Academic literature on the topic 'Diabètes – Complications (médecine) – Physiopathologie'

Le diabète est une dérégulation systémique chronique caractérisée par des perturbations métaboliques permanentes à l’origine de nombreuses complications, y compris le cancer. Le diabète augmente le risque du cancer colorectal (CRC) de 1,2 à 1,5 fois. Cependant, les voies moléculaires et cellulaires en jeu ne sont pas assez élucidées. Nos résultats témoignent d’une dérégulation de la voie AMPK/mTORC1 dans le diabète et le CRC avec une surexpression de la NADPH oxydase Nox4, augmentant ainsi la production de ROS. Ceci provoque un stress oxydatif qui s’élève en cas de diabète et contribue à la progression du CRC. De plus, nos résultats montrent que ce stress induit une altération de la voie de signalisation AMPK/mTORC1, aboutissant à une agressivité accrue du comportement des cellules cancéreuses du côlon et de la formation de polypes. Notre projet permet, d’une part, d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans la progression du CRC induite par le diabète et d’autre part, de développer des stratégies thérapeutiques efficaces pour inverser la progression du CRC chez les patients diabétiques
Diabetes is a chronic systemic malfunction characterized by persistent metabolic disturbances that culminate in a high rate of complications to which cancer was recently annexed. In fact, diabetes inflates colorectal cancer (CRC) risk by 1.2-1.5 folds. However, the cellular and molecular pathways involved are not well understood. Our results show that AMPK/mTORC1 pathway is deregulated in both diabetes and CRC. This was paralleled by an elevation in the expression of the NADPH oxidase Nox4 leading to an increase in ROS production. Furthermore, our results show that oxidative stress, secondary to alteration in the level and activity of Nox4 is augmented in diabetes and contributes to the progression of CRC. The resulting oxidative stress further led to an alteration in the signaling of the AMPK/mTORC1 pathways culminating in an exacerbated aggressiveness in cancer cell behavior and colon polyp formation. Our project allows the identification of novel molecular mechanisms involved in diabetes-induced CRC progression and development of effective therapeutic strategies to reverse the progression of CRC in diabetic patients

L'incidence élevée de la resténose après angioplastie du patient diabétique incite à explorer les mécanismes physiopathologiques qui peuvent en être la cause. Cependant l'étude de la particularité de la réponse de la paroi artérielle à l'angioplastie dans le contexte du diabète sucré se heurte au manque de modèle expérimental idéal pour l'étude de l'angioplastie d'une part et du manque de modèle animal mimant le diabète de type 2 d'autre part. Nous avons montré dans un premier temps que la resténose occlusive et non occlusive de l'artère carotide après angioplastie est significativement plus importante dans un modèle de rat présentant un diabète polygénique proche du type 2 (le rat GK), par rapport au rat normoglycémique. La resténose n'est pas reproduite dans le modèle de diabète induit par la streptozotocine, avec ou sans insuline. L'hyperplasie intimale est la principale cause de la resténose non occlusive chez le rat GK. Les expressions de la fibronectine, et de TGF-β constituants majeurs de la matrice extracellulaire, sont augmentées dans ce modèle. L'origine adventicielle des cellules qui constituent l'hyperplasie intimale a été confirmée dans un deuxième temps chez le rat normal. En réponse au traumatisme artériel, les cellules de l'adventice ont la capacité de se différencier en myofibroblastes, de proliférer et migrer vers la lumière artérielle. Dans un troisième temps, l'étude comparative de la réaction adventicielle a montré que la prolifération cellulaire est plus importante chez le rat GK et qu'elle est suppléée par une angiogenèse adventicielle. L'hyperplasie intimale est corrélée à la néoangiogenèse adventicielle. Les expressions des facteurs HIF-1α et de VEGF dans la paroi artérielle suggèrent que l'hypoxie adventicielle au moment de la compression de l'artère, possiblement majorée par la microangiopathie des vasa vasorum, en soit la cause. Ce résultat expérimental peut expliquer la fréquence accrue de la resténose chez le patient diabétique porteur de microangiopathie. D'autre part, bien que la causalité entre angiogenèse et hyperplasie ne soit pas établie par cette étude mais à la lumière de publications récentes, notre observation incite à la prudence pour l'utilisation du facteur proangiogénique VEGF dans le contexte du diabète sucré et de l'angioplastie
Atheosclerotic stenosis and its ischemic complications lead to the need for arterial reconstruction. However, restenosis after baloon angioplasty that results from both intimal hyperplasia and arterial remodeling lead to restenosis, especially in the setting of diabetes mellitus. Therefore the study of restenosis in diabetes (a major cardiovascular risk factor) is of importance. However the ideal animal model to study restenosis on one hand and the animal model that mimics type 2 diabetes in humans on the other hand are still lacking. Furthermore, many of the potential mechanisms promoting restenosis in diabetic patients are related to elevated glucose or insulin levels, or both, but most of them are hypothetical. We have studied the rat carotid artery subjected to balloon injury in three models of diabetic rats (streptozotocin, streptozotocin treated with insulin and Goto-Kakizaki (GK), a genetic model of type 2 diabetes) in comparison of normal, normoglycemic rats. Arterial restenosis after balloon angioplasty was the highest in the GK rats. Intimal hyperplasia played the main role in the lumen loss after angioplasty together with the enhanced expression of TGF and fibronectin, whereas arterial remodeling was the main mechanism in the other models and in the normal rat. We further confirmed the implication of the adventitial layer in neointimal formation. Finally, we have shown that cell proliferation in the adventitial layer was the highest in the GK rat and that adventitial proliferation is supplied by an adventitial angiogenesis. We further found a close correlation between the intimal hyperplasia area and angiogenesis indexes in the adventitia layer. Accordingly, we have found enhanced expressions of HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor) and VEGF (Vascular Endothelial growth Factor) suggesting a majpr role of hypoxia in arterial healing and restenosis after restenosis in the GK rat. In conclusion we have shown that intimal hyperplasia is the main mechanism of restenosis in a genetic model of type 2 diabetes, in accordance with most of clinical studies. We suggest a direct implication of the adventitial layer supplied by angiogenesis in restenosis. Even if causality is not established by our study, we suggest the use of recombinant VEGF with caution for revascularisation in the setting of diabetes, since the intimal hyperplasia may be enhanced

L’hyperglycémie est la cause d’une augmentation de la production des espèces réactives de l’oxygène entraînant ainsi un stress oxydant intracellulaire responsable du dysfonctionnement endothélial vasculaire. La metformine est un antidiabétique très utilisé dans le traitement du diabète de type 2. Cet antidiabétique possède des effets bénéfiques sur les complications micro- et macrovasculaires liées au diabète mais le mécanisme d’action de ces effets vasculaires est encore mal connu. Notre travail démontre que la metformine possède des propriétés antioxydantes intracellulaires, qui diminuent le stress oxydant induit dans les cellules endothéliales artérielles par des stimuli physiopathologiques de la maladie diabétique. Il en résulte une diminution de l’activation de la voie de transduction PKC et une amélioration du dysfonctionnement endothélial, appréciée par la réduction de l’expression de deux récepteurs membranaires impliqués dans le processus macroangiopathique : LOX-1 et RAGE
Hyperglycemia is one of the more important reasons of increased production of reactive oxygen species, leading to an intracellular oxidative stress responsible for vascular endothelial dysfunction. Metformin is the more used antidiabetic in the treatment of type 2 diabetes. This antidiabetic has beneficial effects on the micro-and macrovascular complications related to diabetes. However, the mechanism of action of these vascular effects is still unknown. Our work has demonstrated that metformin has intracellular antioxidant properties, which reduce oxidative stress in the arterial endothelial cells induced by physiological stimuli of the disease diabetes. That reduces the activation of the PKC transduction pathway and improved endothelial dysfunction, appreciated by the reduction of the expression of two membrane receptors involved in the process macroangiopathique: LOX-1 and RAGE

Le diabète de type 2 est la maladie métabolique la plus répandue dans le monde. Elle découle d'une insuffisance de la sécrétion d'insuline et d'une résistance des tissus périphériques à l'action de cette hormone et entraîne plusieurs complications sérieuses. Les quatres types d'antidiabétiques oraux actuellement disponibles ne permettent pas un traitement efficace de la maladie, et de nombreuses nouvelles approches sont en cours d'étude ; parmi elles, l'inhibition de la protéine-tyrosine-phosphatase-1B, qui régule négativement le signal de l'insuline par déphosphorylation de son récepteur. Sur la base des inhibiteurs déjà décrits, deux types de structures sont abordées. Des dérivés de la tétrahydroisoquinoline, préparés par une réaction de Pictet-Spengler, constituent tout d'abord des analogues rigidifiés de la tyrosine. Ensuite, des dérivés tétracycliques dérivant d'un noyau benzofurannique ou indolique sont préparés et fonctionnalisés par une réaction de Mitsunobu. Les précurseurs furopyridiniques analogues sont aussi obtenus par un couplage de Sonogashira, mais les tentatives d'acylation de la position 3, par diverses méthodes, n'ont pas abouti.

L'EXISTENCE D'ASSOCIATIONS ENTRE DES PATHOLOGIES OU DES COMPLICATIONS DE CERTAINES PATHOLOGIES ET DES POLYMORPHISMES GENETIQUES A OUVERT UNE VOlE DE RECHERCHE EN MEDECINE PREDICTIVE. CELA NOUS A AMENE A NOUS INTERROGER SUR LA DREPANOCYTOSE ET LE DIABETE, DEUX PATHOLOGIES ASSOCIEES A UNE FORTE MORBIDITE EN MARTINIQUE ET EN GUADELOUPE. EXISTERAIT-IL DES POLYMORPHISMES GENETIQUES PERMETTANT DE PREDIRE LA SURVENUE DE COMPLICATIONS DONNEES CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DU DIABETE OU DE LA DREPANOCYTOSE? NOUS FAISONS L'HYPOTHESE QUE LE POLYMORPHISME DE GENES CODANT DES FACTEURS DE l'IMMUNITE (MYELOPEROXYDASE, SYSTEME HLA, TNF ALPHA, IFN GAMMA, IL6 ET IL10) POURRAIT ETRE IMPLlQUE DANS LA SURVENUE DE COMPLICATIONS INFECTIEUSES CHEZ LES INDIVIDUS DREPANOCYTAIRES. PAR AlLLEURS, NOUS EMETTONS L'HYPOTHESE QUE LE POLYMORPHISME DU GENE CODANT LA FABP2, PROTEINE IMPLlQUEE DANS lE TRANSPORT DES ACIDES GRAS, POURRAIT ETRE ASSOCIE AU SYNDROME METABOLlQUE ET A LA SURVENUE DE COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES CHEZ LES PATIENTS DIABETIQUES DE TYPE 2. NOS RESULTATS ONT MIS EN EVIDENCE, CHEZ LES DREPANOCYTAIRES, UNE ASSOCIATION ENTRE LE POLYMORPHISME DE l'IFN ET LA SURVENUE DE COMPLICATIONS INFECTIEUSES. IL EN EST DE MEME POUR LE POLYMORPHISME DU GENE CODANT LA MYELOPEROXYDASE. EN REVANCHE, l'ALLELE HLA-DRB1*11 AURAIT UN EFFET PROTECTEUR CONTRE LES INFECTIONS. CONCERNANT LE DIABETE DE TYPE 2, NOS RESULTATS SUGGERENT L'EXISTENCE D'UN PROFlL METABOLlQUE (DOMINE PAR LA DYSLlPIDEMIE ET l'OBESITE ABDOMINALE) CHEZ LES PATIENTS PRESENTANT LE VARIANT THREONINE DU GENE FABP2
SICKLE CELL DISEASE (SCD) AND DIABETES MELLlTUS ARE LEADING CAUSES OF MORBIDITY IN MARTINIQUE AND GUADElOUPE. BECAUSE OF THE ASSOCIATION OF SOME GENETIC POLYMORPHISMS AND PATHOlOGIES, WE WONDERED IF SOME GENETIC POLYMORPHISMS COULD PREDICT COMPLICATIONS IN SICKLE CELL PATIENTS AND TYPE 2 DIABETIC WE INVESTIGATED POLYMORPHISM OF GENES INVOLVED IN THE IMMUNE SYSTEM (MYELOPEROXYDASE, HLA, TNF ALPHA, IFN GAMMA, IL6 AND IL10) AS MODULATORS OF INFECTIOUS COMPLICATIONS IN SCD. WE ALSO TRIED TO FIND AN ASSOCIATION BETWEEN FABP2 POLYMORPHISM, METABOLIC SYNDROME AND CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN T2D SUBJECTS. OUR RESULTS REVEALED AN ASSOCIATION BETWEEN MYELOPEROXIDASE POLYMORPHISM AND INFECTIOUS COMPLICATIONS IN SICKLE CELL PATIENTS JUST AS IFNr POLYMORPHISM. ON THE OTHER HAND, HLA-DRB1*11 COULD HAVE A PROTECTIVE EFFECT AGAINST INFECTIONS. MOREOVER, OUR RESULTS HIGHLIGHTED A PREDOMINANT COMBINATION OF DYSLlPIDEMIA AND OBESITY IN T2D PATIENTS CARRYING THE THREONINE VARIANT OF FABP2

Le diabète sucre est une maladie complexe affectant près de 7% de la population occidentale. La mortalité des diabétiques dues aux cardiopathies ischemiques est 2 a 3 fois supérieure à celle de la population générale. Facteurs génétiques et environnementaux sont étroitement associés au développement de ces pathologies. L'approche gène candidat a été appliquée à l'étude du vwf (von willebrand factor) et de ppar (peroxisome proliferator activated receptor alpha). Le vwf, une glycoprotéine plasmatique, joue un rôle essentiel dans l'hémostase. Ppar est un facteur de transcription jouant un rôle clé dans les métabolismes glucidique et lipidique, dans l'inflammation et l'homéostase énergétique. Ces gènes semblent ne pas être des déterminants majeurs du diabète et de ses complications vasculaires dans nos populations. Ils pourraient toutefois contribuer de façon mineure au risque accru de maladie coronarienne à travers la variabilité interindividuelle de vwf ou de lipides athérogènes plasmatiques. L'approche dite génome entier consiste à étudier tout le génome de familles affectées. En France, la population est relativement protégée du risque cardio-vasculaire précoce
Par contre, l'incidence des maladies athérosclereuses prématurées a considérablement augmenté ces dernières années a l'île Maurice. Les facteurs de risque généralement associés à cette pathologie sont les anomalies du métabolisme du glucose, des lipides et des facteurs de la coagulation, l'hyperinsulinisme, l'obésité centrale et l'hypertension artérielle. Ce syndrome d'insulinorésistance à une forte composante héréditaire en raison de l'existence d'une forte prévalence de diabète et de maladie coronarienne. L'analyse familiale de liaison dans la population mauricienne nous a permis de détecter des régions liées aux différents facteurs de l'insulinorésistance. D'autres étapes seront nécessaires pour identifier et valider les gènes de prédisposition au développement de ces différentes pathologies