonction et/ou de masse des cellules β pancréatiques. Ces cellules, présentes dans les îlots de Langerhans, interviennent dans la régulation de l’homéostasie glucidique en sécrétant de l’insuline, une hormone hypoglycémiante qui agit sur différents tissus, comme le foie, le muscle ou le tissu adipeux. Le dysfonctionnement physiopathologique des cellules β, suite à de nombreux stress cellulaires (stress oxydatif, stress du réticulum endoplasmique, inflammation), est à l’origine du développement du DT2.Outre les facteurs génétiques, l’obésité induite par un régime riche en graisses et en glucides, l’inactivité physique et le vieillissement sont considérés comme des facteurs de risques environnementaux majeurs du développement du DT2. Ces facteurs peuvent induire des modifications épigénétiques sur l’ADN (méthylation des cytosines) ou les histones (acétylation, méthylation, phosphorylation, ubiquitination), altérant l’expression des gènes.D’autres aspects de la régulation de l'expression des gènes sont peu étudiés dans le contexte du diabète de type 2. En effet, les ARN peuvent également être soumis à des modifications chimiques sensibles aux signaux environnementaux, comme pour l'ADN. Ces modifications épitranscriptomiques, correspondent à l’ensemble des modifications chimiques et réversibles de l’ARN, la plus répandue étant la méthylation m6A, en position N6 de l’adénosine. Le groupement méthyle est ajouté par un complexe protéique composé, notamment, des méthyltransférases METTL3 et METTL14 et peut être retiré par les déméthylases ALKBH5 ou FTO. Ces modifications pourront être reconnues par des protéines cytoplasmiques ou nucléaires, qui affecteront la traduction, l’épissage, la stabilité, la structure ou la localisation des ARN.Cette modification intervient dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. Toutefois, son rôle au cours du DT2 est encore peu connu, même s’il a été récemment démontré que la méthylation m6A pouvait être altérée dans l’îlot pancréatique et affecter la sécrétion d’insuline.Nous avons émis l'hypothèse que l'environnement, par le biais de variations de la glycémie ou des concentrations d'acides gras libres dans le sang, pourrait induire des changements de la méthylation m6A des ARN et conduire au dysfonctionnement des cellules β pancréatiques au cours du DT2.Les résultats obtenus au cours de cette thèse montrent une diminution significative de la méthylation m6A en présence d'une concentration élevée de glucose, chez la souris et dans des îlots obtenus de donneurs humains, associée à une augmentation d'expression des déméthylases m6A. Le palmitate induit l’effet inverse avec une augmentation de la méthylation m6A et une réduction d’expression des déméthylases. De plus, l'utilisation de siRNA et d'inhibiteurs spécifiques démontre que ces enzymes modulent l'expression de gènes impliqués dans l'identité des cellules β et la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose.Ces résultats, associés aux données de la littérature, suggèrent que les variations en glucose régulent la méthylation m6A, qui joue un rôle clé dans le contrôle de l'expression des gènes de l’identité et de la fonction des cellules β pancréatiques. Nos résultats mettent en évidence de nouveaux mécanismes potentiellement impliqués dans la physiopathologie du diabète de type 2 et peuvent donc contribuer à une meilleure compréhension de l'étiologie de cette maladie
The prevalence of diabetes in the world continues to increase, with an estimate of 700 million patients by 2045. Understanding the mechanisms involved in the development of the disease has become a major public health issue to prevent the progression of diabetes in the world.Type 2 diabetes (T2D) is characterized by chronic hyperglycemia (> 1.26 g / L) caused by insulin resistance in peripheral tissues and loss of function and / or mass of pancreatic β cells. These cells, present in the islets of Langerhans, are involved in the regulation of carbohydrate homeostasis by secreting insulin, a hypoglycemic hormone that acts on various tissues sensitive to insulin, such as the liver, muscle or adipose tissue. The pathophysiological dysfunction of β cells, following numerous cellular stresses (oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, inflammation, etc.), is at the origin of the development of T2D.In addition to genetic factors, obesity induced by a diet rich in fats and sugars, physical inactivity and aging are considered to be major environmental risk factors for the development of T2DM. These factors modify the environment of the cells and cause chemical modifications of DNA (methylation of cytosines) or histones (acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination), called epigenetic modifications, thus modulating the expression of many genes and altering, in particular, the identity or function of pancreatic β cells.Other aspects of the regulation of gene expression are little studied in the context of type 2 diabetes. Indeed, RNAs can also be subjected to chemical changes sensitive to environmental signals, such as DNA. These epitranscriptomic modifications correspond to the chemical and reversible modifications of RNA, the most common is m6A methylation, at position N6 of adenosine. The methyl group is added by a protein complex composed in particular of methyltransferases METTL3 and METTL14 and can be removed by demethylases ALKBH5 or FTO. These modifications can be recognized by cytoplasmic or nuclear proteins, which will affect the translation, splicing, stability, structure or localization of RNAs.This modification is involved in many physiological and pathophysiological processes. However, its role in T2D is still poorly understood, although it has recently been shown that m6A methylation may be altered in the pancreatic islet and affect insulin secretion.Thus, in this thesis work, we hypothesized that the environment, through variations in glycemia or free fatty acid concentrations in the blood, could induce changes in the m6A methylation of RNAs and lead to pancreatic β cell dysfunction during T2D.The results obtained during this thesis show a significant decrease in m6A methylation in the presence of a high concentration of glucose, both in mice and in islets obtained from human donors, associated with altered expression levels of m6A demethylases. Palmitate induces the opposite effect with an increase in m6A methylation and a reduction in the expression of demethylases. In addition, the use of siRNA and/or specific inhibitors demonstrates that these enzymes modulate the expression of genes involved in the identity of pancreatic β cells and insulin secretion stimulated by glucose.These results, combined with data from the literature, suggest that changes in glucose concentration regulate m6A methylation, which plays a key role in controlling gene expression for the identity and function of pancreatic β cells. Thus, our results highlight new mechanisms potentially involved in the pathophysiology of type 2 diabetes and may therefore contribute to a better understanding of the etiology of this disease

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Loffroy, Romaric. "Particularités de l’athérosclérose du sujet non diabétique, diabétique de type 2, et/ou stéatosique non alcoolique : de la physiopathologie aux techniques d’imagerie non invasives." Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10282/document.

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Abstract:

L’athérosclérose est un problème de santé publique majeur puisque elle représente aujourd’hui la principale cause de décès dans les pays occidentalisés. Il est donc important de comprendre les mécanismes participant à la progression et aux complications de cette entité anatomoclinique. Nous nous sommes attachés dans ce travail de thèse à démontrer la place et l’apport potentiel de l’imagerie non invasive non expérimentale dans la mise en exergue des particularités de l’athérosclérose carotidienne et/ou coronarienne, et dans la stratégie de dépistage de ses complications chez le sujet non diabétique et diabétique de type 2, en fonction de l’existence ou non d’une stéatose hépatique non alcoolique. Nous présentons notamment dans ce travail, issu en partie de l’exploitation des données cliniques, biologiques et radiologiques de trois protocoles hospitaliers de recherche clinique, les différentes publications scientifiques internationales auxquelles il a donné lieu
Atherosclerosis is a major public health problem and is one of the major causes of death in the developed western world today. It is therefore of utmost importance that we understand the mechanisms involved in the evolution and progression of this disease and its associated complications. With the work done for this thesis, we tried to bring forth the importance of non invasive clinical imaging to study the pattern of evolution of atherosclerosis involving the carotid and/or coronary arteries. We also present the role played by imaging in prevention and early diagnosis of associated complications in non diabetic and type 2 diabetic patients, presenting with or without non alcoholic hepatic steatosis. In this study, we evaluated three different clinical research protocols used involving the clinical findings, biochemical as well as radiological examination results. The results of these protocols have been the basis for several peer reviewed international publications till date

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Ramin-Mangata, Stéphane. "Le rôle du récepteur aux LDL et de PCSK9 dans le diabète de type 2." Thesis, La Réunion, 2020. http://www.theses.fr/2020LARE0005.

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Abstract:

Les statines sont des médicaments hypolipémiants largement prescrits dans le cadre des maladies cardiovasculaires. Elles inhibent la synthèse endogène de cholestérol et induisent l’activation de l’expression du LDLR par le facteur de transcription SREBP-2. Ce sont des médicaments dont le bénéfice est indiscutable d’un point de vue cardiovasculaire. Néanmoins, l’action des statines est limitée par la proprotéine convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9), l’inhibiteur naturel du récepteur aux LDL (LDLR), qui est également sous la dépendance de SREBP-2. Ainsi, de nouvelles stratégies hypolipémiantes ciblant la forme circulante de PCSK9 ont été développées et autorisées. Ce sont les inhibiteurs de PCSK9. Bien que bénéfique, l’utilisation de statines à forte dose et à long terme induit dans certains cas l’apparition d’un diabète de type 2 chez les individus prédisposés. De plus, des variants génétiques « perte de fonction » de PCSK9 sont associés à l’apparition du diabète de type 2. Les effets des inhibiteurs de PCSK9 sur la survenue du diabète de type 2 à long terme ne sont pas connus à ce jour. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que l’engorgement en cholestérol des cellules β pancréatiques associé à des niveaux très élevés d’abondance du LDLR à la membrane suite à l’utilisation des statines et d’inhibiteurs de PCSK9 induit un dysfonctionnement cellulaire, une altération de la sécrétion d’insuline et à terme le diabète de type 2. Les objectifs de mes travaux de thèse ont été (i) de déterminer la modulation des taux de PCSK9 par les statines chez des individus diabétiques de type 2, (ii) d’étudier si les niveaux circulants réduits en PCSK9 seraient prédictifs de la survenue du diabète de type 2 et enfin (iii) d’évaluer l’effet des statines, de PCSK9 et des inhibiteurs de PCSK9 sur la sécrétion d’insuline par les cellules β. Au moyen de trois cohortes de patients, nous avons montré que la concentration plasmatique de PCSK9 est augmentée chez les diabétiques de types 2 et que les niveaux de PCSK9 circulants réduits sont négativement associés à une résistance à l’insuline et à une altération de la glycémie à jeun. En utilisant des sections de pancréas humains et des lignées de cellules β pancréatiques humaines, nous avons démontré pour la première fois que PCSK9 est exprimé, synthétisé et sécrété uniquement par les cellules β pancréatiques au niveau des îlots de Langerhans. Nous n’avons pas observé d’effet de PCSK9 et de ses inhibiteurs sur la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. L’ensemble des résultats de mes travaux de thèse indiquent que l’inhibition de PCSK9 n’aura vraisemblablement pas d’effet pro-diabétogène, ce qui est rassurant pour le développement de ces nouvelles thérapies hypocholestérolémiants
Statins are lipid-lowering drugs widely prescribed to prevent cardiovascular diseases. They inhibit the endogenous synthesis of cholesterol and thereby increase LDLR gene expression by activating the SREPB-2 transcription factor. The positive effects of statins regarding cardiovascular diseases are undisputable. However, their action is limited by the proprotein convertases subtilisin kexin type 9 (PCSK9), the natural inhibitor of the LDL receptor (LDLR), which is also activated by the SREBP-2 transcription factor. As a result, novel lipid-lowering strategies targeting circulating PCSK9 have emerged and have been approved recently. These are the PCSK9 inhibitors. Despite their well-established beneficial effects, the use of high doses of statins for long-term treatments induces in rare instances the onset of type 2 diabetes in predisposed individuals. In addition, “loss of function” genetic variants of PCSK9 are associated with an increased risk of type 2 diabetes. The effects of long term use of PCSK9 inhibitors on the risk of type 2 diabetes remain to be established. Thus, we hypothesized that cholesterol overload of insulin secreting pancreatic beta cells induced by the overexpression of the LDLR at their plasma membranes following treatment with statins and PCSK9 inhibitors may cause cell dysfunction, lower insulin secretion, and ultimately type 2 diabetes. The aims of my thesis were (i) to determine the circulating levels of PCSK9 and their modulation by statins in patients with type 2 diabetes, (ii) to determine if reduced circulating PCSK9 levels are predictive of new onset type 2 diabetes and finally (iii) to investigate the effect of statins, PCSK9, and PCSK9 inhibitors on beta cell function. Using three cohorts of patients, we showed that circulating PCSK9 plasma levels are increased in patients with type 2 diabetes and that reduced circulating PCSK9 levels are negatively associated with insulin resistance and elevated fasting blood glucose. In human pancreatic sections and human pancreatic beta cell lines, we showed for the first time that PCSK9 is expressed, synthesized and secreted only by beta cells in pancreatic islets. We did not find any significant effect of PCSK9 or PCSK9 inhibitors on glucose stimulated insulin secretion. Altogether, my thesis works underpin that the use of PCSK9 inhibitors in the clinic will probably not be diabetogenic. This is reassuring regarding the development of these new lipid-lowering therapies

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Begorre, Marc-Antoine. "Physiopathologie du récepteur de type 2 à l'angiotensine II ( AT2R ) dans le développement du diabète et de ses conséquences cardiovasculaires." Phd thesis, Université d'Angers, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01024122.

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Abstract:

Le diabète est une pathologie dont l'incidence est en constante augmentation ces dix dernières années. Le traitement de base actuel repose sur l'insulinothérapie pour la régulation de la glycémie, et sur plusieurs molécules de référence du système cardiovasculaire pour ses complications. Pourtant la pathologie est toujours en progression et une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans son développement est nécessaire afin d'améliorer la prise en charge des patients diabétiques. C'est dans ce contexte que se place notre étude, où nous avons clarifié le rôle du récepteur de type 2 à l'angiotensine II ( AT2R ) dans le développement et les complications liées à la pathologie diabétique. En effet, le système rénine-angiotensine occupe une place centrale dans la physiopathologie du diabète et n'est aujourd'hui ciblé que par des antagonistes du récepteur de type 1 à l'angiotensine II ( AT2R ) ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Nous montrons ici à l'aide de deux modèles de diabète ( de type 1 et de type 2 ) et d'un modèle de souris déficientes en AT2R qu'il possède de façon intéressante deux rôles opposés dans cette pathologie : un rôle protecteur dans l'induction et le développement du diabète, et un rôle perturbateur au niveau vasculaire. En effet il prévient l'augmentation de la glycémie mais renforce la dysfonction endothéliale et le remodelage vasculaire associés au diabète. Ces résultats ouvrent sur de nombreuses perspectives thérapeutiques quant à la modulation pharmacologique d'AT2R dans le diabète.

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Bonneville, Nadine. "Influence du contenu en macronutriments d'un repas préalable, standardisé, sur la réponse glycémique et insulinique suite à un exercice de type aérobie chez la femme diabétique de type 2 postménopausée." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26082/26082.pdf.

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Begorre, Marc-Antoine. "Physopathologie du récepteur de type 2 à l'angiotensine I l (AT2R) clans le développement du diabète et de ses conséquences cardiovasculaires." Angers, 2013. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01024122/document.

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Abstract:

Le diabète est une pathologie dont l'incidence est en constante augmentation ces dix dernières années. Le traitement de base actuel repose sur l'insulinothérapie pour la régulation de la glycémie, et sur plusieurs molécules de référence du système cardiovasculaire pour ses complications. Pourtant la pathologie est toujours en progression et une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans son développement est nécessaire afin d'améliorer la prise en charge des patients diabétiques. C'est dans ce contexte que se place notre étude, où nous avons clarifié le rôle du récepteur de type 2 à l'angiotensine Il (AT2R) dans le développement et les complications liées à la pathologie diabétique. En effet, le système rénine-angiotensine occupe une place centrale dans la physiopathologie du diabète et n'est aujourd'hui ciblé que par des antagonistes du récepteur de type 1 à l'angiotensine Il (ATI R) ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Nous montrons ici à l'aide de deux modèles de diabète (de type 1 et de type 2) et d'un modèle de souris déficientes en AT2R qu'il possède de façon intéressante deux rôles opposés dans cette pathologie : un rôle protecteur dans l'induction et le développement du diabète, et un rôle perturbateur au niveau vasculaire. En effet il prévient l'augmentation de la glycémie mais renforce la dysfonction endothéliale et le remodelage vasculaire associés au diabète. Ces résultats ouvrent sur de nombreuses perspectives thérapeutiques quant à la modulation pharmacologique d'AT2R dans le diabète
Diabetes is a constantly progressing pathology described by a high blood-glucose levels. Its treatment is currently based on insulin therapy to regulate glycaemia levels, and several drugs standards for cardiovascular diseases. However, a better understanding of mecanisms involved in its physiopathology remain needed to improve patients care. Thus, we studied here the role of angiotensin Il type 2 receptor (AT2R) in development and cardiovascular complications of diabetes mellitus. Indeed renin-angiontensin system is a key regulator of diabetes physiopathology but is targeted mostly by angiotensin Il type 1 receptor antagonists and angiotensin converting enzyme inhibitors. By using two models of diabetes mellitus (type 1 and type 2) and a AT2R knock-out mouse model that AT2R interestingly possesses two opposite roles in diabetic pathology : it protects from diabetes induction and development but improve vascular complications associated with diabetes as endothelial dysfunction and vascular remodeling. Our results show that AT2R could be a new therapeutic target in diabetes

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Caliaperoumal, Guavri. "Impact du diabète de type 2 sur la réparation osseuse et vasculaire des défauts osseux craniaux." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC166/document.

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Abstract:

A l’heure où le diabète prend des proportions pandémiques, nous nous sommes intéressés dans le cadre de cette thèse à l’étude de l’impact du diabète de type 2 (TD2M) sur l’os. Il y a peu d’études documentant l’impact de T2DM sur les os maxillo-faciaux d’origine endomembranaire et leurs réparations. Après une introduction bibliographique sur l’os, le diabète et les modèles d’études animaux, nous exposerons nos résultats sur (i) l’étude de la réparation vasculaire et osseuse des défauts de calvaria de rats diabètiques ZDF; (ii) l’impact du T2DM sur la structure osseuse et vasculaire des fémurs de rats ZDF; et (iii) l’altération des propriétés angiogéniques et du sécrétome des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse (BMSC) par le T2DM. Ces études ont permis de mettre en évidence l’altération de la réparation osseuse dans les défauts de taille-critique et l’altération de la réparation vasculaire dans les défauts de tailles critique et sous-critique de la calvaria de rats T2DM. De même, la microarchitecture osseuse (corticale et trabéculaire) et la vascularisation se trouvent significativement altérées par le T2DM dans les fémurs de rats ZDF. Au niveau cellulaire, le sécrétome des BMSCs de rat ZDF présente un profil angiogénique différent de celui des rats ZL contrôles, ce qui peut apporter des éléments de réponses permettant la compréhension de la vascularisation paradoxale dans un contexte T2DM. Ces résultats devraient permettre d’améliorer la compréhension de l’effet du T2DM sur la cicatrisation osseuse, afin d’améliorer les stratégies thérapeutiques
Now that diabetes reaches pandemic proportions, this thesis focuses on the effect of T2DM on bone. Very few studies document the effect of T2DM on maxillo-facial bone and their endomembraneous repair.After a short review on bone, diabetes and animal study models, we will showcase our results of the impact of T2DM on, (i) vascular and bone repair of calvarial defects in ZDF rats; (ii) the vascular and bone microarchitechture of ZDF rat’s femur; (iii) the secretome and angiogenic properties of zdf rat’s bone marrow stromal cells (BMSC). These studies showed an alteration of bone repair in critical size defects, and an impaired vascular repair in critical and subcritical T2DM defects. We also found evidences of bone and vascular microarchitechture impairement in ZDF femur. At a cellular level, T2DM BMSCs have an unique angiogenic profile. These findings may contribute to the better understanding of the adverse vascular healing in T2DM and provide successful bone healing therapies for patients with T2DM

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Hein, Matthieu. "Contribution à l’étude de la physiologie et de la physiopathologie du sommeil chez l’individu normal et chez les patients souffrant de dépression majeure et d’insomnie primaire." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2019. https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/287421/3/These.pdf.

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Abstract:

L’hyperéveil peut être défini comme une augmentation de l’activité émotionnelle, cognitive et physiologique interférant avec le désengagement naturel de l’environnement et réduisant la probabilité de sommeil. Il peut être divisé en 3 catégories étroitement liées et impliquées dans le modèle de l’insomnie chronique tant primaire que concomitante à la dépression majeure (l’hyperéveil somatique, l’hyperéveil cognitif et l’hyperéveil cortical) où il est associé à la présence d’un état d’hypervigilance présent tout au long du cycle de 24h. Cependant, l’hyperéveil semble n’être uniquement présent que dans certains sous-types de dépression majeure caractérisés par un pattern polysomnographique similaire à celui de l’insomnie primaire, tant au niveau de la totalité de la nuit que des tiers de nuit. De plus, chez les individus souffrant d’insomnie et déprimés majeurs, ces altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil (courte durée de sommeil, efficience réduite du sommeil et fragmentation du sommeil) sont associées à un risque cardio-métabolique accru par l’intermédiaire d’une action combinée des différentes composantes de l’hyperéveil. Enfin, chez les individus déprimés majeurs présentant une insomnie caractérisée par la présence d’altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil, il existe des altérations de la neurotransmission caractérisées par la présence d’une organisation small-world moins efficiente du réseau neuronal durant le sommeil paradoxal et delta. En conclusion, dans l’insomnie et la dépression majeure avec insomnie objective, l’hyperéveil semble être un mécanisme physiopathologique fondamental favorisant la survenue de complications cardio-métaboliques et d’altérations de la neurotransmission durant le sommeil ce qui justifie une prise en charge adaptée de ce phénomène afin de permettre une meilleure prévention cardio-métabolique et une meilleure évolution clinique tant sur le plan symptomatologique que sur le plan cognitif chez ces individus.
Doctorat en Sciences médicales (Médecine)
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Loffroy, Romaric. "Particularités de l'athérosclérose du sujet non diabétique, diabétique de type 2, et/ou stéatosique non alcoolique : de la physiopathologie aux techniques d'imagerie non invasives." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00825146.

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Abstract:

L'athérosclérose est un problème de santé publique majeur puisque elle représente aujourd'hui la principale cause de décès dans les pays occidentalisés. Il est donc important de comprendre les mécanismes participant à la progression et aux complications de cette entité anatomoclinique. Nous nous sommes attachés dans ce travail de thèse à démontrer la place et l'apport potentiel de l'imagerie non invasive non expérimentale dans la mise en exergue des particularités de l'athérosclérose carotidienne et/ou coronarienne, et dans la stratégie de dépistage de ses complications chez le sujet non diabétique et diabétique de type 2, en fonction de l'existence ou non d'une stéatose hépatique non alcoolique. Nous présentons notamment dans ce travail, issu en partie de l'exploitation des données cliniques, biologiques et radiologiques de trois protocoles hospitaliers de recherche clinique, les différentes publications scientifiques internationales auxquelles il a donné lieu.

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Chavez, Talavera Oscar Manuel. "Rôle des acides biliaires dans la physiopathologie de l'obésité, la résistance à l'insuline, le diabète de type 2, la stéatose hépatique non alcoolique et dans le contexte de la chirurgie bariatrique Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease Bile Acid Alterations in Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Obesity, Insulin Resistance and Type 2 Diabetes: What Do the Human Studies Tell?” Bile acids associate with glucose metabolism, but do not predict conversion to diabetes Bile acid alterations are associated with insulin resistance, but not with NASH in obese subjects Roux-en-Y gastric bypass increases systemic but not portal bile acid concentrations by decreasing hepatic bile acid uptake in minipigs The functional relevance of bile acids in the improvement of HDL-mediated endothelial protection after bariatric surgery Metabolic effects of bile acid sequestration: impact on cardiovascular risk factors." Thesis, Lille, 2019. http://www.theses.fr/2019LILUS057.

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Abstract:

En plus de leur rôle dans la solubilisation des lipides alimentaires, les acides biliaires sont des molécules de signalisation régulant leur propre métabolisme, l'homéostasie du glucose et des lipides, la dépense énergétique, la fonction cardiovasculaire et l’inflammation, en modulant le Farnesoid X Receptor (FXR) et le Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). En effet, des modifications dans les concentrations des acides biliaires sont associées aux maladies métaboliques et ce sont des candidats pour participer à la pathophysiologie de ces maladies ou prédire leur progression.Dans la première partie de cette thèse nous avons étudié les modifications des acides biliaires dans le contexte de l'obésité, l'insulinorésistance, le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique. Nous avons montré que les acides biliaires sont corrélés avec l’homéostasie du glucose chez l’Homme, mais qu’ils ne sont pas des prédicteurs de la bascule du prédiabète en diabète de type 2 dans un étude de cohorte.La deuxième partie de cette thèse est dédiée à l’étude des acides biliaires dans la chirurgie bariatrique. Nos résultats ont montré que la chirurgie bariatrique réduit la recapture hépatique des acides biliaires, provoquant leur augmentation dans la circulation systémique, et que ce n’est pas l’anse biliaire mais l’anse commune qui est responsable des modifications métaboliques après la chirurgie bariatrique chez le minipig. Ensuite, nous avons montré chez l’Homme que les acides biliaires liés aux lipoprotéines de haute densité (HDL) augmentent après la chirurgie bariatrique, et que cette augmentation est corrélée avec la restauration de leurs fonctions vaso-protectrices
In addition to their role in the solubilization of dietary lipids, bile acids are signaling molecules regulating their own metabolism, glucose and lipid homeostasis, energy expenditure, cardiovascular function and inflammation via the activation of the Farnesoid X Receptor (FXR) and the Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). Indeed, changes in bile acid concentrations are associated with metabolic diseases and therefore they are candidates to participate in the pathophysiology of these diseases or predict their progression.In the first part of this thesis, we studied bile acid changes in the context of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes and non-alcoholic steatohepatitis. We demonstrated that bile acids are correlated with glucose homeostasis in humans, but that they are not predictors for the progression from prediabetes to type 2 diabetes in a longitudinal cohort study.In the second part of this thesis, we studied the bile acids in the context of bariatric surgery. Our results showed that bariatric surgery reduces the hepatic recapture of certain bile acids, causing them to increase in the systemic circulation. Additionally, we showed that it is not the bile limb but the common limb the one responsible for metabolic changes after bariatric surgery in the minipig. Finally, we showed in humans that bile acids linked to high-density lipoproteins (HDL) increase after bariatric surgery, and that this increase is correlated with the restoration of their vasoprotective functions

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Ait, Omar Bourkeb Amal. "Localisation de GLUT2 dans l'intestin et son rôle physiopathologique dans la détection des sucres contrôlant la sécrétion de GLP-1." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066003.

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Abstract:

Ce travail porte sur la localisation du transporteur/détecteur de sucres GLUT2 dans l’intestin et son rôle physiopathologique dans la détection des sucres contrôlant la sécrétion du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1). Nous montrons que chez l’Homme obèse et insulinorésistant, GLUT2 est anormalement localisé à la membrane apicale de l’entérocyte malgré les conditions de jeûne, suggérant une altération du trafic intracellulaire de ce transporteur. La localisation de GLUT2 au pôle apical de l’entérocyte pourrait constituer un marqueur de la résistance à l’insuline. Le GLP-1 est une hormone sécrétée par les cellules L de l’intestin notamment en réponse aux sucres alimentaires. Nos résultats obtenus avec le modèle de souris transgénique invalidée pour la détection des sucres par GLUT2 révèlent l’importance de la fonction de détecteur de GLUT2 pour la sécrétion de GLP-1. Chez l’Homme obèse, la présence de GLUT2 au pôle apical des cellules L entéroendocrines suggère une détection des sucres directement par la cellule L pour la sécrétion de GLP-1. Enfin, la caractérisation des cellules L entéroendocrines dans des biopsies jéjunales de sujets massivement obèses montre un nombre accru et une forme atypique de ces cellules dans 10% des sujets étudiés. Nos résultats suggèrent un impact de l’obésité et de l’environnement nutritionnel sur la modulation du nombre et/ou de la forme des cellules L chez l’Homme. Ainsi, par sa localisation apicale dans l’entérocyte et dans les cellules L entéroendocrines chez l’Homme, et par son rôle dans la sécrétion de GLP-1 en réponse au glucose, GLUT2 pourrait constituer une cible thérapeutique dans le traitement de l’obésité et/ou du diabète.

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Bironneau, Vanessa. "Impact du Syndrome d’Apnées Hypopnées Obstructives du Sommeil sur la fonction endothéliale Association between obstructive sleep apnea severity and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes Polyphenols Have No Impact on Endothelial Function in Patients with Obstructive Sleep Apnea: A Randomized Controlled Trial Impact of mandibular advancement therapy on endothelial function in severe obstructive sleep apnea." Thesis, Angers, 2020. http://www.theses.fr/2020ANGE0014.

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Abstract:

Le Syndrome d’apnées hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS) est défini par un collapsus partiel ou total des voies aériennes supérieures à l’origine d’hypopnées ou d’apnées. Ceci va engendrer une hypoxie intermittente (HI) ainsi qu’une fragmentation du sommeil. Le SAHOS est associé à une augmentation de la prévalence des pathologies cardio-vasculaires (CV). Cependant, ce syndrome est très souvent associé à des comorbidités elles-mêmes responsables de complications CV : hypertension artérielle, diabète de type 2 (DT2), obésité… Un des mécanismes communs à l’ensemble de ces maladies CV est la dysfonction endothéliale (DE). Son évaluation in vivo est possible grâce à différentes techniques et notamment l’Endopath. Or, la DE est décrite comme facteur prédictif de complications CV ultérieures. Il a déjà été montré que la DE décrite au cours du SAHOS est médiée par les microvésicules (MV). Il s’agit de petites vésicules ayant un rôle de vecteur, dans la communication inter cellulaire. Ces MV contiennent un certains nombres de molécules tels que les protéines, de l’ADN, des miRNA. Les miRNA sont de simples brins non codant d’ARN qui permettent de réguler la traduction. Certains d’entre eux sont décrits comme impliqués dans les pathologies CV et notamment la DE. Ils pourraient être une cible thérapeutique pour lutter contre les complications CV du SAHOS. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’implication réelle du SAHOS sur l’apparition d’une DE notamment en fonction de comorbidités associées telle que le DT2 ; puis de déterminer les miR qui puissent être impliqués dans ce phénomène et de moduler leur action pour lutter contre l’apparition de complications CV
Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSA) is defined as a partial or total collapse of the upper airways leading to hypopneas or apneas.This will lead to intermittent hypoxia (IH) and sleep fragmentation. OSA is associated with an increase in the prevalence of cardiovascular disease (CVD). However, this syndrome is very often associated with comorbidities that are themselves responsible for CVD complications : high blood pressure, type 2 diabetes (T2D), obesity... One of the mechanisms common to all these CVD diseases is the endothelial dysfunction (ED). Its in vivo evaluation is possible thanks to different techniques and in particular Endopath. ED is described as a predictor of subsequent CVD complications. It has already been shown that the ED described during OSA is mediated by microvesicles (MV).These are small vesicles that act as vectors for intercellular communication. These MVs contain a number of molecules such as proteins, DNA, miRNAs. miRNAs are simple, non-coding strands of RNA that regulate translation. Some of them are described as involved in CVD and in particular ED.They could be a therapeutic target to fight against the CD complications of OSA. The objective of this work is to evaluate the real involvement of OSA in the development of ED, particularly in terms of associated co-morbidities such as T2D ; then to determine the miRs that may be involved in this phenomenon and to modulate their action to combat the development of CVD

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Bodin-Rollin, Sophie. "Rôle de l'enzyme de conversion et du système kallicréine-kinines dans le diabète et ses complications rénales." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066282.

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Abstract:

Le rôle de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I (ECA) et du système kallicréine-kinines (SKK) dans le diabète et ses complications rénales a été étudié grâce à l’utilisation d’animaux génétiquement modifiés. L’analyse du transcriptome glomérulaire de souris diabétiques sauvages ou surexprimant le gène de l’ECA a révélé que l’expression des gènes de protéines de la structure podocytaire est altérée par le diabète avant même l’apparition de lésions histologiques. En revanche, le nombre de copies de l’ECA n’a pas d’effet sur l’expression génique de ces composants en condition diabétique suggérant l’existence d’autres mécanismes d’action de l’enzyme sur l’albuminurie. Les travaux menés dans cette thèse ont également permis de mettre en évidence un effet anti-albuminurique du SKK dans les stades précoces de l’atteinte rénale diabétique. Ceci constitue un argument en faveur du développement de nouveaux agonistes du système dans le traitement de la néphropathie diabétique. Enfin, l’absence de TK ou de récepteur B2 des kinines n’a pas d’impact sur la sensibilité à l’insuline ou sur la tolérance au glucose. Les résultats suggèrent que le SKK ne joue pas de rôle majeur dans l’homéostasie glucidique.

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Cherfan, Julien. "La décorine : un nouveau composant de la communication entre les muscles squelettiques et les cellules β pancréatiques." Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ066.

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Abstract:

Le diabète de type 2 est une pathologie chronique en augmentation galopante à travers le monde. Une alimentation trop riche combinée à une sédentarité conduit à une hyperglycémie chez les patients au cours du temps. L’augmentation de la masse corporelle de ces sujets induit une inflammation chronique. Ce phénomène perturbe à terme la physiologie de la cellule β pancréatique en provoquant la perte de sa fonction sécrétrice d’insuline et en réduisant la masse des îlots pancréatiques, conduisant à une insulino-dépendance, dernier stade du diabète de type 2. Le dialogue inter-organe, dit le « cross-talk » est un phénomène complexe faisant interagir les différents organes par l’intermédiaire de messagers chimiques, est perturbé dans la physiopathologie du diabète de type 2. Dans ce contexte, le muscle est capable d’apporter des réponses grâce à ses sécrétions de myokines. Cette étude s’intéresse à une myokine en particulier, la Décorine, sécrétée principalement par le triceps et possédant des caractéristiques prometteuses dans la protection de la cellule β contre les phénomènes inflammatoires délétères présents dans le diabète de type 2. Nous avons démontré le rôle potentialisateur de la Décorine sur la fonctionnalité de la cellule β chez le rat et chez l’homme. Nous avons également démontré que la Décorine possède un rôle protecteur dans un contexte inflammatoire modélisé par le TNF-α. Ce travail, constituant la première étude sur le rôle bénéfique de la Décorine sur la celllule β, met en lumière son intérêt thérapeutique dans une stratégie de prise en charge pharmacologique du diabète de type 2
Type 2 diabetes is a chronic pathology that is increasing rapidly around the world. An over-rich diet combined with a sedentary lifestyle leads to hyperglycemia over time. The increase in body mass of these subjects induces chronic inflammation. This phenomenon ultimately disrupts the physiology of the pancreatic β cell by causing the loss of its insulin secretoryfunction and reducing the pancreatic islet mass, leading to insulin-dependent, last stage of ype 2 diabetes. The "cross-talk" wich is a complex phenomenon exploring the interaction ofdifferent organs through chemical messengers, is disrupted in the pathophysiology of type 2diabetes. In this context, the muscle is able to provide responses through myokine secretions. This study focuses on one myokine in particular, Decorine, secreted mainly bytriceps and having promising characteristics in the protection of the β cell against the deleterious inflammatory phenomena present in type 2 diabetes. We have demonstrated the potentiating role of Decorin on the functionality of the β cell in rats and humans. We have also demonstrated that Décorin has a protective role in an inflammatory context modeled by TNF-α. This work, constituting the first study on the beneficial role of Decorinon cell β, highlights its therapeutic interest in a pharmacological management strategy fortype 2 diabetes

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Dentin, Renaud. "Rôle du facteur de transcription ChREBP dans la régulation transcriptionnelle par le glucose des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse dans le foie : implication dans la physiopathologie de l'obésité et/ ou du diabète de type 2." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077093.

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Abstract:

Dans le foie, la régulation des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse comme la L-pyruvate kinase (L-PK), l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) ou la fatty acid synthase (FAS), assurant la synthèse de novo d'acides gras saturés à partir du glucose, nécessite de fortes concentrations de glucose et d'insuline. Récemment, le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) a été identifié comme le médiateur des effets géniques du glucose sur l'expression du gène de la L-PK, conduisant à notre hypothèse que ChREBP pourrait être également impliqué dans la régulation des gènes de la FAS ou l'ACC dans le foie. Nous avons ainsi montré, en inhibant son expression par la technique des ARN interférants, son implication directe dans la régulation physiologique par le glucose des gènes de la L-PK, de la FAS et de l'ACC. Nous avons également montré que l'augmentation de l'expression ChREBP, dans le foie des souris ob/ob, conduit à l'augmentation de la synthèse des acides gras par la voie de la lipogenèse, participant ainsi au développement de la stéatose hépatique, de la résistance périphérique à l'insuline et de l'intolérance au glucose caractérisant leur état d'obésité et d'insulinorésistance. Enfin, les acides gras polyinsaturés en inhibant l'expression et la translocation nucléaire de ChREBP dans l'hépatocyte pourraient diminuer la synthèse des acides gras par la voie de la lipogenèse permettant de limiter le développement de la stéatose hépatique. En conclusion, ChREBP constitue un gène candidat pour le traitement des physiopathologies impliquant un dysfonctionnement métabolique du foie, tels que l'obésité ou les syndromes d'insulinorésistance
In the liver, the regulation of glycolytic and lipogenic gènes like L-pyruvate kinase (L-PK), acetyl-CoA carboxilase (ACC) and fatty acid synthase (FAS), which catalyze fatty acid synthesis from glucose, requires both high glucose and insulin concentration. Recently, the transcription factor ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) has emergea has a major mediator of glucose action on L-PK gene expression. However, in the beginning of this work, its role in the regulation of lipogenic gene was unknown. In this context, we clearly show that decreased ChREBP gene expression, achieved using small interfering RNA, results in a loss of glucose effect on endogenous L-PK, FAS, and ACC gene expression, thereby demonstrating the direct implication of ChREBP in glucose action in liver. The present study also reveals that ChREBP gene expression as well as ChREBP nuclear protein content are significantly increased in liver of ob/ob mice, and that liver-specific inhibition of ChREBP in ob/ob mice markedly improved hepatic steatosis by decreasing lipogenic rates. As consequence, overall glucose tolerance and insulin sensitivity were restored in ob/ob mice. Taken together, our results demonstrate that ChREBP is central for the regulation of lipogenesis in vivo and plays a determinant role in the development of the hepatic steatosis and of insulin resistance in ob/ob mice. Finally, we demonstrate that polyunsaturated fatty acid, by preventing ChREBP gene expression and ChREBP nuclear translocation, decrease glycolytic and lipogenic gene expression and could prevent the development of the hepatic steatosis observed in the pathology of obesity and insulin resistance

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Ramadan, Wiâm. "Étude des répercussions d'un régime enrichi en graisses, du diabète de type 2 et de la metformine sur la fonction respiratoire à l'éveil et au cours du sommeil chez le rat mâle adulte." Amiens, 2005. http://www.theses.fr/2005AMIED004.

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Abstract:

Actuellement, il est difficile de distinguer le rôle respectif de l'obésité et des troubles métaboliques associés comme l'insulino-résistance et/ou le diabète de type 2 dans la génération des désordres respiratoires et notamment des apnées du sommeil puisque ces derniers sont généralement diagnostiqués tardivement. Les données de la littérature suggèrent que, malgré l'augmentation de la morbidité et de la mortalité par ce syndrome, les mécanismes qui permettent d'expliquer cette anomalie restent insuffisants. Ce manque de connaissance provient en partie du manque de modèles animaux permettant d'étudier la survenue naturelle d'apnées du sommeil. Le but de ce travail était d'étudier les répercussions de l'insulino-résistance et du diabète de type 2 sur le métabolisme énergétique, la ventilation, l'occurrence des apnées en absence d'obésité et la contractilité diaphragmatique en adaptant le modèle de rat nourri avec un régime riche en graisses développé par Reed et al (Metabolism, 2000). Les effets de la metformine, molécule connue pour traiter l'insulino-résistance, ont été étudiés pour déterminer si ce traitement permet de réduire, voir supprimer les éventuelles répercussions induites par cette pathologie sur la respiration. Notre étude montre que l'insulino-résistance augmente le score d'apnées durant le sommeil en absence d'obésité. Cette augmentation est réversible sous metformine renforçant ainsi l'idée que l'insulino-résistance peut, à elle seule, entraîner des troubles ventilatoires pendant le sommeil, indépendamment de l'obésité. Cette étude a également montré que la prise de metformine en parallèle avec le régime hyperlipidique présente un effet préventif sur le développement d'un syndrome d'apnées du sommeil. La diminution, in vitro, de la force du diaphragme, principal effecteur inspiratoire, pourrait être reliée avec l'augmentation des apnées du sommeil. Par ailleurs, des modifications morphologiques des fibres diaphragmatiques ont été observées chez les rats diabétiques avec une augmentation de la proportion des fibres de types IIb et une diminution des fibres de type I et IIa
To day, it is difficult to distinguish the respective role of obesity and metabolic disorders as insulin resistance and/or type 2 diabetes mellitus in the occurrence of respiratory disorders and notably sleep apneas since these disorders are typically diagnosed late in their course. Data from literature suggest that, although increase morbidity and mortality from this syndrome, the mechanisms underlying this pathology remain poorly understood. This lack of knowledge stems in part from a paucity of animal models to study naturally occurring apnea during sleep. The aim of this work was to study insulin resistance and type 2 diabetes mellitus repercussions on energetic metabolism, ventilation, apneas occurrence in absence of obesity and diaphragmatic contractility by using the rat model fed high fat diet developed by Reed et al (metabolism, 2000). Our study was also designed to assess whether the use of metformin, one of the most common drugs used in the treatment of insulin resistance, could reverse or suppress the possible ventilation impairments and apnea occurrence. This study demonstrates that insulin resistance increases apneas score during sleep in absence of obesity. This increase was reversed by metformin treatment reinforcing the idea that insulin resistance could induce ventilatory disorders during sleep independently of obesity. This study also demonstrated that metformin treatment in parallel with high fat fed diet prevent the development of sleep apnea syndrome. The decrease, in vitro, of the force of diaphragm, the principal inspiratory muscle, could be linked to an increase of apnea during sleep. Indeed, morphological modifications in diaphragmatic fibres had been shown with an increase of type IIb fibres and a decrease of type I and IIa fibres in diabetic rats

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Genser, Laurent. "Etude de la perméabilité intestinale au cours de l'obésité humaine." Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066645.

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Abstract:

Chez les rongeurs rendus obèses par un régime hyper-lipidique, un changement du microbiote est associé à une altération de la perméabilité intestinale, augmentant le passage d’antigènes alimentaires ou bactériens et contribuant à une inflammation chronique de bas grade et une insulinorésistance. Cependant chez l’homme, les modifications de perméabilité intestinale, son impact sur les altérations métaboliques, inflammatoires systémiques et tissulaires sont peu documentées. L’objectif de ce travail est de caractériser la perméabilité intestinale (i.e. jéjunum) et les mécanismes impliqués dans sa régulation dans l’obésité humaine sévère en conditions de jeûne (basal) et après un apport aigu de lipides selon des approches complémentaires in vivo (biomarqueurs), ex vivo (chambre de Ussing, étude des protéines de jonctions serrées en immunofluorescence) et in vitro (lignée cellulaire Caco-2/TC7). A l’état basal nous avons observé une diminution de la localisation de l’occludine et de la tricelluline dans les jonctions serrées au niveau du jéjunum et des taux circulants en zonuline et LPS binding protéine plus élevés chez les obèses. La perméabilité Jéjunale basale mesurée ex vivo en chambre de Ussing était comparable entre obèses et non obèses avec cependant des liens entre ces mesures et les paramètres de l’inflammation systémique chez les patients obèses (CRP et Haptoglobine). Une charge unique en lipides alimentaires, entrainait une augmentation rapide et significative de la perméabilité aux macromolécules (FITC-Dextran 4 kDa) in vitro et ex vivo, démontrant ainsi l’effet direct des lipides postprandiaux sur la barrière épithéliale. La perméabilité aux macromolécules après exposition aux lipides était plus élevée chez les patients obèses à fortiori diabétiques de type 2 et était associée à l’inflammation systémique (CRP) et intestinale (calprotectine fécale). Ainsi, nos résultats mettent en évidence un défaut de la barrière intestinale dans l'obésité caractérisée par une hyperperméabilité jéjunale démasquée par les lipides alimentaires et associée à l’inflammation et aux troubles métaboliques
Intestinal barrier damage is associated with low-grade inflammation and metabolic impairment in rodent models of obesity. Whether intestinal permeability is altered in human metabolic disorders remains poorly investigated. Using a large cohort of well-characterized obese subjects and a human enterocyte model, we examined intestinal permeability in the basal state and after a challenge by a lipid load. We showed a reduction of occludin and tricellulin at jejunal tight junctions and increased serum levels of zonulin and LPS-Binding Protein in obese subjects. Jejunal permeability, directly measured in Ussing chambers in the fasting condition, was not significantly increased compared to non-obese subjects. Nevertheless, within the obese cohort, high permeability was associated with systemic inflammation (CRP and haptoglobin). A single lipid load increased permeability both in Caco-2/TC7 cells and ex vivo in human jejunum, demonstrating dietary lipids’ direct effects on the epithelial barrier. Permeability after the lipid load was significantly higher in the jejunum of obese subjects and associated with systemic and intestinal inflammation (CRP and fecal calprotectin) and type 2 diabetes. Thus, our results highlight an intestinal barrier defect in obesity, with a jejunal permeability increased by a lipid challenge and linked to inflammatory and metabolic impairments

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St-Yves, Annie. "Diabète gestationnel : le risque et la prévention du diabète de type 2." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28802/28802.pdf.

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Les femmes ayant eu un diabète gestationnel (DbG) sont considérées à risque de développer le diabète de type 2 (DbT2). Chez les femmes avec un antécédent de DbG de notre étude, un gain de poids durant la période de procréation a été associé à la détérioration de la sensibilité à l’insuline ainsi qu’au risque accru de DbT2. Il s’est avéré que l’alimentation n’était pas optimale chez ce groupe à risque afin de prévenir ou retarder le DbT2. Par l’application de la théorie du comportement planifié, il a été ressorti qu’une intervention afin d’augmenter l’intention d’adopter la saine alimentation chez les femmes avec un antécédent de DbG devrait porter sur l’importance de la saine alimentation pour le contrôle du poids, favoriser la capacité à surmonter le manque d’information sur la saine alimentation et favoriser la capacité à surmonter l’influence de la disponibilité des aliments de type « gâterie ».
Women with prior gestational diabetes (GDM) are at risk of type 2 diabetes (T2D). Weight gain during childbearing-age period was associated with deteriorated insulin sensitivity and higher risk of T2D among women with prior GDM of our study. Healthy eating was not optimal in order to prevent T2D among these women. Application of the theory of planned behavior suggest that an intervention to increase intention to adopt healthy eating among women with prior GDM would need to focus on straightening the perception of its beneficial effect on weight control and on providing information on healthy eating and coping with availability of non-healthy foods in order to prevent future development of T2D among these women.

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Nguyen, Thi Thu Ha. "Antidépresseurs et diabète de type 2 : une approche pharmacoépidémiologique." Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30096.

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Abstract:

L'association entre l'utilisation des antidépresseurs et la survenue de diabète de type 2 est controversée. Nous avons supposé que, s'il existe, ce risque pourrait différer entre les classes d'antidépresseurs, voire entre les antidépresseurs, en fonction de leurs caractéristiques pharmacodynamiques. Certaines cibles pharmacologiques des antidépresseurs pourraient être plus particulièrement impliquées dans cet effet indésirable médicamenteux. Nous avons appliqué une approche combinée " Pharmacoépidémiologie-Pharmacodynamie " (PE-PD) pour tester ces hypothèses dans la base de données internationale de l'Organisation Mondiale de la Santé des effets indésirables médicamenteux (VigiBase®). Cette méthode permet d'émettre des hypothèses sur les mécanismes d'apparition des effets indésirables médicamenteux déterminés par des études pharmacoépidémiologiques en tenant compte des données fondamentales (par exemple, l'affinité des substances pour leurs cibles). Un signal significatif en faveur d'une augmentation du risque de notifications spontanées d'effet indésirable de diabète de type 2 a été trouvé pour les antidépresseurs en comparaison avec tous les autres médicaments présents dans VigiBase®. L'approche PE-PD a suggéré qu'une inhibition de la recapture de la sérotonine par inhibition du transporteur de la sérotonine (SERT) pourrait être impliquée dans l'apparition de diabète de type 2 induit par les antidépresseurs. Ainsi, les antidépresseurs pourraient induire un diabète de type 2 dès une courte période d'exposition en inhibant la sécrétion d'insuline par les cellules ß du pancréas consécutivement à une augmentation de la concentration de la sérotonine endogène. Nous avons examiné l'impact des antidépresseurs sur la survenue de diabète de type 2 à court-terme, en menant une étude exploratoire de cohorte appariée exposée-non exposée aux antidépresseurs dans la base de données de soins primaires du Royaume Uni (Clinical Practice Research Datalink). Les "nouveaux utilisateurs d'antidépresseurs" ont été appariés à des "nouveaux utilisateurs d'anxiolytiques" et suivis pendant un an à partir de leur entrée dans la cohorte. Les cas incidents de diabète de type 2 ont été identifiés. Les analyses de survie à un an ont montré qu'il n'y avait pas de différence significative entre la survenue de diabète de type 2 et l'exposition aux antidépresseurs en comparaison avec le groupe de patients sous anxiolytiques. En revanche, une augmentation significative de cas incidents de diabète de type 2 a été observée pour une exposition de moins de 3 mois aux antidépresseurs et le diabète semblait être réversible chez certains patients. En conclusion, les résultats de ce travail ont suggéré (1) qu'une forte affinité des antidépresseurs pour le SERT pourrait partiellement expliquer la survenue de diabète de type 2, et que (2) si le diabète apparait rapidement, il pourrait être réversible chez certains patients
The association between antidepressant (AD) use and the occurrence of type 2 diabetes mellitus (T2D) is debated. We hypothesized that if it exists, this risk may differ between AD classes and even between individual ADs depending on their pharmacodynamic characteristics. Several pharmacological targets of ADs could more specifically be involved in this Adverse Drug Reaction (ADR). We applied a combined "Pharmacoepidemiological-Pharmacodynamic" (PE-PD) approach to test these hypotheses in the World Health Organization international database of suspected ADRs (VigiBase®). This method allows establishing ADR mechanism hypotheses through pharmacoepidemiological studies considering fundamental data (e.g. binding affinity). A significant signal for an increased T2D reporting risk was found with ADs in comparison with all other drugs presented in VigiBase®. The PE-PD study suggested that the inhibition of serotonin reuptake via serotonin transporter (SERT) could be involved in AD-induced T2D. Indeed, the inhibition of serotonin reuptake owing to ADs (resulting in an excess of serotonin transmission) may induce T2D in a short time mediated by inhibiting insulin release. We then aimed to investigate the impact of ADs on short-term (1 year) T2D occurrence by conducting an exploratory study. We performed a retrospective matched exposed-unexposed to AD cohort study in the UK primary care database (the Clinical Practice Research Datalink). "New AD users" and matched "new anxiolytic (AX) users" were included in the study and were followed up during the first year from their cohort entry. Outcome was new-onset T2D. Survival analysis at the first year of follow-up demonstrated that there was no difference between the occurrence of T2D and AD exposure in general in comparison with the control group of AX users. However, a significant increase of incident T2D cases was observed for AD exposure duration less than 3 months and this T2D seemed to be reversible in some patients. In conclusion, the results suggested that (1) high affinity for the SERT could partially explain the appearance of T2D in AD users, and (2) when rapidly appraising this ADR could be reversible in some patients

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Poussin, Agathe. "Hypercortisolisme infra-clinique dans le diabète de type 2." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR23003.

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Guenifi, Amel. "Mechanisms of impaired insulin release in type-2 diabetes : studies in the GK rat model /." Stockholm, 1999. http://diss.kib.ki.se/1999/91-628-3821-0/.

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Rouxel, Ophélie. "Rôles des cellules MAIT (Mucosal Associated Invariant T) dans la physiopathologie du diabète de type 1." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB114.

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Abstract:

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction sélective des cellules β pancréatiques entraînant une hyperglycémie et nécessitant un traitement par insulinothérapie à vie. La physiopathologie du DT1 est complexe et fait intervenir les cellules immunitaires innées et adaptatives dans la pathogenèse et la régulation du DT1. Alors que le développement du diabète peut être associé à des facteurs génétiques, des facteurs environnementaux sont également impliqués dans le déclenchement de cette maladie. Des études récentes ont mis en évidence le rôle du microbiote intestinal dans le développement ou la protection du DT1. Des modifications du microbiote ont par ailleurs été observées chez les patients DT1 avant le déclenchement de la maladie. Plusieurs études ont également décrit des altérations de la muqueuse intestinale chez les souris NOD et chez les patients DT1. Les cellules MAIT sont des lymphocytes T de type inné reconnaissant la molécule de MR1 et exprimant un TCR Va semi-invariant (Vα7.2-Jα33 chez l'homme et Vα19-Jα33 chez la souris). Les cellules MAIT sont activées par des métabolites bactériens, dérivés de la synthèse de la riboflavine. Leur particularité est de produire rapidement diverses cytokines telles que le TNF-α, l’IFN-γ et l’IL-17 et le granzyme B. La localisation et la fonction des cellules MAIT suggèrent qu'elles pourraient jouer un rôle clé dans le maintien de l'intégrité intestinale et le développement des réponses auto-immunes dirigées contre les cellules β. Dans l’ensemble, nos résultats chez les patients DT1 et chez les souris NOD montrent une activation anormale des cellules MAIT chez les patients DT1. Ces anomalies peuvent être détectées avant le déclenchement de la maladie. L'analyse des tissus périphériques de souris NOD souligne le rôle des cellules MAIT dans deux tissus, le pancréas et la muqueuse intestinale. Dans le pancréas, la fréquence des cellules MAIT est augmentée. Dans ce tissu les cellules MAIT semblent participer à la destruction des cellules β. Contrairement au pancréas, les cellules MAIT situées dans la muqueuse intestinale semblent jouer un rôle protecteur grâce à leur production de cytokines IL-22 et IL-17. Nos données chez les souris NOD Mr1-/-, dépourvues de cellules MAIT, soulignent le rôle protecteur des cellules MAIT lors du développement du DT1 en participant au maintien de l'intégrité intestinale. En outre, la présence d'altérations intestinales à mesure que la maladie progresse chez les souris NOD souligne l'importance des cellules MAIT dans le maintien de l'homéostasie intestinale. De manière intéressante, les cellules MAIT pourraient représenter un nouveau biomarqueur de la maladie et permettre de développer des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur l’activation locale des cellules MAIT
Type 1 diabetes (T1D) is an auto-immune disease characterized by the selective destruction of pancreatic islet β cells resulting in hyperglycemia and requiring a life-long insulin replacement therapy. The physiopathology of T1D is complex and still not entirely understood. Both innate and adaptive immune cells are involved in the pathogenesis and the regulation of T1D. While diabetes development can clearly be associated with genetic inheritance, environmental factors were also implicated in this autoimmune diseases. Recent studies have highlighted the role of the intestinal microbiota in the development or protection against T1D. Gut microbiota analyses in patients have shown differences before the onset of T1D. Moreover, several studies also described gut mucosa alterations in NOD mice and in T1D patients. MAIT (Mucosal Associated Invariant T) cells are innate-like T cells recognizing the MR1 molecule and expressing a semi-invariant receptor Vα chain (Vα7.2-Jα33 and Vα19-Jα33 in mice). MAIT cells are activated by bacterial metabolites, derived from the synthesis of riboflavin. Their particularity is to rapidly produce various cytokines such as TNF-α IFN-γ, IL-17 and granzyme B. The localization and the function of MAIT cells suggest that they could exert a key role in the maintenance of gut integrity, thereby controlling the development of autoimmune responses against pancreatic β cells. To summarize, our results in T1D patients and in NOD mice indicate an abnormal MAIT cell activation in this pathology, which occurs before disease onset. The analysis of peripheral tissues from NOD mice highlights the role of MAIT cells in two tissues, the pancreas and the gut mucosa. In the pancreas, MAIT cells frequency is elevated and they could participate to the β cells death. In contrast to the pancreas, in the gut mucosa MAIT cells could play a protective role through their cytokines production of IL-22 and IL-17. Our data in Mr1-/- NOD mice, lacking MAIT cells, reveal that these cells play a protective role against diabetes development and in the maintenance of gut mucosa integrity. Moreover, the presence of gut alteration as T1D progress in NOD mice underscores the importance of MAIT cells in maintaining gut mucosa homeostasis. Interestingly, MAIT cells could represent a new biomarker towards T1D progression and open new avenues for innovative therapeutic strategies based on their local triggering

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Dao, Thi Mai Anh. "Inflammation intestinale et diabète de type 2 : effet du Resveratrol." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX22956.

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Abstract:

Le TD2 est caractérisé par un état inflammatoire de bas grade qui compromet la sécrétion et l‘action de l‘insuline. L‘installation de cette inflammation semble être la conséquence de l‘intoxication aux polluants environnementaux tels que les POP (Polluants Organiques Persistants) et/ou le changement de la flore intestinale, induit par un régime riche en graisse (HFD). L‘intestin est l‘un des premiers tissus exposés aux bactéries pathogènes et à certains POP. Cet organe est aussi le premier impliqué dans la régulation de l‘homéostasie glucidique. Il est donc raisonnable de supposer qu‘une inflammation chronique de l‘intestin puisse avoir des conséquences sur le développement du TD2. Nos objectifs généraux étaient donc : d‘évaluer le rôle de l‘inflammation entérocytaire dans le développement du diabète TD2 et de clarifier l‘effet du Resvératrol (RSV) sur cette maladie. Nos résultats suggèrent que l'inflammation intestinale est impliquée dans l‘établissement d‘un TD2. Cette inflammation pourrait intervenir en libérant des cytokines inflammatoires, en diminuant le taux de GLP-1 et en favorisant le passage des facteurs diabétogènes, de l‘intestin vers les tissus cibles de l‘insuline. L‘induction ou la diminution de l‘inflammation intestinale par des facteurs inflammatogènes (BaP) ou anti-inflammatoires (RSV) sont respectivement associées à l‘aggravation ou à l‘amélioration de l‘état diabétique.Nous avons également montré que le RSV pourrait améliorer l‘état diabétique en normalisant la flore intestinale modifiée par un régime HFD et en augmentant la concentration de GLP-1.. De plus, une co-administration du RSV avec le sitagliptine, un inhibiteur de l‘enzyme DPP4, dégradant le GLP-1, montre une potentialisation de l‘effet du RSV par le sitagliptine: Ces résultats ouvrent la porte pour l‘utilisation de RSV dans la prévention et le traitement du TD2
The TD2 is characterized by a low-grade inflammatory state that impairs the secretion and action of insulin. Environmental pollutants such as POP (Persistent Organic Pollutants) and the change in gut flora induced by a high fat diet (HFD), are suspected to play an important role in the installation of this inflammation.The intestine is one of the first tissues exposed to pathogenic bacteria and some POP. This organ is also the first take part in the regulation of glucose homeostasis. So, it is reasonable to assume that chronic inflammation of the bowel may affect the development of TD2. Our objectives were: to assess the role of inflammation in the enterocyte development of diabetes TD2 and clarify the effect of Resveratrol (RSV) on the disease.Our results suggest that intestinal inflammation is involved in the establishment of a TD2. This inflammation could affect TD2 through releasing inflammatory cytokines, reducing the concentration of GLP-1 and promoting the passage of diabetogenic factors from the intestine to target tissues of insulin. The induction or reduction of intestinal inflammation by factor inflammatory (BaP) or anti-inflammatory (RSV) are respectively associated with worsening or improvement of the diabetic state.We also showed that the RSV could improve the diabetic state by normalizing the intestinal flora modified by diet and HFD, by increasing the concentration of GLP-1. In addition, co-administration of sitagliptin with RSV, an inhibitor of the enzyme DPP4,which degrade GLP-1, shows a potentiation of the effect of RSV in the sitagliptin: These results open the door for the use of RSV in the prevention and treatment of TD2.Keywords: Resveratrol, type 2 diabetes

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Alyanakian, Marie-Alexandra. "Rôles de l'immunorégulation et de l'environnement dans la physiopathologie du diabète auto-immun." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D030.

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Abstract:

Notre travail a eu pour but l'étude de l'immunorégulation dans les pathologies auto-immunes et plus particulièrement dans le diabète insulinodépendant. Pour ce faire nous avons utilisé le modèle de la souris NOD (pour non obese diabetic). Nos recherches ont comporté essentiellement deux volets. Premièrement, l'analyse approfondie des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des sous-populations de lymphocytes T responsables de l'immunorégulation. Nous avons également étudié la spécificité fine de ces cellules régulatrices grâce à un modèle de transfert adoptif, toujours chez la souris NOD. Deuxièmement, nous avons réalisé une série de travaux pionniers démontant le rôle protecteur de certains constituants d'agents infectieux dans le développement du diabète auto-immun. L'étude des mécanismes qui sous-tendent cet effet protecteur a révélé que les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle central dans l'induction et/ou le maintien de cette protection
The major focus of our studies was the analysis the role of immunoregulation in the development of autoimmune diseases and more particularly of autoimmune insulindependent diabetes. To that aim we have used the experimental model of the NOD (non obese diabetic) mouse. We have developed our work around two essential themes. First, the detailed analysis of the phenotypic and functional characteristics of the main T cell subsets that control autoimmune responses. We have also attempted to study more in depth their antigen specificity using an adoptive transfer model. Secondly, we have described original models showing the protective effect on the development of autoimmune diabetes of certain components of infectious agents. The analysis of the immune mechanisms affording this protection revealed that regulatory T lymphocytes play a central role in the induction and/or the maintenance of the protective effect

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Tenenbaum, Florence. "Hormones vaso-actives et natriurétiques et hémodynamique rénale dans le diabète de type 2 (non insulino-dépendant) : étude avant et après normalisation glycémique." Amiens, 1990. http://www.theses.fr/1990AMIEM025.

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Sartippour, Maryam Radimeh. "Caractérisation de la lipoprotéine lipase macrophagique dans le diabète de type 2." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape4/PQDD_0017/NQ53306.pdf.

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Perreault, Josiane. "Prédiction du diabète de type 2 à partir de paramètres cliniques simples." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26506/26506.pdf.

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Lecompte, Sophie. "Etude du rôle du gène PROX1 dans le diabète de type 2." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00790524.

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Abstract:

PROX1 étant un facteur de susceptibilité au diabète de type 2 (DT2), nousavons réalisé des études génétiques et moléculaires afin de comprendre son rôledans l'étiologie du DT2.Nous avons analysé l'impact de 80 SNPs de PROX1 sur des phénotypescliniques associés au DT2 dans l'étude HELENA (n=1155 adolescents) et montréque trois SNPs (rs340838, rs340837 et rs340836) sont associés à l'insulinémie àjeun. Nous avons évalué la fonctionnalité de 9 SNPs (les 3 SNPs associés et 6 SNPsen déséquilibre de liaison) en utilisant un gène rapporteur Luciférase dans descellules HepG2 et MIN6. Les allèles associés à la diminution de l'insulinémie desSNPs rs340874, rs340873 et rs340835 sont associés à une diminution del'expression du gène rapporteur Luciférase, suggérant que l'expression de PROX1est diminuée chez les individus porteurs des allèles à risque.Nous avons aussi montré que l'inhibition de l'expression de Prox1 par siRNAsdans les cellules INS-1E engendrait une diminution de 1,7 fois de la sécrétiond'insuline en réponse au glucose et qu'une concentration élevée en glucose modulaitpositivement l'expression de la protéine Prox1.Des analyses transcriptomiques réalisées dans les cellules INS-1E ont permisde montrer que certains des gènes cibles de PROX1 dans les cellules bêta sont desgènes impliqués dans des voies de sécrétion d'insuline.Enfin, nous avons également observé que l'agoniste de PPARgamma, latroglitazone, diminuait l'expression de Prox1 dans les cellules INS-1E.Ces résultats suggèrent qu'une altération de l'expression de Prox1 par desvariants cis-régulateurs pourrait conduire à une sécrétion d'insuline en réponse auglucose altérée des cellules bêta, conférant ainsi une susceptibilité au DT2.

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Oca, Karine. "Intérêt de l'autosurveillance glycémique dans le diabète de type 2 : l'expérience dacquoise." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR2M001.

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Abderrazak, Amna. "Rôle de l'inflammasome NLRP3 dans l'athérosclérose et le diabète de type 2." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066735/document.

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Abstract:

L’inflammasome NLRP3, un complexe protéique pro-inflammatoire, joue un rôle essentiel dans le processus pathologique de l’athérosclérose et du diabète de type 2 (DT2). Il est responsable de la maturation de la pro-IL-1β et de la pro-IL-18 respectivement en IL-1β et IL-18 biologiquement actives. L’objectif de cette étude consiste à identifier et caractériser un inhibiteur spécifique de l’inflammasome NLRP3 qui pourrait contribuer à limiter l’évolution des plaques d’athérome et l’installation du DT2. Au cours de cette thèse, nous avons isolé l’Arglabine d’une plante, Artemisia glabella, connue pour ses vertus anti-tumorales. L’effet de l’Arglabine a été étudié au niveau des macrophages et des cellules β-pancréatiques, et chez des souris ApoE2.Ki et ApoE2.Ki/NLRP3-/- placées sous régime High Fat Diet (HFD). Les résultats in vitro montrent que l’Arglabine réduit, d’une façon dose-dépendante, l’activité de l’inflammasome NLRP3 et inhibe l’expression des protéines Nlrp3, IL-1β et caspase-1. Elle induit l’autophagie en augmentant significativement l’expression de la LC3-II au niveau des macrophages murins en culture. L’injection intra-péritonéale de deux doses journalières d’Arglabine (2.5 ng/g de m.c.) à des souris ApoE2.Ki placées sous régime HFD, normalise le profil lipidique et réduit l’oxydation des LDL au niveau du plasma des souris. Elle réduit le nombre des monocytes pro-inflammatoires (Ly-6Chigh) et augmente le nombre des monocytes anti-inflammatoires (Ly-6Clow). Au niveau des lésions artérielles, l’Arglabine oriente les macrophages présents vers un phénotype anti-inflammatoire M2. L’ensemble de ces résultats montre un rôle athéroprotecteur de l’Arglabine : elle réduit la surface des lésions artérielles au niveau du sinus aortique ainsi qu’au niveau de la totalité de l’aorte des souris ApoE2.Ki placées sous régime athérogène. De plus, le traitement par l’Arglabine normalise le profil glycémique et insulinémique des souris ApoE2.Ki. Elle réduit également l’activité de la caspase 3 au niveau des îlots de Langerhans et augmente de manière dose-dépendante l’expression de la protéine Bcl-2 au niveau des cellules β-pancréatiques. Par ailleurs, nous avons montré une augmentation de l’expression de protéines impliquées dans l’autophagie telles que la Becline 1 et la LC3-II sous l’effet de l’Arglabine. Ainsi, l’Arglabine réduit non seulement l’activité de l’inflammasome NLRP3 mais améliore aussi la survie des cellules β-pancréatiques. L’Arglabine constitue donc une molécule très prometteuse dans le traitement des maladies cardiovasculaires et le DT2
The NLRP3 inflammasome activity is abnormally elevated in many human inflammatory diseases, including cardiovascular and metabolic diseases such as atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus (T2DM) respectively. Therefore, there is considerable interest in the identification of effective therapeutics that selectively inhibit the NLRP3 inflammasome pathway. In this study, we have identified Arglabin as a potential small molecule inhibitor that targets the NLRP3 inflammasome activity in cell culture and in an animal model, the ApoE2.Ki mice fed a high-fat Western-type diet (HFD). Arglabin, a plant sesquiterpene lactone, has been used extensively as an herbal remedy that proved effective in treating cancer of the liver, lungs and breast at early stages. Arglabin inhibited, in a concentration-dependent manner, IL-1β and IL-18 production in lipopolysaccharide and cholesterol crystal-activated cultured mouse peritoneal macrophages. In addition, Arglabin activated autophagy as evidenced by the increase in LC3-II protein. Intraperitoneal injection of Arglabin (2.5 ng/g body weight twice daily for 13 weeks) into female ApoE2.Ki mice fed a HFD resulted in a decreased IL-1β plasma level and reduced plasma levels of total cholesterol and triglycerides. Treatment of ApoE2.Ki mice fed a HFD with Arglabin significantly reduced the plasma concentration of anti-oxLDL antibodies. Moreover, Arglabin oriented the proinflammatory M1 macrophages into the anti-inflammatory M2 phenotype in spleen and arterial lesions. Consequently, a marked reduction in atherosclerotic lesions was observed in the median areas in the sinus and whole aorta. In comparison to vehicle-treated mice, Arglabin reduced plasma levels of glucose and insulin. Immunohistochemical analysis revealed the presence of active caspase 3 in Langerhans islets of ApoE2.Ki mice fed a HFD that was significantly inhibited by Arglabin treatment. Moreover, Arglabin reduced susceptibility to apoptosis in cultured INS-1 cells by increasing concentration-dependently Bcl-2 levels, which led to concomitantly decreased Bax/Bcl-2 ratio. In cultured INS-1 cells, Arglabin increased the expression of the autophagic markers Becline 1 and LC3-II in a concentration-dependent manner. Consequently, our results indicate survival-promoting properties of the Arglabin molecule in pancreatic β-cells.In conclusion, our findings demonstrate that Arglabin may represent a promising new drug to treat atherosclerosis and T2DM

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Leblond, Julie. "Utilisation des thiazolidinediones chez les patients atteints de diabète de type 2." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2003. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3351.

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Abstract:

Le diabète est une maladie importante, tant en raison du nombre de personnes atteintes qu'en raison des diverses répercussions cliniques et économiques. En 2000, une nouvelle classe d'agents antidiabétiques, les thiazolidinediones, a été ajoutée à l'arsenal thérapeutique du diabète au Canada. Actuellement, la plupart des informations disponibles sur ces molécules proviennent d'études cliniques et très peu d'études de population ont été réalisées sur le sujet. Toutefois, nous savons que l'utilisation des médicaments dans la réalité est typiquement différente de celle des études cliniques randomisées. Si l'utilisation de ces médicaments s'avérait inadéquate, des coûts élevés pourraient y être associés. Les objectifs de cette étude étaient de décrire l'adhérence, ainsi que la persistance au traitement avec les thiazolidinediones et d'identifier ses déterminants. Des données démographiques, médicales et pharmaceutiques ont été obtenues à partir des banques de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec. Les patients inclus dans cette étude ont été identifiés, entre octobre 2000 et juillet 2002, par une première prescription dispensée (nommée date index) de thiazolidinediones, pour un suivi variant de 1 à 22 mois. Les patients qui n'étaient pas inscrits à l'assurance médicament au moins un an avant la date index étaient exclus de la cohorte, tout comme les patients ayant été hospitalisés 30 jours et plus durant la période de suivi. Le renouvellement des thiazolidinediones sans interruption durant la période de suivi définissait la persistance au traitement et l'adhérence était déterminée comme étant la prise de 80% à 120% de la médication antidiabétique prescrite. Le taux de persistance a été estimé à l'aide d'une analyse de Kaplan-Meier et les déterminants de la persistance ont été identifiés avec un modèle de Cox."--Résumé abrégé par UMI.

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Poggi-Travert, Florence. "Contribution de l'hyperglycémie au risque cardiovasculaire des diabétiques de type 2." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066497.

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Abstract:

Il s’agit de travaux de Recherche Clinique sur la thématique « Une intervention chez des diabétiques de type 2 entraînant le retour à une glycémie normale permet elle le retour à un risque cardiovasculaire proche de celui de la population générale ? ». Le travail présenté, réalisé de 2004 à 2007 sous la direction du Pr Marre, en collaboration avec l’ Université de Sydney contribue à y répondre. L’essai ADVANCE auquel j’ai participé, portait sur 11000 patients diabétiques de type 2 et comparait l’effet d’une intensification du traitement hypoglycémiant sur le risque de développer ou d’aggraver une complication micro/macrovasculaire du diabète. Cette étude a été menée à son terme, nous avons obtenu des résultats interprétables et les avons publiés dans une revue importante : Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes - N Engl J Med. 2008 Jun 12; 358(24):2560-2572. Le contexte, le protocole, les aspects stratégiques et opérationnels, les résultats, et les discussions qui s’y rattachent sont développés dans cette thèse. Un programme d’analyses et de protocoles à suivre est également introduit.

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Bouhier-Roddier, Muriel. "Le diabète, entre culture et santé publique : approche anthropologique des représentations du diabète de type 2 à la Réunion." La Réunion, 1999. http://elgebar.univ-reunion.fr/login?url=http://thesesenligne.univ.run/99_20_Bouhier.pdf.

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Abstract:

Le diabète sucré est une pathologie chronique aux graves complications. Le nombre croissant de malades à travers le monde et le coût élevé de leur prise en charge font du diabète un problème majeur de santé publique. En France, les décideurs ont évalué les difficultés diagnostiques et thérapeutiques. Ils tentent maintenant de réorganiser les systèmes de soins concernant le diabète et globalement les maladies chroniques. À La Réunion, le diabète est actuellement une priorité régionale de santé à cause de sa forte prévalence et d'une situation de soins insatisfaisante. Celle-ci s'expliquerait principalement, selon nous, par l'absence de prise en compte du particularisme individuel dans la prévention ou le traitement du diabète, outre le rôle de l'histoire médicale du diabète, creuset commun des mentalités des praticiens et des profanes, ou celui des caractéristiques pathologiques et des conceptions populaires issus du XVIIème siècle. La recherche anthropologique porte sur une quarantaine de diabétiques de type 2, réunionnais, interrogés surtout en secteur hospitalier. L'analyse de leur discours permet de saisir le sens de leur itinéraire de soins, déterminé par leurs conceptions étiologiques et leurs choix thérapeutiques. L'approche de l'hérédité, de l'alimentation et des croyances traditionnelles précise les représentations biomédicales et profanes du diabète. L'analyse des comportements face aux facteurs de risque, comme l'obésité, montre l'écart entre les valeurs des soignants et celles du public, en particulier féminin. Les femmes ont un rôle social prépondérant en tant que médiatrices des messages sanitaires, non exploité par les soignants. Les actions des professionnels révèlent des positions figées et d'autres négociées. On en conclut qu'il est capital de mieux connaître "l'espace anthropomédical" du malade pour l'aider à continuer à "vivre avec"sa maladie et à gérer la maladie chronique de façon autonome.

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Lafarge, Jean-Charles. "Cathepsine S : nouvelle cible dans le diabète de type 2 associé à l’obésité ?" Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066107.

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Abstract:

La Cathepsine S (CatS), est une protéase dont l’expression est la concentration circulante sont augmentées chez les patients obèses. Les taux circulants de CatS corrèlent positivement avec des index d’insulino-résistance, suggérant un rôle de la CatS dans la régulation de l’homéostasie glucidique. Pour apporter une preuve de concept, nous avons soumis des souris de��ficientes pour la Cathepsine S (CatS-KO) à un régime hyper-lipidique. Ces souris présentent la même prise de poids avec cependant une glycémie diminuée de 25% par rapport aux souris Wild-type. Les souris CatS-KO bénéficient d’une amélioration de la tolérance au glucose observée lors d’un test de tolérance au glucose oral. Les diminutions : du taux de renouvellement de glucose en condition basale, du niveau d’expression des gènes de la néoglucogenèse hépatique, de la réponse à des substrats néoglucogéniques à jeun, sont des faisceaux de preuves convergeant vers une diminution globale de la production hépatique de glucose chez les souris CatS-KO. En parallèle, nous avons testé un inhibiteur sélectif de la Cathepsine S. Après 8 jours de traitement, les souris présentaient une diminution significative de la glycémie sans aucune modification de poids corporel ou de prise alimentaire avec une diminution de la réponse à des substrats néoglucogéniques, comparable à celle des souris CatS-KO. Ces résultats ont révélé une implication inattendue de la CatS dans l’homéostasie glucidique. Ainsi l’inhibition de la CatS pourrait être un nouvel outil thérapeutique pour réduire ou retarder l’hyperglycémie des sujets pré-diabétiques et obèses
Cathepsin S (CatS) is a cysteine protease, which has been implicated in a wide range of disease, including autoimmune disorders and atherosclerosis. We previously showed that adipose tissue and serum CatS increased with obesity and decreased after weight loss. These variations coincide with alteration and improvement of glycemic status, respectively, leading us to investigate the impact of CatS on glucose homeostasis. In human studies, we found that serum CatS positively associated with blood-derived indices of glucose intolerance and insulin resistance. In mice studies, the deletion of CatS induced a robust reduction of serum glucose that persisted under high-fat diet and with aging. CatS deficient (CatS-KO) mice showed improved glucose tolerance, with no change in whole body insulin sensitivity. Hepatic glucose metabolism was predominantly affected by CatS deletion. Reduced rate of basal glucose turnover, blunted glycemic response to gluconeogenic substrates and down-regulation of key gluconeogenic genes collectively point to gluconeogenesis as the metabolic pathway targeted in CatS-KO mice liver. Pharmacological inhibition of CatS in diet-induced obese mice recapitulated the low glucose phenotype induced by CatS deletion by reducing hepatic gluconeogenesis. Hence, small molecule anti-CatS therapy has the potential to dampen elevated endogenous glucose production in obese subjects at risk for type 2 diabetes. These findings extend the pathogenic contribution of CatS to include glycemic deterioration and broaden the therapeutic field of CatS inhibitors to cardiometabolic complications in human obesity

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Marcouiller, François. "L'impact du diabète de type 2 sur la phosphorylation de tau in vivo." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28358/28358.pdf.

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Riant, Elodie. "Effets protecteurs des œstrogènes sur l'insulino-résistance et le diabète de type 2." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/686/.

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Abstract:

De nombreuses données cliniques et expérimentales indiquent que les œstrogènes exercent un effet protecteur vis-à-vis de l'insulino-résistance et du développement d'un surpoids via l'activation de leur récepteur a (ERa), mais les cibles cellulaires et les mécanismes impliqués demeurent peu connus. Exclusivement basée sur l'étude de modèles animaux in vivo, notre approche expérimentale nous a permis de démontrer que : 1) L'activation de la voie du ERa in vivo exerce un effet protecteur dans un modèle de souris soumises à un régime hyperlipidique, et plus précisément : limite le développement du tissu adipeux, préserve la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques et prévient également la survenue d'une hyperglycémie à jeun et d'une intolérance au glucose. 2) Parallèlement, l'activation du ERa majore la réponse inflammatoire caractérisée par la production de cytokines dans les organes sensibles à l'insuline (foie, tissus adipeux) et l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. Cet effet pro-inflammatoire résulte de l'activation directe de cellules dérivées de la moelle, mais semble dissocié de l'effet protecteur vis-à-vis de l'homéostasie glucidique. En dépit de son effet pro-inflammatoire, l'activation sélective de la voie du ERa pourrait représenter une stratégie efficace pour réduire l'impact délétère des modes alimentaires hyperlipidiques
Althought corroborating data indicate that estrogens protect against insulino-resistance and glucose metabolism throught the activation of the estrogen receptor a (ERa), it has not been established wether this pathway could represent an effective therapeutic target to fight against metabolic disturbances induced by a high-fat diet. Based on the study of animal models in vivo, our experimental approach allowed us to demonstrate that: 1) Activation of the path of ERa in vivo exerts a protective effect in a mouse model subjected to a fat diet, and more precisely, limits the development of adipose tissue, preserves insulin sensitivity of peripheral tissues and prevents also the occurrence of fasting hyperglycemia and glucose intolerance. 2) Furthermore, activation of ERa enhanced inflammatory response characterized by cytokine production in organs sensitive to insulin (liver, fat) and infiltration of macrophages in adipose tissue. This proinflammatory effect results from direct activation of cells derived from bone marrow, but appears dissociated from the metabolic protective effect. Despite its pro-inflammatory effect, selective activation of the path of ERa could be an effective strategy to reduce the deleterious impact of dietary patterns hyperlipidaemia

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Eid, Assaad. "Gluconéogenèse rénale in vitro dans des modèles animaux de diabète de type 2." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10035.

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Abstract:

La néoglucogenèse rénale humaine est stimulée lors du diabète de type 2. Nous avons recherché cette stimulation dans deux modèles animaux de diabète de type 2 afin d'en étudier le mécanisme. Les tubules proximaux de reins de souris diabétiques db/db ne produisent pas plus de glucose que ceux des souris témoins que ce soit à partir du lactate ou de la glutamine. Les tubules proximaux des reins de rats ZDF diabétiques synthétisent plus de glucose à partir du lactate, de la glutamine et du glycérol que ceux issus de rats non diabétiques. Cette stimulation est corrélée à une augmentation de l'activité des enzymes clés de la néoglucogenèse et du niveau de leurs ARN messagers. Les résultats suggèrent que les glucocorticoïdes et l'AMPc sont deux facteurs responsables de cette stimulation.

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Dupont, Sophie. "Etude des déterminants génétiques du diabète de type 2 dans la population française." Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2000/50376-2000-308.pdf.

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Abstract:

Le diabete de type 2 (dmt2), affecte pres de 5% de la population occidentale. Les mecanismes physiopathologiques responsables de l'hyperglycemie associent un trouble de l'insulino-secretion et une insulino-resistance, sans que l'on sache exactement quelle est l'anomalie primitive. Le dmt2 est une maladie multifactorielle ou de multiples facteurs genetiques et facteurs d'environnement sont etroitement associes. Afin de mieux comprendre l'etiologie du dmt2, nous avons entrepris de localiser puis d'identifier les genes impliques dans son developpement par clonage positionnel, dans une grande collection de familles francaises diabetiques. L'expansion du triplet gaa au sein du gene frda, responsable de l'ataxie de friedreich (maladie associee au developpement de certaines formes d'hyperglycemie) a ete recherchee chez des patients diabetiques. Nous avons egalement etudie les genes codant des facteurs de developpement pancreatique, pax4, neurod1, acvr2b, ainsi que le gene mc3r, codant le recepteur a la melanocortine 3, implique dans le metabolisme des carbohydrates. L'etude de ces differents genes candidats a montre qu'ils n'etaient pas des determinants majeurs du dmt2 dans la population francaise. En parallele, nous avons entrepris l'etude systematique du genome ( genome screen ) de 143 familles diabetiques. Il nous a ainsi ete possible d'identifier des regions du genome liees au dmt2, particulierement sur les chromosomes 3q27-ter, 1q21-q24, 2p21-p16, 20p et 20q. Une etude plus fine de ces regions nous a permis de confirmer la liaison entre ces loci et le dmt2. Dans chaque region chromosomique d'interet, il faut maintenant caracteriser les genes responsables de la maladie. L'identification de ces genes permettra de mieux apprehender les mecanismes physiopathologiques de ce desordre metabolique, de realiser un depistage precoce des sujets porteurs de la susceptibilite genetique et de developper de nouvelles therapeutiques plus etiologiques.

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Saulnier, Pierre-Jean. "Étude des déterminants génétiques et environnementaux des complications du diabète de type 2." Thesis, Poitiers, 2012. http://www.theses.fr/2012POIT1403/document.

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Abstract:

Le diabète de type 2 (DT2) représente un enjeu de santé publique au regard de ses complications, qui sont des maladies complexes, où interagissent des déterminants génétiques et environnementaux.L'objectif de ce travail était d'étudier ces déterminants dans trois populations indépendantes de patients DT2 en couplant études transversales (DIAB2NEPHROGENE) et longitudinales (SURDIAGENE et DIABHYCAR) totalisant 7767 sujets. Via une approche gène-candidat, nous avons focalisé nos recherches sur le système des peptides natriurétiques, le gène NPR3 (codant le récepteur de clairance aux peptides natriurétiques) et les apports sodés puis la voie métabolique des hormones sexuelles, le gène CYP19A1 (codant l’aromatase) et les concentrations de stéroïdes sexuels. Nous avons montré que l'allèle G du rs2270915 du NPR3 est un allèle de risque de pression artérielle (PA) plus élevée et de moindre sensibilité pressive à la réduction sodée qui ne confère pas d'augmentation significative de risque d'évènements cardiovasculaires (ECV) contrairement au rs6889608. Enfin, la survie sans ECV est significativement modulée par les apports en sel avec un risque de morbi-mortalité réduit chez les sujets diabétiques consommant le plus de sel malgré un niveau de PA plus élevé.Nous avons confirmé que le sexe masculin est un facteur de risque pour la néphropathie diabétique (ND) mais également pour la survenue d'ECV. Nous avons montré, chez les hommes, que des concentrations plus élevés d'oestradiol s'associent à une prévalence plus importante de ND mais ne se traduisent pas par une augmentation des événements rénaux oucardiovasculaires. CYP19A1 n'est associé ni avec les niveaux d'oestradiol, ni avec la prévalence ou la sévérité de la ND. Deux SNP s'associent toutefois significativement avec la survenue d'insuffisance rénale chronique terminale.Au total, nous avons identifié dans 2 voies métaboliques distinctes des déterminants génétiques de complications du DT2 ainsi qu'une interaction gène-environnement
Type 2 diabetes (T2D) is a public health issue because of vascular and renal complications, which are complex diseases with interaction between genetic and environmental determinants.The objective of this work was to study these determinants in three independent populations of T2D patients by coupling cross-sectional (DIAB2NEPHROGENE) and longitudinal studies (SURDIAGENE and DIABHYCAR). Through a candidate-gene approach, we first focused on the natriuretic peptides system, NPR3 gene and sodium intake and then on the metabolic pathway of sex hormones, CYP19A1 gene (coding for aromatase) and sex steroid levels.Our first results showed that NPR3 rs2270915 G Allele was associated with high blood pressure (BP) and a reduced salt-sensitivity of BP. However, this SNP was not associated with any significant risk of cardio-vascular events (CVE) or death, at variance with rs6889608. Ultimately, CVE-free survival was impacted by salt intake with a reduced risk of morbi-mortality in those patients having the greatest intake, though a higher BP.In our second study, we confirmed that male gender was a risk factor for diabetic nephropathy (DN), but also for the occurrence of CVE. In men, we showed higher levels of estradiol (E2) associated with a higher prevalence of ND but without any significant increase in renal or CVE during follow-up. CYP19A1 variants were not associated with either E2 levels or the prevalence of ND. However, 2 SNPs tested, were significantly associated with the occurrence of end stage renal failure. Altogether, we have identified 2 different metabolic ways contributing to the genetic determinants of complications associated with T2D including a gene-environment interaction

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Vigier, Nathalie. "Evaluation préliminaire du rôle de l'endosulfine alpha dans la physiopathologie du diabète de type 1, dans sa forme IDDM 11." Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON11105.

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Pérol, Louis. "Immunothérapie par faibles doses d'IL-2 : potentiel therapeutique dans le diabète de type 1." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066328.

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Abstract:

L'interleukine-2 (IL-2) est nécessaire à l'homéostasie des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Tregs) et son administration à faibles doses permet d'induire une expansion spécifique et dose-dépendante de ces cellules. Nous avons précédemment démontré que l'administration d'IL-2 à faibles doses permet de restaurer la tolérance immunitaire chez la souris NOD (modèle murin de diabète autoimmun). Toutefois cette stratégie n'est efficace à long terme que chez 30% des souris traitées.Mon travail de thèse a porte? sur l'amélioration de la thérapie par faibles doses d'IL-2. Dans un premier temps, nous avons démontré que la combinaison de l'IL-2 avec la rapamycine, une drogue ciblant préférentiellement les lymphocytes T effecteurs et épargnant les Tregs, ne permet pas d'améliorer le traitement. Au contraire, la rapamycine abolit de façon transitoire la tolérance induite par l'IL-2. Dans un deuxième temps, nous avons essayé d'augmenter les doses d'IL-2, dans le but d'induire une activation plus forte des Tregs. Néanmoins, le traitement par fortes doses d'IL-2 ne prévient pas le diabète autoimmun mais accélère son développement et est associé à une très forte toxicité.Ensuite, un deuxième axe de ma thèse s'est articulé autour de notre découverte de l'existence d'autoanticorps anti-IL-2 neutralisants chez la souris NOD et les patients souffrant de diabète de type 1. Ces autoanticorps modulent négativement l'homéostasie des Tregs in vivo, suggérant un rôle potentiel dans la physiopathologie du diabète autoimmun.Dans l'ensemble, ces résultats permettent de reconsidérer l'utilisation de l'IL-2 à faibles doses, seule ou combinée, dans le contexte du diabète de type 1
CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells) are essential for the maintenance of immune tolerance. Interleukin-2 (IL-2) is mandatory for the homeostasis of Treg cells and its administration at low-doses induces a specific dose-dependent boost of Treg cells. Previous work has demonstrated that a short-tem treatment with low-doses IL-2 can revert established autoimmune diabetes in the NOD mouse model. However, this strategy induces long-term reversal in only 30% of the treated mice and can be optimized. During my PHD, my work has focused on the optimization of T1D therapy with low-doses of IL-2. First, we tried to combine low-doses of IL-2 with rapamycin, an immunosuppressive drug known to mainly affect Teff cells. The combined treatment (IL-2/Rapa) did not induce diabetes reversal and even reversibly broke IL-2-induced tolerance. Then, we tried to increase the IL-2 dose in order to increase the amplitude of the Treg boost. However, despite an important Treg cell boost, high-doses IL-2 administration to pre-diabetic NOD mice was toxic and precipitated T1D onset. In a second project, we described the existence of neutralizing anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients. Our data suggested that anti-IL-2 autoantibodies negatively impacted on Treg cell homeostasis in vivo, contributing to the impaired immune tolerance observed in NOD mice and T1D patients. Altogether, our results lead to the consideration of low-doses IL-2, alone or combined, for the treatment of T1D. In addition, our demonstration of the existence of anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients leads to a better understanding of T1D physiopathology

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Plourde, Charles-Étienne. "Les mécanismes de résolutions du diabète de type 2 induits par la chirurgie bariatrique." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6038.

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Abstract:

Mélangez obésité, diabète et chirurgie bariatrique et vous obtiendrez ce mémoire. Il y sera question d’obésité, de son étiologie et de ses complications. Parmi celles-ci, nous traiterons majoritairement du diabète de type 2 (DT2) et de sa pathophysiologie. Lorsque nous combinons ces deux maladies, nous nous trouvons devant une combinaison complexe qui demande une intervention thérapeuthique. La plus efficace connue à ce jour est, sans contredit, la chirurgie bariatrique. La résolution du DT2 se produit rapidement après la chirurgie bariatrique, et ce indépendamment de la perte de poids. À ce jour, les mécanismes qui pourraient expliquer ces phénomènes sont mal compris. L’amélioration du DT2 varie selon le type de procédures. La dérivation biliopancréatique (DBP) est la chirurgie qui a le plus grand impact sur le renversement de la résistance à l’insuline, avec une résolution de la maladie jusqu’à 98 % des patients. Différents mécanismes ont été proposés, pour expliquer cet effet, comme la modulation de certaines hormones gastro-intestinales telles que le GLP-1 et le GIP. Ces hormones varient après la chirurgie en raison du réarrangement de l’anatomie intestinale. De plus, la restriction calorique sévère est connue depuis longtemps pour ses effets rapides sur l’homéostasie du glucose. À l’aide de notre étude nous avons voulu déterminer le rôle de la restriction calorique dans l’amélioration rapide de la sensibilité à l’insuline ainsi que la fonction des cellules β suite à la DBP. Pour ce faire nous avons administré un repas test avant et après la DBP soit au jour 3-4-5 post-opératoire afin de mesurer l’apport calorique, les courbes d’excursion glycémique ainsi que la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Nous avions un groupe DT2 pairé à des sujets normo glycémiques (NG). Dans une autre étude effectuée parallèlement, un autre groupe de DT2 a subit le même repas test avant et après une restriction calorique identique à celle mesurée en post-opératoire. Ce même groupe était aussi en post opératoire. Les résultats ont démontrés une améloration du HOMA-IR chez les DT2 au jour 3 post DBP ainsi qu’après la restriction calorique. L’index de disposition (ID) s’améliore rapidement chez les DT2 autant après la DBP qu’après la restriction calorique. L’ID était plus haut chex les NG et ne changeait pas suivant la DBP. Les changements du glucagon like peptide-1, du gastric inhibitory peptide, du peptide tyrosine tyrosine, la ghrelin et du polypeptide pancréatique n’étaient pas associés avec la variation de l’ID observé chez les participant Il s’est avéré que l’amélioration de la résistance à l’insuline et de la fonction des cellules β sont similaires après trois jours de restriction calorique comparativement avec la DBP; et ce indépendamment des changements au niveau des incrétines. La restriction calorique est donc un mécanisme majeur dans la résolution du DT2 après la DBP. Mon mémoire fournit les bases physiologiques et cliniques afin de mieux comprendre ces mécanismes.

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Feseke, Keboya Solange. "L'association entre les niveaux d'arsenic urinaire et la prévalence du diabète de type 2 au Canada." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25875.

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Abstract:

OBJECTIF: Évaluer l’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et la prévalence du diabète de type 2 dans la population canadienne. MÉTHODES : L’étude a concerné 3517 adultes participant à l’Enquête canadienne sur les mesures de santé réalisée de 2007 à 2009. Tous les participants ont eu une prise de sang pour la détermination du glucose et de l’hémoglobine glyquée ainsi qu’une analyse d’urine pour la détermination de l’arsenic total. De plus, ils ont répondu à un questionnaire détaillé sur leurs habitudes de vie et leurs antécédents médicaux. L’analyse statistique a utilisé la régression logistique multivariée. RÉSULTATS : L’As total urinaire est positivement associé au diabète de type 2 et au pré-diabète : Rapport de cotes ajusté de 1,81 (IC à 95%: 1,12 à 2,95) et 2,04 (IC à 95% CI: 1,02 à 4,07) respectivement. L’As total urinaire est aussi associé avec le taux d’hémoglobine glyquée chez les diabétiques non traités. CONCLUSION : L’association entre l’exposition à l’arsenic et la prévalence de diabète et de pré-diabète est observée dans la population canadienne.
OBJECTIVES: This study evaluated the association between As exposure, as measured by total As concentration in urine, and the prevalence of type 2 diabetes. METHODS: The study involved 3517 adults who participated in the Canadian Health Measures Survey (CHMS) carried out from 2007 to 2009. All participants had a blood test for glucose and glycated hemoglobin determination. Urine analysis was also performed for total arsenic determination. In addition, participants answered a detailed questionnaire about their lifestyle and medical history questionnaire. Statistical analysis was performed using multivariate logistic regression to identify significant relationships, while adjusting for potential confounders. RESULTS: Total urinary As is positively associated with type 2 diabetes and pre- diabetes: Adjusted odds ratio of 1.81 (95% CI: 1.12 to 2.95) and 2.04 (95% CI: 1.02 to 4.07), respectively. Total urinary As is also associated with glycated hemoglobin in untreated diabetics. CONCLUSIONS: The association between arsenic exposure and the prevalence of diabetes and pre-diabetes is observed in the Canadian population.

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Berardet, Corentin. "Développement de techniques physiques et chimiques pour l’étude et l’inhibition de l’oligomérisation et de l’agrégation de IAPP : intérêt dans le diabète de type II." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS445.

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Abstract:

La prévalence croissante du diabète de type II et les risques cardiovasculaires associés, sont maintenant considérés comme un enjeu majeur de santé publique. L'agrégation du polypeptide amyloïde humain des îlots (hIAPP) est liée à une dégénérescence des cel-lules β pancréatiques et à la pathogénèse du diabète de type II. Le mécanisme de la toxi-cité de hIAPP et la nature des espèces concernées (oligomères et/ou fibres) sont loin d'être élucidés, bien que de récentes études ont montré que les oligomères formés lors des étapes précoces du processus pourraient être les plus toxiques. Très peu de tech-niques permettent à l’heure actuelle de suivre cette oligomérisation en temps réel et d’évaluer des inhibiteurs de ce processus pathologique. Au cours de cette thèse, nous avons exploré la CE et l’IMS-MS comme techniques permettant de suivre l’oligomérisation de hIAPP in vitro en temps réel. Une méthode de CE a été développée, permettant d’évaluer de nouveaux inhibiteurs envers cette oligomérisation. Une méthode d’IMS-MS a également été développée pour décrire les interactions formées entre hIAPP et un inhibiteur.Des inhibiteurs peptidomimétiques ont été rationnellement conçus et syn-thétisés afin de déstabiliser les structures β formées lors de l’oligomérisation de hIAPP. L’évaluation de ces composés a permis de mettre en évidence la relation entre leurs structures et leurs activités inhibitrices. Des études de viabilité cellulaire sont en cours afin d’améliorer la compréhension de l’activité de ces molécules
The rising prevalence of type II diabetes, and associated adverse cardiovascular risks, is now considered as a major public health challenge. The aggregation of human islet amyloid polypeptide (hIAPP) is linked to beta-cell degeneration and to the pathogenesis of type II diabetes. The mechanism of hIAPP toxicity and the species involved (oligomers and/or fibrils) are far to be elucidated, although recent studies have shown that early formed species could be the most toxic species. Very few techniques are currently available to monitor in real time this oligomerization and to evaluate inhibitors of this pathological process. During this PhD project, we investigated CE and IMS-MS as potential techniques to monitor in vitro and in real time the oligomerization of hIAPP. A CE-UV method has been developed, which allows the activity evaluation of new inhibitors. An IMS-MS method has also been developed to investigate the interactions formed between hIAPP and the inhibitors. Peptidomimetics inhibitors have been rationally designed and synthesized in order to destabilize beta-sheets structures formed during the oligomerization process of hIAPP. The evaluation of those compounds revealed a relation between their structures and their inhibitory activities. Cellular viability tests are on-going to get more insights on those molecules activity

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Pérez, Herrera Norma Maria. "Passage à l'insuline chez les aînés diabétiques de type 2." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24234/24234.pdf.

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Vigneault, Jessica. "Étude des altérations métaboliques associées au diabète de type 2 selon le statut pondéral après une grossesse compliquée par un diabète gestationnel." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25796.

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Abstract:

Les femmes avec un antécédent de diabète gestationnel présentent un risque élevé de développer plusieurs complications au cours de leur vie, dont le diabète de type 2. La prévalence du diabète de grossesse s'accroît et reflète proportionnellement l'augmentation du diabète de type 2 et de l’obésité. Ces travaux suggèrent qu’un score de risque génétique relié au diabète de type 2 est associé au diabète de grossesse ainsi qu’à la progression du prédiabète et du diabète de type 2 chez ces femmes. D'autre part, les altérations métaboliques associées au diabète de type 2 ont été étudiées en fonction du statut pondéral après la grossesse. Même avec un poids normal, les femmes avec un antécédent de diabète de grossesse présentent un risque plus élevé de développer le diabète et présentent les mêmes facteurs de risque clinique que les femmes avec embonpoint et obésité. Cependant, un excès pondéral augmente l’apparition des complications métaboliques.
Women with prior gestational diabetes present higher risk to develop adverse metabolic complications such as type 2 diabetes in the years following delivery. In recent years, the prevalence of gestational diabetes has increased and proportionally reflects the increase in the rates of type 2 diabetes and obesity. Findings from the present study suggest that a genetic score is associated with both gestational diabetes and progression to prediabetes and type 2 diabetes in women with prior gestational diabetes. Secondly, metabolic deteriorations associated with gestational diabetes were investigated on glucose and insulin homeostasis according to weight status after delivery. Even with a normal weight, women with previous gestational diabetes present higher risk to develop type 2 diabetes and present same clinical risk factors compared to overweight and obese women. A further increase in postpartum weight favours the apparition of metabolic deteriorations in women with gestational diabetes.

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Dissertations / Theses on the topic 'Diabète de type 2 – physiopathologie'

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