Academic literature on the topic 'Diazépines'

Lors de ce travail, nous avons synthétisé plusieurs thienobenzothiepinones. La réaction de Shmidt appliquée à ces cétones conduit aux benzothiazolin-3-ones et aux thienoisothiazolin-3-ones alkylées ou non. On met en évidence la fragilité de la liaison Thioether. Un mécanisme de ce réarrangement conduisant à ces thiazolinones est proposé. La généralisation de la méthode est effectuée en série dibenzenique. La thermolyse de carbonylazides convenablement substitués dans l'acide acétique, nous a permis d'accéder aux thienobenzothiazocines alkylées ou non, structures inaccessibles par des voies de synthèse classique. Cette technique originale nous a permis d'aboutir également dans de bonnes conditions aux thienopyrrolo(1,4)diazepines, confirmant ainsi la bonne réactivité du sommet 2 pyrrolique vis-à-vis des agents électrophiles. L'étude des propriétes chimiques de ces diazepines est effectuée. Par ailleurs, les acides pyrrolothiophéniques aboutissent soit aux thienopyrrolopyridones par action cyclodéshydratante de l'acide polyphosphorique (ppa), soit aux dérivés (1,3,4)-oxadiazoliques substitués en présence de dicyclohexylcarbodiimide (dcc)

Des synthèses de pyrrolofuro (1,4) diazepines sont présentées selon deux méthodes de cyclisation originales, utilisant les carboazides. La réalisation de nouveaux précurseurs de diazepines est envisagée a partir de réactions régioselectives sur des composes dihomofonctionnalisés. La synthèse de pyrrolofuro (1,4) oxazocines est proposée. Le réarrangement spontané de carboazides en isocyanates, observe sur les dérivés pyrrolidiniques permet la mise en oeuvre d'une réaction de cyclisation qui conduit à des pyrrolidinofuro (ou benzo) (1,3) diazépines.

Lors de ce travail nous avons synthétisé plusieurs benzothiénoindolizidinones, indolizidinédiones et quinolizidinones par réaction de type Friedel et Crafts à partir des acides carboxyliques correspondants. La réaction de Schmidt appliquée à ces cétones conduit sélectivement aux benzothiéno |1,3| diazépines fusionnées à divers cycles azotes : pyrrolidine, pyrrolidone et pipéridine. Une transposition de Beckmann aboutit également en série pyrrolidinique à la même |1,3| diazépine. La thermolyse de carbonylazides convenablement substitues en série benzothiophenique, dans l'acide acétique glacial, nous a permis d'accéder aux benzothienopyrrolo |1,4| diazepines et diazépinones. Un mécanisme rendant compte de ce réarrangement est discuté. La cyclodésydratation intramoléculaire de Diols ainsi que l'application de la réaction de Pictet-Spengler en série thiophénique, aboutissent aux thiénopyrroloxazocines et thienopyrrolodiazocines. Par ailleurs, une voie originale permettant d'obtenir la thiénophyrrolo |1,3| diazépine est proposée. Enfin, la première synthèse d'indolizines |2(3), 3(2)-f| fusionnées au thiophène et au |1| benzothiophène est présentée. L'étude de certaines propriétés chimiques de ces structures, notamment vis-à-vis de dienophiles actifs, nous a permis d'accéder dans de bonnes conditions aux |3,2,2| cyclazines correspondantes par cycloadditions (1,3) dipolaires

L’anhydride isatoique (ou benzo[d]oxazine-2,4-dione) a fortement contribué au développement de nouvelles plateformes hétérocycliques en chimie médicinale, telles que les benzo[1,4]diazepines. Dans un contexte de conception d’inhibiteurs de kinases [1,4]diazépiniques,suite à de récentes observations de notre département de biologie et après une revue approfondie de la littérature concernant la chimie des cyclo[d]oxazine-2,4-diones, cette étude chimique s’est centrée sur l’anhydride 2-thiaisatoique, isostère thiophénique de l’anhydride isatoique. La réactivité de cette entité chimique a été tout particulièrement étudiée en présence d’acides a-aminés. La mise au point de conditions permettant son ouverture régio-sélective nous a donné accès à une chimiothèque de thieno[3,2-e][1,4]diazepinediones optiquement pures et permis le développement d’une synthèse « one-pot » sous irradiation micro-ondes de nouvelles imidazolidinediones. La Nsubstitution de cet anhydride, engendrant une réactivité inattendue, a été mise à profit pour transposer notre méthodologie en solution sur support solide et ainsi obtenir de nouvelles thieno[1,4]diazepines disubstituées. La diversification de cette plateforme chimique a ensuite été envisagée en C-5 par une méthode d’ouverture du cycle diazépine en présence d’organomagnésiens suivi d’une recyclisation. Outre l’accès à de nouvelles 5-arylthiénodiazépin-2-ones, cette approche synthétique a également permis l’obtention d’aminothienopyridinones originales. Cette expertise acquise avec l’anhydride 2-thiaisatoique a été mise à profit dans un second temps vis-à-vis de son isomère, l’anhydride 3-thiaisatoique. Finalement, la synthèse et l’étude préliminaire de la réactivité d’un nouvel hétérocycle fusionné à l’oxazine-2,4-dione en série pyrrole ont été envisagées.

Les kallikréines (KLKs) tissulaires humaines sont des protéases à sérine « (chymo)trypsine-like » impliquées dans divers processus physiologiques. Parmi les 15 isoformes connues dans la littérature, la kallikréine 7 (KLK7) est particulièrement impliquée dans les processus de desquamation. La dérégulation de cette enzyme est associée à diverses atteintes dermatologiques, telles que le psoriasis ou la maladie de Netherton. Il est également admis que cette enzyme participe à l'invasion tumorale et à la progression du cancer de la prostate, des ovaires et du pancréas. L'utilisation d'inhibiteurs de la KLK7 pourrait donc constituer une approche prometteuse pour le traitement de certaines atteintes dermatologiques, et pour lutter contre la dissémination métastatique.Depuis deux décennies, plusieurs inhibiteurs synthétiques de cette isoforme ont été développés. Toutefois, la plupart de ces molécules présentent une sélectivité insuffisante et sont dépourvues de propriétés physicochimiques adaptées à une utilisation in vivo. Ce travail de thèse est consacré à la synthèse d'inhibiteurs réversibles et sélectifs de la KLK7. A ce titre, deux séries de composés ont été explorées. La première est issue d'un criblage de molécules pyrido-imidazodiazépinones, qui a permis d'identifier un inhibiteur réversible et sélectif de la KLK7, le JMV4967 (IC50 = 57,0 µM). Ce composé se caractérise par la présence, en position 2 du cycle diazépinique, d'un noyau phényle substitué en ortho par un groupement méthyle. Sur la base de ces résultats, une étude de relations structure-activité (SAR), a été initiée. Les meilleures inhibitions ont été obtenues avec les analogues du JMV4967 possédant en position 2 du cycle diazépinique, un groupement 3,4,5-triméthoxyphényle ou 3,4-diméthoxyphényle. Cette étude a permis l'identification du composé JMV5046 (IC50 = 33,5 µM). Une étude biochimique du JMV5046, a mis en évidence son caractère réversible et compétitif vis-à-vis du substrat dans le site actif de la KLK7, comme le hit initial. La seconde série a été développée à partir d'une quinazoline substituée par un amino-benzimidazole, et une étude de RSA a également été menée. Finalement, une étude de réactivité chimique, a été également entreprise afin d'accéder à deux nouvelles séries de composés diazépiniques fusionnés avec l'imidazo[1,2-a]pyridine ou l'indole. Cette étude a montré que la 2-amino-imidazopyridine pouvait subir une alkylation en position 3 du cycle, dans le cadre de la réaction de nitro-Michael. Les produits d'addition de Michael ainsi formés peuvent ensuite conduire, après réduction du groupement nitro, aux dérivés diazépiniques correspondants. Par ailleurs, nous avons pu montrer que l'acylation du 2-amino-indole, en présence d'un donneur d'acyle de type ester activé d'acide aminé, conduisait aux dérivés N-acylés correspondants. Ces derniers ont été utilisés par la suite, pour la synthèse de dérivés indolodiazépiniques via la réaction de cyclisation de Pictet-Spengler. La synthèse de ces composés, l'étude de leur activité inhibitrice sur la KLK7 sont décrites. Les expériences de modélisation moléculaire par docking in silico, permettant de préciser les bases structurales de l'inhibition de la KLK7 par le JMV5046, sont également présentées
Human tissular kallikreins (KLKs) are members of (chymo)trypsin-like serine proteases, involved in various physiological pathways. Among the 15 known isoforms in the literature, kallikrein 7 (KLK7) plays a significant role in physiological and pathophysiological processes of the skin, like psoriasis and the Netherton syndrome. Several studies report also its implication in multiple processes leading to invasive and metastatic tumor growth, especially in prostatic, ovarian and pancreatic cancers. Strategies focused on KLK7 inhibition are a promising alternative for the treatment of such dermatological diseases, and to avoid metastatic dissemination. In the last two decades, many synthetic inhibitors of this KLK isoform have been developed. However, most of these molecules exhibit low selectivity and unsuitable physicochemical properties for in vivo use. This thesis is devoted to the synthesis of selective and reversible inhibitors of KLK7. Two series of compounds have been explored. The first one, derived from a screening of pyrido-imidazodiazepinones compounds, which led to the discovery of a reversible and selective inhibitor of KLK7, JMV4967 (IC50 = 57.0 µM). This compound is characterized by the presence of an ortho methyl substituted phenyl group, at position 2 of the diazepine ring. Based on these results, a structure-activity relationships (SAR) study was initiated. The best inhibitions were obtained with JMV4967analogs bearing a 3,4,5- trimethoxyphenyl group or 3,4- dimethoxyphenyl group, at position 2 of the diazepine ring. This study led to the discovery of one compound, JMV5046 (IC50 = 33.5 µM). A biochemical study of JMV5046, highlighted its reversible and competitive behavior against the substrate in the KLK7 active site, as previously observed for the initial hit. The second series was developed from an amino-benzimidazole substituted quinazoline, and a SAR study was also carried out. A chemical reactivity study was also initiated to access two new series of imidazo[1,2-a]pyridine-fused or indole-fused diazepine compounds. This study showed that 2-amino-imidazopyridine could undergo alkylation at position 3 of the ring, in the nitro-Michael reaction context. The obtained Michael adducts could then give, after reduction of the nitro group, the corresponding diazepine derivatives. We also showed that, in the presence of an acyl donor (as an activated amino acid ester), 2-amino-indole was N-acylated, unlike the 2-amino-imidazopyridine which leads to an exclusive C-acylation in the same conditions. The N-acylated derivatives were then used for the indolodiazepines synthesis, using Pictet-Spengler cyclization reaction.The synthesis of these compounds and their inhibiting activity against KLK7 are described. Molecular modeling experiments by in silico docking, to determine the structural requirements for KLK7 inhibition by JMV5046, are also presented