Academic literature on the topic 'Displasia esquelética'

Se presenta el caso de una gestante de 30 semanas con feto afectado por displasia tanatofórica (TD) tipo I, quien fue remitida a la Unidad de Medicina Materno Fetal, Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión, Callao, Perú, por sospecha de displasia esquelética. En la ultrasonografía se encontraron signos característicos de TD, con marcadores asociados con alto riesgo de letalidad. A propósito del caso sugerimos algunas recomendaciones para la evaluación ultrasonográfica ante la sospecha de casos de displasia esquelética, como una estrategia de acercamiento al diagnóstico.

<span style="font-family: Verdana; font-size: x-small;">El síndrome costillas cortas polidactilia es una categoría descriptiva para un grupo de displasias esqueléticas incompatibles con la vida, caracterizadas por tórax estrecho, costillas extremadamente pequeñas, micromelia, polidactilia y anomalías viscerales. Las 4 variantes establecidas son SRPS I (tipo Saldino-Noonan), SRPS II (tipo Majewski), SRPS III (tipo Verma-Naumoff) y SRPS IV (tipo Beemer-Langer). Se piensa que todas las variantes son heredadas en forma autosómica recesiva. Debido a la frecuente superposición fenotípica, existe controversia si las variantes son debidas a expresión variable o a heterogeneidad genética. Presentamos un caso de un feto masculino, con signos ecográficos característicos de displasia esquelética, tales como micromelia, tórax estrecho en forma de campana, hipertelorismo, implantación baja de las orejas y polidactilia, que nació de parto vaginal y falleció a los 2 días de vida, producto de insuficiencia respiratoria, la cual presentó desde el nacimiento.</span>

La displasia cleidocraneal es una displasia esquelética de herencia autosómicadominante caracterizada por anomalías craneales, claviculares y dentales, causada por mutaciones o deleciones en el gen RUNX2. Se presenta el caso de una niña de 6,5 años que acude remitida por un retraso en el cierre de la fontanela anterior y en la osificación de la pelvis, en quien se realiza el diagnóstico por hallazgos clínicos y radiológicos.

Se presenta un caso de osteolisis carpo-tarsal multicéntrica, tipo de displasia esquelética extraordinariamente infrecuente, en una paciente de veintiún años de edad. El correcto diagnóstico de la enfermedad puede evitar tratamientos innecesarios.

INTRODUÇÃO: a má oclusão de Classe III é caracterizada por uma discrepância esquelética ântero-posterior, podendo ou não estar acompanhada de alterações verticais, mas comumente apresenta alterações transversais associadas. O aspecto facial fica comprometido nesses pacientes, sendo esse um dos fatores que os motivam a procurar o tratamento ortodôntico. Quando o paciente encontra-se na faixa de 8 a 10 anos de idade, uma abordagem precoce é indicada. Quando o paciente é adulto e o crescimento já cessou, o tratamento vai ser decidido entre a camuflagem ortodôntica e os procedimentos ortocirúrgicos clássicos. O problema quanto à decisão terapêutica está no paciente adolescente, com acentuadas Classes III esqueléticas, quando os procedimentos interceptativos não mais surtirão o efeito desejado e as alterações faciais são muito significativas. Ainda haverá crescimento e muitas vezes há comprometimento psicossocial ou funcional. OBJETIVO: propor uma abordagem cirúrgica precoce como alternativa de tratamento para esses pacientes, mesmo que uma segunda cirurgia seja necessária após o término do crescimento. DISCUSSÃO: para se propor essa terapia, vários critérios devem ser observados para que realmente o paciente tenha benefícios com esta intervenção precoce, como pouca discrepância intra-arco e possibilidade de preparo ortodôntico pré-cirúrgico rápido. CONCLUSÃO: deve-se ter ciência que um segundo tratamento ortocirúrgico provavelmente se fará necessário após o término do crescimento e que esse tipo de tratamento não deve ser empregado como rotina.

La Displasia Cleidocraneal (DCC), también conocida como disostosis cleidocraneal, corresponde a un raro síndrome de transmisión autosómica dominante con alta penetrancia y expresividad clínica variable. Causada por mutaciones en el Gen CBFA1/RUNX2 factor de transcripción que activa la diferenciación osteoblástica ubicado en el cromosoma 6p21. Fue descrita por Marie y Sainton en 18981, caracterizada por anomalías en las clavículas, retraso en el cierre de fontanelas, suturas abiertas, cráneo braquicefálico, dientes supernumerarios, estatura baja y una variedad de cambios esqueléticos como trastornos de la osificación de huesos largos, pelvis y columna vertebral2. Considerada como una displasia esquelética, corresponde a una enfermedad de origen genético, muy poco frecuente en la población, con una prevalencia de 1/1.000.0003. Su diagnóstico se basa casi exclusivamente en las carácteristicas clínicas y radiológicas que presentan los pacientes. Nuestro objetivo es presentar el caso clínico de un niño de 12 años, que consultó en el Servicio de Diagnóstico y Urgencia de la Facultad de Odontología de la Universidad de Chile, derivado del Hospital San Luis de Buin (localidad rural de Chile), con diagnóstico de Displasia Cleidocraneal. Este estudio se complementa con la historia clínica familiar, de la madre de 39 años de edad y la hermana de 7 años. En los tres casos es posible observar las características clásicas de este síndrome.

La Displasia Cleidocraneal (DCC), también conocida como disostosis cleidocraneal, corresponde a un raro síndrome de transmisión autosómica dominante con alta penetrancia y expresividad clínica variable. Causada por mutaciones en el Gen CBFA1/RUNX2 factor de transcripción que activa la diferenciación osteoblástica ubicado en el cromosoma 6p21. Fue descrita por Marie y Sainton en 18981, caracterizada por anomalías en las clavículas, retraso en el cierre de fontanelas, suturas abiertas, cráneo braquicefálico, dientes supernumerarios, estatura baja y una variedad de cambios esqueléticos como trastornos de la osificación de huesos largos, pelvis y columna vertebral2. Considerada como una displasia esquelética, corresponde a una enfermedad de origen genético, muy poco frecuente en la población, con una prevalencia de 1/1.000.0003. Su diagnóstico se basa casi exclusivamente en las carácteristicas clínicas y radiológicas que presentan los pacientes. Nuestro objetivo es presentar el caso clínico de un niño de 12 años, que consultó en el Servicio de Diagnóstico y Urgencia de la Facultad de Odontología de la Universidad de Chile, derivado del Hospital San Luis de Buin (localidad rural de Chile), con diagnóstico de Displasia Cleidocraneal. Este estudio se complementa con la historia clínica familiar, de la madre de 39 años de edad y la hermana de 7 años. En los tres casos es posible observar las características clásicas de este síndrome.

Materno Perinatal de Lima de junio del 2009 a setiembre 2016. Materiales y métodos: Estudio de tipo observacional,retrospectivo, transversal analítico, de caso y control. El tamaño de muestra fue de 328 gestantes .Para los casos serevisaron 82 historias clínicas de gestantes cuyo feto presentó diagnóstico ecográfico de displasia esquelética y para loscontroles se realizó la revisión de 246 historias clínicas de pacientes cuyo feto no presentaba ninguna malformación fetal,guardando la relación entre casos y controles de 1:3.

La displasia Tanatofórica es una displasia esquelética esporádica, letal en el período neonatal, ocurre en 1 por 10000 a 35000 nacidos vivos. El término se deriva de la palabra griega thana- tophorus, que significa “traer la muerte”. Las características de ésta incluyen un acortamiento severo de las extremidades inferiores, una longitud de tronco normal, tórax estrecho, costillas cortas, pulmones subdesarrollados, macrocefalia con frente amplia y ojos prominentes. Existen dos subtipos clínicamente definidos: el tipo I, caracterizado por una forma normal del cráneo y un fémur curvo que se asemeja a un auricular telefónico. El tipo II se asocia con cráneo en forma de trébol y fémur recto. Es una patología autosómica dominante, se debe a mutaciones en el gen que codifica el receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3), que ha sido asignado al cromosoma 4p 16.3. Se presenta el caso de en una paciente de 23 años, tercera gesta, dos abortos anteriores, con diagnóstico de embarazo de 29 semanas y un diagnóstico ecográfico de displasia tanatofórica que acude al Servicio de Patología Obstétrica del Hospital Gineco-Obstétrico Isidro Ayora para recibir asesoría prenatal y definir una conducta terapéutica.

Introducción: la displasia cleidocraneal (DCC) es una afección esquelética poco frecuente, con un rasgo genético autosómico dominante, originada por mutaciones en el gen CBFA1/RUNX2, se caracteriza por retraso en el cierre de las suturas craneales, hipoplasia o aplasia clavicular, tórax estrecho y anomalías dentales. Caso Clínico: paciente masculino de 16 años, con estatura baja, hombros caídos, tórax estrecho, fosas claviculares poco desarrolladas, gran movilidad de los hombros al aproximarlos hacia la línea media anterior del tórax, afecciones bucales como retraso en la erupción de la dentición secundaria y apiñamiento dental, radiográficamente hipoplasia clavicular, tórax en forma de campana y presencia de múltiples dientes supernumerarios, características compatibles con la displasia cleidocraneal, se relata el caso. Conclusión: la DCC presenta unas características clínicas y radiográficas que sirven como parámetros significativos para realizar un acertado diagnóstico, el estudio de la familia es importante ya que la patología es de herencia autosómica dominante.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017.
Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo restrito: Anexo III. Fotografias de pacientes.
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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
A síndrome de Robinow é um distúrbio esquelético raro em que as variantes patogênicas conhecidas estão associadas a genes participantes da via de sinalização Wnt, não-canônica, incluindo ROR2, WNT5A, DVL1 e DVL3. No entanto, grande parte dos casos clinicamente diagnosticados com esta síndrome permanecem sem uma solução molecular. No presente estudos realizamos um screaning para mutações nos exons 14 e 15 dos genes DVL1 e DVL3, por sequenciamento Sanger, em 11 pacientes diagnosticados com síndrome de Robinow autossômica dominate (DRS), dentre os quais um paciente apresentou mutação em DVL3 e outros 4 apresentaram mutação em DVL1. Nos 6 pacientes em que não foram observadas mutações em DVL1 ou DVL3 foi realizado sequenciamento completo de exoma (WES), no intuito de revelar novas variantes envolvidas. Foram então identificadas duas mutações em heterozigose no gene WNT5A em outros dois pacientes do nosso estudo. O sequenciamento completo de exoma (WES) também revelou uma variante patogênica no gene FZD2 em dois membros afetados da mesma família. O gene FZD2 não havia sido previamente relacionado a síndrome de Robinow na literatura, entretanto já havia sido indicado a estar envolvido em fenótipos Robinow-like. Dois casos permanecem sem uma etiologia molecular definida. Esses dados revelam que parálogos específicos de genes podem sugerir importantes dominios protéicos que estão envolvidos no desenvolvimento embrionário e ainda apoiam a hipótese de que a síndrome de Robinow resulta da perturbação da via Wnt/PCP. Nossos achados demonstram a utilidade de estudos genômicos de doenças raras para esclarecer os eventos envolvidos no desenvolvimento humano complexo e contribuem para a melhor caracterização da síndrome de Robinow.
Robinow syndrome is a rare skeletal disorder in which known pathogenic variants reside in genes for noncanonical Wnt signaling including ROR2, WNT5A, DVL1 and DVL3. However, a large part of clinically diagnosed cases remain molecularly unsolved. In the present study we performed a screening for mutations in DVL1 and DVL3, by Sanger sequencing, in 11 patients diagnosed with autosomal dominant Robinow syndrome. Of this cohort, one patient presented mutation in DVL3 gene and another 4 patients presented mutation in DVL1. In patients in whom no mutations in DVL1 or DVL3 were observed, we performed complete exome sequencing (WES) that revealed heterozygous mutations in the WNT5A gene in two patients and one pathogenic variant in the FZD2 gene in two affected members of the same family. FZD2 had not been previously related to Robinow's syndrome, however it had already been indicated to be involved in Robinow-like phenotypes. These data reveal specific gene paralogs, suggest relevant protein domains involved, and further support the hypothesis that Robinow syndrome results from perturbation of the Wnt/PCP pathway. Our findings demonstrate the utility of rare disease genomic studies to illuminate complex human developmental pathways and contribute to a better characterization of the Robinow syndrome.

INTRODUÇÃO: Na última década surgiu uma nova técnica, o sequenciamento de nova geração, que, contrário ao método tradicional de Sanger, permite o sequenciamento em paralelo e em larga escala de múltiplos genes, ou até mesmo todos os genes humanos, a menor custo e com uma análise mais acelerada. Essa técnica possibilitou a descoberta de novos genes responsáveis por diversas doenças mendelianas, sendo rapidamente incorporada no contexto clínico. OBJETIVOS: comparar os resultados das técnicas de Sanger e sequenciamento de nova geração em amostras controle; introduzir a técnica de sequenciamento de nova geração no contexto clínico nas casuísticas de doenças ósseas genéticas e RASopatias; avaliar a sensibilidade diagnóstica desta técnica em amostras sem dados clínicos fornecidos. MÉTODOS: o sequenciamento de nova geração (sob a forma de um painel de genes customizado ou do exoma) foi realizado em amostras com mutações identificadas previamente por Sanger e em dois grupos de doenças mendelianas, 144 pacientes com doenças ósseas e 79 com RASopatias, além de 90 amostras sem dados clínicos conhecidos (45 casos e 45 controles). A técnica de Sanger foi aplicada em 29 amostras de doenças ósseas e em 81 amostras para confirmação de variantes identificadas pelo sequenciamento de nova geração. RESULTADOS: A sensibilidade da técnica de sequenciamento de nova geração foi estimada em 95,92% e a especificidade em 98,77%. Na casuística de doenças ósseas, a sensibilidade diagnóstica das amostras sequenciadas por Sanger foi de 69% (20/29), por painel customizado, 60% (75/125) e por exoma, 63% (12/19). Na casuística de RASopatias, a sensibilidade diagnóstica através do exoma foi de 46% (36/79). Como resultado deste trabalho, dois genes novos associados a RASopatias (LZTR1 e SOS2) e um associado a uma displasia esquelética (PCYT1A) foram identificados. Na análise das amostras sem conhecimento prévio da hipótese clínica foi obtida uma sensibilidade diagnóstica de 46,67% (21/45), mas que chegou a 73,08% (14/26) para as hipóteses de erros inatos do metabolismo. CONCLUSÕES: Foi demonstrado que a sensibilidade e a especificidade da técnica do sequenciamento de nova geração são altas e correspondentes a valores encontrados por outros grupos na literatura. Essa técnica foi considerada apropriada não apenas no contexto de pesquisa, demonstrado aqui pela descoberta de três novos genes associados a doenças mendelianas, como também para análises clínicas. Neste estudo a técnica foi aplicada com sucesso no contexto clínico, seja pelo painel customizado, seja pelo exoma, com uma positividade semelhante à encontrada pela técnica de Sanger. Mesmo na análise de amostras sem história clínica prévia foi possível identificar variantes patogênicas em quase metade dos casos, e numa porcentagem ainda maior quando a doença era um erro inato do metabolismo. Essa sensibilidade é comparável à obtida pela espectroscopia de massas em Tandem aplicada à triagem de múltiplas condições simultaneamente, o que sugere que a técnica do sequenciamento de nova geração poderá ser incorporada ao programa de triagem neonatal no futuro, ampliando o emprego de testes genéticos em complementaridade aos testes bioquímicos tradicionais
INTRODUCTION: In the last decade a new technique, the next generation sequencing, has emerged, which, contrary to the traditional Sanger method, performs parallel and high-throughput sequencing of multiple genes, or even all human genes, at a lower cost and with a faster analysis. This technique allowed the discovery of new genes responsible for several Mendelian diseases and has been quickly incorporated into the clinical context. OBJECTIVES: to compare the results of Sanger technique and next generation sequencing in control samples; to apply the next generation sequencing technique in the clinical practice to the cases of genetic skeletal disorders and RASopathies; to evaluate the diagnostic yield of this technique in samples without clinical data provided. METHODS: Next generation sequencing (in the form of a customized gene panel or exome) was performed in samples with mutations previously identified by Sanger sequencing and in two groups of Mendelian diseases, 144 patients with skeletal disorders and 79 patients with RASopathies, besides 90 samples with unknown clinical data (45 cases and 45 controls). The Sanger technique was applied in 29 samples of skeletal disorders and in 81 samples for confirmation of variants identified by next generation sequencing. RESULTS: The sensitivity of the next generation sequencing technique was estimated at 95.92% and the specificity at 98.77%. In the case of skeletal disorders, the diagnostic yield of the samples sequenced by Sanger was 69% (20/29), by customized panel, 60% (75/125), and by exome, 63% (12/19). In the individuals with RASopathies, the diagnostic yield through exome sequencing was 46% (36/79). As a result of this study, two new genes associated with RASopathies (LZTR1 and SOS2) and one associated with a skeletal dysplasia (PCYT1A) were identified. In the analysis of the samples without previous knowledge of the clinical hypothesis, a total diagnostic yield of 46.67% (21/45) was obtained, but it was up to 73.08% (14/26) in the group with hypothesis of inborn errors of metabolism. CONCLUSIONS: It was demonstrated that the sensitivity and specificity of the next generation sequencing technique are high and are similar to values found by other groups in the literature. The technique was considered appropriate not only for research, as demonstrated here by the identification of three new genes associated to Mendelian diseases, but also for clinical analysis. In this study the technique was successfully applied in the clinical context, both by customized panel and by exome, with positivity similar to that obtained by the Sanger technique. Even in the analysis of samples with no previous clinical history, it was possible to identify pathogenic variants in almost half of the cases, and an even greater percentage was obtained when the disease was an inborn error of metabolism. This sensitivity is comparable to that obtained by Tandem mass spectroscopy applied to multi-condition screening, suggesting that the next generation sequencing technique may be incorporated in the future into the neonatal screening program, increasing the use of genetic testing in complementarity to the biochemical tests

INTRODUÇÃO: As osteocondrodisplasias constituem um grupo heterogêneo de doenças que comprometem a formação, crescimento e desenvolvimento do sistema esquelético. O diagnóstico definitivo, principalmente nas formas com acometimento de coluna, epífise e/ou metáfise, é desafiador, devido à heterogeneidade genética, raridade de algumas formas específicas e da sobreposição de fenótipos clínico-radiológicos. OBJETIVOS: avaliar as características clínico-radiológicas e as bases moleculares de um grupo de pacientes com osteocondrodisplasias com envolvimento do esqueleto axial associado a anomalias epifisárias e/ou metafisárias. MÉTODOS: Foram avaliados clínica-radiologicamente 65 pacientes de 58 famílias (com mediana de idade de 9 anos e 2 meses) com osteocondrodisplasias de acometimento espôndilo-epi-metafisários pertencentes a 15 diferentes grupos da Nosologia de anomalias ósseas genéticas. Os pacientes foram classificados em cinco categorias (I,IIA,IIB,III,IV), levando-se em consideração a certeza do diagnóstico de uma determinada displasia esquelética pelos aspectos clínico-radiológicos (I,IIA,IIB,IV), o conhecimento (I,IIA,IIB) ou não (III,IV) da base molecular e o tamanho/número de éxons a serem analisados. De acordo com esta classificação, um fluxograma foi estabelecido para a decisão de qual técnica de sequenciamento seria empregada: Sanger (I) ou sequenciamento de nova geração, sob a forma de um painel de genes customizado (IIA,III) ou do exoma (IIB,III,IV). RESULTADOS: dentre os 64 pacientes analisados por um teste molecular, variantes consideradas causativas do fenótipo foram encontradas em 61 (95%). De acordo com as categorias estabelecidas, a positividade do teste genético inicial e o número de indivíduos analisados foram: categoria I (13/17), IIA (32/36), IIB (2/2), III (1/3), IV (6/6). Em sete casos (três na categoria I, dois na categoria IIA e dois na categoria III), nos quais a estratégia molecular inicial não obteve sucesso, testes moleculares adicionais foram realizados como complementação, possibilitando a identificação da base molecular das osteocondrodisplasias em questão. Em um paciente na categoria I e nos dois indivíduos da categoria IIA, nos quais não foi possível identificar uma variante patogênica, nenhum teste genético adicional foi realizado. Dentre os casos com resultados positivos, em um paciente na categoria IIB, o resultado final mudou a hipótese diagnóstica inicial; dois pacientes classificados como IIA e III, o quadro clínico presente era leve, contrastando com o quadro típico descrito nas osteocondrodisplasias causadas por mutações nos genes INPPL1 e HSPG2. No grupo de osteocondrodisplasias sem etiologia conhecida (categoria IV), foram identificadas variantes em três novos genes (PCYT1A, FN1 e LONP1). Uma re-análise nos casos negativos permitiu a identificação de mais um paciente com mutação em FN1. Mutações novas em genes previamente conhecidos foram encontradas nos genes COL2A1, COL11A1, CHST3, SLC26A2, HSPG2, ACAN, TRPV4, COMP, SMARCAL1, INPPL1, NPR2, LIFR e CANT1. CONCLUSÕES: o presente estudo mostrou que uma caracterização clínico-radiológica bem elaborada permite uma maior concordância com os testes moleculares. Em algumas situações, a sobreposição fenotípica impediu que o diagnóstico definitivo fosse estabelecido apenas por critérios clínico-radiológicos, exigindo o emprego de testes moleculares adicionais para o correto diagnóstico e, consequentemente, um aconselhamento genético mais preciso. Os achados clínico-radiológicos e moleculares contribuíram para ampliar o espectro fenotípico de algumas osteocondrodisplasias, particularmente aquelas decorrentes de variantes nos genes HSPG2 e INPPL1, além de desvendar as bases genéticas de três osteocondrodisplasias
INTRODUCTION: Osteochondrodysplasias comprise a heterogeneous group of bone disorders affecting formation, growth, and development of the skeleton. An accurate diagnosis could be challenging due to the genetic heterogeneity, rarity of specific types, and overlapping of clinical and radiographic phenotypes. OBJECTIVES: to evaluate the clincal and radiographic characteristics, as well as the molecular basis of a group of patients with spondylo-epi and/or metaphyseal osteochondrodyplasias. METHODS: Sixty-five patients from 58 families (with a median age of 9 years 2 months) with spondylo-epi-metaphyseal osteocondrodysplasias, from 15 different groups from the Nosology of Genetic Bone Disorders, were enrolled. Patients were classified into five categories (I,IIA,IIB,III,IV), considering the diagnostic certainty of a specific osteochondrodysplasia, based on clinical and radiographic findings (I,IIA,IIB,IV), the previous knowledge (I,IIA,IIB), or not (III,IV) of the molecular basis, as well as, the size/number of exons to be tested. According to this classification, a flowchart was established to aid on the molecular testing strategy: Sanger sequencing (I), or next generation sequencing, at the form of a custom targeted gene panel (IIA,III), or exome sequencing (IIB,III,IV). RESULTS: Phenotype causing variants were found in 61 out of 64 patients (95%). Based on the category system described above, the initial molecular testing positivity was: category I (13/17), IIA (32/36), IIB (2/2), III (1/3), and IV (6/6). In seven cases (three in category I, two in category IIA, and two in category III), additional genetic tests applied were able to find the causative mutation, when the initial testing strategy was not successful. For one patient in category I and two in category IIA, in whose no pathogenic mutation was found, no further molecular studies were performed. Among the positive cases, one patient in category IIB had his former clinical diagnosis changed through the molecular testing; two patients form categories IIA and III showed a milder phenotype, in contrast to the expected clinical findings in INPPL1 and HSPG2 osteochondrodysplasias. The molecular basis of three different osteochondrodysplasias (category IV) was unraveled by this study (genes PCYT1A, FN1 e LONP1). A re-analysis of the negative cases allowed the identification of another patient harboring mutation in FN1. Novel variants were found in previously known genes: COL2A1, COL11A1, CHST3, SLC26A2, HSPG2, ACAN, TRPV4, COMP, SMARCAL1, INPPL1, NPR2, LIFR, and CANT1. CONCLUSIONS: The present study showed that a well-elaborated clinical-radiological characterization allows greater correspondence with the molecular testing. In some cases, phenotypic overlap prevented the definitive diagnosis from being established only by clinical-radiological criteria, requiring the use of additional molecular tests for the correct diagnosis, and consequently, a more accurate genetic counseling. The clinical-radiographic, as well as the molecular findings, contributed to expand the clinical phenotype in certain groups, especially the variants found in patients with HSPG2 and INPPL1 osteochondrodysplasias, besides unraveling the molecular basis of three osteochondrodysplasias

Orientadores: Denise Pontes Cavalcanti, Luciana Cardoso Bonadia
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Made available in DSpace on 2018-08-24T20:03:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silveira_KarinadaCosta_M.pdf: 2998560 bytes, checksum: 286fe3d0377e879226faf2cb88d92569 (MD5) Previous issue date: 2014
Resumo: As displasias esqueléticas ou osteocondrodisplasias são doenças genéticas que afetam o crescimento e o desenvolvimento do tecido ósseo e cartilaginoso produzindo, em geral, baixa estatura. Mutações em heterozigose no gene COL2A1 são responsáveis por uma série de displasias esqueléticas conhecidas como colagenopatias do tipo II que geralmente apresentam um padrão espondiloepifisário típico. Apesar das mutações no COL2A1 serem, em geral, "privadas", o estudo molecular desse gene em pacientes com fenótipos sugestivos de colagenopatia do tipo II pode contribuir seja para um melhor entendimento das colagenopatias do tipo II seja para refinar, quando possível, a correlação genótipo-fenótipo. O objetivo desse estudo foi investigar o gene COL2A1 numa coorte de pacientes com fenótipo de colagenopatia do tipo II de modo a melhorar o conhecimento sobre essas colagenopatias. Foram estudados 33 pacientes com fenótipo de colagenopatia do tipo II. A análise molecular foi feita por sequenciamento automático bidirecional direto do gene COL2A1, começando pelos domínios relacionados a cada fenótipo seguido de sequenciamento completo das regiões codificantes do gene quando as primeiras foram negativas. Foram identificadas alterações potencialmente deletérias em heterozigose em 23 dos 33 pacientes (69,7%): 18 alterações do tipo missense (11 inéditas, 7 descritas), 4 alterações que alteram sítio de splice (2 inéditas, 2 descritas) e uma deleção inédita. Das mutações do tipo missense encontradas, duas foram recorrentes em 5 pacientes: p.G594E e p.R989C. Ambas as mutações recorrentes foram associadas a fenótipos graves: a p.R989C foi observada em displasia espondiloepifisária congênita (SEDC) grave enquanto que a p.G594E foi associadaa 2 recém-nascidos com fenótipo de SEDC-letal. Para todas as mutações novas, a análise in silico, estudo em controles e/ou dos pais confirmaram a patogenicidade de todas elas. Concluindo, os resultados deste estudo permitiram a identificação de 14 mutações novas no gene COL2A1 e um melhor refinamento da correlação genótipo-fenótipo
Abstract: Skeletal dysplasias are genetic disorders that affect the growth and development of the bone and cartilage tissues producing, in general, short stature. Heterozygous mutations in the COL2A1 gene are responsible for a number of skeletal dysplasias that usually exhibit a pattern spondyloepiphyseal and are called type II collagenopathies. Although the mutations in COL2A1 are usually privates, molecular studies of this gene in patients with suggestive phenotypes can contribute to a better understanding of the type II collagenopathies. The aim of this study was to sequence the COL2A1 in a cohort of patients with type II collagenopathy phenotypes in order to refine the knowledge regarding the genotype-phenotype correlation. Thus, 33 patients with suggestive phenotype were studied. The molecular analysis was performed by automated Sanger bidirectional sequencing of the COL2A1 gene, starting with the domains related to each phenotype followed by whole sequencing of the gene coding regions when the first ones were negative. Potentially deleterious changes in heterozygosity were identified in 23 of 33 patients (69.7 %): 18 missense changes (11 undescribed), 4 changes that modify the splice site (2 undescribed) and a new deletion. The pathogenicity of the undescribed changes were confirmed by in silico analysis, study of control individuals and/or of the respective parents. Among the found missense mutations, two were recurrent and associated with severe phenotypes. These mutations, p.G594E and p.R989C, were found in five patients. The R989C change was observed in three children presenting a phenotype of spondyloepiphyseal dysplasia congenita (SEDC), which follow up showed a pattern of severe SEDC featured by severe disproportioned short stature with coxa vara and kyphoscoliosis. The G594E change was associated with two newborns presenting also a SEDC phenotype, however with lethal evolution. In conclusion, the results of this study allowed the identification of 14 new mutations in COL2A1 gene and a better refinement of the genotype-phenotype correlation
Mestrado
Ciencias Biomedicas
Mestra em Ciências Médicas

Introdução: As displasias esqueléticas correspondem a um grupo heterogêneo de cerca de 400 condições que afetam o desenvolvimento ósseo e tem prevalência de 9,1/1.000 óbitos perinatais. Formas precoces, diagnosticadas na gestação pela ultrassonografia (USG), podem levar à morte neonatal por hipoplasia pulmonar e outras complicações respiratórias. Todavia, o diagnóstico etiológico da displasia esquelética dificilmente é feito. A abordagem sindrômica é mais comum e permite avaliar a chance de evolução letal após o nascimento. A osteogênese imperfeita (OI) é uma das displasias mais comuns, caracterizada por fragilidade e baixa massa óssea, e é consequência, na maior parte das vezes, de mutações heterozigóticas autossômicas dominantes nos genes COL1A1 ou COL1A2. Pela Classificação de Sillence, pode ser dividida em sete grupos, sendo o tipo II letal no período neonatal e o III de elevada gravidade, enquanto as outras formas apresentam melhor prognóstico. Objetivo: Relatar o caso de paciente encaminhada a centro de referência por gestação com malformação fetal sugestiva de displasia esquelética e evolução dessa. Material e Métodos: Revisão de prontuário para acesso à internação e à evolução do caso, associado à revisão literária nas bases de dados do PubMed e Uptodate. Resultados: L.C.S., 35 anos, GIIIPII (um parto normal e uma cesariana), portadora do vírus HIV em uso de terapia antirretroviral (TARV) e de hipertensão crônica, foi admitida em um centro de referência com 31 semanas por encurtamento de membros fetais. A USG identificou encurtamento grave de todos os ossos longos, relação cardiotorácica aumentada, mandíbula protraída e alvéolos dentários desalinhados, sugestivo de displasia esquelética com hipoplasia pulmonar e prognóstico provavelmente letal. Com 37 semanas, teve o diagnóstico de pré-eclâmpsia sobreposta e iniciada indução do parto via Krause e ocitocina. Evoluiu com parto vaginal de RN feminino, peso 1690 g, Apgar 5/7 com desconforto respiratório. Apresentava fraturas de membros e foi encaminhada à Unidade de Terapia Intensiva (UTI) Neonatal logo após o nascimento. Realizado tratamento com pamidronato, vitamina D e carbonato de cálcio, porém evoluiu com óbito após cinco dias por insuficiência respiratória. Conclusão: O diagnóstico antenatal da OI é baseado em achados ultrassonográficos típicos a partir do segundo trimestre, com fraturas in útero gerando calos ósseos, deformidades nos ossos longos e redução do comprimento dos membros, costelas curtas com fraturas e crânio com mineralização reduzida. Porém, alguns desses achados podem ser encontrados em outros tipos de displasia esquelética. A revisão literária mostra que a cesariana não diminui a taxa de fraturas ao nascimento em crianças com formas não letais, nem prolonga a sobrevida naquelas com prognóstico letal. Nos sobreviventes, o tratamento consiste em fisioterapia e cirurgia ortopédica, podendo haver benefício com uso de bifosfonados. Nas formas graves e letais, a causa mortis geralmente se deve à insuficiência respiratória por falência mecânica da caixa torácica.