Academic literature on the topic 'Dystrophine – Régénération'

La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie létale récessive liée à l’X, causée par des mutations dans le gène de la dystrophine, sans aucun traitement efficace disponible. Le développement de thérapies efficaces nécessite l'utilisation de modèles animaux dystrophiques et immunotolérants pour les cellules humaines. En collaboration avec James Di Santo à l'Institut Pasteur, une nouvelle souche mutante de souris a été créée: le modèle Rag2−Il2rb−Dmd−. Ce nouveau mutant ne présente plus de cellules T et B, ni de cellules NK. Il porte également une mutation dans le gène de la dystrophine. Cette étude porte sur la caractérisation morphologique et immunohistochimique du phénotype musculaire de cette nouvelle souris mutante, sa comparaison avec le modèle murin DMD le plus utilisé (mdx) et son utilisation potentielle pour évaluer le potentiel régénératif de progéniteurs myogéniques humains. Les résultats obtenus dans cette thèse ont montré que le phénotype dystrophique est similaire entre les deux modèles. L’analyse de la régénération musculaire a donné des résultats très prometteurs. La souris Rag2−Il2rb−Dmd− montre un pic de régénération spontanée entre 10 et 16 semaines, ce qui fait 6 semaines de régénération intense. Les données obtenues après transplantation de myoblastes humaines ont confirmé que le nouveau modèle est très bien adapté à la greffe des cellules myogéniques, qui participent de façon efficace à la régénération musculaire. Cet aspect est très important car il permet d’étudier le comportement de cellules souches humaines à potentiel myogénique dans un contexte dystrophique naturel
The Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a lethal recessive X-linked disease caused by mutations in the dystrophin gene, no effective treatment is available up to date. The development of effective therapies requires the use of animal models both dystrophic and immunotolerant for human cells. In collaboration with James Di Santo at the Pasteur Institute, a new mutant strain of mice was created: the Rag2−Il2rb−Dmd−. This mutant lacks T and B cells, as well as NK cells. It also harbours a mutation in the dystrophin gene. This study focuses on the morphological and immunohistochemical characterization of the muscle phenotype of the new mutant mouse, its comparison with the most used DMD model (mdx) and its potential use to evaluate the regenerative potential of human myogenic progenitors. The results obtained in this thesis have shown that the dystrophic phenotype is similar between the two models. Analysis of muscle regeneration has yielded very promising results. The Rag2−Il2rb−Dmd− mouse shows a peak of spontaneous regeneration between 10 and 16 weeks, which is six weeks of intense regeneration. Results obtained after transplantation of human myoblasts have confirmed that this new model is very suitable for myogenic cells transplantation, which can effectively participate in muscle regeneration. This is very important because allows to study the behaviour of human myogenic stem cells in natural dystrophic context

Le muscle squelettique humain est une cible pour le développement d’approches de thérapie cellulaire pour le traitement des maladies neuromusculaires. La réparation du muscle squelettique adulte est effectuée par une population de cellules appelées cellules satellites. Leur capacité proliférative réduite chez l’homme et l’épuisement dans les maladies dégénératives, limite la réussite d’une thérapie par transfert de myoblastes. Un objectif de mon étude a consisté à déterminer si l’induction d’un choc thermique sur des myoblastes humains améliore l’efficacité de transplantation in vivo. Cette approche entraîne une amélioration du potentiel myogénique des myoblastes humains et représenterait une stratégie applicable dans les essais cliniques. La seconde partie du projet a consisté à évaluer le potentiel myogénique de cellules souches humaines, comme candidats alternatifs aux myoblastes. Nous montrons que deux populations de cellules du muscle adulte exprimant les antigènes AC133 et CD34 ont une meilleure potentiel myogénique in vivo comparée à celui des myoblastes humains. Suggérant une leur utilisation dans certaines dystrophies musculaires

La régénération musculaire implique des interactions fonctionnelles entre différents types de cellules mononucléées. Parmi elles, citons les progéniteurs myogéniques (MPs), qui fusionnent pour générer de nouvelles myofibres en réponse à une blessure, et les cellules immunitaires qui envahissent les muscles endommagés. Des dépôts transitoires fibrotiques et d’adipocytes sont observés dans les muscles en régénération qui cependant persistent dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et au cours du vieillissement. Nous avons démontré que les progéniteurs fibro-adipogéniques (FAPs) exprimant le marqueur de surface PDGFRα, contribueraient au développement des dépôts non myogéniques dans les muscles sains. En effet, ces progéniteurs se différencient en adipocytes blancs fonctionnels, bien qu’étant insensibles à l’insuline, et génèrent des myofibroblastes. Quant à la fibrose des muscles DMD, elle se formerait à partir de la différenciation à la fois des MPs et des FAPs. Dans les muscles sains, les FAPs stimulent la myogenèse des MPs au cours de la régénération, alors que les myotubes et les macrophages pro-inflammatoires inhibent l’adipogenèse et la fibrogenèse des FAPs. Pour les progéniteurs âgés ou dystrophiques, les interactions cellulaires entre les FAPs et les MPs sont perturbées. De manière intéressante, la régulation des FAPs DMD ou âgés peut être restaurée en remplaçant les MPs DMD ou âgés par des MPs jeunes et sains. Nos résultats montrent que les muscles humains contiennent des progéniteurs fibro-adipogéniques qui jouent un rôle central dans la régulation de l’homéostasie musculaire en interagissant avec les progéniteurs myogéniques et les macrophages
Muscle regeneration involves functional interactions between different types of mononuclear cells including myogenic progenitors (MPs) and macrophages. Following injury, damaged muscles are invaded by immune cells and MPs fuse to generate new myofibres. Transient fibrotic and adipocyte deposits are observed in regenerating muscles, which however persist in Duchenne muscular dystrophy (DMD) and during aging. We demonstrated that fibro-adipogenic progenitors (FAPs) expressing the PDGFRα surface marker would contribute to the development of non-myogenic deposits in healthy muscles. Indeed, these progenitors differentiate into functional white adipocytes that have the feature to be insulino-resistant, and give rise to myofibroblastes. Intramuscular fibrosis in DMD patients could be formed from both FAPs and MPs differentiation. In healthy muscles, FAPs stimulate myogenesis of MPs during regeneration, while myotubes and pro-inflammatory macrophages inhibit the adipogenesis and fibrogenesis of FAPs. Cellular interactions between FAPs and MPs are disrupted for DMD or aged progenitors. Interestingly, they are restored if aged or DMD FAPs are replaced by healthy and young MPs. Our results show that the human muscles contain fibro-adipogenic progenitors that play a crucial role in the control of muscle homeostasis by interacting with myogenic progenitors and macrophages

Bien que l’innocuité de la pratique de l’activité physique (AP) ait été acceptée dans les myopathies y compris dans les dystrophies, il existe très peu de preuve de pertinence dans la littérature. Ce travail de thèse a permis d’apporter pour la première fois les preuves confirmées de l’innocuité et des effets bénéfiques de la thérapie par l’exercice dans le cadre de la dystrophie facio scapulo humérale. Ceci à travers une vision intégrée de ces bénéfices potentiels émanant d’évaluations conjointes fonctionnelles, tissulaires et de qualité de vie. Deux groupes ont été formés par randomisation : groupe contrôle (CG : 44 ± 10ans) et groupe entraîné (TG : 40 ± 13ans). Au terme de 24 semaines d’un entraînement mixte adapté, supervisé et coaché à domicile, les bénéfices fonctionnels importants ont été rapportés notamment en terme de capacité aérobie (VO2pic, PMA), de force (MVC) suivi d’une augmentation de la surface de section (CSA) des fibres musculaires, de fonction musculaire (endurance musculaire, TM6) et de fatigue ressentie par les patients. L’absence de dommages musculaires et la forte tendance à l’amélioration de la qualité de vie confortent l’idée de l’innocuité de notre programme d’AP. La biologie du muscle révèle aussi des améliorations de l’activité de certains enzymes du métabolisme oxydatif (CS et CK). En somme, ce programme d’entraînement mixte, supervisé et coaché à domicile a permis d’aboutir à des améliorations fonctionnelles, tissulaires et de qualité de vie, ce qui ouvre des perspectives d’application à d’autres types de myopathies
Although it is now accepted that physical activity (PA) is not deleterious in myopathies, including muscular dystrophies, there is very little evidence of relevance in the literature. This thesis has allowed to provide for the first time, confirmed evidence of safety and beneficial effects of exercise therapy in FSHD, through an integrative view of the potential benefits of such programs on functional, biological and quality of life. Two groups were randomly formed: control group (CG: 44 ± 10 years) and trained group (TG: 40 ± 13 years). After 6-month of adapted and home-based training, benefits have been reported particularly in terms of aerobic capacity (VO2pic, PMA), strength (MVC) followed by an increase in cross-sectional area (CSA) of muscle fibers, muscle function (muscle endurance, 6MWT) and fatigue experienced by patients. The lack of muscle damage (HES analysis & plasma CK values) and the strong tendency to improving the quality of life, support the idea that our training program is safe. Muscle biology also shows improvements in the activity of some oxidative enzymes (CS and CK). In short, this home-based mixed training program has allowed to achieve functional, tissue and quality of life improvements, which opens perspectives for application to other types of myopathies