Academic literature on the topic 'Dinoprostone – Synthèse'

Chez les mammifères, il est connu que l'oviducte est un organe responsable du transport et de l'entreposage des gamètes. Parallèlement, il fournit un milieu propice à la maturation, la fécondation et au développement précoce de l'embryon. La prostaglandine E2 (PGE2) joue plusieurs rôles au niveau de la reproduction femelle tant au niveau de l'ovulation, de la lutéinisation, de la fécondation et de la parturition. Toutefois ses actions demeurent méconnues au niveau de l'oviducte. Les enzymes impliquées dans la production de PGE2 à partir de l'acide arachidonique sont les cyclooxygénases (COX) et les prostaglandines E synthétases (PGES). Deux COX et trois PGES ont été identifiées chez la vache. Nous avons donc étudié les enzymes de biosynthèse de PGE2 le long de l'oviducte bovin pendant son cycle oestral. Nos résultats montrent un patron d'expression spécifique des différentes enzymes impliquées dans la production de PGE2.

Les sensibilisants de contact sont des molécules réactives électrophiles qui ont la capacité de modifier des protéines de la peau pour former un antigène. Au delà de ce mécanisme d'hapténisation, le signal de danger induit par les sensibilisants conduisant à l'activation des cellules dendritiques (DC) est un élément déterminant dans l'induction de cellules T spécifiques de l'haptène. Dans le contexte du 7ième amendement à la directive cosmétique européenne, la mise en place d'une batterie de tests in vitro permettant de prédire le potentiel sensibilisant de molécules est indispensable pour l'industrie cosmétique. Tandis que la plupart des études in vitro étudient les signaux de danger induits par les sensibilisants dans des modèles homéostasiques, nous nous sommes intéressés à l'effet des sensibilisants sur la mise en place d'une réponse inflammatoire. Lorsque la lignée U937 est différenciée avec du PMA et stimulée avec du LPS, les facteurs de transcription NF-κB et Nrf2 sont activés et l'acide arachidonique (AA) est métabolisé au travers de la cascade cPLA2 / COX-2. L'ensemble de ces voies activées conduit à la production par les U937 d'un grand nombre de médiateurs inflammatoires (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-8, PGE2, PGD2, TxB2). Dans ce modèle, nous avons analysé l'effet de 6 sensibilisants de potentiels variés (DNCB, PPD, HQ, PG, CIN, EUG) et montré que de façon inattendue, tous les sensibilisants étudiés diminuent significativement et de façon spécifique la production de tous les prostanoïdes et en particulier de PGE2 induite par PMA/LPS. Nous avons de plus démontré que selon les sensibilisants, les cibles de cette inhibition au sein de la cascade métabolique de l'AA diffèrent, même si elles se focalisent la plupart du temps (sauf pour le DNCB) sur l'enzyme COX-2 (inhibition de son expression et/ou de son activité). Pour le DNCB, le mécanisme d'inhibition semble plutôt impliquer sa capacité à réagir fortement avec les groupements résidus thiols, ce qui se traduit en particulier par la déplétion du GSH intracellulaire et engendrerait l'inhibition des synthases dépendantes du GSH pour leurs activités. En parallèle de cette étude mécanistique, nous avons appréhendé la problématique du point de vue statistique et vérifié sur un set plus important et diversifié de molécules (160 molécules) que le paramètre « inhibition de PGE2 » pouvait être un bon test de prédiction de l'HSRC. L'étude statistique a permis de déterminer le modèle prédictif du test PGE2 et de mettre en évidence de bonnes performances (78%) par rapport aux prédictions du LLNA. Au-delà, une certaine complémentarité du test PGE2 avec d'autres tests in vitro (MUSST, Nrf2-HTS) a pu être mise en évidence. En conclusion, au travers de cette étude, nous avons pu mettre en évidence de nouvelles propriétés biochimiques des sensibilisants. Même si la signification biologique de la diminution de PGE2 par les sensibilisants de contact demeure complexe d'interprétation, ce paramètre a permis le développement d'un test qui prédit avec de bonnes performances le caractère sensibilisant de molécules et dont la position au sein d'une batterie prédictive d'évaluation de l'allergie de contact reste à être précisée
Contact sensitizers are defined as reactive molecules (electrophilic) which have the ability to modify skin proteins to form an antigen (hapten). In addition to the haptenation mechanism, danger signals, leading to the activation of dendritic cells, are described to be crucial for the effective induction of an hapten-specific T cell immune response. In the context of the 7th amendment to the Cosmetic Directive, the cosmetic industry is concerned by the challenge of finding non-animal approaches to assess the sensitizing potential of chemicals. While danger signals induced by sensitizers in steady-state conditions have already been analyzed, we chose to investigate the impact of sensitizers on the course of an inflammatory response. For this purpose we used the U937 cell line differentiated with PMA and activated with LPS. In these conditions, cells produce a large amount of inflammatory mediators (IL-β, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-8, PGE2, PGD2, TxB2) through the activation of pathways leading to the activation of the transcription factors NF-κB and Nrf2 and through AA metabolism by the cPLA2/COX-2 cascade. Interestingly, we showed that 6 contact sensitizers with various potential (DNCB, PPD, HQ, PG, CIN, EUG) significally and specifically decrease the production of prostanoïds and in particular of PGE2 induced by PMA/LPS. We further demonstrated that there is no unique inhibition profile of the sensitizers even if the majority (except for DNCB) of the effects applies on COX-2 (i.e. inhibition of the expression and/or activity). For DNCB, inhibition mechanism appears to be dependant of its capacity to react with thiols residues and in particular to deplete intracellular glutathione possibly leading to the inactivation of the PG-synthases. In parallel, we assess a statistical analysis on 160 molecules that allow us to define the test parameters (a molecule is a sensitizer if the PGE2 inhibition at 24h is more than 60%) and to calculate the test performance toward LLNA (78%). Moreover we demonstrated that the PGE2 test could be complementary to other already existing in vitro tests like MUSST or Nrf2-HTS. In summary, we add here a new insight into the multiple biochemical effects described so far for sensitizers. Even if the underlying biological relevance remains unclear, the parameter “PGE2 inhibition” is good test for skin sensitization evaluation. Further studies will precise how this parameter could be implemented into an alternative testing strategy for the evaluation of skin sensitization

Lors de la réaction de phase aiguë induite par une infection ou une inflammation, le système nerveux central coordonne un ensemble de modifications physiologiques (anorexie, fièvre, …). Au cours de ce travail, nous avons analysé le rôle d’une enzyme terminale de synthèse de la prostaglandine E2, la mPGES-1, dans cet état pathologique. Nous montrons que cette enzyme, inductible en contexte inflammatoire, est nécessaire à l’activation des structures centrales et à la mise en place de l’anorexie lors d’une inflammation aiguë. De plus, son invalidation abolit les symptômes du syndrome anorexie-cachexie (anorexie chronique et perte de poids) induit par la croissance d’une tumeur sous-cutanée. Ainsi, nos résultats indiquent que l’inhibition de la mPGES-1 pourrait représenter une stratégie thérapeutique pour le traitement des symptômes de la réaction de phase aiguë et pour le traitement du syndrome anorexie-cachexie observé dans de nombreuses pathologies chroniques à composante inflammatoire
Infection or inflammation trigger a set of physiological changes (anorexia, fever,. . . ) known as the acute phase reaction. During this work, we analyzed the possible involvement of a terminal prostaglandin E2 synthase, the mPGES-1, in this pathological state. We show that this enzyme, inducible in inflammatory conditions, is required for central nervous system activation and for anorexia during acute inflammation. Moreover its invalidation abolished the symptoms of the anorexia-cachexia syndrome (chronic anorexia and dramatic weight loss) induced by subcutaneous tumour growth. Altogether, our results indicate that mPGES-1 inhibition could represent a therapeutic strategy to treat acute phase reaction symptoms and anorexia-cachexia syndrome observed in numerous chronic diseases with inflammatory component

Alors que pendant longtemps, les recherches sur l'alopécie androgénétique se sont focalisées sur l'impact des androgènes, force est de constater que la régulation est loin d'être évidente. Il a fallu depuis ajouter l'impact des vitamines (A, D), les hormones thyroïdiennes, les ligands des PPARs, les agonistes de la famille hedgehog et depuis peu celui des prostanoïdes. Cette dernière valence a été découverte par des études cliniques de l'hypertension oculaire en tant qu'effet secondaire d'agonistes du récepteur FP (récepteur liant la prostaglandine PGF2oc). Les traitements par collyres ont permis de mettre en évidence que les cils poussaient plus longs, plus épais et plus pigmentés par rapport à un témoin non traité. De plus le duvet au pourtour de l'œil se transformait en poils terminaux. La littérature sur les mêmes agonistes décrit également des effets trichogènes sur têtes de macaques ainsi que sur dos de souris. L'utilisation d'inhibiteurs de voie de synthèse des prostaglandines pharmacologiques ou biologiques (souris Knock-out) confirme que cette voie est importante. La surexpression de certaines de ces enzymes entraîne généralement des altérations de la forme du poil ou de la pousse elle-même. Tous ces éléments nous ont confortés dans l'utilité d'une étude plus exhaustive sur les acteurs du métabolisme des prostaglandines (enzymes de synthèses) et étude de l'aspect réceptoriel des prostanoïdes dans le follicule de cheveu. Ces études ont été établies avec un lien direct de développement d'une stratégie de recherche d'actifs antichute/repousse ; l'aspect de recherche d'inhibiteurs spécifiques de l'enzyme de catabolisme 15-PGDH type 1 a donc aussi été développé
For a long time, research on androgenetic alopecia has focused on the impact of androgens. However it is becoming increasingly clear that the regulation of hair growth is not solely due to these factors. We, now, have to consider the impact of vitamins (A, D), thyroid hormones, PPAR ligands, hedgehog family agonists and recently prostanoïds. The latter was discovered as a side effect during clinical studies on hypertension ocular pressure using FP receptor agonists (receptor linking prostaglandin PGF2a). Eye lotion treatments showed that lashes had grown longer, thicker and more pigmented compared to non treated eyes. Moreover, ancillary hairs around eyelids appeared. In the literature, studies have also shown that in the présence of the same agonists on macaque heads as well as on the backs of mice the same re-growth effects were observed. Inhibition of the prostaglandin synthesis either pharmacologically or biologically (mouse Knockout) confirms that this pathway is important for hair growth control. Over-expression of some of these enzymes usually induces impaired growth. All these results suggest that a more exhaustive study should be carried out on the actors of prostaglandins metabolism (synthesis enzymes) and prostanoïd receptors in the hair follicle. These studies were established in conjunction with a strategy to find active re-growth agents (or against hair loss). A study to fmd inhibitors of the catabolic enzyme 15- PGDH type 1 was also developed