Academic literature on the topic 'Docking moléculaire'

Dans le contexte de la drépanocytose, une maladie génétique affectant les globules rouges, la recherche de traitements alternatifs est cruciale. L'objectif de cette étude est d'utiliser des simulations informatiques pour prédire l'efficacité de certains composés de Lippia multiflora dans la lutte contre cette hémoglobinopathie. La méthodologie utilisée repose sur des techniques de modélisation moléculaire et de simulation in silico. Dix molécules de la plante ont été sélectionnées et leurs structures tridimensionnelles construites. Ensuite, des simulations de docking moléculaire ont été effectuées pour évaluer l'affinité de liaison entre ces métabolites secondaires et l’hémoglobine S. Les résultats révèlent que quatre composés chimiques de Lippia multiflora (cycloeucalenol, luteolin, verbascoside et zitosterin) présentent une affinité prometteuse avec la protéine cible, suggérant un potentiel anti-drépanocytaire de la plante. Cependant, des études expérimentales ultérieures sont nécessaires pour valider ces prédictions (efficacité potentielle) afin de confirmer l’efficacité réelle de cette plante médicinale. Cette approche in silico ouvre ainsi la voie à une présélection plus rapide et économique de plantes médicinales prometteuses pour le développement futur de traitements contre la drépanocytose. Mots clés: Modélisation moléculaire, medecine alternative, Lippia multiflora, drépanocytose, République démocratique du Congo

Réaliser une tâche de docking moléculaire avec un retour d'effort à six degrés de liberté suppose d'adresser trois difficultés majeures. Le fait de réutiliser un logiciel conçu pour des applications pharmaceutiques, suppose de s'adapter à celui-ci. La première difficulté consiste donc dans le temps de réponse du changement conformationnel de la protéine, qui n'est pas temps-réel. Les commandes risquent donc d'être instables. La différence d'échelle entre les efforts et les déplacements de l'environnement de l'utilisateur et de la molecule, ainsi que la forte raideur des forces intermoléculaires, posent un réel problème quant à l'interprétation des efforts. De plus, le simulateur moléculaire évalue une énergie d'interaction. Sa conversion en effort doit donc être envisagée. La plate-forme de téléopération mise en place, qui garantit un retour d'effort à six degrés de liberté, prend en compte ces difficultés, et propose : La réutilisation d'un logiciel de simulation moléculaire, intégrant un processus de minimisation de l'énergie calculée à partir d'un champ de force quelconque, interfacé avec un organe haptique de la classe Virtuose. Une commande en variables d'onde capable d'atténuer la grande amplitude des forces et de rendre passive la communication, retardée par le calcul du changement de conformation de la protéine. Des coefficients homothétiques font l'adéquation entre les grandeurs physiques des deux mondes. Une conversion de l'énergie d'interaction en effort à ressentir. Celle-ci est assurée par un modèle paramétrable utilisant la méthode des moindres carrés pour l'actualisation de ses paramètres. Sa dérivée analytique fournit les efforts d'interaction.

Cette thèse porte sur les méta-heuristiques hiérarchiques parallèles adaptatives pour l'échantillonnage conformationnel. Étant un problème hautement combinatoire et multlmodal, l'échantillonnage conformationnel requière la construction d'approches hybrides à large échelle. Après une analyse dei modèles mathématiques, nécessitant l'examen des différentes formulations du champ de force, nous avons proposé une étude des opérateurs de variation et des méthodes de recherche locale adaptés au problème ainsi que leur hybridation dynamique et adaptative. Cette étude nous a conduit à la proposition de mécanismes d'adaptation des paramètres des algorithmes utilisés en fonction du processus d'évolution. Dans cette thèse, nous proposons également des algorithmes adaptatifs hybndes hiérarchiques distribués, fortement extensibles. L'expérimentation, basée sur l'utilisation de multiples modèles parallèles, démontre la grande efficacité de ces algorithmes. En effet, les résultats obtenus montrent que des RMSD moyens en dessous de 1.0 A peuvent être obtenus sur des instances difficiles des problèmes de prédiction de la structure des protéines et de docking moléculaire. La validation des approches hybrides proposées a été effectuée sur Grid'5000, une grille expérimentale d'échelle nationale composée d'environ 5000 coeurs de calcul. Une image système a été développée en utilisant Globus pour permettre des déploiements distribués à large échelle. L'approche hiérarchique distribuée construite a été ainsi déployée sur plusieurs grappes, avec près de 1000 coeurs de calcul
The thesis proposes an extensive analysis of adaptive hierarchical parallel metaheuristics for ab initio conformational sampling. Standing as an NP, combinatorial, highly multi-modal optimization problem, conformational sampling requires for high-performance large scale hybrid approaches to be constructed. Following an incremental definition, minimum complexity conformational sampling mathematical models are first analyzed, entailing a review of different force field formulations. A comprehensive analysis is conducted on a large set of operators and local search algorithms including adaptive and dynamic mechanisms. As determined by the analysis outcomes, complex a priori and online parameter tuning stages are designed. finally, highly scalable hierarchical hybrid distributed algorithm designs are proposed. Experimentation is carried over multiple parallelization models with afferent cooperation topologies. Expenmentations resulted in unprecedented results to be obtained. Multiple perfect conformational matches have been determined, on highly difficult protein structure prediction and molecular docking benchmarks, with RMSD average values below 1.0A. The validation of the proposed hybrid approaehes was performed on Grid'5000, a French computational grid, with almost 5000 computational cores. A Globus Toolkit hased Grid'SOOO system image has been developed, sustaining large scale distributed deployments. The constructed hierarchical hybrid distributed algorithm has been deployed on multiple clusters, with almost 1000 computing cores. Finally, a parallel AutoDock version was developed using the ParadisEO framework, integrating the developed algorithms

La modélisation des interactions biomoléculaires est une technique performante dans les simulations informatiques. De nombreux modèles et logiciels permettent la simulation des interactions protéine-ligand et protéine-protéine. Le plus souvent le ligand est de petite taille (chimie thérapeutique). La simulation des interactions protéine-glycanne pose des problèmes spécifiques essentiellement dus à la taille du glycanne et à sa flexibilité. Plusieurs logiciels de "Docking" ont été testés en utilisant en particulier le complexe IL1α-glycanne comme exemple. Dans ce cas la modélisation a permis une amélioration significative de l'interaction, concernant l'orientation finale des groupements atomiques en contact. L'énergie d'interaction électrostatique a été utilisée comme fonction de score. La visualisation des surfaces électrostatiques permet une meilleure définition de la zone de contact au niveau atomique. Des améliorations des logiciels de "Docking" sont proposées sur cette base. Elles sont particulièrement utiles dans l'exploration de l'espace conformationnel du glycanne.

La découverte de médicaments, de l'identification de candidats jusqu'au développement clinique, implique parfois de résoudre des problèmes de 'scaffold hopping', dans le but d'optimiser l'activité biologique, la sélectivité, les propriétés ADME, ou de réduire les préoccupations toxicologiques des molécules. Ils consistent à identifier des molécules actives dont les modes de liaison sont similaires mais dont les structures chimiques sont différentes de celles des actifs connus.Le 'large-step scaffold hopping', qui correspond au degré le plus élevé de différence structurelle avec la molécule initiale, nécessite l'aide de méthodes calculatoires. Le docking est considéré comme la méthode de choix pour l'identification de telles molécules isofonctionnelles. Cependant, la structure de la protéine peut ne pas être adaptée au docking en raison d'une faible résolution, voire être inconnue. Dans de tels cas, les approches 'ligand-based' sont prometteuses mais souvent insuffisantes car basées sur des descripteurs moléculaires n'ayant pas été spécifiquement développés pour le 'large-step scaffold hopping'. La résolution de ces problèmes se résume à l'identification de descripteurs correspondant à une représentation de l'espace chimique dans laquelle deux molécules qui sont des cas de 'scaffold hopping' sont similaires, bien qu'elles soient dissemblables dans l'espace représenté par les descripteurs basés principalement sur la structure chimique. Afin d'évaluer la capacité des descripteurs à les résoudre, nous avons constitué un ensemble de cas de 'scaffold hopping' de haute qualité comprenant des paires de molécules actives pour une variété de protéines. Nous avons ensuite proposé une stratégie pour évaluer la pertinence des descripteurs pour résoudre ces problèmes, correspondant à des cas réels où une molécule active est connue, et la seconde active est recherchée parmi un ensemble de molécules leurres choisies de manière à éviter les biais statistiques. Nous avons ainsi illustré les limites des descripteurs classiques 2D et 3D. Par conséquent, nous proposons l'Interaction Fingerprints Profile (IFPP), une représentation moléculaire qui capture les modes de liaison des molécules via des dockings sur un panel de protéines diverses. L'évaluation de cette représentation sur le benchmark démontre son intérêt pour l'identification de molécules isofonctionnelles. Cependant, son calcul coûteux limite sa mise à l'échelle pour le criblage de bibliothèques moléculaires très larges. Nous avons remedié à cela en tirant parti du Metric Learning, qui permet une estimation rapide des similarités des IFPP des molécules, fournissant ainsi une stratégie de pré-criblage efficace applicable à de larges bibliothèques. Nos résultats suggèrent que l'IFPP est un outil intéressant et complémentaire aux méthodes existantes afin de résoudre le 'scaffold hopping'
The challenges of drug discovery from hit identification to clinical development sometimes involves addressing scaffold hopping issues, in order to optimise molecular biological activity or ADME properties, improve selectivity or mitigate toxicology concerns of a drug candidate.They consist in identifying active molecules of similar binding modes but of different chemical structures to that of known active molecules. Large-step scaffold hopping, which corresponds to the highest degree of structural dissimilarity with the original hit, cannot be easily solved without the aid of computational methods. Docking is usually viewed as the method of choice for identification of such isofunctional molecules. However, the structure of the protein may not be suitable for docking because of a low resolution, or may even be unknown. In such cases, ligand-based approaches offer promise but are often inadequate to handle large-step scaffold hopping, because they are based on molecular descriptors that were not specifically developed for it. Solving those problems boils down to the identification of molecular descriptors corresponding to an embedding of the chemical space in which two molecules that are examples of large-step scaffold hopping cases are similar (i.e. close), although they are dissimilar (i.e. far) in the space embedded by molecular descriptors based principally on the chemical structure. To evaluate molecular descriptors to solve this particular challenging task, we built a high quality dataset of scaffold hopping examples comprising pairs of active molecules and including a variety of protein targets. We then proposed a strategy to evaluate the relevance of molecular descriptors to that problem, corresponding to real-life applications where one active molecule is known, and the second active is searched among a set of decoys chosen in a way to avoid statistical bias. We assessed how limited classical 2D and 3D descriptors are at solving these problems. Therefore, we introduced the Interaction Fingerprints Profile (IFPP), a molecular representation that captures molecules' binding modes based on docking experiments against a panel of diverse high-quality protein structures. Evaluation on the benchmark demonstrated its interest for identifying isofunctional molecules. Nevertheless, its computation is expensive, which limits its scalability for screening very large molecular libraries. We proposed to overcome this limitation by leveraging Metric Learning approaches, allowing fast estimation of molecules IFPP similarities, thus providing an efficient pre-screening strategy that is applicable to very large molecular libraries. Overall, our results suggest that IFPP provides an interesting and complementary tool alongside existing methods, in order to address challenging scaffold hopping problems effectively in drug discovery

L'un des problèmes importants dans la conception de médicaments est l'identification de l'activité biologique des ligands en regard de leurs récepteurs. Le développement, la synthèse et les mesures d'activité des ligands revêtent une importance majeure dans la conception de médicaments. Cependant, les études expérimentales ne peuvent qu'être limitées: la synthèse de toutes les molécules potentiellement actives est par exemple irréaliste. Les études numériques pourraient donc apporter une aide précieuse aux études expérimentales, notamment dans le cas de la conception de ligands pour les récepteurs au glutamate comme le récepteur NMDA. En combinant les points forts des approches par dynamique moléculaire et par chimie quantique, il est possible d’établir une inspection, une caractérisation et une rationalisation plus ciblées des études de conception de médicaments. Dans cette thèse, des méthodes numériques ont été utilisées pour étudier les propriétés intrinsèques des molécules biologiquement actives responsables de la sélectivité. Les résultats de cette étude sont présentés en 4 chapitres. Dans les deux premiers chapitres, nous avons cherché à différencier les agonistes, les antagonistes et les agonistes partiels au récepteur NMDA en fonction de descripteurs tirés de la chimie quantique et d'énergies libres de liaison de Gibbs. Plusieurs propriétés moléculaires qui pourraient jouer un rôle dans la liaison du ligand à la sous-unité glycine GluN1 du récepteur NMDA ainsi que les énergies libres de liaison ont été utilisées pour établir un lien entre les efficacités et les affinités de liaison des ligands. La prédiction des constantes de dissociation acide d'acides aminés dans les protéines et les ligands nous permet d'avoir des informations sur l'affinité de liaison et l'efficacité des ligands envers leurs protéines cibles. Considérant l'importance des \pka, nous avons exploré dans le chapitre suivant comment les charges atomiques des acides carboxyliques peuvent être liées à la prédiction de \pka de ligands. Afin de mettre en lumière les origines de la stéréosélectivité de ligands biologiquement actifs, plusieurs voies mécanistiques ont été évalués dans le dernier chapitre pour les 2-thiohydantoïnes, qui sont de puissants antagonistes des récepteurs aux androgènes
One of the important issues in drug design is the identification of the biological activity of receptor ligands. Development, synthesis and activity measurements of ligands have a major importance in drug design. However, there are certain limits in experimental studies; synthesis of a large number of compounds to cover all the potentially active molecules is unrealistic. Computational studies could therefore provide a valuable aid to experimental studies on ligand design for glutamate receptors. By combining the strengths of Molecular Dynamics and Quantum Chemical approaches, a more focused inspection, characterisation and rationalization of the drug design studies is allowed to be established. In this dissertation, computational methods have been used to investigate the intrinsic properties of the biologically active molecules that cause the selectivity. The results of this study will be introduced in 4 chapters. In Chapters 4 and 5, we aimed to differentiate between agonists, antagonists and partial agonists based on Quantum Chemical descriptors and binding Gibbs free energies. Several molecular properties that could play a role in ligand binding to the glycine GluN1 subunit of NMDA and calculated binding Gibbs free energies were further used to provide a link between the efficacies and binding affinities of the ligands. Prediction of the acid dissociation constants of amino acids in proteins and ligands allows us to have information about the binding affinity and efficacy of the ligand to its target protein. Considering the significance of p\textit{K_a}'s, how atomic charges of carboxylic acids can be related to the prediction of p\textit{K_a} of the ligands have been explored in Chapter 6. In order to shed light on the origins of the stereoselectivity of biologically active ligands, several mechanistic pathways have been evaluated for 2-thiohydantoins which are potent androgen receptor antagonists and the results are given in Chapter 7

La confection de dispositifs impliquant des biomolécules, notamment dans le cadre de la détection (biocapteurs) ou de la protection contre des pathogènes (revêtements antimicrobiens), compte toujours un grand nombre d’interrogations notamment à l’échelle atomique. Dans ce contexte, nous avons utilisé les outils de la modélisation moléculaire afin de réaliser des études multi-échelles (à la fois en quantique et en mécanique moléculaire) pour étudier des systèmes (expérimentaux) impliquant des biomolécules et solutionner des problématiques. L’étude a été menée au sein de deux projets. Dans le cadre du premier d’entre eux, nous nous sommes tout d’abord intéressé à l’optimisation d’un biocapteur impliquant un transistor à effet de champ de type EGOFET, en nous concentrant plus particulièrement sur le canal semi-conducteur du transistor. Dans un second temps, nous avons réalisé une étude autour de l’interaction biologique et spécifique du biocapteur. Dans le cadre du second projet, nous nous sommes intéressés à un revêtement antimicrobien. Celui-ci s’appuie sur le greffage d’un peptide comportant une séquence d’accroche, une séquence antimicrobienne ainsi qu’un site clivable par une enzyme spécifique au pathogène que l’on souhaite traiter. En présence de ce dernier uniquement, le peptide antimicrobien est ainsi libéré dans le milieu. Bien que ce système fonctionne parfaitement en solution, ses propriétés bactéricides sont perdues lorsqu’il est greffé sur une surface, une étape indispensable pour une utilisation dans le domaine biomédicale. Nous avons ainsi étudié ce système grâce à la modélisation moléculaire afin de comprendre la perte de ces propriétés
The tailoring of devices involving biomolecules, for applications such as the detection (biosensors) or protection against pathogens (antimicrobial coats), still introduce several interrogations at an atomic point of view. In this context, we used molecular modelling tools in order to realize multi-scale studies (quantic level and molecular mechanics level) about experimental systems and solve issues. We interested in two projects. In the first one, we firstly focused on biosensor involving filed effect transistor (EGOFET type), by studying the optimization of the semi-conductor channel. Then we interested in the specific biological interaction of the biosensor. In the second one, we interested in an antimicrobial coat. This device is composed by a peptide containing three parts: an anchoring one, a cleavable one which can be cut specifically by a surface protease of the target and so, release the last peptide in the area which involves antimicrobial properties. The system is very efficient in solution but when it’s grafted on a surface, antimicrobial properties disappear. Consequently, we used molecular modelling tools in order to prospect those antimicrobial properties loss

Coq6 est une enzyme impliquée dans la biosynthèse du coenzyme Q (aussi nommé ubiquinone, ou Q), un lipide benzoquinone polyprenylé essentiel à la fonction de la chaîne respiratoire mitochondriale. Dans la levure Saccharomyces cerevisiae, cette monooxygénase flavine-dépendante putatif est proposé pour hydroxyler le noyau benzénique d' un précurseur du coenzyme Q à la position C5. Nous montrons ici à travers des études biochimiques que Coq6 est une flavoprotéine utilisant le FAD comme cofacteur. Des modèles d'homologie du complexe Coq6-FAD ont étés réalisés et étudiés par dynamique moléculaire et arrimage moléculaire du 3-hexaprenyl-4-hydroxyphényl (4-HP6), un substrat modèle hydrophobe et volumineux. Nous identifions un canal d'accès putatif pour Coq6 dans un modèle de la forme sauvage et proposons des mutations in silico positionnés à l'entrée capable de partiellement (les mutations simples G248R et L382E) ou complètement (une double-mutation G248R-L382E) bloquer l'accès du substrat au site actif via le canal d' accès. Des essais in vivo soutiennent les prédictions in silico, qui expliquent l'abrogation ou la diminution des enzymes mutées. Ce travail fournit la première information structurale détaillée d'une enzyme importante et hautement conservée de biosynthèse de l'ubiquinone
Coq6 is an enzyme involved in the biosynthesis of coenzyme Q, a polyisoprenylated benzoquinone lipid essential to the function of the mitochondrial respiratory chain. In the yeast Saccharomyces cerevisiae, this putative flavin-dependent monooxygenase is proposed to hydroxylate the benzene ring of coenzyme Q (ubiquinone) precursor at position C5. We show here through biochemical studies that Coq6 is a flavoprotein using FAD as a cofactor. Homology models of the Coq6-FAD complex are constructed and studied through molecular dynamics and substrate docking calculations of 3-hexaprenyl-4-hydroxyphenol (4-HP6), a bulky hydrophobic model substrate. We identify a putative access channel for Coq6 in a wild type model and propose in silico mutations positioned at its entrance capable of partially (G248R and L382E single mutations) or completely (a G248R-L382E double-mutation) blocking access of the substrate to thechannel . Further in vivo assays support the computational predictions, thus explaining the decreased activities or inactivation of the mutated enzymes. This work provides the first detailed structural information of an important and highly conserved enzyme of ubiquinone biosynthesis

Le docking moléculaire est une tâche complexe, difficile à appréhender pour une personne seule. C'est pourquoi, nous nous proposons d'étudier la distribution cognitive des charges de travail à travers la collaboration. Une plate-forme distribuée de déformation moléculaire interactive a été mise en place afin d'étudier les avantages mais aussi les limites et les contraintes du travail collaboratif étroitement couplé. Cette première étude, basée sur trois expérimentations, a permis de valider l'intérêt d'une approche collaborative pour des tâches complexes à fort couplage. Cependant, elle a mis en évidence des conflits de coordination ainsi que des problématiques liées à la dynamique d'un groupe. Suite à cette première étude, nous avons proposés une nouvelle configuration de travail associée à des métaphores de communication haptiques afin d'améliorer la communication et les interactions entre les différents collaborateurs. Une dernière expérimentation avec des biologistes a permis de montrer l'utilité de la communication haptique pour le travail collaboratif sur des tâches complexes à fort couplage.

Ce manuscrit constitue une étude théorique de l’inhibition de l’activité du domaine SH2 de la protéine Grb2 par la liaison de ligands. La première partie décrit le contexte de ce travail, qui se situe plus généralement à travers le ciblage de Grb2 SH2 parmi les multiples approches de lutte contre le cancer, de l’étude du vivant à l’échelle moléculaire (domaine interdisciplinaire par excellence), et, plus précisément, de la recherche pharmaceutique. La seconde partie s’emploiera à détailler les connaissances disponibles sur la cible au moment de débuter ce travail, en incluant les avancées qui sont apparues en parallèle à ce travail. On trouvera dans la troisième partie un résumé des principaux résultats obtenus au cours de cette thèse. Ceux-ci se classent selon trois approches méthodologiques distinctes : celle de la dynamique moléculaire, du docking et enfin du screening virtuel. On pourra constater que de nouvelles connaissances sur la nature physico-chimique de la liaison de certains ligands sur Grb2 SH2 sont mises en évidence dans le premier cas, tandis que les deux autres approches ont surtout donné naissance à des avancées méthodologiques.