Dissertations / Theses on the topic 'Diazépines'

Lors de ce travail, nous avons synthétisé plusieurs thienobenzothiepinones. La réaction de Shmidt appliquée à ces cétones conduit aux benzothiazolin-3-ones et aux thienoisothiazolin-3-ones alkylées ou non. On met en évidence la fragilité de la liaison Thioether. Un mécanisme de ce réarrangement conduisant à ces thiazolinones est proposé. La généralisation de la méthode est effectuée en série dibenzenique. La thermolyse de carbonylazides convenablement substitués dans l'acide acétique, nous a permis d'accéder aux thienobenzothiazocines alkylées ou non, structures inaccessibles par des voies de synthèse classique. Cette technique originale nous a permis d'aboutir également dans de bonnes conditions aux thienopyrrolo(1,4)diazepines, confirmant ainsi la bonne réactivité du sommet 2 pyrrolique vis-à-vis des agents électrophiles. L'étude des propriétes chimiques de ces diazepines est effectuée. Par ailleurs, les acides pyrrolothiophéniques aboutissent soit aux thienopyrrolopyridones par action cyclodéshydratante de l'acide polyphosphorique (ppa), soit aux dérivés (1,3,4)-oxadiazoliques substitués en présence de dicyclohexylcarbodiimide (dcc)

Des synthèses de pyrrolofuro (1,4) diazepines sont présentées selon deux méthodes de cyclisation originales, utilisant les carboazides. La réalisation de nouveaux précurseurs de diazepines est envisagée a partir de réactions régioselectives sur des composes dihomofonctionnalisés. La synthèse de pyrrolofuro (1,4) oxazocines est proposée. Le réarrangement spontané de carboazides en isocyanates, observe sur les dérivés pyrrolidiniques permet la mise en oeuvre d'une réaction de cyclisation qui conduit à des pyrrolidinofuro (ou benzo) (1,3) diazépines.

Lors de ce travail nous avons synthétisé plusieurs benzothiénoindolizidinones, indolizidinédiones et quinolizidinones par réaction de type Friedel et Crafts à partir des acides carboxyliques correspondants. La réaction de Schmidt appliquée à ces cétones conduit sélectivement aux benzothiéno |1,3| diazépines fusionnées à divers cycles azotes : pyrrolidine, pyrrolidone et pipéridine. Une transposition de Beckmann aboutit également en série pyrrolidinique à la même |1,3| diazépine. La thermolyse de carbonylazides convenablement substitues en série benzothiophenique, dans l'acide acétique glacial, nous a permis d'accéder aux benzothienopyrrolo |1,4| diazepines et diazépinones. Un mécanisme rendant compte de ce réarrangement est discuté. La cyclodésydratation intramoléculaire de Diols ainsi que l'application de la réaction de Pictet-Spengler en série thiophénique, aboutissent aux thiénopyrroloxazocines et thienopyrrolodiazocines. Par ailleurs, une voie originale permettant d'obtenir la thiénophyrrolo |1,3| diazépine est proposée. Enfin, la première synthèse d'indolizines |2(3), 3(2)-f| fusionnées au thiophène et au |1| benzothiophène est présentée. L'étude de certaines propriétés chimiques de ces structures, notamment vis-à-vis de dienophiles actifs, nous a permis d'accéder dans de bonnes conditions aux |3,2,2| cyclazines correspondantes par cycloadditions (1,3) dipolaires

L’anhydride isatoique (ou benzo[d]oxazine-2,4-dione) a fortement contribué au développement de nouvelles plateformes hétérocycliques en chimie médicinale, telles que les benzo[1,4]diazepines. Dans un contexte de conception d’inhibiteurs de kinases [1,4]diazépiniques,suite à de récentes observations de notre département de biologie et après une revue approfondie de la littérature concernant la chimie des cyclo[d]oxazine-2,4-diones, cette étude chimique s’est centrée sur l’anhydride 2-thiaisatoique, isostère thiophénique de l’anhydride isatoique. La réactivité de cette entité chimique a été tout particulièrement étudiée en présence d’acides a-aminés. La mise au point de conditions permettant son ouverture régio-sélective nous a donné accès à une chimiothèque de thieno[3,2-e][1,4]diazepinediones optiquement pures et permis le développement d’une synthèse « one-pot » sous irradiation micro-ondes de nouvelles imidazolidinediones. La Nsubstitution de cet anhydride, engendrant une réactivité inattendue, a été mise à profit pour transposer notre méthodologie en solution sur support solide et ainsi obtenir de nouvelles thieno[1,4]diazepines disubstituées. La diversification de cette plateforme chimique a ensuite été envisagée en C-5 par une méthode d’ouverture du cycle diazépine en présence d’organomagnésiens suivi d’une recyclisation. Outre l’accès à de nouvelles 5-arylthiénodiazépin-2-ones, cette approche synthétique a également permis l’obtention d’aminothienopyridinones originales. Cette expertise acquise avec l’anhydride 2-thiaisatoique a été mise à profit dans un second temps vis-à-vis de son isomère, l’anhydride 3-thiaisatoique. Finalement, la synthèse et l’étude préliminaire de la réactivité d’un nouvel hétérocycle fusionné à l’oxazine-2,4-dione en série pyrrole ont été envisagées.

Les kallikréines (KLKs) tissulaires humaines sont des protéases à sérine « (chymo)trypsine-like » impliquées dans divers processus physiologiques. Parmi les 15 isoformes connues dans la littérature, la kallikréine 7 (KLK7) est particulièrement impliquée dans les processus de desquamation. La dérégulation de cette enzyme est associée à diverses atteintes dermatologiques, telles que le psoriasis ou la maladie de Netherton. Il est également admis que cette enzyme participe à l'invasion tumorale et à la progression du cancer de la prostate, des ovaires et du pancréas. L'utilisation d'inhibiteurs de la KLK7 pourrait donc constituer une approche prometteuse pour le traitement de certaines atteintes dermatologiques, et pour lutter contre la dissémination métastatique.Depuis deux décennies, plusieurs inhibiteurs synthétiques de cette isoforme ont été développés. Toutefois, la plupart de ces molécules présentent une sélectivité insuffisante et sont dépourvues de propriétés physicochimiques adaptées à une utilisation in vivo. Ce travail de thèse est consacré à la synthèse d'inhibiteurs réversibles et sélectifs de la KLK7. A ce titre, deux séries de composés ont été explorées. La première est issue d'un criblage de molécules pyrido-imidazodiazépinones, qui a permis d'identifier un inhibiteur réversible et sélectif de la KLK7, le JMV4967 (IC50 = 57,0 µM). Ce composé se caractérise par la présence, en position 2 du cycle diazépinique, d'un noyau phényle substitué en ortho par un groupement méthyle. Sur la base de ces résultats, une étude de relations structure-activité (SAR), a été initiée. Les meilleures inhibitions ont été obtenues avec les analogues du JMV4967 possédant en position 2 du cycle diazépinique, un groupement 3,4,5-triméthoxyphényle ou 3,4-diméthoxyphényle. Cette étude a permis l'identification du composé JMV5046 (IC50 = 33,5 µM). Une étude biochimique du JMV5046, a mis en évidence son caractère réversible et compétitif vis-à-vis du substrat dans le site actif de la KLK7, comme le hit initial. La seconde série a été développée à partir d'une quinazoline substituée par un amino-benzimidazole, et une étude de RSA a également été menée. Finalement, une étude de réactivité chimique, a été également entreprise afin d'accéder à deux nouvelles séries de composés diazépiniques fusionnés avec l'imidazo[1,2-a]pyridine ou l'indole. Cette étude a montré que la 2-amino-imidazopyridine pouvait subir une alkylation en position 3 du cycle, dans le cadre de la réaction de nitro-Michael. Les produits d'addition de Michael ainsi formés peuvent ensuite conduire, après réduction du groupement nitro, aux dérivés diazépiniques correspondants. Par ailleurs, nous avons pu montrer que l'acylation du 2-amino-indole, en présence d'un donneur d'acyle de type ester activé d'acide aminé, conduisait aux dérivés N-acylés correspondants. Ces derniers ont été utilisés par la suite, pour la synthèse de dérivés indolodiazépiniques via la réaction de cyclisation de Pictet-Spengler. La synthèse de ces composés, l'étude de leur activité inhibitrice sur la KLK7 sont décrites. Les expériences de modélisation moléculaire par docking in silico, permettant de préciser les bases structurales de l'inhibition de la KLK7 par le JMV5046, sont également présentées
Human tissular kallikreins (KLKs) are members of (chymo)trypsin-like serine proteases, involved in various physiological pathways. Among the 15 known isoforms in the literature, kallikrein 7 (KLK7) plays a significant role in physiological and pathophysiological processes of the skin, like psoriasis and the Netherton syndrome. Several studies report also its implication in multiple processes leading to invasive and metastatic tumor growth, especially in prostatic, ovarian and pancreatic cancers. Strategies focused on KLK7 inhibition are a promising alternative for the treatment of such dermatological diseases, and to avoid metastatic dissemination. In the last two decades, many synthetic inhibitors of this KLK isoform have been developed. However, most of these molecules exhibit low selectivity and unsuitable physicochemical properties for in vivo use. This thesis is devoted to the synthesis of selective and reversible inhibitors of KLK7. Two series of compounds have been explored. The first one, derived from a screening of pyrido-imidazodiazepinones compounds, which led to the discovery of a reversible and selective inhibitor of KLK7, JMV4967 (IC50 = 57.0 µM). This compound is characterized by the presence of an ortho methyl substituted phenyl group, at position 2 of the diazepine ring. Based on these results, a structure-activity relationships (SAR) study was initiated. The best inhibitions were obtained with JMV4967analogs bearing a 3,4,5- trimethoxyphenyl group or 3,4- dimethoxyphenyl group, at position 2 of the diazepine ring. This study led to the discovery of one compound, JMV5046 (IC50 = 33.5 µM). A biochemical study of JMV5046, highlighted its reversible and competitive behavior against the substrate in the KLK7 active site, as previously observed for the initial hit. The second series was developed from an amino-benzimidazole substituted quinazoline, and a SAR study was also carried out. A chemical reactivity study was also initiated to access two new series of imidazo[1,2-a]pyridine-fused or indole-fused diazepine compounds. This study showed that 2-amino-imidazopyridine could undergo alkylation at position 3 of the ring, in the nitro-Michael reaction context. The obtained Michael adducts could then give, after reduction of the nitro group, the corresponding diazepine derivatives. We also showed that, in the presence of an acyl donor (as an activated amino acid ester), 2-amino-indole was N-acylated, unlike the 2-amino-imidazopyridine which leads to an exclusive C-acylation in the same conditions. The N-acylated derivatives were then used for the indolodiazepines synthesis, using Pictet-Spengler cyclization reaction.The synthesis of these compounds and their inhibiting activity against KLK7 are described. Molecular modeling experiments by in silico docking, to determine the structural requirements for KLK7 inhibition by JMV5046, are also presented

Le but de ce travail est la mise au point de nouveaux cyclodipeptides a sept chainons. Dans une premiere partie, nous decrivons la synthese de pyrazolodiazepinediones en deux etapes a partir de -aminoacides pyrazoliques. Les dipeptides lineaires issus du couplage de ces aminoacides avec des -aminoesters sont cyclises dans de bonnes conditions par action de l'ethylate de sodium. Nous presentons dans une seconde partie une synthese originale de cyclodipeptides fonctionnalises, susceptibles d'etre integres dans des peptides bioactifs. Apres de multiples tentatives, nous avons pu cycliser les dipeptides issus du couplage des -aminoacides bifonctionnalises avec divers -aminoacides n-substitues. La cyclisation est effectuee avec un bon rendement et de facon diastereoselective en presence de bop/diea.

La préparation de plusieurs quinoxalines et cinnolines, et en particulier une nouvelle synthèse de la 4-hydroxycinnoline ont été réalisées. Ce travail décrit la fonctionnalisation de la partie hétérocyclique de diverses quinoxalines et cinnolines par la réaction de métallation. La possibilité de métallation sur le cycle benzénique, en péri de l'azote, a aussi été montrée sur les cinnolines, avec l'iode et le chlorure de triméthylsilyle comme électrophiles. Enfin l'interêt de cette réaction de métallation est illustré par la préparation de xanthones et de diazépines.

Le mélanome est la forme de cancer de la peau la plus meurtrière. Cette agressivité est due à sa forte tendance à métastaser, entraînant un mauvais pronostic. Malgré l’introduction en 2011 de stratégies thérapeutiques innovantes (inhibiteurs de kinases et immunothérapies), les patients font toujours face à des résistances innées ou acquises et ces nouveaux traitements n’offrent qu’une amélioration partielle et temporaire. En raison d'une incidence globale dans le monde en perpétuelle augmentation, le développement de nouveaux médicaments et de nouvelles combinaisons thérapeutiques agissant contre le mélanome métastatique (MM) est un défi de santé publique majeur.Le JMV5038, une pyrido-imidazo[1,3]diazépinone produite par l’équipe, avait montré lors d’un criblage sur le panel de 60 lignées cellulaires cancéreuses du National Cancer Institute, une activité particulièrement intéressante (GI50 de l’ordre du micromolaire) sur plusieurs lignées. Ces résultats ont été confirmés au sein de notre institut sur plusieurs lignées de mélanome malin humain (MDA-MB-43, A375). L’objectif de cette thèse était de préciser, par des études in vitro utilisant comme modèles cellulaires 3 lignées humaines de mélanome malin (A375, MDA-MB-435, B16F10), le mécanisme d’action (MOA) du JMV5038. Notre stratégie expérimentale s’articulait autour de trois objectifs : (a) déterminer la localisation intracellulaire du JMV5038, (b) développer des outils afin d'identifier sa ou ses cibles pharmacologiques et (c) préciser son mécanisme d’action moléculaire. L’imagerie Raman s’est avérée la technique la plus adaptée pour déterminer la localisation/distribution du JMV5038, une petite molécule active et non intrinsèquement fluorescente. Une accumulation du JMV5038 au niveau de l’espace péri-membranaire des cellules de mélanome a ainsi pu être mise en évidence. Nous avons développé à partir du JMV5038 des pré-sondes qui permettront d’identifier la ou les cibles pharmacologiques du JMV5038 in cellulo, par une approche de protéomique-chimique basée sur la chimie-click. Ce développement chimique nous a aussi donné des informations précieuses quant aux relations structure activité (RSA) des diazépinones. Enfin, les études fonctionnelles nous ont permis de progresser significativement dans la compréhension du MOA du JMV5038. En effet, nous avons montré que l’activité antitumorale du JMV5038 est associée à une inhibition indirecte et atypique de la protéine Chk1, classiquement impliquée dans la voie de réponses aux dommages à l’ADN. Cette inhibition est due à une augmentation de la phosphorylation en S280 de Chk1, entraînant une modification de sa localisation (accumulation cytoplasmique) et donc potentiellement une inhibition de son activité. Ce défaut dans l’axe ATR/Chk1 entraine alors une sensibilisation des cellules cancéreuses au stress réplicatif, caractérisée par une catastrophe mitotique et la mort cellulaire par apoptose. Pour finir, nous avons montré que l’apoptose induite par le JMV5038 entrainait le relargage de signaux pouvant déclencher une réponse immunitaire. Le JMV5038 serait donc un candidat original et pertinent pour développer une nouvelle famille d’agents à utiliser, soit en association avec des chimiothérapies classiques induisant un stress réplicatif, soit en association avec des immunothérapies récentes, afin de stimuler et potentialiser leur activité thérapeutique anticancéreuse
Melanoma is the deadliest form of skin cancer. This aggressiveness is due to a strong tendency to metastasize, resulting in a poor prognosis. Despite the introduction in 2011 of innovative therapeutic strategies (kinase inhibitors and immunotherapies), patients still face innate or acquired resistance and these new treatments offer only partial and temporary improvement. Due to an ever increasing global incidence, the development of new drugs and new therapeutic combinations acting against metastatic melanoma (MM) is a major public health challenge.JMV5038, a pyrido-imidazo [1,3] diazepinone produced by the team, had shown during a screening on the 60 cancer cell lines panel of the National Cancer Institute, a particularly interesting activity (GI50 of the order micromolar) on several lines. These results have been confirmed within our institute on several human malignant melanoma lines (MDA-MB-43, A375). The objective of this thesis was to clarify, by in vitro studies using as cell models 3 human lines of malignant melanoma (A375, MDA-MB-435, B16F10), the mechanism of action (MOA) of JMV5038. Our experimental strategy revolved around three objectives: (a) determining the intracellular localization of JMV5038, (b) developing tools to identify its pharmacological target(s) and (c) clarifying its molecular action mechanism. Raman imaging has proven to be the most suitable technique for determining the location/distribution of JMV5038, a small active molecule which is not intrinsically fluorescent. An accumulation of JMV5038 in the peri-membrane space of melanoma cells was thus demonstrated. From JMV5038, we developed pre-probes that will allow the identification of the pharmacological targets of JMV5038 in cellulo, by a chemical proteomic approach based on click-chemistry. This chemical development has also given us valuable information on the structure activity relationships (SAR) of diazepinones. Finally, functional studies have allowed us to make significant progress in the understanding of the MOA of JMV5038. Indeed, we have shown that the anti-tumor activity of JMV5038 is associated with an indirect and atypical inhibition of the Chk1 protein, involved in the DNA-damage responses pathway. This inhibition is due to an increase of the S280 phosphorylation of Chk1, leading to a modification of its location (cytoplasmic accumulation) and therefore potentially an inhibition of its activity. This defect in the ATR/Chk1 axis then leads to sensitization of cancer cells to replicative stress, characterized by a mitotic catastrophe and cell death by apoptosis. Finally, we have shown that apoptosis induced by JMV5038 leads to the release of signals that can trigger an immune response. JMV5038 would therefore be an original and relevant candidate to develop a new family of agents to be used, either in combination with conventional chemotherapies inducing replicative stress, or in association with recent immunotherapies, in order to stimulate and potentiate their anti-cancer therapeutic activity

Nous avons appliqué pour la première fois, la réaction de métallation à la synthèse de dérivés de la pyrazine et de la pyridazine. Ces composés nous ont permis d'effectuer des réactions de couplage catalysées par le palladium et de préparer des analogues en série diaziniques de composés biologiquement actifs: diazépines, xanthones. Nous avons proposé une nouvelle voie d'accès a un produit pharmaceutique connu

Les travaux dont cette thèse a fait l'objet sont présentés en trois parties et ont comme base commune la chimie du noyau -carboline-3,4 disubstitué. Notre but était la synthèse de molécules actives au niveau du système nerveux central et en particulier vis-à-vis du récepteur des benzodiazépines. -Le sujet de la première partie de ce mémoire porte sur une étude de la conformation du groupement carbonyle de quelques ligands de type carbonyl-3. β-carboline. Des analogues rigides de β-carbolines carboxylate-3 d'alkyle et de N-alkyl β-carbolines carboxamide-3 ont été synthétisés et leur activité biologique in vitro et in vivo sur le récepteur des benzodiazépines a été évaluée. -La deuxième partie décrit la synthèse d'un analogue semi-rigide d'une molécule hybride qui résulte de l'accolement d'un noyau benzodiazépine et d'un noyau β-carboline. Ce travail complète l'étude des relations structure-activité de cette nouvelle famille de ligands du récepteur des benzodiazépines. -Dans la dernière partie de ce manuscrit nous décrivons les tentatives de synthèse qui nous ont permis d'obtenir un nouvel hybride de type diazépino β-carboline. Les différentes stratégies employées pour arriver à notre molécule cible ont débouché, entre autre, sur la synthèse de β-carboline tétracycliques de très haute activité biologique in vitro
In the first part of this thesis, the influence of the C-3 carbonyl group conformation of 3-carboxy- β-carbolines on their benzodiazepine receptor affinities was studied. For this purpose rigid -carboline analogues in which the carbonyl group was restrained in an s-cis position were synthesized. Evaluation of the in vitro binding affinities of these derivatives permitted confirmation of our working hypothesis that the s-cis conformation of active 3-carboxy β-carboline is preferentially recognized by the benzodiazepine receptor. In the second part, a contribution to a study of the structure-activity relationships of a new family of benzodiazepine receptor ligands was made. Finally, in the third pan of the thesis, attempts to synthesize a new family of diazepine- β-carboline hybrids are described. The various strategies used for this purpose, of which one was successful, also led to the synthesis of novel tetracyclic ­ β-carbolines displaying very high receptor affinities in vitro

Les pyrrolodiazépinones ont des activités biologiques intéressantes sur différents récepteurs biologiques, ce qui en font une cible de choix pour développer de nouvelles petites molécules biologiquement actives. Une méthodologie en solution a été développée pour synthétiser des pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones, qui utilise la réaction de Pictet-Spengler pour former le cycle diazépinone, comme réaction clé. Il a été démontré que le pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-one mime un tour-γ inverse par l’analyse de cristaux par rayon X. Cette méthodologie a été transposée sur trois types de support, soit la résine de Merrifield, de Wang et un support soluble (TAP). Le système urotensinergétique joue un rôle dans certaines pathologies du système cardiovasculaire, comme l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et l’athérosclérose. Le système urotensinergétique est exprimé dans le système circulatoire, extractoire et le système nerveux central et comprend l’UII, l’URP et le récepteur UT. L’UII et l’URP humains sont composés respectivement des séquences d’acides aminés : H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH et H-Ala-c[Cys-Phe-Trp-LysTyr-Cys]-Val-OH. L’UII est le peptide vasoconstricteur le plus puissant connu à ce jour, dont l’URP est son isoforme. Les deux peptides ont des effets biologiques différents et on peut supposer qu’ils jouent un rôle distinct dans certaines pathologies. Il a été démontré que la partie active de l’UII est composée du tripeptide : Trp-Lys-Tyr. Dans l’URP, il a été démontré que ce tripeptide forme un tour-γ inverse, ce qui fait du récepteur UT une bonne cible biologique pour tester une librairie de pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones, reprenant le tripeptide Trp-Lys-Tyr. Dernièrement, l’équipe du professeur David Chatenet a mis au point un peptide, l’urocontrin en remplaçant le segment Trp par un groupement biphénylalanine, qui a démontré un comportement spécifique comme antagoniste du récepteur UT. La Librairie de pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones est basée sur la séquence TrpLys-Tyr de l’UII et de l’URP et de la séquence Trp-Lys-Bip de l’urocontrin. La synthèse de la librairie est faite sur la résine de Wang. La chaîne latérale de Tyr est mimée en utilisant la tyramine, Lys et Orn sont utilisés et la chaîne latérale de Trp a été reproduite II en utilisant le biphényle (comme dans l’urocontrin), le 1-naphthyle et le 2-naphthyle, sont introduits en employant les aldéhydes respectifs dans la réaction de Pictet-Spengler, ce qui donne les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones insaturés et les saturés S- et R-. L’évaluation de l’activité biologique des pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones obtenues sur le récepteur UT se fait par des tests in vitro et ex vivo. Les tests in vitro consistent en un essai de liaisons sur des cellules CHO exprimant le récepteur UT en employant hUII-125I, comme contrôle radiomarqé. Les tests ex vivo sont effectués sur des aortes de rats pour mesurer la capacité à induire des contractions ou de moduler les contractions induites par hUII et URP. Certains R-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones causent une réduction de 50% du signal radioactivité du hUII-125I. Les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones ne montrent guère d’activité ex vivo, mais ils ont la capacité de moduler les contractions induites par l’hUII et l’URP. Par exemple, l’analogue Lys R-saturé avec le biphényle inhibe toutes les contractions de l’aorte à 14 µM avec un pKb de 5,54 à 4 µM, sans influencer les contractions de l’aorte induites par l’URP. Les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones ont une sélectivité pour le système urotensinergétique et sont inactifs sur le récepteur de l’endotheline-1. Les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones sont les premières petites molécules qui peuvent moduler l’activité biologique de l’UII et URP et offrir un potentiel intéressant comme outil pour étudier le système urotensinergétique.
The pyrrolodiazepinones have interesting biological activities on various biological receptors, which makes them a prime target for developing new biologically active small molecules. A methodology in solution had been developed for synthesizing pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones, which utilized the Pictet-Spengler condensation as the key reaction to form the diazepinone ring. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones were found to mimic an inverse γ-turn conformation by X-ray crystallographic analysis. The methodology was subsequently implemented on three types of support: Merrifield resin, Wang resin and the soluble TAP support. The urotensinergic system plays a role in certain diseases of the cardiovascular system, such as hypertension, heart failure and atherosclerosis. The urotensinergic system is expressed in the circulatory system, excretory and central nervous systems and includes the endogenous ligands urotensin II (UII) and urotensin II-related peptide (URP), and the urotensin receptor UT. The ligands UII and human URP are composed of the respective amino acid sequences: H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH and H-Ala-c[Cys-Phe-Lys-Tyr-Trp-Cys]-Val-OH. The peptide UII is the most potent vasoconstrictor known to date. The two peptides have different biological effects and may exhibit distinct roles in certain diseases. Their common Trp-Lys-Tyr sequence is believed to play an important role in the activity of UII and URP, and has been suggested to adopt an inverse γ-turn conformation. Notably, the laboratory of Professor David Chatenet developed the UT receptor antagonist peptide urocontrin by replacing the Trp residue by biphenylalanine (Bip) in URP. A library of pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-one analogs was thus designed to mimic the inverse γ-turn sequence and targeted against UT. The pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-one library was designed based on the Trp-Lys-Tyr sequence of UII and URP, and Trp-Lys-Bip sequence of urocontrin. The synthesis of the pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-one library was achieved on Wang resin. The side chain of Tyr was mimicked using tyramine, Lys and Orn were used as the basic amino acid component, and the side chain of Trp was replicated using biphenyl (as in urocontrin) 1-naphthyl and 2-naphthyl groups that were introduced by employing their respective aldehydes in a Pictet-Spengler reaction, which furnished unsaturated and saturated S- and R-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones. Evaluation of the biological activity of the pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones on the UT receptor was performed in vitro and ex vivo. Tests in vitro measured binding in CHO-cells which expressed UT by employing hUII-125I as radiolabeled control. In rat aorta, ex vivo tests measured capacity to induce contraction, or modulate the contractions induced by hUII and URP. Certain R-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones caused an up to 50% reduction of the radioactive signal of hUII-125I. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones exhibited little activity ex vivo; however, they modulated contractions induced by hUII and URP. For example, the saturated R-analog possessing lysine and a biphenyl side chain inhibited completely hUII-induced contractions of the aorta at 14 µM with a pKb of 5.54 at 4 µM, without influencing URP-induced contractions. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones were selective for the urotensinergic system and inactive on the related receptor endothelin-1. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones represent the first small molecules that can differently modulate the biological activities of UII and URP, and offer interesting potential as tools for studying the urotensinergic system.