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Silva, Rafael Scoz. "Efeitos do antagonismo de receptores CB1 sobre a consolidação da memória de medo contextual em diferentes períodos do ritmo circadiano." reponame:Repositório Institucional da UFSC, 2014. https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/128672.
Full textAbstract:
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014.<br>Made available in DSpace on 2015-02-05T20:13:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1
328131.pdf: 1599325 bytes, checksum: f477729a91ecf1cf6286c8ffd300fd43 (MD5)
Previous issue date: 2014<br>O ritmo circadiano sincroniza as fases inativa e ativa do organismo com a luminosidade do ambiente em ciclos de 24 horas, sendo por isso considerado um dos fatores que modula a liberação de endocanabinoides em condições fisiológicas e de estresse que, por sua vez, estão envolvidos no processo de aprendizado e memória. A possível influência do ritmo circadiano sobre o papel dos receptores canabinoides do tipo 1 (CB1) na etapa de consolidação de uma memória aversiva permanece por ser estabelecida. Assim, investigou-se, inicialmente, o efeito do antagonismo de receptores CB1 com AM 251 (0,1-1,0 mg/kg) sobre a consolidação de uma memória de medo contextual em ratos Wistar machos, testados durante o período diurno (7-8 h) ou noturno (19-20 h). Animais tratados com AM 251 (0,3 e 1,0 mg/kg) após o condicionamento e testados de noite, mas não de dia, expressaram uma resposta de medo potencializada, generalizada e persistente. Considerando que a variação circadiana de glicocorticoides poderia explicar os resultados supracitados, a concentração plasmática de corticosterona foi quantificada ao longo do dia em animais com e sem condicionamento. Observou-se uma concentração plasmática de corticosterona maior no período noturno do que no diurno em animais não condicionados, sendo que houve aumento nos grupos condicionados em ambos os períodos investigados. A seguir, investigamos se a supressão do eixo hipófise-pituitária-adrenal com dexametasona (DEXA) durante a noite seria capaz de reproduzir os efeitos que o AM 251 induziu sobre a consolidação de uma memória contextual pela manhã. O pré-tratamento com 0,3 mg/kg de DEXA foi capaz de prevenir os efeitos do AM 251 (0,3 mg/kg) sobre a memória de medo contextual. Para substanciar tais resultados, administrou-se corticosterona (CORT) pela manhã na tentativa de replicar os efeitos induzidos pelo AM 251 durante a noite. O pré-tratamento com 1,0 mg/kg de CORT não foi capaz de fazer com que o AM 251 (0,3 mg/kg) induzisse efeitos significativos sobre a consolidação de memória de medo contextual. Com base nos resultados desses experimentos, pode-se concluir que o ritmo circadiano pode influenciar a transmissão endocanabinoide, modulando o papel dos receptores CB1 na consolidação de uma memória aversiva, e que a oscilação dos níveis de corticosterona ao longo do dia explica, ao menos em parte, tal efeito.<br><br>Abstract : The circadian rhythm synchronizes the inactive and active phases of the organism with the brightness of the environment, in cycles of 24 hours, and is thus considered one of the factors that modulate the release of endocannabinoids under physiological and stress conditions that, in turn, are involved in learning and memory processing. The possible influence of circadian rhythm on the role of type 1 cannabinoid receptor (CB1) during the consolidation phase in an aversive memory remains to be established. Thus, we investigated the effect of the antagonism of CB1 receptors with AM 251 (0.1-1.0 mg/kg) on the consolidation of a contextual fear memory in male Wistar rats tested during the diurnal (7-8h) or nocturnal (19-20h) period. Animals treated with AM 251 (0.3 and 1.0 mg/kg) and tested after conditioning at night, but not during the day, expressed a potentiated long-term fear response, which was also generalized. Considering that the circadian variation of glucocorticoids could explain the above results, the plasma concentration of corticosterone was quantified in animals with and without conditioning, either during daytime or night. We observed a higher plasma concentration of corticosterone in nocturnal than diurnal period in unconditioned animals, and this concentration was increased after the conditioning in both periods. Next, we investigated whether the suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis with dexamethasone (DEXA) during the night would be able to reproduce the lack of effects that AM 251 induced on the consolidation of a contextual memory during the morning. Pretreatment with 0.3 mg/kg DEXA was able to prevent the effects of AM 251 (0.3 mg/kg) on contextual fear memory. To substantiate these findings, we administered corticosterone (CORT) during the morning in an attempt to replicate the effects induced by AM 251 during the night. Pretreatment with 1.0 mg/kg CORT was unable to modify the effects of AM 251 (0.3 mg/kg) on consolidation of contextual fear memory. Based on these results, it can be concluded that the circadian rhythm may influence the endocannabinoid system activity, modulating the role of CB1 receptors in the consolidation of aversive memory, and that the fluctuation in corticosterone levels throughout the day might explain, at least in part, this effect .
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PAIVA, Viviane Nogueira de. "Influência do sistema endocanabinóide sobre o sickness behavior induzidos pela endotoxemia em ratos." Universidade Federal de Alfenas, 2013. https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/413.
Full textAbstract:
A sepse é um processo inflamatório/infeccioso agudo que induz uma resposta do organismo denominada resposta de fase-aguda, que inclui o desenvolvimento de febre (que pode ser antecedida por hipotermia), ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), alteração da secreção neuro-hipofisária e alterações comportamentais, tais como diminuição do apetite, anedonia, diminuição do comportamento social, menor atividade motora, resumidamente chamadas de sickness behavior. O objetivo deste trabalho foi verificar a participação dos endocanabinóides no sickness behavior durante a sepse induzida por LPS avaliando temperatura corpórea, interação social, ingestão de alimento e ganho de peso e atividade de grupamentos neuronais hipotalâmicos. Os resultados demonstraram que a administração do antagonista CB1 AM251 exarceba a hipotermia e diminui a febre induzida pelo LPS. A administração de um antagonista V1 de vasopressina (AVP), reconhecidamente como antipirético endógeno, faz com que não haja mais essa hipotermia exacerbada. Já a administração do AM404, inibidor da recaptção de endocanabinóides, diminui a hipotermia e exacerba a febre, mostrando que AM251 e AM404 possuem efeitos antagônicos. Quando testados quanto a ingestão de alimento e ganho de peso, conclui-se que os endocanabinóides não interferiram na resposta frente a sepse, enquanto que quando testados quanto a interação social, apenas o AM404 mostrou uma menor interação, demonstrando que há influência dos endocanabinóides no sickness behavior induzido pelo LPS. Quando se observa a marcação de Fos nas áreas MnPO dorsal, MnPO ventral, PVN e SON; observa-se que a marcação para Fos está aumentada em ratos tratados com LPS nessas áreas cerebrais, assim como esperado, e que o PVN possui menor expressão na sepse quando há tratamento com AM251, ou seja, a área caracterizada pela homeostase energética está alterada devido ao bloqueio dos endocanabinóides sobre o receptor CB1. A partir desses resultados pode-se afirmar que há participação dos endocanabinóides no sickness behavior na sepse.<br>Sepsis is an inflammatory / infectious process that induces an acute response of the body called acute-phase response, which includes the development of fever (which may be preceded by hypothermia), activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, change neuro-pituitary secretion and behavioral changes such as decreased appetite, anhedonia, decreased social behavior, lower motor activity, briefly called sickness behavior. The aim of this study was to investigate the involvement of endocannabinoids in sickness behavior during sepsis induced by LPS evaluating body temperature, social interaction, food intake and weight gain and hypothalamic neuronal activity groups. The results showed that the administration of the CB1 antagonist AM251 exacerbates hypothermia and decrease fever induced by LPS. The administration of an antagonist of vasopressin V1 (AVP), known as antipyretic endogenous, causes hypothermia that was no more exacerbated. Already the administration of AM404, an inhibitor of endocannabinoids uptake, reduces fever and exacerbates hypothermia, showing that AM251 and AM404 have antagonistic effects. When tested food intake and weight gain, it is concluded that endocannabinoids not interfere with the response against sepsis, whereas when tested social interaction, only the AM404 showed less interaction, demonstrating that was influence of endocannabinoids in sickness behavior induced by LPS. When observing the marking of Fos areas MNPO dorsal ventral MNPO, SON and PVN, it is observed that the marking for Fos is increased in rats treated with LPS in these brain areas, as expected, and that has a lower expression in the PVN sepsis when treatment with AM251, ie the area characterized by energy homeostasis is altered due to blockage of the cannabinoid CB1 receptor. From these results it can be suggested that there is involvement of endocannabinoids in sickness behavior in sepsis.<br>Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
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CRUNFLI, Fernanda. "Participação da via endocanabinoide no mecanismo de ação da Dipirona." Universidade Federal de Alfenas, 2013. https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/472.
Full textAbstract:
A Dipirona é um medicamento anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) fraco, utilizado
principalmente como analgésico e antitérmico. No entanto, existem incertezas
quanto ao mecanismo de ação da Dipirona e de outros AINEs, uma vez que
inibidores da COX (ciclooxigenase) mais potentes que a Dipirona não possuem
efeitos antitérmicos tão evidentes. Existem algumas hipóteses de que o mecanismo
da Dipirona possa modular outras vias, entre elas, a via dos endocanabinoides.
Diante disso, o objetivo desse trabalho foi avaliar uma possível participação do
sistema endocanabinoide nos efeitos provocados pela Dipirona tendo como base os
efeitos tétrade dos canabinoides, sendo esses: um estado antinoceptivo, indução ao
estado cataléptico, hipolocomoção e hipotermia. Tais efeitos foram avaliados a partir
dos testes de Placa quente e Catalepsia e do controle da locomoção e da
temperatura corpórea dos animais. Para a realização dos experimentos foram
utilizados camundongos Swiss machos (40-50g). Na primeira etapa, os animais
foram divididos nos seguintes grupos: Salina (10 mL/kg, i.p.) grupo controle e
Dipirona (10 mg/kg, 50 mg/kg, 200 mg/kg ou 500 mg/kg, i.p.); na segunda, em grupo
Veículo, WIN 55,212-2 (0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg ou 3,0 mg/kg, i.p.); e na terceira etapa,
Veículo (Salina, Tween e DMSO, 8:1:1, i.p.) + Salina, Veículo + Dipirona (200 ou
500mg/kg, i.p), AM251 (3 ou 10 mg/kg, i.p.) + Salina e AM251 + Dipirona. A fim de
avaliar o mecanismo de hipotermia, foi utilizado o antagonista do receptor TRPV1,
Capsazepina (10 mg/kg, i.p.) para avaliação da temperatura. Para análises
estatísticas, foi realizada análise de variância (ANOVA one-way ou two-way),
seguida do pós-teste de Newman-Keuls ou do teste de comparações múltiplas de
Tukey-Kramer. Os valores de p<0,05 foram considerados significativos. De acordo
com os testes realizados, a Dipirona provocou uma redução da atividade locomotora
acompanhada de um aumento da latência para resposta térmica analgésica e
induziu um estado cataléptico e um estado de hipotermia, similares aos efeitos
provocados pelo agonista canabinoide, WIN 55,212-2. Já o antagonista canabinoide
AM251, reverteu os efeitos provocados pela Dipirona em relação à atividade
locomotora, ao estado cataléptico e a resposta térmica analgésica. Em relação à
hipotermia, os antagonistas dos receptores CB1 e TRPV1 acentuaram essa
diminuição da temperatura corpórea provocada pela Dipirona. Os resultados indicam
uma participação do sistema endocanabinoide, em especial do receptor CB1, na
analgesia, na indução ao efeito cataléptico e na hipolocomoção. Já em relação à
hipotermia, não há a participação dos receptores CB1 e TRPV1, porém considera-se
uma hipótese de haver envolvimento de outro receptor canabinoide. O mecanismo
da Dipirona é complexo, e envolve diversos outros sistemas moduladores, entre eles
a via endocanabinoide.<br>Dipyrone is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) used mainly as an
analgesic and antipyretic. However, there are doubts concerning the mechanisms
dipyrone uses to reduce the temperature, as COX (cyclooxygenase) inhibitors,
stronger than dipyrone, haven’t had antipyretic effects so evident. There are some
hypotheses that the mechanism of dipyrone can modulate other routes, including the
route of endocannabinoids. Thus, the aim of this study was to evaluate the possible
role of the endocannabinoid system in the effects induced by dipyrone based on the
Tetrad effects of cannabinoids, these being: a state antinoceptivo, inducing
cataleptic, hypolocomotion and hypothermia, from the hot plate test and catalepsy,
and evaluation of locomotion and body temperature of the animals. For the
experiments we used male Swiss mice (40-50g). In the first stage, the animals were
divided into the following groups: Saline (10 mL/kg, i.p.) - control group, Dipyrone (10
mg/kg, 50 mg/kg, 200 mg/kg or 500 mg/kg, i.p.). In the second group: Vehicle, WIN
55.12-2 (0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg or 3.0 mg/kg, i.p.) and in the third step, the groups
were Vehicle (Saline, Tween and DMSO, 8:1:1, i.p.) + Saline, Vehicle + Dipyrone
(200 or 500 mg/kg, ip), AM251 (3 or 10 mg/kg, i.p.) + Saline and AM251 + Dipyrone.
In order to evaluate the mechanism of hypothermia was used TRPV1 receptor
antagonist, capsazepine (10 mg/kg, i.p.) for temperature evaluation. For statistical
analyzes were performed analysis of variance (ANOVA one-way or two-way),
followed by post-test Newman-Keuls, or by multiple comparison test of Tukey-
Kramer. Values p<0.05 were considered significant. According to the tests, dipyrone
caused a decrease of locomotor activity, accompanied by an increase of latency to
thermal analgesic response, and induced a cataleptic and hypothermic state, similar
to the effects caused by the cannabinoid agonist, WIN 55,212-2. And cannabinoid
antagonist AM251 reversed the effects caused by dipyrone, in relation to locomotor
activity, the cataleptic response and thermal analgesic. As for hypothermia, the
antagonists of CB1 and TRPV1 that reduction in body temperature caused by
dipyrone accentuated. The results indicate an involvement of the endocannabinoid
system, especially the CB1 receptor in analgesia, induction to the cataleptic effect
and hypolocomotion. Already, as for hypothermia, there’s no involvement of CB1 and
TRPV1, but there is a possibility of the involvement of other cannabinoid receptor,
which requires specific experiments to better understand this system. The
mechanism of dipyrone is complex and involves several other modulatory systems,
including the endocannabinoid pathway.<br>Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
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Bitencourt, Rafael Mariano de. "Interação entre os sistemas endocanabinóide e glicocorticóide na extinção do condicionamento aversivo contextual em ratos." Florianópolis, 2012. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/100430.
Full textAbstract:
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia<br>Made available in DSpace on 2013-06-25T19:06:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1
307998.pdf: 8139272 bytes, checksum: 576a8f966633f88f91526a5ec22b296e (MD5)<br>A regulação das respostas emocionais é essencial para a saúde mental e a forma mais simples de regulação destas respostas é a extinção, a qual a resposta condicionada a um estímulo diminui quando o reforço (estímulo) é omitido. Estudos recentes sugerem um papel importante dos sistemas endocanabinóide (eCB) e glicocorticóide na modulação de estados emocionais e extinção de memórias aversivas em animais. Evidências anteriores sugerem que os eCB são liberados no cérebro durante o processo de extinção de memórias de medo enquanto que os hormônios glicocorticóides são liberados pela glândula supra-renal durante eventos estressantes, como nas respostas de medo. Sugere-se que os glicocorticóides podem desencadear a liberação de eCB no cérebro. Por isso, nosso objetivo foi investigar se a interação entre estes sistemas neuromoduladores poderiam contribuir para as respostas de extinção de uma memória aversiva. Nós investigamos a possibilidade dessa interação através de experimentos comportamentais e bioquímicos em ratos. Nos procedimentos comportamentais utilizamos o modelo de extinção do condicionamento aversivo (CA) contextual. Neste modelo os animais foram colocados em uma caixa de condicionamento e passados 3 min. eles receberam um choque nas patas (1,5 mA, 1 s). Posteriormente, os animais foram re-expostos a caixa de condicionamento durante 9 min por três dias consecutivos. Os tratamentos foram realizados sempre antes de cada sessão de extinção. Um teste sem droga de 3 min foi conduzido 24 h após a última sessão de extinção para investigar possíveis efeitos duradouros. A porcentagem do tempo de congelamento foi utilizada como índice de memória. Nos procedimentos bioquímicos investigamos essa possível interação através de experimentos de liberação de GABA e glutamato (em sinaptossomas e fatias do cérebro de ratos) e ensaios de imunohistoquímica. Os resultados comportamentais mostraram que a ação do agonista glicocorticóide (dexametasona) depende dos receptores canabinóides CB1, assim como o sistema eCB depende da síntese de glicocorticóides endógenos para que ambos exerçam seus efeitos facilitatórios sobre a extinção. Já os resultados bioquímicos mostraram que a dexametasona é capaz de reduzir a liberação de GABA e glutamato em fatias do córtex cerebral de forma semelhante ao agonista canabinóide em sinaptossomas. Curiosamente, este efeito da dexametasona foi antagonizado por um antagonista dos receptores canabinóides do subtipo CB1. As imagens obtidas dos ensaios imunohistoquímicos confirmaram a possibilidade de interação observada anteriormente. Com isso, nossos achados sugerem pela primeira vez uma interdependência entre os sistemas eCB e glicocorticóide como um mecanismo para a extinção do CA contextual. Sugere-se que a liberação de glicocorticóides relacionados ao estresse induz a liberação de eCB no cérebro que, por sua vez, atuam ao facilitar a extinção de memórias aversivas.<br>The regulation of the emotional responses is essential for mental health and the simplest form of regulation of emotional responses is extinction, in which the conditioned response to a stimulus decreases when reinforcement (stimulus) is omitted. Recent studies suggest an important role of the endocannabinoid (eCB) and glucocorticoid systems in the modulation of emotional states and extinction of aversive memories in animals. Previous evidence suggests that endocannabinoids are released in the brain during fear extinction. Glucocorticoid hormones are released by adrenal glands during stress events. It is suggested that glucocorticoids may trigger the release of endocannabinoids in the brain. Hence, our objective was to investigate whether the interaction between these neuromodulatory systems contributes to the contextual fear extinction. We investigated the possibility of this interaction using behavioral and biochemical experiments in rats. In the behavioral procedures we used the extinction of contextual fear conditioning model. In this model rats were placed into the conditioning chamber and 3 min later received an electric-footshock (1.5 mA, 1 s). Subsequently, they were re-exposed to the chamber for 9 min in 3 consecutive days. Treatments were performed before each extinction trial. A 3-min drugfree test of contextual memory was performed 24 h after the last extinction session to investigate lasting effects. The percentage of
freezing was used as an index of fear memory. In addition we investigated this possible interaction through GABA and glutamate releasing experiments (in synaptossomes and slices from rat brain) and immunohistochemistry assays. Our behavioral results showed that glucocorticoid agonist (dexamethasone) needs the CB1 cannabinoid receptor in the same way as endocanabinoid system requires endogenous glucocorticoids synthesis to exert its facilitative effects on extinction of contextual fear conditioning. Biochemistry results demonstrate that dexamethasone reduces GABA and glutamate release in slices from brain cortex in a similar way to cannabinoid agonist in synaptossomes. Interestingly, this dexamethasone effect was antagonized by CB1 cannabinoid antagonist. Immunohistochemistry images confirmed the possible interaction observed previously. Thus, our present findings suggest an interdependency of the glucocorticoid and endocannabinoid systems as a mechanism for contextual fear extinction. It is suggested that stress-related glucocorticoids drive the release of endocannabinoid in the brain, with a final impact on the extinction of aversive memories.
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Carvalho, José Inácio Lemos Monteiro. "Participação dos receptores canabinóides cerebrais na tolerância rápida e aguda do álcool." Florianópolis, SC, 2006. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/88371.
Full textAbstract:
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.<br>Made available in DSpace on 2012-10-22T08:13:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1
226336.pdf: 827011 bytes, checksum: 009ebf11b82430c3efd87123c5355f34 (MD5)<br>Evidências sugerem que o sistema de neurotransmissão endocanabinóide modula o consumo de álcool. Trabalhos prévios do laboratório mostraram o desenvolvimento de tolerância rápida cruzada entre etanol e ?9-tetrahidrocannabinol, porém pouco se sabe sobre o envolvimento desse sistema de neurotransmissão na tolerância ao etanol. Diante disso, o presente estudo apresentou como objetivo inicial estudar o envolvimento dos receptores canabinóides (CB1) cerebrais nas tolerâncias rápida e aguda ao etanol. Observou-se que a administração sistêmica (i.p.) e intracerebroventricular (i.c.v.) do antagonista CB1 SR141716 (SR) bloquearam o desenvolvimento da tolerância rápida à incoordenação motora induzida por etanol, sendo esse efeito revertido pelo agonista CB1 WIN55,212-2. Nos experimentos de tolerância aguda, a administração i.c.v. de SR reduziu as concentrações plasmáticas de álcool, efeito revertido por WIN55,212-2, sem no entanto interferir no prejuízo motor. Para tentar compreender se a redução das concentrações plasmáticas de álcool era devida a uma maior eliminação da droga, foram realizadas avaliações cardiovasculares e dosagem de etanol na urina. A administração i.c.v. de SR não alterou o volume urinário, porém reduziu a concentração de etanol na urina do grupo tratado com a maior dose (4 g). A administração i.p. de etanol reduziu a pressão arterial (PA) de ratos anestesiados, não alterando a freqüência cardíaca (FC). A administração i.c.v. de SR (2 g) não alterou os valores cardiovasculares basais (PA e FC), porém aumentou significativamente a FC dos animais tratados com etanol. Tomados em conjunto, os dados do presente estudo sugerem um envolvimento importante dos receptores CB1 cerebrais na tolerância e sensibilidade ao etanol, bem como nas alterações cardiovasculares e nas concentrações plasmáticas de etanol.
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Pamplona, Fabrício Alano. "Lipoxina A4." reponame:Repositório Institucional da UFSC, 2012. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/93851.
Full textAbstract:
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciênicas Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010<br>Made available in DSpace on 2012-10-25T04:00:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1
277593.pdf: 2618597 bytes, checksum: 32488c4ad5d58474bd92bce7d89cae69 (MD5)<br>Lipoxinas e endocanabinóides são eicosanóides endógenos que são liberados sob demanda em resposta à estimulação neuronal ou injúria tecidual. A lipoxina A4 (LXA4) ativa receptores ALX e exerce importante papel na resolução de processos inflamatórios, mas informações a respeito dos seus efeitos no sistema nervoso central são escassas. As evidências disponíveis até o momento sugerem que a LXA4 pode influenciar a atividade cerebral de uma maneira similar aos canabinóides. Endocanabinóides como a anandamida (AEA) e o 2-araquidonilglicerol (2-AG) exercem diversos efeitos centrais por ativação dos receptores canabinóides CB1. Apesar dos endocanabinóides e lipoxinas compartilharem similaridades estruturais e funcionais, ainda não há descrição de sua relação farmacológica. Desta maneira, o objetivo deste trabalho foi investigar a participação do sistema endocanabinóide nos efeitos centrais da LXA4. Camundongos Swiss albinos foram injetados i.c.v. com LXA4 (0,01-1 pmol / 5l) ou controle e 5 min depois avaliados no teste da tétrade canabinóide (catalepsia, locomoção, analgesia e temperatura retal), considerado preditivo para atividade canabimimética. A investigação destas respostas prosseguiu com a injeção do antagonista canabinóide CB1 SR141716A (1 mg/kg, i.p.) ou do antagonista de receptores ALX BOC-2 (10 g/kg, i.p.) 50 min antes da injeção i.c.v. de LXA4 (1 pmol / 5 l). A participação dos receptores CB1 nos efeitos da LXA4 foi confirmada em camundongos knockout para receptores CB1. A interação farmacológica entre LXA4 e os endocanabinóides foi abordada pela co-injeção de doses sub-efetivas de AEA (10 pmol/ 2 l) ou 2-AG (1 pmol/ 2 l) e LXA4 (0,01 pmol/ 2 l). A ligação da LXA4 (1 nM # 10 M) nos receptores canabinóides CB1 receptores foi avaliada no ensaio competitivo de ligação contra o [3H]SR141716A em membranas de cérebro de camundongos, na presença e ausência de AEA (1 nM # 10 M). Possíveis efeitos da LXA4 na degradação dos endocanabinóides foram testados em ensaios in vitro das respectivas enzimas de degradação para a AEA e o 2-AG. Além do mais, nós testamos se a 15-epi-LXA4, uma lipoxina liberada por ação da aspirina, também exerce atividade canabimimética como a LXA4 de ocorrência natural. LXA4 (0,1 - 1 pmol) induziu catalepsia, hipolocomoção, analgesia e hipotermia nos camundongos. Estes efeitos foram antagonizados pelo antagonista dos receptores canabinóides CB1 SR141716A, mas não pelo antagonista dos receptores ALX BOC-2, além de não ocorreram em camundongos knockout para os receptores XV CB1. A LXA4 potencializou a catalepsia induzida pela AEA, mas não pelo 2-AG. A LXA4 praticamente não inibiu a ligação do [3H]SR141716A às membranas de cérebro de camundongos, mas aumentou a inibição causada pela AEA. Não houve efeito da LXA4 sobre a atividade das enzimas de degradação de endocanabinóides FAAH e MAGL (até 10 M). A aspirina potencializou os efeitos da AEA de uma maneira dependente da enzima 5-LOX e dos receptores CB1, provavelmente porque a 15-epi-LXA4 também influencia a afinidade da AEA pelos receptores CB1. Os presentes resultados sugerem que a LXA4 exerce efeitos centrais via receptores CB1 interagindo positivamente com o endocanabinóide AEA. Apesar da LXA4 não influenciar o metabolismo de endocanabinóides, este trabalho traz evidências de que a LXA4 aumenta a afinidade da AEA pelos receptores CB1 por um mecanismo de modulação alostérica positiva. Esta é certamente uma descoberta pioneira na farmacologia do sistema endocabinóide.
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VILELA, Fabiana Cardoso. "Endocanabinóides modulam os efeitos inibitórios dos glicocorticóides sobre as respostas neuroendócrinas e comportamentais durante a lactação." Universidade Federal de Alfenas, 2011. https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/428.
Full textAbstract:
Tem sido demonstrado que os glicocorticóides podem modular a secreção de prolactina e
ocitocina, mas a influência dos glicocorticóides sobre as respostas neuroendócrinas e
comportamentais em ratas lactantes era pouco conhecida. Portanto, nós avaliamos a influência
da dexametasona (glicocorticóide exógeno) e da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
pela administração de LPS nas respostas neuroendócrinas e comportamentais durante a
lactação. Além disso, nós verificamos se os efeitos produzidos pelos glicocorticóides são
mediados pelos endocanabinóides. Para isto, nós utilizamos um antagonista de receptor CB1
(AM251) após a administração da dexametasona. Para confirmar a possível participação do
sistema canabinóide nas respostas neuroendócrinas e comportamentais durante a lactação, nós
utilizamos um agonista de receptor CB1 (WIN 55,212-22). O tratamento com a dexametasona
atenuou as respostas neuroendócrinas e comportamentais em ratas lactantes, pois reduziu a
secreção de ocitocina e prolactina, diminuiu o comportamento materno, assim como o
agressivo, reduziu o ganho de peso da ninhada, reverteu a ansiólise materna, diminuiu a
expressão de c-Fos na BST, MnPOv e MnPOd e, reduziu o número de duplas marcações para
c-Fos/ocitocina em neurônios do PVN e SON. O tratamento com AM251 reverteu a maioria
desses efeitos, sugerindo assim o envolvimento dos endocanabinóides nessas alterações. A
redução nas respostas endócrinas e comportamentais durante a lactação produzidas pela
administração do LPS é mediada por glicocorticóides, pois a metirapona (inibidor de síntese
de glicocorticóides) reverteu parte dos efeitos produzidos pelo LPS. O tratamento com WIN
55,212-2 reduziu as respostas neuroendócrinas e comportamentais em ratas lactantes,
confirmando assim nossa hipótese de que os efeitos dos glicocorticóides são mediados pelos
endocanabinóides. Em conjunto, nossos resultados sugerem que o tratamento com a
dexametasona em ratas lactantes diminuiu a secreção de prolactina e ocitocina, seguida pela
redução das respostas comportamentais e estes efeitos são mediados pelos endocanabinóides.<br>It has been shown that glucocorticoids can modulate prolactin and oxytocin secretion, but
the influence of glucocorticoids on the neuroendocrine and behavioral responses during
lactation was not well known. Therefore, we evaluated the influence of dexamethasone
(exogenous glucocorticoid) and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation by
administration of LPS on the neuroendocrine and behavioral responses during lactation. In
addition, we verified if the effects produced by glucocorticoids are mediated by
endocannabinoids. For this purpose, we used a CB1 receptor antagonist (AM251) following
the administration of dexamethasone. To confirm the possible involvement of the cannabinoid
system on the neuroendocrine and behavioral responses during lactation, we used a CB1
receptor agonist (WIN 55,212-2). The dexamethasone treatment disrupted neuroendocrine and
behavioral responses during lactation, because reduced oxytocin and prolactin, decreased
maternal behavior as well as aggressive behavior, reduced litter weight gain, reverted the
maternal anxiolysis and decreased the number of c-Fos positive neurons in the BST, MnPOv
and MnPOd, and reduced the number of c-Fos/OT double labeled neurons in PVN and SON.
The AM251 treatment reverted most of the effects produced by dexamethasone, suggesting
the involvement of endocannabinoids in these effects. The changes in the endocrine and
behavioral responses during lactation produced by administration of LPS are mediated by
glucocorticoids, since metyrapone (glucocorticoids synthesis inhibitor) reverted some effects
produced by LPS. The treatment with WIN 55,212-2 reduced the neuroendocrine and
behavioral responses in lactating female rats, confirming our hypothesis that the effects of
glucocorticoids are mediated by endocannabinoids. Taken together, our results suggest that
dexamethasone treatment in lactating rats disrupts prolactin and oxytocin secretion, and this is
followed by an attenuation of behavior responses and these effects are mediated by
endocannabinoids.<br>Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG
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Santos, Fabiana Santana dos. "Estudo do sistema endocanabinóide empregando o agonista CP55,940 no hipocampo : efeitos sobre a consolidação e a evocação do condicionamento aversivo ao contexto e sobre a potenciação de longa direção." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2011. http://hdl.handle.net/10183/39518.
Full textAbstract:
Sabe-se que o sistema canabinóide endógeno está envolvido com os processos de formação e evocação da memória. Agonistas dos receptores CB1 exibem diferentes efeitos conforme a via de infusão, seja ela sistêmica, seja local, atingindo estruturas específicas do encéfalo. Neste estudo pretendemos estabelecer o perfil farmacológico-comportamental e eletrofisiológico do agonista CP55,940 quando administrado no hipocampo dorsal de ratos, estrutura em que há poucos estudos prévios com este fármaco: diferente de outros agonistas como a WIN55,212 e mesmo a pouco seletiva anandamida, o CP55,940 restringe-se a receptores canabinóides e chega a ser mais potente que o Δ9-THC, embora não discrimine entre os receptores CB1 (central) e CB2 (periférico). Os fármacos foram infundidos bilateralmente, em diferentes concentrações, na área CA1 do hipocampo, imediatamente após o treino ou antes do teste na tarefa de Condicionamento Aversivo ao Contexto (CAC), visando estudar seus efeitos, respectivamente, na consolidação e na evocação da memória. A CP55,940 pós-treino foi amnéstica apenas na concentração de 5 μg/μl, e esse efeito foi revertido pelo antagonista AM251, seletivo para CB1, em concentração sem efeito próprio, comprovando tal efeito dever-se à ação sobre os receptores CB1. O mesmo efeito foi observado 24h após o treino, na infusão pré-teste, se bem que agora a CP55,940 foi efetiva também em concentrações mais baixas, sugerindo que os receptores desse sistema endógeno tenham ficado mais sensíveis a seus ligantes em função do aprendizado; a seletividade por CB1 neste caso, porém, não ficou claramente atestada pois o efeito de 5 μg/μl de CP55,940 só foi revertido com uma concentração maior de AM251. Na eletrofisiologia, uma concentração de CP55,940 comparável à efetiva sobre a CAC (10μM), não foi capaz de inibir a indução da LTP, já que a potenciação só se sustentou por cerca de 30min – não passou de uma LTP. Esses resultados reforçam e diversificam estudos anteriores, inclusive de nosso grupo, que comprovam a participação dos receptores CB1 na formação e/ou evocação de novas memórias aversivas, bem como possíveis alterações plásticas na densidade desses receptores em função da experiência cognitiva, embora não necessariamente mediadas por eventos sinápticos plásticos como a LTP.<br>The endogenous cannabiboid system is known to be involved memory formation and retrieval processes. CB1 agonists may cause different effects according to the administration pathway, be it systemic or local/intrastructure. Here we try to establish the behavioral-pharmacologic and electrophysiologic profile of the agonist CP55,940 infused into the rat dorsal hippocampus, a structure less studied with this drug: different from other agonists such as WIN55,212 or even the poorly selective anandamida, CP55,940 sticks only to cannabinoid receptors and is more potent than Δ9-THC, but does not distinguish between central CB1 and peripherical CB2 receptors. The drug was infused bilaterally in different concentrations into the CA1 area of the hippocampus, right after training or pre-test in the Context Fear Conditioning (CFC) task, in order to study its effects upon memory consolidation and retrieval, respectively. Post-training CP55,940 was amnestic only at 5 μg/μl, and the CB1-selective antagonist AM251 reverted this effect in a concentration without action per se, which proves that the original effect is mediated by CB1 receptors. The same amnestic effect was observed 24h after training, in the pretest infusion, only that now CP55,940 was affective also with lower concentrations, suggesting that these receptors are now more sensitive to its endogenous ligands due to learning; CB1-selectivity, however, is not clearly proven here since 5 μg/μl of CP55,940 was reverted only by a higher concentration of AM251. In electrophysiology, a concentration of CP55,940 compatible with that found effective upon CFC (10μM), was not able to block LTP induction, since the potentiation was not sustained for more than 30min – it was only a STP. These results teinforce and diversify previous findings, including some from our own lab, that prove the involvement of CB1 receptors in memory consolidation and/or recall, as well as possible plastic changes in receptor density due to the cognitive experience, despite not necessarily mediated by plastic synaptic events such as LTP.
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Assini, Fabrício Luiz. "Interação entre os sistemas adenosinérgico e endocanabinóide, através dos receptores A1 e CB1, no controle da memória espacial." Florianópolis, SC, 2011. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/95331.
Full textAbstract:
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia<br>Made available in DSpace on 2012-10-26T00:16:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1
299102.pdf: 1115675 bytes, checksum: 1561537b124aa393233ecf22c382c035 (MD5)<br>Os sistemas endocanabinóide e adenosinérgico, através dos receptores A1 e CB1, compartilham uma série de características. Ou seja, ambos os receptores ativam proteínas Gi/o para mediar suas principais ações, inibem a liberação de diferentes neurotransmissores e são expressos em grandes concentrações no córtex, hipocampo e cerebelo. Além disso, agonistas dos dois receptores prejudicam processos relacionados à memória espacial enquanto que antagonistas induzem melhora cognitiva. Apesar das semelhanças entre os dois sistemas e da importância da memória espacial na fisiopatologia de diferentes doenças, poucos estudos avaliaram a possível interação entre ambos os sistemas no controle da memória espacial. Desta forma o objetivo deste trabalho foi avaliar a interação entre os sistemas adenosinérgico e endocanabinóide, através dos receptores A1 e CB1, na modulação da memória espacial. Para isso validou-se o modelo da localização de objetos em camundongos, o qual pareceu sensível a drogas amnésicas ou pró-mnemônicas. Além disso, demonstrou-se que a região CA1 do hipocampo participa da aquisição da memória de localização de objetos em camundongos. Posteriormente, utilizou-se o modelo recém validado e o labirinto aquático para avaliar o efeito pró-mnemônico da co-administração de antagonistas dos receptores A1 e CB1. Esta interação melhora o aprendizado de camundongos em doses até 20 vezes menores do que aquelas utilizadas para produzir o mesmo efeito quando administradas isoladamente. Na sequência demonstrou-se que as ações da co-administração são mediadas, pelo menos em parte, pela liberação de glutamato e a interação deste com os receptores NMDA no hipocampo e no córtex pré-frontal. No último grupo de experimentos, demonstrou-se que os receptores A1 e CB1 do hipocampo interagem para modular a amnésia induzida por agonistas de ambos. Ou seja, o efeito amnésico do agonista A1 é bloqueado pelo antagonista CB1, enquanto que o prejuízo de aprendizado induzido pelo agonista CB1 é atenuado pelo agonista A1. Sugerindo que tanto o tônus adenosinérgico quanto o endocanabinóide interagem para a modulação da amnésia induzida por agonistas dos receptores CB1 e A1, respectivamente. Por fim, conclui-se que os sistemas adenosinérgico e endocanabinóide, através de seus receptores A1 e CB1, interagem para o controle de processos associados à memória espacial de camundongos.<br>The adenosinergic and endocannabinoid systems share different characteristics through the A1 and CB1 receptors. For example, both are densely expressed in areas such as the cerebellum, prefrontal cortex, and hippocampus. The binding of agonists to them activates Gi/o proteins and similar mechanisms of signal transduction. Functionally, A1 and CB1 receptor activation inhibits the release of different neurotransmitters. In animal models of spatial learning, A1 and CB1 receptor agonists and antagonists have been reported to impair and to facilitate learning and memory, respectively. Despite these evidences, there are no studies evaluating the interaction between both systems in spatial memory processes. Initially, we have done a pharmacological validation of the object-location task in mice. This task is sensitive to amnesic and pro-mnemonic drugs, and the expression of memory seems to be dependent on the CA1 hippocampus. In a second set of results, we have shown that coadministration of subeffective doses of A1 and CB1 antagonists improves acquisition of spatial learning evaluated either in the water maze or in the object-location task. This effect was dependent on glutamate release into the hippocampus and prefrontal cortex. The blockade of NMDA receptors in the CA1 hippocampus and prefrontal cortex counteracts the effects of the coadministration evaluated in the object-location task. This suggests that the simultaneous blockade of the adenosinergic and endocannabinoid tonuses might enhance memory, and that the mechanism of this effect is dependent on glutamate release into the hippocampus and prefrontal cortex. The last group of experiments evaluated the interaction between A1 and CB1 receptors in the amnesia induced by the agonists of both. The result suggests that the amnesia induced by an A1 agonist is blocked by a CB1 receptor antagonist. On the other hand, the learning deficits induced by the CB1 receptor agonist are attenuated by the A1 receptor activation. This suggests that the adenosinergic and endocannabinoid systems might modulate amnesia induced either by A1 or CB1 agonists. Finally, these results also suggest that the adenosinergic and endocannabinoid systems interact to modulate behavioral processes associated with spatial memory.
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Junior, Vinicius Ricardo Acquaro. "Desenvolvimento de diferentes métodos LC-MS/MS para a determinação de fármacos e endocanabinóides em amostras de plasma." Universidade de São Paulo, 2018. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-31052018-223216/.
Full textAbstract:
Esta tese foi dividida em três capítulos. O capítulo I descreve o desenvolvimento do método Column switching UHPLC-MS/MS para a determinação simultaneamente de fármacos psicotrópicos em amostras de plasma de pacientes esquizofrênicos. A politerapia é uma prática comum no tratamento da esquizofrenia. Portanto, a monitorização terapêutica destes fármacos tem sido realizada para o ajuste das doses e individualização da terapia farmacológica. O método Column switching UHPLC-MS/MS apresentou linearidade na faixa de concentração de 0,025 a 1,25 ng mL-1 com R2 acima de 0,9950 e a falta de teste de ajuste (p > 0,05); precisão com coeficientes de variação inferiores a 12% e exatidão com erro padrão relativo inferior a 14%. Este método foi aplicado com sucesso para determinação de fármacos em amostras de plasma de pacientes esquizofrênicos para fins de monitorização terapêutica. No capítulo II, o desempenho cromatográfico de colunas C18 superficialmente e totalmente porosas com diferentes tamanhos de partícula foi avaliado para a análise de fármacos psicotrópicos por LC-MS/MS e LC-DAD. Com o sistema LC-MS/MS foram avaliados os seguintes parâmetros cromatográficos: altura do prato reduzido vs velocidade linear reduzida, impedância vs velocidade linear reduzida, tempo da corrida cromatográfica vs vazão, pressão vs vazão, resolução, capacidade de pico, assimetria e fator de retenção. Já com o sistema LC-DAD foram avaliados a hidrofobicidade, atividade silanol e impurezas metálicas também foram avaliadas. As colunas com superfície carregada apresentaram maior eficiência cromatográfica para os fármacos em sua forma ionizada. Já as colunas com partículas menores que 2 µm (Cortecs 1,6 µm, Acquity 1,7 µm, e Kinetex 1,7 µm) apresentaram maior eficiência cromatográfica para os fármacos na forma parcialmente ionizada. Os modelos matemáticos gerados foram capazes de prever a pressão e o tempo da corrida cromatográfica em diferentes vazões para todas as colunas. Considerando a eficiência, impedância, resolução, capacidade de pico, fator de retenção e hidrofobicidade, as colunas Cortecs 1,6 µm e Acquity 1,7 µm apresentaram melhor desempenho durante a análise dos fármacos em amostra de plasma. O capítulo III descreve o desenvolvimento e validação dos métodos SPME-UHPLC-MS/MS e Bio-SPME-Nano-ESI-MS/MS para a determinação dos endocanabinóides (AEA e 2-AG) em amostras biológicas. Para a otimização do processo SPME foram avaliadas as fases SPME (C18, C30 e HLB) e os solventes para dessorção (metanol, acetonitrila e isopropanol). Os aditivos modificadores de matriz, como cloridrato de guanidina, ácido trifluoroacético e acetonitrila foram avaliados por planejamento experimental. Os métodos SPME-UHPLC-MS/MS e Bio-SPME-Nano-ESI-MS/MS, com a fase HLB biocompatível, apresentaram para ambos endocanabinóides valores de LOQs de 1 ng mL-1 e 50 ng mL-1, respectivamente. O método Bio-SPME-Nano-ESI-MS/MS permitiu o direto acoplamento da fibra SPME ao espectrômetro de massas via dessorção/ionização nanoeletrospray que resultou em rápida determinação quantitativa dos endocanabinóides em amostras biológicas.<br>This thesis is divided into three chapters. Chapter I describes the development of a column switching UHPLCMS/MS method to determine psychotropic drugs in schizophrenic patients plasma samples simultaneously. Polytherapy is a common practice in schizophrenia treatment. Therefore, therapeutic drug monitoring has been applied to adjust doses and to customize pharmacological therapy. The column switching UHPLCMS/MS method developed here is linear at concentrations ranging from 0.025 to 1.25 ng mL-1 with R2 above 0.9950 and presents lack of fit test (p > 0.05), precision with coefficients of variation lower than 12%, and accuracy with relative standard error lower than 14%. This method was successfully applied to determine drugs in schizophrenic patients plasma samples for therapeutic drug monitoring. In chapter II, the chromatographic performance of C18 superficially porous columns and of C18 fully porous columns with different particle sizes were evaluated for analysis of psychotropic drugs by LC-MS/MS and LC-DAD. Within the LC-MS/MS system, the following chromatographic parameters were assessed: reduced plate height vs reduced linear velocity, impedance vs reduced linear velocity, chromatographic run time vs flow rate, backpressure vs flow rate, resolution, peak capacity, asymmetry, and retention factor. Within the LC-DAD system, hydrophobicity, silanol activity, and metal impurities were also examined. Columns with charged surface displayed improved chromatographic efficiency for drugs in the ionized form. Columns with particles smaller than 2 µm (Cortecs 1.6 µm, Acquity 1.7 µm, and Kinetex 1.7 µm) presented higher chromatographic efficiency for the drugs, which were in their partially ionized form. The generated mathematical models were able to predict the backpressure and the chromatographic run time at different flow rates for all the columns. Considering efficiency, impedance, resolution, peak capacity, retention factor, and hydrophobicity, columns Cortecs 1.6 µm and Acquity 1.7 µm provided the best performance during analysis of drugs in plasma samples. Chapter III describes the development and validation of the SPME-UHPLC-MS/MS and the Bio-SPME-Nano-ESI-MS/MS methods for determination of endocannabinoids (AEA and 2-AG) in biological samples. To optimize the SPME process, SPME coatings (C18, C30, and HLB) and solvents for desorption (methanol, acetonitrile, and isopropanol) were evaluated. Matrix modifier additives, such as guanidine hydrochloride, trifluoroacetic acid, and acetonitrile, were assessed by experimental design. The SPME-UHPC-MS/MS and the Bio-SPME-Nano-ESI-MS/MS methods with HLB biocompatible coating provided LOQ values of 1 ng mL-1 and 50 ng mL-1, respectively, for both endocannabinoids. The Bio-SPME-Nano-ESI-MS/MS method allowed direct coupling of SPME fibers to the mass spectrometer by desorption/ionization nanoelectrospray, which resulted in rapid quantitative determinations of endocannabinoids in biological samples.
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Carvalho, Cristiane Ribeiro de. "Envolvimento do sistema endocanabinoide na reconsolidação de memórias hedônicas em ratos Wistar." reponame:Repositório Institucional da UFSC, 2014. https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/128772.
Full textAbstract:
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014.<br>Made available in DSpace on 2015-02-05T20:19:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1
329040.pdf: 2297041 bytes, checksum: be23c544fc88703d48194f385ac02c0a (MD5)
Previous issue date: 2014<br>Indivíduos dependentes constantemente apresentam recaídas após a evocação de memórias relacionadas à experiência com a droga. O sistema endocanabinoide está criticamente envolvido em processos específicos de memória, motivação e reforço induzido por drogas. Neste sentido, o propósito deste estudo foi avaliar o impacto do sistema endocanabinoide e os efeitos do canabidiol (CBD), um componente não psicotomimético da Cannabis sp., sobre a reconsolidação da memória relacionada à droga em ratos. Imediatamente após a reativação da memória, grupos independentes de ratos previamente treinados no protocolo de preferência condicionada ao lugar induzida pela morfina (PCL-morfina), receberam uma única injeção sistêmica de diferentes agentes canabinoides, incluindo: antagonista seletivo dos receptores CB1 (rimonabanto) e CB2 (AM630); agonista não seletivo (WIN 55,212-2); inibidor do catabolismo da anandamida (URB597); agonista endógeno 2-araquidonoilglicerol (2-AG, infusão intra-hipocampal) ou CBD; Também foram avaliados os efeitos do tratamento com CBD sobre a reinstalação da PCL induzida pela morfina e na subsequente abstinência motivacional precipitada pela naltrexona. Os testes ocorreram 1 e 2 semanas pós-tratamento. O bloqueio dos receptores canabinoides CB1 prejudicou de maneira persistente a PCL induzida pela morfina, enquanto o agonista seletivo dos receptores CB2 (AM1241) apresentou uma tendência em reduzir o parâmetro de PCL. A ativação direta pelo agonista WIN 55,212-2, assim como o bloqueio seletivo dos receptores CB2, não produziram efeitos significativos sobre a PCL. Entretanto, a inibição da degradação da anandamida promoveu um aumento transitório da PCL, que foi mediado pelos receptores CB1. A ativação intra-hipocampal dos receptores canabinoides, pelo 2-AG, também aumentou a PCL. Adicionalmente, o CBD interrompeu a reconsolidação da memória relacionada à droga e enfraqueceu a subsequente abstinência motivacional condicionada no mesmo contexto. Nossos achados sugerem que os endocanabinoides são necessários para a desestabilização da memória hedônica, reativada pela reexposição ao contexto, como parte do processo de reconsolidação. Adicionalmente, fornece evidências do efeito do CBD em prejudicar as memórias relacionadas à droga pelo bloqueio da reconsolidação, ressaltando seu potencial terapêutico em atenuar as recaídas associadas às memórias relacionadas à droga.<br><br>Abstract : Drug addicts constantly relapse to drug seeking after recall of memories linked to the drug experience. The endocannabinoid system is critically involved in specific processes of memory, motivation and drug reinforcement. The purpose of this study was to investigate the impact of the endocannabinoid system, along with the effects of cannabidiol (CBD), a non-psychotropic component of Cannabis sp., on reconsolidation of drug-related memories in rats. Immediately post-reactivation memory, independent groups of rats - previously trained on morphine conditioned place preference (morphine-CPP) - received a single systemic injection of different cannabinoid drugs including: cannabinoid CB1 receptor antagonist (rimonabant); CB2-selective agonist (AM1241) or antagonist (AM630); non-selective agonist CB1/CB2 (WIN 55,212-2); inhibitor of catabolism of anandamide (URB597); endocanabinod 2-arachidonoylglycerol (2-AG, intra-hippocampal infusion, exceptionally) or CBD. We also investigate the effects of CBD post-reactivation treatment on reinstatement of morphine reward memory and on subsequent naltrexone-precipitated conditioned withdrawal. Morphine-CPP was retested, most of time 1 and 2 weeks later. Blockade of CB1 cannabinoid receptors impaired CPP reconsolidation of morphine-CPP at both tests 1 and 2 weeks post-reactivation, whereas selective CB2 agonist (AM1241) tended to reduce the morphine-CPP score. Neither the direct activation of receptors by synthetic agonist WIN 55,212-2 nor selective blockade of CB2 receptors produced significant effects on morphine-CPP. However, boosting endocannabinoid signaling by inhibition of anandamide metabolism promoted a transient CB1-dependent enhancement of CPP score. Moreover intra-hippocampal activation of cannabinoid receptors by 2-AG promoted an increase in morphine-CPP. Additionally, CBD disrupted the reconsolidation of drug-memory, blocked the reinstatement of morphine-CPP and weakened the subsequent conditioned motivational withdrawal in the same context. Our findings suggest that endocannabinoids are required for the destabilization of hedonic memories during context re-exposure as part of the reconsolidation process. Additionally, our study provide evidence for the disruptive effect of CBD on drug-related memories by the blockade of their reconsolidation, and highlight their therapeutic potential to attenuate the relapse associated with drug-related memories.
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Rodrigues, Jivago Röpke. "EFEITO DA ANANDAMIDA NOS MOVIMENTOS DE MASCAR NO VAZIO INDUZIDOS POR HALOPERIDOL EM RATOS: PARTICIPAÇÃO DO RECEPTOR CB1." Universidade Federal de Santa Maria, 2012. http://repositorio.ufsm.br/handle/1/9005.
Full textAbstract:
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior<br>Treatment with antipsychotic drugs may cause tardive dyskinesia in humans and orofacial dyskinesia in rodents. Although the dopaminergic system in basal ganglia has been implicated in these movement disorders, their underlying mechanisms remain unclear. In recent years, the identification of high density of CB1 cannabinoid receptors within the basal ganglia has suggested a potential role for endocannabinoids in the control of basal ganglia-related movement disorders. Thus, the present study aimed to investigate whether CB1 receptors are involved in haloperidol-induced orofacial dyskinesia in rats. Adult male rats were treated with haloperidol decanoate (38 mg/kg, i.m., single administration). After 24 days, the animals were submitted to stereotaxic surgery for insertion of cannulas on right ventricle. After recovery, the effect of anandamide (6 nmol, i.c.v.) and/or the CB1 receptor antagonist SR141716A (30 μg, i.c.v.) on haloperidol-induced VCMs was assessed. Anandamide reversed haloperidol-induced VCMs. SR141716A (30 μg, i.c.v.) did not alter haloperidol-induced VCM per se, but prevented the effect of anandamide on VCM in rats. In conclusion, our results show that activation of CB1 receptor may prevent haloperidol-induced VCMs in rats, implicating cannabinoid signaling via CB1 receptor in orofacial dyskinesia.<br>O tratamento com antipsicóticos pode causar discinesia tardia em humanos e discinesia orofacial em roedores. Embora a via dopaminérgica nigroestriatal tem sido implicada nestas alterações motoras, seus mecanismos continuam não completamente esclarecidos. Recentemente, a identificação da alta densidade de receptores canabinóides (CB1) nos gânglios da base tem sugerido que os canabinoides possuem um papel importante no controle das desordens de movimento. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi investigar se os receptores CB1 estão envolvidos na discinesia orofacial induzida por haloperidol em ratos. Ratos machos adultos receberam decanoato de haloperidol (38 mg/kg, i.m., administração única). Após 24 dias os mesmos foram submetidos a cirurgia estereotáxica para a implantação de cânula no ventrículo direito. Após um período de recuperação, o efeito da anandamida (agonista canabinóide) (6 nmol, i.c.v.) e/ou do antagonista do receptor CB1, SR141716A (30 μg, i.c.v.), sobre os MMVs foi analisado. A anandamida reverteu os MMVs induzidos por haloperidol. O SR141716A (30 μg, i.c.v.) per se não alterou os MMVs induzidos por haloperidol, mas preveniu o efeito da anandamida sobre os MMVs em ratos. Em conclusão, nossos resultados mostram que a ativação dos receptores CB1 pode prevenir os MMVs induzidos por haloperidol em ratos, sugerindo a participação da sinalização canabinóide via receptor CB1 na discinesia orofacial.
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Barbosa, André Luiz dos Reis. "Colite experimental induzida pelo ácido trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) em ratos reduz a resposta hipernociceptiva inflamatória : papel das vias endocanabinóides, opióides endógenos e NO/GMPC/PKG/K+ATP." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2011. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2679.
Full textAbstract:
BARBOSA, André Luiz dos Reis. Colite experimental induzida pelo ácido trinitrobenzeno sulfônico em ratos reduz a resposta hipernociceptiva inflamatória : papel das vias endocanabinóides, opióides endógenos e NO/GMPc/PKG/K+ATP. 2011. 123 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011.<br>Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-24T13:41:28Z
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2011_tese_alrbarbosa.pdf: 1091889 bytes, checksum: 934f19a862470945ed4c9514a05704c8 (MD5)<br>Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-30T14:16:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1
2011_tese_alrbarbosa.pdf: 1091889 bytes, checksum: 934f19a862470945ed4c9514a05704c8 (MD5)<br>Made available in DSpace on 2012-05-30T14:16:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1
2011_tese_alrbarbosa.pdf: 1091889 bytes, checksum: 934f19a862470945ed4c9514a05704c8 (MD5)
Previous issue date: 2011<br>The aim of this study was to investigate a possible involvement of the opioids, endocannabinoids and NO/cGMP/PKG/K+ATP pathway in the antinociception of the Crohn´s experimental model in hypernociception induced by carragenan ou PGE2. Colitis was induced in the male Wistar rats (200-250) by intracolonic administration of 20 mg of 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) in 50% ethanol, ethanol 50% or an equivalent volume of saline. Three or fourteen days after the colitis induction several parameters were evaluated: paw edema induced by carrageenan (Cg; 500μg/hind paw) or dextran (Dxt, 500μg/hind paw), myeloperoxidase activity (MPO), neutrophil migration to pleural cavity. Paw edema was evaluated the right hind paw and measured by plethysmometry. Neutrophil migration was induced by Cg injection in the right hind paw or in the peritoneal cavity. After 4h, rats were sacrificed and the skin of the right hind paw was harvested to measure neutrophil infiltration by MPO assay. Neutrophil migration induced by Cg was also evaluated in the pleural cavity, with the total e differential leucocytes counted. The mechanical behavioral tests were performed by measuring the force in grams (g) applied through a digital analgesymeter (Insight®). In this test the rats received PGE2 (100ng/paw) or carrageenan (Cg; 500μg/paw) into the plantar surface. In order to investigate the involvement of the NO/cGMP/PKG/K+ATP pathway in this event there were used L-Noarg (antagonist of iNOS; 100ng/paw), ODQ ( guanilate ciclase blocker; 8μg/paw), L-Arg (200mg/kg), KT5823 ( PKG blocker; 1.5 μg/paw) and Glibenclamide ( K+ATP channels blocker; 160μg/paw). To evaluated the involvement of the opioids and cannabinoids in this event naloxone (opioids receptor blocker; 1 μg/paw) or AM251 ( cannabinoid receptor blocker type I; 80 μg/paw) or AM630 (cannabinoid receptor blocker type II; 25 μg/paw) were inject respectively. Our results shows that, in animals with TNBS-induced colitis, there was a significant inhibition in the Cg (3rd or 14th after colitis induction) and Dxt (3rd after colitis induction)-induced paw edema. There were no differences in MPO activity and neither in the pleural neutrophil infiltration induced by Cg in rats inoculated with TNBS -induced colitis (3rd after colitis induction) when compares to normal animals. Rats with colitis induced by TNBS showed an increased nociceptive threshold when induced by CG and PGE2. Treatment with ODQ, KT5823 and glibenclamide, naloxone, AM251 and AM630 decreased the nociceptive threshold when compared with TNBS colitis. L-NOARG decrease the nociceptive threshold in rats with colitis induced by TNBS and L-arginine reversed this effect. Our results suggest that the antinociceptive effect of the experimental model of Crohn´s disease induced by TNBS seemed to be mediated a decrease of inflammatory response independent of neutrophil migration and activation of the NO⁄cGMP/PKG pathway followed by the opening of K+ ATP channels and activation of opioid and cannabinoid system.<br>O presente teve por objetivo avaliar a diminuição da resposta hipernociceptiva inflamatória no curso do desenvolvimento da colite experimental induzida pelo ácido TNBS em ratos, bem como avaliar o papel da via NO/GMPc/PKG/K+ATP e a participação de opioides endógenos e endocanabinoides neste evento. Para tanto, as colites foram induzidas por TNBS (20mg) diluído em etanol a 50% ou etanol a 50%. O grupo controle recebeu somente salina via transanal. Três ou quatorze dias após a indução das colites foram avaliados os seguintes parâmetros: edema de pata por carragenina (Cg; 500μg/pata direita) ou dextrana (Dxt; 500μg/pata direita.) por pletismometria, atividade da enzima mieloperoxidase (MPO), migração de neutrófilos para cavidade pleural induzidas por Cg (500μg/pata direita) e a hipernocicepção mecânica induzida por PGE2 (100ng/pata) ou Cg (500μg/pata) aferido por analgesímetro digital (Insight®). Para verificar a participação da via NO/GMPc/PKG/K+ATP na diminuição da resposta hipernocicetiva da colite induzida por TNBS foram usados o L-Noarg (antagonista da NOSi; 100ng/pata) , O ODQ (bloqueador da guanilato ciclase soluivel; 8μg/pata), o KT5823 (antagonista da PKG; 1,5 μg/pata) e a glibenclamida (bloqueadora dos canais de K+ATP; 160μg/pata). Depois, para avaliar a participação opióide e canabinóide nesse evento, naloxona (antagonista de receptor opioide, 1,0 μg/pata) ou AM251 (antagonista de receptor canabinoide ; 1, 80 μg/pata) ou AM630 (antagonista de receptor canabinoide tipo 2; 25 μg/pata) foram injetados respectivamente. Os animais com colite induzida por TNBS apresentaram uma inibição significativa do edema de pata tanto com o Cg (Três ou quatorze dias após a indução) quanto com Dxt (Três dias após a indução), quando comparados com os outros grupos em estudo. Em nenhum dos dias estudados, foram observadas diferenças na atividade da MPO na pata e nem na avaliação da migração de neutrófilos para a cavidade pleural induzidas por Cg. Ratos com colite induzida por TNBS apresentavam diminuição na resposta hipernociceptiva induzida por Cg e PGE2. O tratamento com o ODQ, KT5823 e glibenclamida, naloxona, AM251 e AM630 reverteram esse efeito. O L-Noarg também reverteu o efeito entinociceptivo da colite induzida por TNBS, mas com a administração da L-Arginina esse efeito foi recuperado. Apartir dos nossos resultados podemos concluir que a colite induzida por TNBS diminuiu a hipernocicepção inflamatória induzida tanto por carragenina quanto por PGE2 por dimimuir parâmetros inflamatórios agudos como a resposta edematogênica a estímulos inflamatórios. Além disso, esse efeito antinociceptivo parece ser independente da infiltração de neutrófilos, mas dependente da ativação da via final NO/GMPc/PKG/K+ATP e estimulada pelas ações dos opióides e canabinóides endógenos.
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Vieira, Talita Helen Ferreira e. "Envolvimento do sistema endocanabinóide no efeito promnésico induzido pelo exercício físico." Universidade Federal de Minas Gerais, 2014. http://hdl.handle.net/1843/BUOS-9MKJ8G.
Full textAbstract:
It is well known that physical exercise has positive effects on cognitive functions and hippocampal plasticity. The underlying mechanisms, however, have remained to be further investigated. Here we tested the hypothesis that the memory-enhancement promoted by physical exercise relies on facilitation of the endocannabinoid system. We observed that the spatial memory (not working memory) tested in the object location paradigm did not persist in sedentary mice, but could be improved by 1 week of treadmill running. In addition, exercise up-regulated both CB1 receptor (but not CB2) and BDNF expression (but not NT3, NT4 and NGF) in the hippocampus. It also induced increase in cellular proliferation, astrogliogenesis and neurogenesis in the dentate gyrus. No alterations were observed regarding anxiety- and depression-like behavrious and locomotor activity. To verify if the changes observed required the CB1 activation, we treated the mice with the selective antagonist, AM251, before each period of physical activity. In line with our hypothesis, this drug prevented the exerciseinduced memory enhancement and BDNF expression. Furthermore, AM251 blocked the increase of the CB1 expression and prevented the cellular proliferation, astrogliogenesis and neurogenesis. To test if facilitating the endocannabinoid system signaling would mimic the alterations observed after exercise, we treated sedentary animals during 1 week with the anandamide-hydrolysis inhibitor, URB597 (FAAH inhibitor). Mice treated with this drug improved spatial memory and have increased levels of CB1 and BDNF expression in the hippocampus as well as increased cellular proliferation, astrogliogenesis and neurogenesis, showing that potentiating the endocannabinoid system equally benefits memory. In summary, our results showed that the favorable effects of exercise upon spatial memory, BDNF expression, gliogenesis and neurogenesis depend of CB1 receptor signaling, which can be mimic, in sedentary animals, by inhibition of anandamide hydrolysis. Thus, our results suggest that, at least in part, the promnesic effect of the exercise is dependent of CB1 receptor activation and is mediated by BDNF, possibly by increased hippocampal neurogenesis.<br>É bem conhecido que o exercício físico apresenta efeitos positivos sobre funções cognitivas e a plasticidade hipocampal. Entretanto, as bases moleculares relacionadas aos seus efeitos sobre a memória ainda não são completamente compreendidas. Neste estudo nós investigamos a hipótese de que a melhora da memória promovida pelo exercício físico depende da facilitação do sistema endocanabinóide. Nós observamos que a memória espacial (mas não a de trabalho), avaliada pelo teste de reconhecimento espacial de objeto, não persiste em camundongos sedentários, mas o exercício físico realizado durante uma semana foi capaz de melhorá-la. Além disso, o exercício foi capaz de promover aumento na expressão hipocampal do receptor CB1 (mas não do receptor CB2), do BDNF (mas não de, NT3, NT4 e NGF) assim como induziu aumento na proliferação celular, astro-gliogênese e neurogênese no giro denteado. Nenhuma alteração foi encontrada em comportamentos tipo-ansiedade, tipo-depressão e atividade locomotora. Para verificar se as alterações observadas necessitavam da ativação do receptor CB1, nós tratamos os animais com um antagonista seletivo, AM251, antes de cada sessão de exercício físico. De acordo com a nossa hipótese, essa droga preveniu a melhora da memória induzida pelo exercício e o aumento da expressão do BDNF. Além disso, o AM251 bloqueou o aumento da expressão de CB1 e impediu a ocorrência da proliferação celular, astro-gliogênese e neurogênese. Para testar se a facilitação da sinalização endocanabinóide poderia mimetizar os efeitos observados após o exercício, nós tratamos os animais sedentários, durante uma semana, com uma droga que impede a hidrólise da anandamida, o URB597 (inibidor da FAAH). Os animais tratados com essa droga melhoraram a memória espacial e aumentaram a expressão de CB1 e BDNF no hipocampo assim como a proliferação celular, astro-gliogênese e neurogênese, mostrando que a potencialização da sinalização canabinóide igualmente beneficia a memória. Em resumo, nossos resultados mostraram que os efeitos do exercício físico sobre a memória espacial, expressão de BDNF, proliferação celular, astro-gliogênese e neurogênese dependem da sinalização do receptor CB1, o que pode ser mimetizado, em animais sedentários, pela inibição da hidrólise da anandamida. Assim, nossos resultados sugerem que, pelo menos em parte, o efeito promnésico do exercício físico depende da ativação do receptor CB1 e é mediado pelo BDNF, possivelmente, por ele induzir um processo de neurogênese hipocampal.
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Vechiato, Fernanda Maria Veanholi. "Participação do sistema endocanabinóide nas respostas comportamentais, hormonais e neuronais induzidas pela sobrecarga salina." Universidade de São Paulo, 2014. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17134/tde-10082015-103622/.
Full textAbstract:
O sistema endocanabinóide (eCB) tem sido reconhecido como um importante modulador da homeostase energética e recentemente estudos o apontam como um possível integrador da homeostase hidroeletrolítica. Estudos recentes do nosso laboratório demonstraram a participação do receptor canabinóide do tipo 1 (CB1R) no controle da secreção neurohipofisária em resposta a expansão hipertônica do volume extracelular. Dessa forma, o presente trabalho visou esclarecer a participação do sistema eCB, particularmente do CB1R, nas respostas neuronais, neuroendócrinas e comportamentais induzidas pela sobrecarga salina de 4 dias (SS). Uma vez que os animais em SS apresentam hipofagia induzida pela hiperosmolalidade, buscou-se avaliar as vias de integração do controle da homeostase energética e do balanço hidroeletrolítico por meio da introdução de um grupo em dieta pareada (pair fed, PF). De forma a investigar a hipótese acima, utilizou-se como ferramenta farmacológica o agonista seletivo CB1R, araquidonil-2-cloroetilamida (ACEA - 0,1g/5L), administrado por via intracerebroventricular (icv). Inicialmente, nosso trabalho mostrou que a SS promoveu aumento da expressão de CB1R tanto nos núcleos supra-óptico (NSO) e paraventricular (NPV) do hipotálamo quanto em estruturas da lâmina terminal [órgão subfornicial (SFO), o órgão vasculoso da lâmina terminal (OVLT) e o núcleo pré-óptico mediano (MnPO)]. Tais observações foram reforçadas pela análise microscópica destas regiões cerebrais por imunofluorescência, que evidenciou aumento da imunomarcação para CB1R no NPV, NSO e SFO em animais submetidos a SS. Estes resultados também mostraram que a maioria dos terminais pré-sinápticos CB1R-positivos estão localizados predominantemente na porção ventral do NSO, na qual predominam neurônios vasopressinérgicos. Os dados mostram ainda que todas as respostas induzidas pela SS foram revertidas após a reintrodução dos líquidos (RL, água e NaCl 0,3M). Já no grupo PF, não foram observadas alterações na expressão de CB1R em nenhuma das áreas avaliadas. No entanto, após a RL, os animais PF apresentaram hipoosmolalidade plasmática e aumento da expressão de CB1R na LT, sendo este último efeito aparentemente mediado por um aumento da expressão deste receptor no SFO. Em animais normoidratados, a administração central de ACEA produziu um aumento significativo na ingestão alimentar, sendo esta resposta ausente nos animais submetidos a SS, apesar do aumento da expressão de CB1R no hipotálamo verificada neste grupo. Entretanto, o pré-tratamento com ACEA foi capaz de potencializar a ingestão de água induzida pela SS, não produzindo efeitos significativos sobre este parâmetro no grupo PF. Este estudo demonstrou ainda que a SS não alterou as concentrações plasmáticas de angiotensina II (ANGII), porém promoveu aumento signficativo nas concentrações plasmáticas de corticosterona, vasopressina (AVP) e ocitocina (OT), além de diminuir a secreção de peptídeo natriurético atrial (ANP). Em animais submetidos a SS, o prétratamento com ACEA potencializou a secreção de corticosterona e preveniu o aumento da secreção de AVP e OT. Por outro lado, não foram observados efeitos da administração de ACEA sobre a secreção de ANP e ANGII induzida pela SS. Após a RL, o grupo SS apresentou normalização das concentrações plasmáticas hormonais, não sendo observados quaisquer efeitos da administração de ACEA nestas condições experimentais. No grupo PF, por sua vez, após a RL foi observada diminuição na secreção de OT e aumento nas concentrações plasmáticas de ANGII, efeitos estes não alterados pelo pré-tratamento com ACEA. Em conjunto, nossos dados sugerem que o CB1R participa ativamente das respostas homeostáticas comportamentais e neuroendócrinas desencadeadas pela SS, sendo estas respostas especificamente relacionadas ao controle da homeostase hidrossalina e não secundárias à hipofagia induzida pela hiperosmolalidade. Desta forma, conclui-se que a participação do CB1R na homeostase hidroeletrolítica ocorre em paralelo e independentemente da modulação exercida por este receptor sobre a homeostase energética.<br>The endocannabinoid system (eCB) has been recognized as an important modulator of energy homeostasis and recent studies suggest that this system may play a possible integrator role on hydromineral homeostasis. Recent studies from our laboratory demonstrated the involvement of the type 1 cannabinoid receptor (CB1R) in the control of neurohypophyseal secretion in response to hypertonic extracellular volume expansion. Therefore, the present study aimed to clarify the involvement of the ECB system, particularly of CB1Rs, in neuronal, neuroendocrine and behavioral responses induced by 4 days of salt load (SS). Since the animals submitted to SS exhibit a well known state of hyperosmolality-induced hypophagia, we attempted to evaluate the integrated control of energy homeostasis and hydroelectrolytic balance through the introduction of a paired diet group (pair fed, PF). In order to achieve these goals, this study employed as a pharmacological tool the CB1R selective agonist, arachidonoyl-2\'-chloroethylamide (ACEA-0.1g/5L), administered intracerebroventricularly (icv). Initially, our work showed that SS increased the expression of CB1R in both supraoptic (SON) and paraventricular (PVN) nuclei of the hypothalamus, as well as in the structures of the lamina terminalis [subfornical organ (SFO), organum vasculosum of the lamina terminalis (OVLT) and median preoptic nucleus (MnPO)]. These observations were reinforced by the microscopic analysis of these brain regions by immunofluorescence, which showed increased immunostaining for CB1R in the PVN, SON and SFO in animals submitted to SS. These results also showed that most of the presynaptic CB1R-positive terminals are located predominantly in the ventral part of the SON, which is characterized by the presence of vasopressinergic neurons. The data also showed that all SS-induced responses were reversed after reintroduction of fluids (RF, water and 0,3M NaCl). On the other hand, no changes in the expression of CB1R in any of the evaluated areas were observed in the PF group. However, after RF, PF animals showed hypoosmolality and increased expression of CB1R in the LT, being the latter effect apparently mediated by increased expression of this receptor in SFO. In euhydrated animals, the central administration of ACEA produced a significant increase in food intake, being this response absent in animals submitted to SS, despite the increased expression of CB1R in the hypothalamus observed in this group. However, pretreatment with ACEA was able to potentiate SS-induced water intake, producing no significant effect on this parameter in the PF group. This study also demonstrated that SS did not alter plasma concentrations of angiotensin II (ANG II), but significantly increased plasma concentrations of corticosterone, vasopressin (AVP) and oxytocin (OT), and decreased the secretion of atrial natriuretic peptide (ANP). In animals submitted to SS, pretreatment with ACEA enhanced the secretion of corticosterone and prevented the increased secretion of AVP and OT. Moreover, no effect of ACEA was observed on the SS-induced ANG II and ANP secretion. After RF, the SS group showed normalization of hormonal plasma concentrations, and no effects of ACEA administration were verified under these experimental conditions. After RF, the PF group exhibited a decrease in OT secretion and increased plasma concentrations of ANG II, effects that were not altered by pretreatment with ACEA. Taken together, our data suggest that CB1Rs actively participate in behavioral and neuroendocrine homeostatic responses triggered by SS, and that these responses were specifically related to the control of hydromineral homeostasis and not secondary to the hyperosmolality-induced hypophagia. Therefore, we conclude that the involvement of CB1R in electrolyte homeostasis occurs in parallel and independently of the modulation exerted by this receptor on energy homeostasis.
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Guerra, Mirian Elisa Rodrigues. "Investigação do modo de ação independente de receptores do endocanabinóide anandamida por dinâmica molecular /." São José do Rio Preto, 2019. http://hdl.handle.net/11449/182231.
Full textAbstract:
Orientador: José Roberto Ruggiero<br>Coorientador: Jorge Chahine<br>Banca: Manoel de Arcísio Miranda Filho<br>Banca: Pedro Pascutti<br>Banca: Ronaldo Junio de Oliveira<br>Banca: Alexandre Sumán de Araújo<br>Resumo: A anandamida é uma molécula anfipática que tem papel fundamental nas funções neurofisiológicas, sendo o agonista endógeno dos receptores canabinóides conhecidos como CB1 e CB2, os mesmos receptores dos compostos psicoativos da Cannabis sativa. Estudos mostram que a anandamida é capaz de realizar suas funções neurofisiológicas mesmo com seus receptores inativos, sugerindo uma atuação independente de receptores. Essa hipótese aliada com a teoria dos lipídios sugere que a anandamida interaja com os fosfolipídios alterando suas propriedades elásticas que levam a uma abertura ou fechamento das proteínas de membrana que são responsáveis por seu efeito biológico. As propriedades elásticas de uma bicamada lipídica podem ser associadas com seu perfil de pressão lateral, dessa forma, para obtermos informações a respeito do modo de ação independente de receptor investigamos como a anandamida particiona em uma bicamada de DOPC e quais propriedades estruturais e elásticas são alteradas por ela. Os resultados mostraram que a preferência do AEA é particionar na bicamada com seus grupos hidrofílicos voltados para a fase aquosa, na posição próxima ao grupo fosfato e éster e mantendo uma estrutura preferencial estendida, onde sua cauda acílica fica protegida das moléculas de água no núcleo hidrofóbico da bicamada. A crescente concentração de AEA não é capaz de alterar significantemente propriedades da membrana como, espessura, área por lipídio e parâmetro de ordem, porém altera...<br>Abstract: Anandamide is an amphipathic molecule that plays a fundamental role in neurophysiological functions, being the endogenous agonist of the cannabinoid receptors known as CB1 and CB2, the same receptors of the psychoactive compounds of Cannabis sativa. Studies show that anandamide is able to perform its neurophysiological functions even with its inactive receptors, suggesting an independent performance of receptors. This hypothesis allied with the lipid theory suggests that anandamide interacts with the phospholipids by altering its elastic properties that lead to an opening or closing of the membrane proteins that are responsible for its biological effect. The elastic properties of a lipid bilayer can be associated with its lateral pressure profile, so, to obtain information about the receptor-independent mode of action, we investigated how anandamide partitions in a DOPC bilayer and which structural and elastic properties are altered for her. The results showed that the AEA preference is to partition the bilayer with its hydrophilic groups facing the aqueous phase, in the position close to the phosphate and ester group and maintaining an extended preferred structure, where its acrylic tail is protected from the water molecules in the hydrophobic core of the bilayer. The increasing concentration of AEA is not capable of significantly changing membrane properties such as thickness, area by lipid and order parameter, but it significantly alters the lateral pressure profile and ...<br>Doutor
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Schreiber, Anne Karoline. "Efeito da anandamida e de drogas que interferem no sistema endocanabinóide na dor neuropática diabética." reponame:Repositório Institucional da UFPR, 2012. http://hdl.handle.net/1884/28520.
Full text
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Assis, Anna Bárbara Borges de. "Participação do sistema endocanabinóide no núcleo leito da estria terminal sobre respostas de ansiedade em ratos." Universidade de São Paulo, 2017. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-22082017-145043/.
Full textAbstract:
O sistema endocanabinoide é composto por ligantes endógenos, enzimas responsáveis pela síntese e degradação desses ligantes, além de receptores específicos. As duas principais moléculas endógenas, anandamida (AEA) e 2- araquidonilglicerol (2-AG), após sintetizadas, são difundidos para a fenda sináptica e agem retrogradamente em receptores canabinóides do tipo 1 e/ou 2 (CB1 e CB2, respectivamente). A ação da AEA termina após processo de internalização seguido por hidrólise através da enzima FAAH (fatty acid amid hydrolase; amidohidrolase de acidos graxos), presente no neurônio pós-sináptico. O 2-AG, por sua vez, é degradado pela MAGL (monoacilglicerol lipase), localizada pré-sinapticamente. O receptor CB1 modula negativamente a liberação de diversos neurotransmissores no sistema nervoso central. A participação dos endocanabinoides é amplamente descrita em diversas estruturas cerebrais envolvidas na expressão de respostas relacionadas aos comportamentos de ansiedade e medo, tendo seus efeitos mediados principalmente por CB1 e CB2. Entretanto, o papel dos endocanabinoides em algumas estruturas ainda não está completamente elucidado. Dentre essas, destaca-se o Núcleo Leito da Estria Terminal (NLET), uma estrutura límbica com importante papel na integração de informações associadas com controle autonômico, endócrino e comportamental durante situações aversivas. Há poucas evidências da presença e do envolvimento do sistema endocanabinoide no NLET sobre a modulação de respostas de ansiedade. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar o envolvimento do sistema endocanabinoide presente no NLET na modulação de respostas aversivas inata e aprendida. Para isso ratos Wistar (240g - 270g) foram implantados com cânulas guia bilateralmente no NLET para administração de drogas. Foram utilizados: veículo (DMSO 10%), antagonista de receptores CB1, o AM251 nas doses de 0,1 a 0,3 nmol/100nL e um inibidor da enzima FAAH, URB597 nas doses de 0,01 e 0,1 nmol/100nL. Cinco dias após a cirurgia estereotáxica, os animais foram submetidos ao teste de resposta inata do Labirinto em cruz elevado por 5 minutos. Avaliou-se o número de entradas e o tempo gasto nos braços abertos e fechados. Dois a três dias após, os animais foram submetidos ao protocolo do medo condicionado ao contexto, realizado em 3 dias consecutivos. No dia do teste, respostas comportamentais (tempo de congelamento) e autonômicas (Pressão arterial média; Frequência cardíaca, e Temperatura cutânea da cauda) foram continuamente avaliadas durante 10 min. Nossos resultados demonstraram que o bloqueio ou ativação de receptores CB1 no NLET não alterou as respostas de medo inato. Entretanto, no medo aprendido, o antagonismo de receptores CB1 no NLET aumentou o componente comportamental e pressórico. Ainda, a inibição da FAAH no NLET, via CB1, diminuiu o componente comportamental e pressórico da resposta emocional condicionada. Desta maneira, podemos sugerir que o sistema endocanabinoide presente no NLET modula respostas de medo aprendido, sem intervir nas respostas de medo inato.<br>The cannabinoid system is composed by two main endogenous ligands, enzymes responsible for synthesis and degradation of these ligands, and specific receptors. The two main endogenous molecules, anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2- AG), after synthesized post-synaptically, are released into the synaptic cleft, where they activate cannabinoid receptors type 1 and 2 (CB1 and CB2, respectively). AEA action terminates after internalization followed by enzymatic hydrolysis via FAAH (fatty acid amid hydrolase) located in the postsynaptic neuron. Meanwhile, 2-AG is degraded presynaptically by MAGL (monoacylglycerol lipase). CB1 receptor negatively modulates the release of several neurotransmitters in central nervous system. The endocannabinoid system is widely present in several brain structures involved on fear expression and anxiety-related responses, mostly mediated via CB1 and CB2 receptors. Nevertheless, the role of the endocannabinoids system role in specific brain structures is not yet completely elucidated. One structure in particular, is the Bed Nucleus of Stria Terminales (BNST), which is a limbic structure responsible for integration of autonomic, neuroendocrine and behavioral information during aversive situations. There is little evidence about the presence and involvement of endocannabinoid system in the BNST on anxiety responses modulation. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the role of the endocannabinoid system in the BNST on the modulation of innate and learned aversive responses. Male Wistar rats (240 - 270g) were submitted to stereotaxic surgery for bilateral guide cannula implantation directed to the BNST, for drug administration. Animals received local injections of vehicle, AM251 (CB1-antagonist; 0,1 - 0,3 nmol/100nL), URB597 (an inhibitor of FAAH; 0,01 - 0,1 nmol/100nL). Five days after the stereotaxic surgery, animals were submitted to the innate response test, the elevated plus maze, for 5 minutes. The percentage of entries and time spent in open and the number of enclosed arms entries were analyzed. After two to three days, animals were submitted to the contextual fear conditioning protocol, performed in three consecutive days. On test day, behavioral (freezing) and autonomic responses (mean arterial pressure, heart rate and tail cutaneous temperature) were recorded for 10 min. Our data suggest that after CB1 receptors blocking or activation in the BNST do not promote changes in innate fear responses. However, during fear learning, CB1 receptor antagonism in the BNST increased freezing behavior and mean arterial pressure. In addition, FAAH inhibition in the BNST, via CB1, reduced freezing behavior and mean arterial pressure in the emotional conditioned response. These results suggest that endogenous cannabinoid system in the BNST can modulate defensive responses in fear learning, but not innate fear responses.
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SANTOS, Rafaela Silva dos. "Investigação da participação do sistema endocanabinóide e células da glia na dor muscular controlada pelo exercício físico." Universidade Federal de Alfenas, 2016. https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/820.
Full textAbstract:
A dor muscular afeta cerca de 11 a 24% da população mundial. É de origem multifatorial, podendo ser causada por fatores físicos, emocionais, psicológicos e sociais e é cada vez mais encontrada na prática clínica. Estudos tem demonstrado que o exercício físico é uma atividade que auxilia no controle da dor. Os receptores canabinóides do tipo 2 (CB2), expressos em tecidos periféricos e células inflamatórias, parecem estar envolvidos no controle da dor. Além disso, estudos tem demonstrado que tais receptores também estejam expressos no Sistema Nervoso Central, incluindo células microgliais. Sendo assim, o presente estudo investigou a participação de receptores CB2 e o envolvimento da micróglia espinal no controle da dor muscular por meio do exercício físico. Para isso, foram utilizados camundongos fêmeas da linhagem C57BL/6, pesando entre 20 a 25g. O limiar nociceptivo foi avaliado pelo teste de filamentos de Von frey e pelo teste da placa quente. O modelo de dor muscular foi induzido pela injeção intramuscular de carragenina no músculo gastrocnêmio direito. Para verificar os níveis de citocinas pró-inflamatórias, Il-1β e TNF-α, foi realizado o ensaio de ELISA. A dor muscular pode gerar inflamação com aumento da temperatura local, sendo assim, utilizamos a técnica de termografia para verificar as alterações na temperatura local dos animais. Foram utilizadas as drogas, AM630, para investigar a participação de receptores CB2; o MAFP, para avaliar a participação de endocanabinóides e a minociclina, para investigar o envolvimento da micróglia. Após a terceira semana de natação, os animais apresentaram uma redução da alodínia mecânica e da hiperalgesia térmica induzidas pela carragenina i.m. O AM630, reverteu a antinocicepção induzida pelo exercício, em ambos os testes nociceptivos. O MAFP inibiu a nocicepção muscular nos animais exercitados, apenas no teste da placa quente. A minociclina bloqueou a nocicepção apenas nos animais sedentários com dor muscular. Os resultados do ensaio de ELISA demonstraram que o exercício reduziu os níveis de TNF-α, os quais se encontraram aumentados nos animais com dor muscular que não foram exercitados. Já os níveis basais de IL-1β apresentaram reduzidos apenas nos animais submetidos ao modelo de dor muscular e que realizaram o treinamento físico. Por meio da análise termográfica, foi encontrado uma redução da temperatura local nos animais exercitados com dor muscular. A micróglia parece estar envolvida na termorregulação local dos animais com dor muscular exercitados, pois quando a micróglia foi bloqueada pela minociclina, a temperatura corporal nestes animais foi aumentada. Sendo assim, concluímos que o exercício inibe a dor muscular induzida pela carragenina, os receptores CB2 participam deste controle da dor e a micróglia parece estar envolvida na gênese e manutenção da dor muscular, com a liberação de citocinas pró-inflamatórias.<br>Muscle pain affects approximately 11-24% of the population. It is of multifactorial origin, which may be caused by physical, emotional, psychological and social factors and is increasingly found in clinical practice. Studies have shown that physical exercise is an activity that helps to control pain. Cannabinoid receptor type 2 (CB2) expressed in peripheral tissues and inflammatory cells, appear to be involved in pain control. In addition, studies have shown that these receptors are also expressed in the central nervous system, including microglial cells. Thus, the present study investigated the participation of CB2 receptors and the involvement of the spinal microglia in the control of muscle pain by exercise. For this, were used C57BL/6 female mice, weighing between 20 and 25g. The nociceptive threshold was measured by Von Frey filaments test and hot plate test. The muscular pain model was induced by intramuscular injection of carrageenan in the right gastrocnemius muscle. To verify the levels of pro-inflammatory cytokines, we performed the ELISA assay. Muscle pain can lead to inflammation with increased local temperature, so we use thermography technique to check for changes in the local temperature of the animals. The following drugs were used, AM630, to investigate the involvement of CB2 receptors, MAFP to evaluate the role of endocannabinoids and minocycline to investigate the role of microglia. After the third week of swimming, the animals showed a reduction in mechanical allodynia and thermal hyperalgesia induced by carrageenan i.m. The AM630, reversed the antinociception induced by exercise in both nociceptive tests. MAFP inhibited muscle nociception in animal exercised only in the hot plate test. Minocycline blocked nociception only in the sedentary animals with muscular pain. The results of the ELISA assay showed that exercise reduced TNF-α levels, which were found in animals with increased muscle pain, which have not been exercised. Basaline levels of IL-1β showed reduced only in animals submitted to muscular pain model and underwent physical training. By thermographic analysis, we find a reduction in the local temperature of trained animals with muscular pain. Microglia appear to be involved in thermoregulation location of animal muscle pain exercised because when the microglia were blocked by minocycline, body temperature was increased in these animals. Thus, we conclude that exercise inhibits muscle pain induced by carrageenan, CB2 receptors participate in this pain control and microglia seems to be involved in the genesis and maintenance of muscle pain, with the release of pro-inflammatory cytokines.<br>Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
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Silva, Daniel Moreira. "Papel do sistema endocanabinóide sobre alterações in vivo e ex vivo : implicações para a doença de Alzheimer esporádica." reponame:Repositório Institucional da UFABC, 2018.
Find full textAbstract:
Orientadora: Profª. Drª. Tatiana Lima Ferreira<br>Coorientador: Prof. Dr. Daniel Carneiro Carrettiero<br>Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, São Bernardo do Campo, 2018.<br>A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa
caracterizada por múltiplos déficits cognitivos, como prejuízo da memória
operacional, espacial e emocional. As principais características
histopatológicas da DA são o surgimento das placas amilóides e dos
emaranhados neurofibrilares. Os emaranhados se originam do acúmulo da
proteína tau fosforilada (p-tau), que ocorre devido a falhas nas suas vias de
degradação, como a via BAG2/HSP70. Esse acúmulo de p-tau no progresso da
DA é parte fundamental do surgimento e agravamento de processos
neurodegenerativos como perda sináptica e neuronal, relacionada à piora do
comprometimento cognitivo.
Os compostos canabinóides tem importante papel no progresso da DA,
regulando processos cognitivos, inflamatórios e de degradação de p-tau. Uma
redução da quantidade de anandamida (ANA) um endocanabinóide, no
encéfalo de humanos está correlacionada com o déficit cognitivo associado à
DA. Além disso, uma das formas da ANA exercer seu papel neuroprotetor em
processos neuropatológicos seria aumentando os níveis de HSP70, chaperona
envolvida na degradação de p-tau.
A maioria dos estudos que investigo
Os animais que receberam STZ tiveram déficits nos testes de
reconhecimento de novo objeto (RNO), latência de escape no labirinto em cruz
elevada (LCE) e condicionamento de medo ao som e a injeção de ANA
recuperou os prejuízos no RNO e no LCE. O condicionamento de medo ao
contexto e a inibição pré-pulso não foram alterados pela STZ e/ou ANA. STZ
também induziu alargamento ventricular, redução de receptores canabinóides
do tipo 1 e das proteínas sinápticas sinaptofisina e sintaxina. ANA preveniu o
aumento do ventrículo e a diminuição de sintaxina. Os níveis de SNAP-25 não
foram modificados por ANA e/ou STZ. A respeito da via de degradação da ptau,
STZ aumentou os níveis de p-tau Ser 396 e diminuiu p-tau Ser199/202,
HSP70 e BAG2. A ANA não preveniu nenhum desses efeitos, apenas acentuou
a redução de BAG2. A quantidade de tau total permaneceu inalterada pelos
tratamentos.
Os resultados sugerem que o sistema endocanabinóide pode estar
envolvido nos efeitos induzidos pela STZ, pois, embora a ANA não tenha
conseguido prevenir algumas alterações cognitivas observadas na DA
esporádica, ela evitou parcialmente as deficiências cognitivas induzidas pela
STZ e as alterações no volume ventricular e nos marcadores sinápticos. A
relação desse sistema com a degradação de p-tau ainda permanece não
esclarecida e são necessários mais estudos para melhor compreensão do
substrato neurobiológico pelo qual a ANA poderia exercer sua atividade
neuroprotetora.
.Assim, este estudo fortalece o uso de STZ como modelo de DA
esporádica e corrobora o potencial do sistema endocanabinóide como um
importante alvo terapêutico para a DA.<br>Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized
by multiple cognitive deficits, such as impairment of working, spatial and
emotional memory. The main histopathological features of AD are the
appearance of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. The tangles are
originated from the accumulation of phosphorylated tau protein (p-tau), which
occurs due to failures in its degradation mechanisms, such as the BAG2/HSP70
pathway. This accumulation of p-tau in AD progress is a fundamental part of the
onset and aggravation of neurodegenerative processes, including synaptic and
neuronal loss, related to the worsening of cognitive impairment.
Cannabinoid compounds play an important role in the pathological
progression of AD, regulating cognitive and inflammatory processes and p-tau
degradation. A reduction in the amount of anandamide (ANA), an
endocannabinoid, in the brain of humans is correlated to the cognitive deficit
associated with AD. In addition, one of the ways ANA exert its neuroprotective
role in neuropathological processes would be by increasing the levels of
HSP70, chaperone involved in the degradation of p-tau.
Most studies investigating the role of the endocannabinoid system in AD
have used transgenic animals, which are more correlated to familial AD, and
are not ideal models to mimic sporadic AD, which is the multifactorial form of
the disease, corresponding to more than 95% of the cases. The sporadic DA
model based on the intracerebroventricular (icv) injection of streptozotocin
(STZ) mimics the cognitive, metabolic, synaptic and histopathological changes
of the AD. However, little is known about the role the endocannabinoid system
in the changes observed in this model.
Thus, the objective of the present study was to evaluate the possible
preventive effect of ANA on cognitive changes, synaptic loss and alterations in
the HSP70/BAG2 pathway of p-tau degradation in a sporadic AD model. Thus,
Wistar rats received ANA and/or STZ icv in the same surgery and after 30 days
had their cognitive performance evaluated. Afterwards, they were euthanized
and their brains were removed for histological analysis and the hippocampus
were used for Western blotting analysis of the
onditioning tests and ANA injection recovered the impairments of the
performance in NOR and EPM. Contextual fear conditioning and pre-pulse
inhibition were not altered by STZ and/or ANA. STZ also induced ventricular
enlargement and reduced the levels of cannabinoid receptors of type 1 and of
the synaptic proteins synaptophysin and syntaxin. ANA prevented ventricular
enlargement and the decrease of syntaxin levels. SNAP-25 levels were not
modified by ANA and/or STZ. Regarding the degradation pathway of p-tau, STZ
increased p-tau Ser 396 and decreased p-tau Ser199 / 202, HSP70 and BAG2.
ANA did not prevent any of these effects, only accentuated the reduction of
BAG2. The total levels of tau remained unchanged by the treatments.
The results suggest that the endocannabinoid system may be involved in
the STZ-induced effects because, although ANA failed to prevent some
cognitive changes in sporadic AD, it partially inhibited STZ-induced cognitive
deficits and changes in ventricular volume and in the synaptic markers. The
relationship of this system to the degradation of p-tau remains unclear and
further studies are needed to better understand the neurobiological substrate by
which ANA could exert its neuroprotective activity.
Thus, this study strengthens the use of STZ as a sporadic DA model and
corroborates the potential of the endocannabinoid system as an important
therapeutic target for AD.
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Silveira, Sarah Sanders. "Avaliação da atividade muscular mastigatória, nocicepção associada e participação do sistema endocanabinóide no comportamento bruxismo-símile em ratos." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2015. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/15663.
Full textAbstract:
SILVEIRA, Sarah Sanders. Avaliação da atividade muscular mastigatória, nocicepção associada e participação do sistema endocanabinóide no comportamento bruxismo-símile em ratos. 2015. 111 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015.<br>Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T14:03:04Z
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2015_dis_sssilveira.pdf: 3224473 bytes, checksum: 7181a1c0611e57fbd96e90d669828a23 (MD5)<br>Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T14:21:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1
2015_dis_sssilveira.pdf: 3224473 bytes, checksum: 7181a1c0611e57fbd96e90d669828a23 (MD5)<br>Made available in DSpace on 2016-03-22T14:21:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2015<br>The increased masticatory muscle activity is considered a physical response to changes in emotional state. Stress and anxiety increase the myoelectric activity of the stomatognathic system muscles, with resulting parafunctions increase, as teeth clenching. Bruxism is a diurnal or nocturnal parafunctional activity including clenching or teeth grinding. Bruxism is strongly associated with the masticatory myofascial pain, a chronic facial pain of the masticatory muscles with possible blockage and limited mouth opening. The endocannabinoid system consists of cannabinoid receptors by the endogenous ligands (endocannabinoids) and proteins responsible for its metabolism. Endocannabinoids are involved in different physiological and pathological functions. The antinociceptive action of cannabinoids has been shown in several experimental models of pain, but there are no literature reports of cannabinoids involvement in nociception associated with muscle hyperactivity in parafunctional habits situations. The aim of this study was to study the masticatory muscle activity and nociception associated in emotional stress model in rats and the endocannabinoid system involvement. The study was approved by the Animal Research Ethics Committee of the Federal University of Ceará (N° 35/13). The communication box was used as stimulus instrument for emotional stress for 14 days. Subcutaneous electrodes were implanted in the masseter and temporal muscles region to evaluate the masticatory muscle activity and it was performed mechanical hyperalgesia test in these muscles during the emotional stress stimulation. Were also evaluated anxiety behavior parameters, body weight, adrenal glands gross weight and c-Fos expression and cannabinoid CB1 and CB2 receptors in the trigeminal ganglion and trigeminal spinal tract. Cannabinoid CB1 antagonist was administered and evaluated the nociceptive behavior. The expression of cannabinoid receptors in the masseter muscle was also assessed. The results showed a significant increase in stressed animals masticatory muscle activity on the seventh day of emotional stress stimulus. A significant reduction of masticatory muscles nociceptive threshold was observed, peaking on the eleventh day of emotional stress. The stressed animals showed anxiety behavior, with no differences in body weight or adrenal glands gross weight. The results also pointed that the stressed animals showed cytoplasmic vacuoles accumulation in the adrenal glands cortex, and increased expression of c-Fos and CB1 and CB2 receptors in the trigeminal ganglion and trigeminal spinal tract. The administration of the antagonist CB1 intensified the nociception on the fourth day of emotional stress. Cannabinoids CB1 and CB2 receptors have increased expression in the masseter muscle of the stressed animals. The data suggest that animals exposed to emotional stress have increased masticatory muscle activity and ‘brux-like’ behavior with a reduction in masticatory muscles nociceptive thresholds. Endocannabinoid system appears to be involved in the modulation of nociception induced emotional stress with increased expression of CB1 and CB2 receptors in the trigeminal ganglion, trigeminal spinal tract and masseter muscle.<br>O aumento da atividade muscular mastigatória é considerado uma resposta física de mudanças no estado emocional. O estresse e a ansiedade aumentam a atividade mioelétrica dos músculos do sistema estomatognático, com resultante aumento das parafunções, como apertamento dos dentes. O bruxismo é uma atividade parafuncional diurna ou noturna, incluindo apertamento ou ranger os dentes. Tem forte associação com a dor miofascial mastigatória, uma dor facial crônica dos músculos mastigatórios com possível bloqueio e limitação da abertura de boca. O sistema endocanabinoide é composto pelos receptores canabinoides, pelos ligantes endógenos (endocanabinoides) e proteínas responsáveis pelo seu metabolismo. Os endocanabinoides estão envolvidos em diferentes funções fisiológicas e patológicas, como imunomodulação, inflamação e analgesia. A ação antinociceptiva dos canabinoides tem sido demonstrada em vários modelos experimentais de dor, porém, não há relatos na literatura do envolvimento dos canabinoides na nocicepção associada à hiperatividade muscular em situações de hábitos parafuncionais. O objetivo da presente pesquisa foi estudar a atividade muscular mastigatória e a nocicepção associada em modelo de estresse emocional em ratos e o envolvimento do sistema endocanabinoide. O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa Animal da Universidade Federal do Ceará (nº 35/13). A caixa de comunicação foi utilizada como instrumento de estímulo do estresse emocional, durante 14 dias. Foram implantados eletrodos subcutâneos na região dos músculos masseter e temporal para avaliar a atividade muscular mastigatória e realizado teste de hipernocicepção mecânica nos referidos músculos durante o estímulo do estresse emocional. Foram avaliados também parâmetros de comportamento de ansiedade, peso corporal, peso bruto das glândulas adrenais e expressão de c-Fos e receptores canabinoides CB1 e CB2 no gânglio trigeminal e trato espinhal trigeminal. Foi administrado um antagonista canabinoide CB1 e avaliado o comportamento nociceptivo. A expressão dos receptores canabinoides no músculo masseter também foi avaliada. Os resultados demonstraram um aumento significativo da atividade muscular mastigatória nos animais estressados no sétimo dia de estímulo do estresse emocional. Observou-se uma redução significativa do limiar nociceptivo dos músculos mastigatórios, com pico no décimo primeiro dia do estresse emocional. Os animais estressados apresentaram comportamento de ansiedade, sem diferenças no peso corporal e no peso bruto das glândulas adrenais. Os resultados demonstraram ainda que os animais estressados apresentaram acúmulo de vacúolos citoplasmáticos no córtex das glândulas adrenais, e expressão aumentada de c-Fos e receptores CB1 e CB2 no gânglio trigeminal e trato espinhal trigeminal. A administração do antagonista CB1 intensificou a nocicepção no quarto dia de estresse emocional. Os receptores canabinoides CB1 e CB2 apresentam expressão aumentada no músculo masseter dos animais estressados. Os dados sugerem que animais expostos ao estresse emocional apresentaram atividade muscular mastigatória aumentada e comportamento bruxismo-símile, com redução nos limiares nociceptivos dos músculos mastigatórios. O sistema endocanabinoide parece estar envolvido na modulação da nocicepção induzida por estresse emocional com aumento da expressão dos receptores CB1 e CB2 nos gânglios trigeminais, no trato espinhal do trigêmeo e no músculo masseter.
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Alves, Rodrigo Ferretjans. "Correlação entre desempenho cognitivo e componentes do sistema endocanabinóide em linfócitos periféricos de pacientes com esquizofrenia e controles." Universidade Federal de Minas Gerais, 2013. http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9HDK2M.
Full textAbstract:
Schizophrenia is a chronic psychiatric syndrome characterized by generalized cognitive deficits that are responsible for much of the functional impairment associated with the disease. Current treatment options cannot significantly improve cognitive function. Understanding of the pathophysiological mechanisms involved in the cognitive deficits may contribute to the development of better therapeutic strategies. The endocannabinoid system modulates neurotransmission and neuronal plasticity and is important for cognitive functioning. Evidence points to the involvement of this neurotransmitter system in the pathophysiology of schizophrenia and that alteration of the endocannabinoid system in peripheral lymphocytes could reflect central changes. The objective of this study was to find evidence of the involvement of the endocannabinoid system in the pathophysiology of cognitive deficits of schizophrenia. Patients and controls underwent clinical assessment and a cognitive battery (P300 evoked potential, SCoRS and BACS) and the expression of cannabinoid receptors on the surface of peripheral blood lymphocytes and NK cells was assessed by flow cytometry immunophenotyping. The results showed that increase of CB2 receptors on lymphocytes was correlated with impaired cognitive performance in patients. Therefore, the cognitive deficits in schizophrenia may be associated with the expression levels of CB2 receptors on peripheral lymphocytes, and these cells may reflect changes of central cannabinoid receptors in brain areas involved in cognitive processes or in microglial cells, which when activated can contribute to the worsening of cognitive function. These data provide additional evidence of the involvement of the endocannabinoid system in the pathophysiology of cognitive deficits in schizophrenia.<br>A esquizofrenia é uma síndrome psiquiátrica crônica caracterizada por déficits cognitivos generalizados e que são responsáveis por grande parte das disfunções sócio-ocupacionais relacionadas à doença. As opções terapêuticas atuais não melhoram significativamente a função cognitiva dos pacientes. A compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos com os déficits cognitivos poderá contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. O sistema endocanabinóide exerce papel modulatório importante sobre a neurotransmissão e plasticidade neuronal que, são importantes para o funcionamento cognitivo normal. Diversas linhas de evidência apontam para a participação de alterações deste sistema neurotransmissor na fisiopatologia da esquizofrenia e que alterações de elementos do SEC em linfócitos periféricos poderiam refletir as alterações centrais. O objetivo deste trabalho foi buscar evidências da participação de alterações do SEC na fisiopatologia dos déficits cognitivos da esquizofrenia. Pacientes e controles foram submetidos à avaliação clínica e a uma bateria de testes cognitivos (potencial evocado P300, BACS e SCoRS) e a expressão de receptores endocanabinóides foi medida na superfície de linfócitos e células NK periféricas por imunofenotipagem e citometria de fluxo. Os resultados mostraram que o aumento de receptores CB2 em linfócitos foi associado ao pior desempenho cognitivo nos pacientes. Portanto, os déficits cognitivos nos pacientes com esquizofrenia podem estar associados com os níveis de expressão de receptores CB2 em linfócitos periféricos e estas células podem refletir as alterações de receptores endocanabinóides centrais em áreas cerebrais envolvidas com os processos cognitivos ou em células microgliais, que quando ativadas podem contribuir para a piora da função cognitiva. Estes dados fornecem evidências adicionais da participação de alterações do SEC na fisiopatologia dos déficits cognitivos na esquizofrenia.
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Sartim, Ariandra Guerini. "Possível interação entre os sistemas endocanabinóide, glutamatérgico e nitrérgico do CPFmv na modulação de respostas emocionais/comportamentais ao estresse." Universidade de São Paulo, 2017. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-23112017-083836/.
Full textAbstract:
Receptores CB1 e TRPV1 desempenham papéis opostos na modulação da atividade neuronal e, possivelmente, na regulação da resposta ao estresse. A exposição ao estresse reduz a neurotransmissão mediada por receptores CB1, enquanto que a facilitação do sistema endocanabinóide produz efeito tipoantidepressivo. Por outro lado, estudos farmacológicos e de manipulação genética apontam que a diminuição da sinalização mediada por receptores TRPV1 produz efeito tipo-antidepressivo em modelos animais. Evidências científicas apontam que a modulação da neurotransmissão glutamatérgica, dependente de receptores NMDA, esteja envolvida em respostas mediadas por CB1 e TRPV1. Ambos os receptores são amplamente expressos em estruturas cerebrais envolvidas na resposta emocional, incluindo o córtex pré-frontal medial ventral (CPFmv), o que aponta para essa estrutura como importante alvo para os efeitos mediados por receptores CB1, TRPV1 e NMDA. Entretanto, pouco se sabe sobre a interação entre CB1 e TRPV1 corticais na resposta ao estresse. Dessa forma, avaliamos se receptores CB1 e TRPV1 localizados no CPFmv-pré-límbico (PL) podem contribuir, de maneiras opostas, para as mudanças comportamentais induzidas pelo estresse do teste do nado forçado (TNF), um teste preditivo de efeito tipo-antidepressivo. Em um primeiro grupo experimental observou-se que a AEA induz efeito tipo-antidepressivo com uma curva dose-resposta em U, quando administrada no CPFmv-PL. Além disso, o efeito tipo-antidepressivo da AEA foi prevenido pela pré-administração de AM251, um antagonista para receptores CB1. Por outro lado, a maior dose de AEA, que não induz efeito per se, produziu efeito tipo-antidepressivo quando combinada ao bloqueio de receptores TRPV1 por meio do pré-tratamento com SB366791. Corroborando estes dados, observou-se que a administração intra-CPFmv-PL de um bloqueador dual da enzima FAAH e de receptores TRPV1 (AA-5HT), induziu efeito tipo-antidepressivo no teste do nado forçado. Além disso, a administração do inibidor da FAAH (URB597) e do antagonista de receptores TRPV1 (SB366791), em grupos independentes de animais, reduziu o tempo de imobilidade no teste do nado forçado. Ademais, a coadministração de doses subefetivas de URB597 e SB366791 reduziu o tempo de imobilidade no mesmo teste comportamental, evidenciando somação de efeito do bloqueio combinado da FAAH com receptores TRPV1. Em conjunto, esses ii resultados indicam que tanto a facilitação da neurotransmissão mediada por CB1R quanto o bloqueio de TRPV1R no CPFmv-PL promove efeito tipo-antidepressivo, sugerindo que ambos os receptores corticais são importantes na modulação de respostas comportamentais ao estresse e, possivelmente, na neurobiologia da depressão, porém de maneiras opostas. Buscando elucidar os mecanismos pelos quais a AEA, através da ativação de CB1R e TRPV1R, promove seus efeitos comportamentais, o envolvimento da das neurotransmissões glutamatérgica e nitrérgica nos efeitos induzidos pela AEA foi investigado. Nossos resultados demonstraram que a administração de antagonista de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA (LY235959) e de inibidor da nNOS (NPA) induziram efeito tipoantidepressivo no teste do nado forçado quando administrados intra-CPFmv-PL. Além disso, a coadministração de doses subefetivas do antagonista NMDA (LY366791) e da AEA intra-CPFmv-PL, induziu efeito tipo-antidepressivo no TNF, mostrando um efeito aditivo da administração conjunta das drogas. Esse resultado sugere que o efeito tipo-antidepressivo da AEA seja facilitado pela inibição da neurotransmissão glutamatérgica mediada por NMDA. Em conjunto, os resultados do presente trabalho indicam um envolvimento de CB1 e TRPV1 do CPFmv-PL na modulação da resposta comportamental ao estresse do nado forçado, porém de maneira contrária. Além disso, o efeito tipo-antidepressivo da AEA parece envolver a diminuição da neurotransmissão glutamatérgica mediada por NMDAR.<br>CB1 and TRPV1 receptors play opposite roles in the modulation of neuronal activity and, possibly, in the regulation of the stress response. Exposure to stress attenuates CB1 receptor-mediated neurotransmission, while facilitation of the endocannabonoid system produces antidepressant-like effects. On the other hand, genetic and pharmacological blockade of TRPV1 receptor signalling produces antidepressant-like effect in animal models. Scientific evidence suggests NMDA receptor-mediated glutamatergic neurotransmission might be involved in responses mediated by CB1 and TRPV1. Both receptors are widely expressed in brain structures involved in the emotional response, including the ventral medial prefrontal cortex (CPFmv), which points to this structure as an important target to the effects triggered by CB1 and TRPV1. However, little is known about the interaction between cortical CB1 and TRPV1 in response to stress. Therefore, we evaluated whether CB1 and TRPV1 receptors of the vmPFC-PL may contribute, in opposite ways, to stress-induced behavioral changes in the forced swimming test (FST), a predictive test of antidepressant-like effect. In a first experimental group it was observed that AEA induces antidepressant-like effect with a U shape dose-response curve, when administered in the vmPFC-PL. In addition, the antidepressant-like effect of AEA was prevented by pre-administration with AM251, a CB1 receptor antagonist. On the other hand, the higher dose of AEA, which does not induce effect per se, produced an antidepressant-like effect when combined with TRPV1 receptor blockade with SB366791. Corroborating these data, intra-vmPFC-PL administration of a dual blocker of the FAAH enzyme and TRPV1 receptors (AA-5HT), induced antidepressant-like effect in the forced swimming test. In addition, administration of FAAH inhibitor (URB597) and TRPV1 receptor antagonist (SB366791) in independent groups of animals reduced the immobility time in the forced swimming test. Furthermore, co-administration of URB597 and SB366791, in sub-effective doses, reduced the immobility time in the same behavioral test, evidencing synergism of the combined blockade of FAAH with TRPV1 receptors. Taken together, these results indicate that both facilitation of CB1R-mediated neurotransmission and blockade of TRPV1R in vmPFC-PL promotes antidepressantlike effect, suggesting that both cortical receptors are important in modulating iv behavioral responses to stress and possibly in the neurobiology of depression, but in opposite ways. Aiming to elucidate the mechanisms by which AEA, through the activation of CB1R and TRPV1R, promotes its behavioral effects, the involvement of the possible modulation of glutamatergic and nitrergic neurotransmissions by AEA was investigated. Our results demonstrated that administration of NMDA receptor antagonist (LY235959) and nNOS inhibitor (NPA) induced antidepressant-like effect in the forced swimming test when administered intra-CPFmv-PL. In addition, coadministration of NMDA antagonist (LY366791) and AEA intra-CPFmvPL, in subeffective doses, induced antidepressant-like effect in the FST, showing a synergistic effect of these drugs. This result suggests that the antidepressant-like effect of AEA might involve attenuation of cortical NMDA-mediated glutamatergic neurotransmission. Taken together, results of the present study indicate an opposite involvement for CB1 and TRPV1 receptors in the behavioral responses elicited by forced swimming stress. Furthermore, the antidepressant-like effect of AEA probably involves the attenuation of NMDAR-mediated glutamatergic neurotransmission.
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Pandolfo, Pablo. "Diferentes respostas reforçadoras e locomotoras induzidas pela ativação de endocanabinóide em ratos adolescentes e adultos das linhagens Wistar e Shr." Florianópolis, SC, 2007. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/89832.
Full textAbstract:
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.<br>Made available in DSpace on 2012-10-23T03:12:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1
239926.pdf: 572289 bytes, checksum: b3bfb6b900e5d686ad603d59ed651cf8 (MD5)<br>Várias evidências apontam para a adolescência como um período crítico para o início de uma ampla escala de transtornos neuropsiquiátricos, incluindo o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e o abuso de drogas. Os ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são geralmente considerados um modelo genético apropriado para o estudo do TDAH, uma vez que esses animais apresentam características comportamentais do transtorno, tais como hiperatividade, impulsividade, prejuízos na atenção sustentada, déficits cognitivos e aumento da busca pela novidade. Apesar da alta prevalência do TDAH em adolescentes, os estudos que utilizam a linhagem SHR foram realizados principalmente em animais adultos. O foco do presente estudo foi investigar a participação do sistema canabinóide, através da administração aguda intraperitoneal (i.p.) do agonista dos receptores canabinóide WIN 55.212-2 (WIN: 0,125; 0,25; 1,25; ou 2,5 mg/kg), na atividade locomotora, em comportamentos relacionados à ansiedade e nas propriedades reforçadoras em ratos machos adolescentes e adultos, das linhagens Wistar e SHR. Para esse propósito foi utilizado o teste do campo aberto (CA), labirinto em cruz elevado (LCE) e da preferência condicionada de lugar (PCL). A administração de WIN nas doses de 0,25 e 1,25 mg/kg (i.p.) promoveu seletivamente estimulação locomotora em SHR adolescentes, mas não em animais adultos SHR ou em ratos Wistar (independentemente da idade). Ainda que as doses testadas de WIN não tenham causado efeitos em comportamentos relacionados à ansiedade quando avaliadas no CA (locomoção central) ou no LCE (tempo nos braços abertos), a maior dose WIN testada (2.5 mg/kg, i.p.) diminuiu significantemente o número de entradas nos braços fechados (um índice indicativo de redução da atividade locomotora) de ratos adolescentes das duas linhagens no LCE. Além disso, os resultados do presente estudo mostram que o tratamento com WIN induz respostas contraditórias nos efeitos reforçadores na PCL. Na linhagem Wistar, a faixa de dose entre 0,25 e 2,5 mg/kg produziu claramente aversão em ratos adultos, enquanto que em ratos adolescentes não produziu quaisquer efeitos. Na linhagem SHR, a administração de WIN induziu efeitos reforçadores em ambas as idades, em baixa dose (0,25 mg/kg, i.p.) para ratos adultos e em alta dose (2,5 mg/kg, i.p.) para ratos adolescentes. Os efeitos do WIN na locomoção e nas propriedades reforçadoras foram bloqueados pelo prétratamento com o AM 251, um antagonista seletivo dos receptores canabinóides do subtipo CB1. Os resultados do presente estudo indicam efeitos de um agonista canabinóide dependentes da linhagem e da idade, na atividade locomotora e nas propriedades reforçadoras, estendendo a noção de que a adolescência e os comportamentos observados em ratos SHR representam fatores de risco para a sensibilidade aumentada aos efeitos de drogas.
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Souza, Lucas Gomes de. "Envolvimento da neurotransmissão endocanabinóide no núcleo leito da estria terminal nas respostas autônomas desencadeadas pelo estresse de restrição agudo em ratos." Universidade Federal de São Carlos, 2016. https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/8671.
Full textAbstract:
Submitted by Livia Mello (liviacmello@yahoo.com.br) on 2016-10-03T13:24:24Z
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DissLGS.pdf: 2043932 bytes, checksum: 2dbd0889b9f3fb31e59390124abd82bd (MD5)<br>Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-04-24T19:29:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1
DissLGS.pdf: 2043932 bytes, checksum: 2dbd0889b9f3fb31e59390124abd82bd (MD5)<br>Made available in DSpace on 2017-04-24T19:39:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2016-03-31<br>Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)<br>The endocannabinoid neurotransmission has been reported as an important neurochemical mechanism involved in behavioral and physiological responses to stress. Previous studies provided evidence of endocannabinoid release in the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) during aversive stimuli. Nevertheless, a possible involvement of this neurochemical mechanism in stress responses has never been evaluated. Therefore, in the present study we investigated the involvement of endocannabinoid neurotransmission within the BNST, acting via local CB1 receptor, in cardiovascular responses evoked by acute restraint stress in rats. We found that microinjection of the selective CB1 receptor antagonist AM251 (1, 30, and 100
pmol/100 nL) into the BNST enhanced the heart rate increase caused by restraint stress, without affecting the arterial pressure increase and the sympathetic-mediated cutaneous vasoconstriction response. Conversely, increase in endogenous levels of anandamide in the BNST evoked by local treatment with the fatty acid amide hydrolase (FAAH) enzyme inhibitor URB597 (30 pmol/100 nL) decreased restraint-evoked tachycardia. Inhibition of the hydrolysis of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) in the BNST by local microinjection of the monoacylglycerol lipase (MAGL) enzyme inhibitor JZL184 (30 pmol/100 nL) also decreased the HR response to restraint. Effects of BNST treatment with either URB597 or JZL184 were inhibited by local pretreatment with the CB 1 receptor antagonist AM251. These findings indicate an involvement of BNST endocannabinoid neurotransmission, acting via CB1 receptor, in cardiovascular adjustments during emotional stress. Furthermore, present findings provide evidence that this control may be mediated by local release of either anandamide or 2-AG.<br>A neurotransmissão endocanabinóide tem sido reportada como um importante mecanismo
neuroquímico envolvido em respostas comportamentais e fisiológicas ao estresse. Estudos
anteriores forneceram evidências da liberação de endocanabinóides no núcleo leito da estria
terminal (NLET) durante os estímulos aversivos. No entanto, um possível envolvimento deste
mecanismo neuroquímico do NLET nas respostas ao estresse nunca foi investigada. Portanto,
no presente estudo nós investigamos o envolvimento da neurotransmissão endocanabinóide
no NLET, agindo via receptor CB1 local, nas respostas cardiovasculares desencadeadas pelo
estresse de restrição agudo em ratos. A microinjeção de AM251 (antagonista seletivo do
receptor CB1) (1, 30 e 100 pmol/100 nL) no NLET aumentou a resposta de taquicardia
causada pelo o estresse de restrição agudo, sem afetar as respostas de aumento da pressão
arterial e a de vasoconstrição cutânea. Por outro lado, o aumento dos níveis endógenos do
endocanabinóide anandamida (AEA) no NLET causado pelo tratamento local com URB597
(inibidor da enzima ácido graxo amino hidrolase -FAAH) (30 pmol/100 nL) atenuou o
aumento da frequência cardíaca desencadeada pelo o estresse de restrição agudo. O aumento
nos níveis locais de 2-araquidonoilglicerol (2-AG) no NLET causado pelo tratamento local
com JZL184 (inibidor da enzima monoacilglicerol lipase - MAGL) (30 pmol/100 nL)
também reduziu a resposta taquicárdica desencadeada pelo o estresse de restrição agudo. Os
efeitos tanto do URB597 quanto do JZL184 foram abolidos após o pré-tratamento local do
NLET com o antagonista seletivo do receptor CB1 (AM251). Estes resultados indicam um
envolvimento da neurotransmissão endocanabinóide no NLET, agindo via receptor CB1 , nos
ajustes cardiovasculares durante o estresse emocional. Além disso, nossos achados fornecem
evidências de que este controle pode ser mediado pela liberação local tanto de anandamida
quanto de 2-AG.
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Gondim, Delane Viana. "Efeitos antinociceptivo e anti-inflamatório da eletroacupuntura na artrite induzida por zymosan na articulação temporomandibular de ratos : participação do sistema endocanabinóide." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2012. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/6912.
Full textAbstract:
GONDIM, Delane Viana. Efeitos antinociceptivo e anti-inflamatório da eletroacupuntura na artrite induzida por zymosan na articulação temporomandibular de ratos : participação do sistema endocanabinóide. 2012. 140f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012.<br>Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-12-06T14:01:35Z
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2012_tese_dvgondim.pdf: 2779282 bytes, checksum: ff417a028a8707593f6ad380411733b0 (MD5)<br>Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2013-12-06T14:02:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1
2012_tese_dvgondim.pdf: 2779282 bytes, checksum: ff417a028a8707593f6ad380411733b0 (MD5)<br>Made available in DSpace on 2013-12-06T14:02:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2012<br>Electroacupuncture (EA) and cannabinoids have been reported to have anti-inflammatory and antinociceptive effects in experimental models of inflammatory pain. The present study investigated these effects on zymosan-induced acute arthritis of the rat temporomandibular joint (TMJ). Male Wistar rats were injected with saline or zymosan (control group; 2 mg) into the TMJ. Low frequency EACP (10 Hz, 30 min) was performed at acupoints (LI4, LI11, ST36, ST44) or sham points 2 h after or 1 h before zymosan administration. CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists, respectively, AM251 and AM630 (3mg/kg, i.p.) were administered before EA treatment. Mechanical hypernociception was accessed by the electronic Von Frey method after zymosan administration. Rats were sacrificed 6 h after zymosan administration and the joint was removed for histopathological analysis, myeloperoxidase activity assessment, vascular permeability observations and immunohistochemical analysis to TNFα, COX-2 and iNOS. Gene expression of CB1 and CB2 receptors of nervous tissue in the region of the spinal trigeminal tract was performed after sacrifice of the TMJ arthritic animals in the times of 6th and 24th hour after zymosan injection. The results showed that EA inhibited zymosan -induced hypernociception compared with the control group and with the sham group (p< 0.05). AM251 significantly reversed the antinociceptive effect of EACP, suggesting that the CB1 receptor is involved in this effect. The results showed that EACP inhibited inflammatory parameters such as neutrophil migration, vascular permeability and TNF-α, COX-2 and NOSi expression in the TMJ compared with the sham group (p< 0.05). The inflammatory parameters assessment with the cannabinoids antagonists, we found that AM630 reverses the anti-inflammatory effect of EACP. The CB1 and CB2 gene expression in 6th hour after zymosan-induced arthritis, showed up-regulation in the animal group treated with EACP. In the 24th hour, it was observed down- regulation of CB2 gene expression at EACP group when compared to 6th hour, while for the CB1 receptor, it was observed a higher gene expression in relation to 6th hour. EACP in the acupoints, LI4, LI11, ST36 and ST44 produced antinociceptive and anti-inflammatory effects in the arthritis induced by zymosan in the TMJ rats. These effects appear to be mediated through CB1 and CB2 cannabinoid receptors activation. Based in our results, we suggest that EACP can be used in TMJ inflammatory arthropathy treatment.<br>Eletroacupuntura (EACP) e o sistema endocanabinóide apresentam efeitos antinociceptivo e anti-inflamatório em modelos experimentais de dor inflamatória. Nosso estudo investigou esses efeitos na artrite aguda induzida por zymosan na articulação temporomandibular (ATM) de ratos. Foram injetados na ATM de ratos Wistar machos, salina ou zymosan (grupo controle; 2 mg) . EACP de baixa frequência (10 Hz, 30 min) foi realizada nos acupontos (IG4, IG11, E36, E44) ou em pontos sham 2 h após ou 1 h antes da administração do zymosan. Antagonistas dos receptores canabinóides CB1 e CB2, respectivamente, AM251 and AM630 (3mg/kg, i.p.) foram administrados previamente ao tratamento com EACP. Hipernocicepção mecânica foi medida através do método de Von Frey eletrônico após administração do zymosan. Ratos foram sacrificados 6 h após a indução da artrite e a articulação foi removida para análise histopatológica, verificação da atividade da mieloperoxidase, observação da permeabilidade vascular e análise imunohistoquímica para TNFα, COX-2 e NOSi. Expressão gênica dos receptores CB1 e CB2 de tecido nervoso da região do trato espinhal do trigêmeo foi realizada após o sacrifício dos animais com artrite na ATM nos tempos de 6 h e 24 h após a injeção do zymosan. Os resultados mostraram que a EACP inibiu a hipernocicepção induzida pelo zymosan comparado aos grupos sham e EACP (p< 0,05). AM251 reverteu significativamente o efeito antinociceptivo da EACP, sugerindo que o receptor CB1 está envolvido nesse efeito. EACP inibiu parâmetros inflamatórios como migração neutrofílica, permeabilidade vascular, e imunoexpressão de TNFα, COX-2 e NOSi na ATM comparada ao grupo sham (p< 0,05). A análise histopatológica mostrou que os animais tratados com EACP reduziu significativamente edema e infiltração periarticular (p< 0.05) comparados aos grupos controle e sham. Na avaliação dos parâmetros inflamatórios com o uso dos antagonistas canabinóides, verificamos que AM630 reverte o efeito anti-inflamatório do EACP. A expressão gênica do receptor CB1 e CB2 na 6ᵃ hora após a indução da artrite, mostrou up-regulation no grupo de animais tratados com EACP. Na 24ᵃ hora, foi observado down-regulation da expressão gênica do receptor CB2 quando comparado a 6ᵃ hora, enquanto para o receptor CB1, foi observada maior expressão gênica em relação a 6ᵃ hora. EACP nos acupontos IG4, IG11, E36 e E44 produziu efeitos antinociceptivo e anti-inflamatório na artrite induzida pelo zymosan na ATM de ratos. Estes efeitos parecem ser mediados pelo sistema canabinóide através da ativação dos receptores CB1 e CB2. Com base em nossos resultados, sugerimos que EACP pode ser utilizada no tratamento das artropatias inflamatórias da ATM.
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Pavani, Carolina Costola de Souza. "Efeitos do 2-AG, através da inibição da monoacilglicerol lipase, em um modelo murino de inflamação pulmonar aguda induzida por LPS." Universidade de São Paulo, 2014. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/10/10133/tde-23032015-141843/.
Full textAbstract:
A sinalização por endocanabinóides é finalizada por meio de hidrólise enzimática; um processo que para o endocanabinóide 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) é mediado pela lipase monoacilglicerol (MAGL). O JZL184, é um fármaco que apresenta alta seletividade na inibição da MAGL. Assim, o JZL184 aumenta os níveis de 2-AG que, por sua vez, atua sobre os receptores canabinóides CB1 e CB2 produzindo diversos efeitos como, por exemplo, o anti-inflamatório. A inflamação pulmonar aguda (ALI) e a sua forma mais grave, a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), em humanos, são doenças pulmonares, caracterizadas por infiltrado pulmonar bilateral com acúmulo de neutrófilos. A sepse é a causa mais comum da ALI/SDRA; aproximadamente 40% de pacientes com sépsis, também apresentam ALI ou ARDS e a ALI/ARDS são síndromes graves associadas com mortalidade superior a 40%. Considerando que não há cura para a ARDS / ALI, foi utilizado um modelo murino de ALI para averiguar se a inibição da MAGL seria capaz de aliviar os sintomas inflamatórios ou, até mesmo, promover a cura do processo. Para isso, foram analisados fatores que promovem a migração de leucócitos para o pulmão e o dano tecidual. Ainda, para avaliar se os LPS e/ou o JZL184 promoveram mudanças no sistema nervoso central, foram avaliados a atividade locomotora no campo aberto (CA), a ansiedade no labirinto (LCE), a capacidade de adaptação em CA e os níveis de glicocorticóides séricos, assim como os níveis hipotalâmicos de citocinas. Assim, o JZL184, foi administrado por via intraperitoneal (i.p.) e 60 minutos depois o LPS foi instilado por via intranasal. As análises foram realizadas 6, 24 e/ou 48 horas após a indução da ALI. Observou-se que a inibição MAGL diminuiu a migração de leucócitos para os pulmões, bem como a permeabilidade vascular e o dano tecidual. O JZL184 também reduziu os níveis de citocinas e quimiocinas e o extravasamento vascular no lavado bronco alveolar (LBA), a atividade de MPO no tecido pulmonar e a expressão da molécula de adesão no sangue e no LBA. Os receptores CB1 e CB2 foram considerados como envolvidos nos efeitos anti-inflamatórios produzidos pelo JZL184 porque o AM281, um antagonista seletivo do receptor CB1, e o AM630, um antagonista seletivo do receptor CB2, reduziram ou bloquearam os efeitos anti-inflamatórios para JZL184. O LPS e o JZL184 não promoveram comportamento doentio e tampouco alteraram os parâmetros de ansiedade. Entretanto, o LPS e/ou o JZL184 aumentaram a expressão gênica de citocinas hipotalâmicas. Concluiu-se que a inibição MAGL produziu efeitos anti-inflamatórios no modelo murino de ALI induzida por LPS, uma descoberta que foi considerada uma consequência da ativação dos receptores canabinóide CB1 e CB2. A inibição da MAGL pode ser, no futuro, uma ferramenta terapêutica relevante para o tratamento de inflamações pulmonares<br>Endocannabinoid signaling is terminated by enzymatic hydrolysis, a process that, for 2-Arachidonoylglycerol (2-AG), is mediated by monoacylglycerol lipase (MAGL). The JZL184, is a drug that inhibits MAGL and presents high potency and selectivity. Thus, JZL184 increases the levels of 2-AG, an endocannabinoid that acts on the CB1 and CB2 cannabinoid receptors, and has shown anti-inflammatory effects. Acute lung injury (ALI) and its most severe form the acute respiratory distress syndrome (ARDS), in humans, are lung diseases, characterized by bilateral pulmonary infiltrate with neutrophils accumulation. The sepsis is the most common cause of ALI / ARDS; approximately 40% of patients with sepsis have also ALI or ARDS. ALI and ARDS are severe syndromes associated with mortality 40% exceeding rates. Considering that there is no cure for ARDS/ALI, we used a ALI murine model to evaluate if the MAGL inhibition was able to alleviating the inflammatory symptoms or even promote the cure. For this, factors that promote migration of leukocytes into the lungs and the tissue damage were analyzed. Still, to assess whether LPS and / or JZL184 promoted changes in the central nervous system, the locomotor activity and ability to adapt were evaluated in the open field end the anxiety in the plus maze. Were also evaluated the glucocorticoid levels in the serum, and the hypothalamic levels of cytokines. Thus, the JZL184 was used intraperitoneally, 60 minutes after LPS was intranasally instilled and 6, 24 and/or 48 hours, after induction of ALI, analyzes were performed. It was observed that the MAGL inhibition decreased the leukocyte migration into the lungs as well as the vascular permeability and the lung damage. JZL184 also reduced the cytokine and chemokine levels and the vascular extravasation in the BAL, the MPO activity in the lungs and adhesion molecule expression in the blood and BAL. The CB1 and CB2 receptors were considered involved in the anti-inflammatory effects of JZL184 because the AM281, a selective CB1 receptor antagonist, and the AM630, a selective CB2 receptor antagonist, reduced or blocked the anti-inflammatory effects previously described for JZL184. The LPS and the JZL184 did not promote unhealthy behavior and did not change the parameters of anxiety. However, LPS and/orJZL184 increased gene expression of hypothalamic cytokines. It was concluded that MAGL inhibition produced anti-inflammatory effects in a murine model of LPS-induced ALI, a finding that was considered a consequence of the activation of the CB1 and CB2 cannabinoid receptors. The MAGL inhibition in the future may be a therapeutic tool for the pulmonary inflammation treatment
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Soncini, Fernanda [UNIFESP]. "Estudo auto-radiográfico e farmacológico sobre o envolvimento do sistema endocabinóide na memória emocional de ratos privados de sono." Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2011. http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/41279.
Full textAbstract:
Submitted by Diogo Misoguti (diogo.misoguti@gmail.com) on 2017-08-28T15:09:22Z
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Previous issue date: 2011<br>Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)<br>Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP)<br>Eventos estressantes ou traumáticos são frequentemente seguidos por distúrbios de sono e, consequentemente, a persistência desses distúrbios de sono podem ser fatores preditivos para o desenvolvimento de futuros transtornos de ansiedade, como as fobias e o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT), caracterizado pela persistência das memórias aversivas e a incapacidade de extinção destas. Uma vez demonstrado que a ativação do sistema canabinóide facilita a extinção de memórias aversivas, além de modular a indução de sono, este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos da privação de sono sobre os processos de retenção, evocação e extinção de memórias aversivas, no condicionamento de medo ao contexto, além de avaliar a densidade de receptores CB1 no encéfalo de ratos privados de sono e os efeitos de um antagonista canabinóide na evocação da memória emocional. Os animais foram organizados em dois ou três grupos: Privação de Sono (PS), Rebote de Sono (REB) e Controle (CTRL). Os resultados mostram que a privação de sono pode ter causado tanto (1) prejuízo na evocação da memória de medo como (2) na expressão da resposta comportamental, devido ao aumento de atividade locomotora, entretanto, não prejudicou a extinção de memória, na tarefa do condicionamento de medo ao contexto. Mostrou também que a admininstração do AM251 antes do treino não reverteu o prejuízo na retenção da memória causado pela privação de sono, na mesma tarefa, pois independente da dose de droga administrada (0,5; 2,5; 5,0 mg/kg), o grupo PS continuou apresentando maior prejuízo na retenção de memória, em relação ao grupo CTRL e mesmo em relação ao grupo REB, que teve 24 horas de oportunidade de sono após a privação de 96 horas. Além disso, o estudo auto-radiográfico mostrou uma diminuição na densidade dos receptores canabinoides CB1 no grupo PS e REB. Concluímos que a privação de sono possa ter aumentado a atividade motora do animal, e também prejudicado a retenção e a evocação da memória no condicionamento de medo ao contexto. Por outro lado, a privação de sono não prejudicou o processo de extinção da memória eversiva. Concluímos também que o antagonista canabinóide AM251 não foi capaz de reverter o prejuízo na retenção de memória dos animais privados de sono e que estes apresentam uma diminuição na densidade de receptores CB1 nos núcleos amigdaloides basolateral, central e medial, o que pode diminuir a reação de medo do animal. Nossos resultados sugerem que o processo de extinção do condicionamento de medo ao contexto ocorra por mecanismos distintos do aprendizado original dessa tarefa, uma vez que a privação de sono afeta o aprendizado de tarefas contextuais, mas não a sua extinção.<br>FAPESP: 08/56053-7
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Rosante, Marisa Cristina. "Influência de diferentes protocolos de exercício e da dieta hiperlipídica sobre o tecido adiposo, perfil lipídico e receptor CB1 do sistema endocanabinóide." Universidade Federal de São Carlos, 2011. https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/1333.
Full textAbstract:
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Previous issue date: 2011-10-20<br>Financiadora de Estudos e Projetos<br>The purpose of this study was to investigate the effects of high-fat diet and swimming and resistance training in the adipose tissue, endocannabinoid system and lipid profile in obese rats. Wistar adult male rats were divided into 6 groups (n = 10 per group): sedentary chow diet (SP); sedentary high-fat diet (SH); swimming chow diet (NP); swimming high-fat diet (NH); resistance training chow diet (FP); resistance training high-fat diet (FH). After three weeks feeding on a chow diet or high-fat diet, the animals started the exercise protocols. The NP and NH groups swam 60 minutes/day, five days a week, with a constant overload of 5% body weight during 8 weeks in tanks of 50 cm of height and 30 cm of diameter, for 8 weeks. The groups FP and FH started the resistance training with weights tied to their tails, once every three days for 8 weeks. The animals of SP and HS groups remained sedentary and fed their respective diets. After this period all animals were sacrificed by decapitation and tissues dissected, weighed and immediately stored at -80 º C. High-fat diet increased body weight gain, relative weight of adipose tissues (epididymal, retroperitoneal, visceral and subcutaneous) and adipose tissue area (epididymal, retroperitoneal and visceral). It also increased the fat percentage of all adipose tissues and liver, and increased gene expression of CB1 receptor. The trained groups, both resistance training and swimming, presented lower values of adipocyte area, benefits in lipid profile, lower percentage of fat in the adipose tissue and liver, lower body weight gain, and lower values for gene expression the CB1 receptor. Thus our results indicate the potential benefits of the resistance training and swimming as non pharmacological alternatives to control the deleterious effects of high-fat diet on adipose tissue, lipid profile, lipid content of tissues and control of the endocannabinoid system imbalance caused by high-fat diet.<br>O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos da dieta hiperlipídica e do treinamento de natação e força sobre o tecido adiposo, perfil lipídico e sistema endocanabinóide de ratos obesos. Para isso, utilizamos sessenta ratos adultos machos divididos em seis grupos: Sedentário Padrão (SP); Sedentário Hiperlipídico (SH); Natação Padrão (NP); Natação Hiperlipídica (NH); Força Padrão (FP); Força Hiperlipídica (FH). Após três semanas recebendo dieta padrão ou hiperlipídica, os animais iniciaram os protocolos de exercício. Os grupos NP e NH nadaram 60 minutos por dia, 5 dias na semana com uma carga de 5% do peso corporal atada ao corpo, em tanques de 50 cm de altura e 30 cm de diâmetro, durante 8 semanas. Os grupos FP e FH realizaram exercício de subida em escada com pesos atados às suas caudas, uma vez a cada três dias, durante 8 semanas. Os animais dos grupos SP e SH continuaram sedentários e alimentados com suas respectivas dietas. Após esse período todos os animais foram sacrificados por decapitação, e os tecidos dissecados, pesados e imediatamente congelado a -80ºC. A dieta hiperlipídica aumentou o ganho de massa corporal, peso relativo dos tecidos adiposos (epididimal, retroperitoneal, visceral e subcutâneo) e área de adipócitos (epididimal, retroperitoneal e visceral). Também aumentou o percentual de gordura de todos os tecidos adiposos e fígado, além de aumentar a expressão gênica do receptor CB1. Os grupos treinados, tanto em força quanto em natação, apresentaram menores valores de área de adipócitos, melhora do perfil lipídico, menores valores no percentual de gordura dos tecidos adiposos e fígado, menores ganhos de massa corporal, além de menores valores de expressão gênica para o receptor CB1. Assim nossos resultados indicam os potenciais benefícios do treinamento força e natação, como alternativas não farmacológicas para controlar os efeitos deletérios da dieta hiperlipídica sobre o tecido adiposo, perfil lipídico, conteúdo lipídico dos tecidos e controle do desequilíbrio do sistema endocanabinóide provocado pela dieta hiperlipídica.
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Azevedo, Lorena Bianchine Areal de. "Alterações comportamentais, bioquímicas e moleculares em modelo animal de inalação crônica de "crack" : papel dos sistemas dopaminérgico e endocanabinóide no córtex pré-frontal." Universidade Federal do Espírito Santo, 2014. http://repositorio.ufes.br/handle/10/5136.
Full textAbstract:
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Previous issue date: 2014-07-17<br>Fapes<br>A adição ao crack tem se apresentado como um grave problema social e de saúde pública no mundo, principalmente em países emergentes como o Brasil. Esta droga, que tem a cocaína como princípio ativo, possui maior potencial de abuso em relação às formas cheirada e inalada, além de estar relacionada a maiores índices de violência e a um descontrole comportamental característico. O presente estudo objetivou verificar a ocorrência de alterações comportamentais, bioquímicas e moleculares em modelo animal de inalação crônica de crack, focando nos sistemas dopaminérgico e endocanabinóide no córtex pré-frontal. Dados na literatura sugerem um envolvimento desses sistemas nos mecanismos da adição à cocaína, mas essa relação no córtex pré-frontal, principal região responsável pelo controle comportamental, ainda não está bem elucidada. Camundongos C57BL/6 machos foram divididos em um grupo controle e um grupo crack, sendo o último submetido a duas inalações diárias de crack, por um período de 11 dias. As concentrações de cocaína e seus metabólitos, com destaque à metilecgonidina (MEG), no sangue dos animais, foram avaliadas por GC-MS. A concentração de MEG, um metabólito exclusivo do crack, com maior potencial neurotóxico do que a cocaína em si e neurotoxicidade aditiva quando associado a ela, foi muito maior do que a da própria cocaína e, também, maior do que já descrito em outros trabalhos. Observou-se que os animais expostos ao crack apresentaram hiperlocomoção durante todo o experimento, mas não houve diferença ao longo das sessões de inalação. Além disso, esses camundongos apresentaram um comportamento peculiar, caracterizado por pulos repetitivos nos cantos da caixa durante teste no campo aberto, aparentando uma tentativa de fuga, e a frequência desse comportamento aumentou ao longo das inalações. Após avaliação da expressão gênica no córtex pré-frontal por qPCR, verificou-se que os níveis de mRNA de ΔFosB, um fator de transcrição importante no desenvolvimento da adição, estava aumentada nos animais submetidos à inalação de crack. Os genes dos receptores dopaminérgicos D1R, D2R e D3R, além da enzima de síntese de dopamina tirosina hidroxilase, apresentaram upregulation nos animais do grupo crack, enquanto que genes relacionados ao sistema endocanabinóide, como o receptor CB1 e as enzimas de degradação FAAH e MAGL, apresentaram downregulation. Essas alterações também foram observadas na expressão proteica. Além disso, por meio da quantificação por HPLC, observou-se uma diminuição dos níveis de dopamina e seus metabólitos no córtex pré-frontal dos animais submetidos à inalação de crack. Avaliando em conjunto os dados obtidos, o protocolo experimental e as informações encontradas na literatura, podemos inferir que após onze dias de inalação de crack os camundongos se encontraram em um estágio de dessensitização do sistema mesocorticolímbico, e que os efeitos observados nos sistemas dopaminérgico e endocanabinóide no córtex pré-frontal podem ser os mediadores dessa neuroadaptação. Considerando que a inalação crônica de crack promoveu alterações ainda não descritas para modelos com cloridrato de cocaína, e que os níveis de MEG encontrados no sangue dos animais submetidos à inalação foi muito maior do que os da cocaína, surge a possibilidade dessas alterações serem mediadas pelo MEG, e não apenas pela cocaína.
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Emer, Aline Armiliato. "O envolvimento do sistema endocanabinóide no efeito antihiperalgésico da inalação do óleo essencial Cedrus Atlântica em um modelo pré-clínico de dor pós-operatória." reponame:Repositório Institucional da UNISUL, 2014. http://www.riuni.unisul.br/handle/12345/532.
Full textAbstract:
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Previous issue date: 2014<br>O presente estudo teve como objetivo investigar o envolvimento do sistema endocanabinóide no efeito antihiperalgésico da inalação do óleo essencial Cedrus atlantica (OECa) em um modelo pré-clínico de dor pós-operatória. Inicialmente foram caracterizados os constituintes do OECa pela análise fitoquímica por meio de cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa. Os experimentos comportamentais foram conduzidos após a aprovação pelo Comissão de Ética no Uso de Animais da UNISUL - CEUA/UNISUL (13.012.4.08.IV). Nestes experimentos foram utilizados camundongos Swiss machos pesando de 25 a 35 g. Para indução da dor pós-operatória os animais foram submetidos a uma cirurgia de incisão plantar (CIP) na pata traseira direita. Vinte e quatro horas após, os animais inalaram o OECa por diferentes períodos de tempos (1, 5, 30 e 60 minutos). A hiperalgesia mecânica foi avaliada utilizando o monofilamento de von Frey (0,4g) até o fim do efeito antihiperalgésico do OECa. Também foi verificado o efeito da inalação diária, durante 6 dias e o efeito per se do OECa. Para avaliar o envolvimento do sistema endocanabinóide foram utilizadas 2 abordagem diferentes: uma por meio de antagonistas para os receptores CB1 e CB2, administrados em diferentes sítios (intraperitoneal [i.p.], intraplantar [i.pl.] e intratecal [i.t.]). E outra por meio da avaliação do efeito sinérgico de inibidores da degradação de endocanabinóides. Nos resultados da análise fitoquímica identificou-se vinte e um elementos constituintes. Dentre os compostos encontrados, os hidrocarbonetos sesquiterpenos ?- himachaleno (16,6%), ?-himachaleno (10,4%) e ?-himachaleno (46,4%) foram os compostos majoritários. Nos testes comportamentais notou-se que a inalação do OECa por 30 e 60 minutos induziu efeito antihiperalgésico por até 2 horas. Em contraste, a inalação do OECa por apenas 1 minuto não induziu mudanças no limiar sensorial dos animais. A inalação diária do OECa diminuiu significativamente a hiperalgesia mecânica, até o quinto dia. Na avaliação do efeito per se, não houve alterações do limiar sensorial. Em relação a análise do envolvimento do sistema endocanabinóide verificou-se que as administrações sistêmica e central (i.t.) dos antagonistas AM281 e AM630, para os receptores canabinóides CB1 e CB2, respectivamente, preveniram o efeito antihiperalgésico do OECa; a administração de uma dose sub-efetiva dos inibidores da degradação de endocanabinóides (Amido hidrolase de ácidos graxos [FAAH] que degrada anandamida e da lipase mono acil glicerol [MAGL] que degrada o 2-araquidonil glicerol) com a subsequente inalação do OECa por 1 minuto, prolongou o efeito antihiperalgésico do OECa por até 7 horas. Assim, pôde-se concluir que o mecanismo pelo qual o OECa exerce seu efeito pode ser por modular a atividade destas enzimas e assim influenciar na sinalização endocanabinoidérgica. Estes resultados demonstram pela primeira vez na literatura, o envolvimento do sistema endocanabinóide no efeito antihiperalgésico do OECa, em um modelo pré-clínico de dor pós-operatória.<br>The present study investigated the involvement of the endocannabinoid system in the antihyperalgesic effect induced by the inhalation of the essential oil Cedrus atlantica (OECa) in a preclinical model of postoperative pain. Initially, the constituents of the OECa were phytochemically characterized by Gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). The behavioral experiments were conducted after approval by the Ethics Committee on Animal Use - CEUA/UNISUL (13.012.4.08.IV). In these experiments Swiss male mice weighing 25 to 35 g were used. For induction of post-operative pain the animals underwent a surgical plantar incision (CIP) in the right hind paw. Twenty-four hours later, the animals inhaled OECa for different periods of time (1, 5, 30 and 60 minutes). Mechanical hyperalgesia was assessed using a von Frey monofilament (0.4g) until the antihyperalgesic effect of OECa was over. The effect of daily inhalation (for 6 days) and the effect of OECa per se were also observed. To assess the involvement of the endocannabinoid system 2 different approaches were used: (1) by administering antagonists for the CB1 and CB2 receptors in different sites (intraperitoneal [i.p.], intraplantar [i.pl.] and intrathecal [i.t.]) and (2) by assessing the synergistic effect of the inhibitors of the degradation of endocannabinoids. The results of the phytochemical analysis identified twenty-one constituents, among which the hydrocarbons ?- himachalene (16,6%), ?-himachalene (10,4%) e ?-himachalene (46,4%) were the main components. The behavioral tests demonstrated that the inhalation of OECa for 30 and 60 minutes induced an antihyperalgesic effect that lasted for up to 2 hours. In contrast, inhalation of OECa for only 1 minute did not induce changes in the sensory threshold of the animals. Daily inhalation of OECa significantly reduced mechanical hyperalgesia until the fifth day. The administration of OECa per se did not induce any changes to the animal's sensory threshold. Regarding the involvement of the endocannabinoid system, the results demonstrated that systemic and central (i.t.) administration of the antagonists AM281 and AM630 for the cannabinoid receptors CB1 and CB2, respectively, prevented the antihyperalgesic effect of OECa; the administration of a sub-effective dose of the inhibitors of the degradation of endocannabinoids (Fatty acid amide hydrolase [FAAH] which degrades anandamide and Monoacylglycerol lipase [MAGL] which degrades 2-arachidonoyl glycerol) with subsequent inhalation of OECa for 1 minute, prolonged the antihyperalgesic effect of OECa for up to 7 hours. Thus, it was concluded that the mechanism by which OECa exerts its effect might be by modulating the activity of these enzymes and thus influencing endocannabinoid signaling. These results demonstrate for the first time the involvement of the endocannabinoid system in the antihyperalgesic effect of OECa in a preclinical model of postoperative pain.
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Mata, M. J. "Efeito da Separação Maternal Sobre a Impulsividade, Consumo Voluntário de Etanol e Expressão de Componentes do Sistema Endocanabinóide e Dopaminérgico em Córtex Pré-frontal e Hipocampo: Influência do Consumo de Etanol em Binge na Adolescência." Universidade Federal do Espírito Santo, 2016. http://repositorio.ufes.br/handle/10/7864.
Full textAbstract:
Made available in DSpace on 2018-08-01T22:57:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1
tese_10292_023 - Dissertaçao Martielo JM.pdf: 1311723 bytes, checksum: 8223313b6c1add75c41e1d4e814174d0 (MD5)
Previous issue date: 2016-09-16<br>A separação maternal tem sido um modelo animal amplamente utilizado, para mimetizar eventos estressores no período neonatal, podendo levar ao desenvolvimento de déficits cognitivos e ao abuso de substâncias, como o etanol. Essa substância representa um potencial risco a saúde por se tratar de uma bebida muito consumida por jovens e adolescentes, principalmente, em binge, um consumo pesado episódico de etanol. Este é capaz de provocar alterações comportamentais e em sistemas de neurotransmissores, como o dopaminérgico e o endocanabinóide. Neste estudo, nós buscamos avaliar a influência do consumo de álcool em binge por ratos adolescentes submetidos à separação maternal sobre o aprendizado, a impulsividade e o consumo voluntário de etanol na vida adulta, bem como investigar os efeitos desses tratamentos sobre o sistema endocanabinóide e dopaminérgico. Para isso, ratos Wistar machos foram separados ou não de suas mães dos dias pós-natal 2-15, por 3 horas diárias. Os animais não separados foram mantidos sob condições padrões de biotério. No 35º dia de vida, os animais foram divididos em grupos para o tratamento agudo ou crônico. Ambos os grupos foram novamente divididos em 3 subgrupos, que receberam veículo (salina) ou etanol em doses de 3,0 ou 6,0 g/kg, por gavagem. O etanol foi administrado por três dias consecutivos (binge agudo) ou uma vez por dia, dois dias consecutivos, intercaladas por dois dias sem etanol, perfazendo um total de 10 doses (binge crônico). No final deste procedimento, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de aprendizado e impulsividade, ambos utilizando um Labirinto em T, ao teste de consumo voluntário de etanol, ou eutanasiados para obtenção das estruturas córtex pré-frontal e hipocampo. A expressão de mRNA dos componentes do sistema endocanabinóide: receptor CB1, e as enzimas: monoacilglicerol lipase, amida hidrolase de ácidos graxos, N-acilfosfatidiletanolamina especifica fosfolipase D e diacilglicerol lipase, foi avaliada em ambas as estruturas, e os receptores dopaminérgicos D1, D2 e a enzima tirosina hidroxilase foram avaliados apenas no córtex pré-frontal. Nós observamos que separação maternal aumentou o comportamento de impulsividade e o consumo voluntário de etanol, e o consumo de etanol na adolescência prejudicou a memória de curta duração, parecendo previnir as demais alterações comportamentais geradas pela separação maternal. No córtex pré-frontal a separação maternal e o etanol alteraram o sistema dopaminérgico com redução da expressão de mRNA de D1 e aumento da tirosina hidroxilase, e parecem gerar um aumento das enzimas de síntese de endocanabinóides, N-acilfosfatidiletanolamina especifica fosfolipase D e diacilglicerol lipase. No hipocampo no grupo submetido a ambos os tratamentos houve uma redução da expressão de mRNA de CB1 e da enzima N-acilfosfatidiletanolamina especifica fosfolipase D, e um aumento da expressão da diacilglicerol lipase. Em conclusão, tanto a separação maternal quanto o etanol, foram capazes de provocar alterações comportamentais e nos sistemas endocanabinóide e dopaminérgico, e a separação maternal modifica a resposta aos efeitos do etanol.
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Fernandes, Ana Luísa Nunes Vieira. "Endocanabinóides: aplicações terapêuticas." Master's thesis, 2014. http://hdl.handle.net/10400.26/13013.
Full textAbstract:
Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz<br>As propriedades dos numerosos compostos da planta Canabis sativa L., comummente conhecida por canabis ou marijuana, têm sido ao longo das últimas décadas extensamente estudadas.
A descoberta de receptores para os canabinóides e dos endocanabinóides, sendo os principais a anandamida e 2-araquidonil-glicerol, sugeriu que estas moléculas poderiam ser importantes na fisiologia humana.
Verificou-se também que os níveis dos mesmos se encontram alterados em certas condições clínicas razão pela qual diversas abordagens terapêuticas foram e continuam a ser estudadas para modular este sistema devido a seu papel relevante em situações inflamatórias, imunitárias, demenciais, na fertilidade, nas doenças neurodegenerativas, entre outras.
Enormes conquistas foram já alcançadas nesta área científica atendendo aos obstáculos de ordem legal, burocrática e técnica que se foram erguendo. Contudo, há um longo caminho ainda a percorrer não só na compreensão do sistema endocanabinóide, a biologia inerente às patologias que poderão beneficiar da terapêutica canabinóide, e no que respeita aos efeitos adversos e sua dimensão.
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Lourenço, Joana Catarina Cravo. "Unravelling a functional interaction between kainate receptors and the endocannabinoid system." Doctoral thesis, 2010. http://hdl.handle.net/10316/13890.
Full text
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Santos, Carla Sofia da Silva. "Insulin signalling depends on the endocannabinoid system in the brain." Master's thesis, 2013. http://hdl.handle.net/10316/25499.
Full textAbstract:
Dissertação de Mestrado em Bioquímica, apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.<br>A insulina e o sistema endocanabinóide (eCB) exercem funções muito importantes no
organismo, tanto na periferia como no cérebro. Algumas destas funções são desempenhadas
em comum, uma vez que as vias de sinalização intracelular destes dois sistemas se
sobrepõem. Além disso, o recetor de canabinóides do tipo 1 (CB1R) tende a formar
heterodímeros com recetores de tirosina cinase (RTKs). Recentemente, foi demonstrado
através de experiências de voltage-clamp em whole-cell que a perfusão de insulina induz a
libertação de eCBs nos corpos celulares dopaminérgicos da área tegmental ventral (VTA),
revelando a existência de uma interação direta entre a insulina e o sistema endocanabinóide
no sistema nervoso central (CNS).
Assim, com o objetivo de caracterizar algumas das funções da insulina no cérebro e
perceber como é que a sua ação depende do CB1R, foram realizadas experiências de
electrofisiologia, para medição da transmissão sináptica, e de captação de glucose.
Com este trabalho verificou-se que o efeito da insulina na transmissão sináptica basal é
dependente do CB1R e das condições metabólicas do organismo (jejum ou diabetes induzida
por streptozotocina (STZ)), em fatias de hipocampo de rato. Adicionalmente, o cálculo do
paired-pulse ratio (PPR) demonstra que a ação da insulina também é pré-sináptica. A
insulina diminuiu também a captação de glucose, em fatias de hipocampo e de córtex de
rato, sendo este efeito dependente do CB1R. A deleção genética do CB1R diminuiu
igualmente a captação de glucose. Finalmente, experiências preliminares de Western blot
indicam que tanto o recetor de insulina (InR) como o CB1R estão localizados na zona
pós-sináptica, no córtex de ratinhos e humanos. Assim, estes resultados sugerem uma
interação entre o InR e o CB1R no cérebro, que poderá ser direta ou indireta. Experiências adicionais serão necessárias para perceber se estes dois recetores formam um heterodímero
ou interagem indiretamente.<br>Insulin and the endocannabinoid (eCB) system have important and common functions
in both peripheral and brain metabolism. This is due to the overlapping of their intracellular
signalling pathways and the tendency of the cannabinoid receptor type 1 (CB1R) to form
heterodimers with receptor tyrosine kinases (RTKs). Recently it was demonstrated by
whole-cell voltage-clamp experiments that bath application of insulin triggers eCB release in
ventral tegmental area (VTA) dopaminergic cell bodies, revealing a direct interaction
between insulin and the eCB system in the central nervous system (CNS). Thus, synaptic
transmission and glucose uptake measurements were made in order to characterize some of
the functions of insulin in the brain and to understand if these functions depend on the CB1R.
Here is reported that the effect of insulin on basal synaptic transmission is dependent
on the CB1R and also on metabolic conditions like fasting or diabetes induced by
streptozotocin (STZ), in rat hippocampal slices. Besides, a presynaptic action of insulin is
suggested by paired-pulse ratio (PPR) calculations. Insulin also inhibited glucose uptake in a
CB1R-dependent fashion in both hippocampal and cortical slices of fed rats. The genetic
deletion of the CB1R also impaired glucose uptake. Finally, preliminary Western blot
experiments suggested that both insulin receptor (InR) and CB1R are localized in the
postsynaptic active zone of mice and human cortices.
Hence, this work suggests an interaction between the InR and CB1R, that might be
direct or indirect. Further experiments will be necessary to understand if these two receptors
form or not an heterodimers
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Martins, Joana Margarida Cardoso Serra. "Evaluation of the potential anti-inflammatory and neuroprotective effect of a FAAH inhibitor in glaucome models." Master's thesis, 2015. http://hdl.handle.net/10316/30355.
Full textAbstract:
Dissertação de mestrado em Biotecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra<br>O glaucoma é a segunda causa de cegueira a nível mundial e é caracterizado pela
perda progressiva de células ganglionares da retina (CGR). A pressão intraocular
(PIO) é considerada o maior fator de risco para desenvolver glaucoma, e a redução
da PIO é atualmente a única terapia utilizada. Contudo, apesar de um controlo
adequado da PIO uma percentagem significativa de doentes continua a perder visão.
Várias evidências têm demonstrado que a neuroinflamação tem um papel importante
na patogénese do glaucoma. Em situações de neuroinflamação, as células da microglia
ficam ativadas e libertam mediadores inflamatórios, os quais podem iniciar e
perpetuar processos degenerativos e a morte das CGR.
A enzima hidrolase de ácidos gordos com um grupo amida (do inglês fatty acid
amide hydrolase, FAAH) é considerada o mediador primário da hidrólise dos
endocanabinóides, tais como anandamida (AEA), oleoiletanolamina (OEA), e
palmitoiletanolamina (PEA). O aumento da resposta aos endocanabinóides pode ser
alcançado com a inibição da atividade da FAAH, bem como através da inibição do seu
transportador. Foi descrito que o aumento local dos níveis de endocanabinóides,
particularmente da AEA, pode complementar eficazmente estratégias
neuroprotetoras para o tratamento de doenças degenerativas da retina, como o
glaucoma. Além disso, tendo em conta as propriedades dos endocanabinóides como
hipotensores oculares, e os seus efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios, os
inibidores da FAAH têm potencial para reduzir a PIO e proteger as CGR, reforçando
assim a sua relevância para o tratamento do glaucoma.
Neste estudo, pretendeu-se avaliar o potencial efeito de um inibidor da FAAH
(URB597) na diminuição da PIO num modelo de hipertensão ocular (cauterização das
veias episclerais – CVE). Além disso, pretendeu-se investigar, pela primeira vez, os
potenciais efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios do URB597 num modelo de
pressão hidrostática elevada (PHE), com o objetivo de mimetizar uma situação de
PIO elevada, em explantes de retina de rato.
Em animais submetidos a CVE, a PIO aumentou significativamente, durante pelo
menos 7 dias. A administração do URB597 diminuiu significativamente a PIO, e este
efeito pareceu ter sido mediado pela ativação dos recetores dos endocanabinóides
do tipo CB1. A atividade da FAAH foi fortemente inibida pelo URB597 em culturas
organotípicas de retina. Além disso, o composto URB597 aumentou os níveis de AEA,
Resumo
viii
OEA e PEA nestas culturas. A exposição de explantes de retina a PHE reduziu
significativamente a sobrevivência das CGR. O tratamento com URB597 inibiu a
diminuição do número de CGR. Contudo o efeito protetor do URB597 pareceu não
ter sido mediado pela ativação dos recetores CB1. Além disso, o composto URB597
inibiu o aumento da imunoreatividade da isoforma indutível da sintase do monóxido
de azoto (do inglês inducible nitric oxide synthase, iNOS) em células da microglia,
induzida pela PHE em explantes de retina. No entanto, uma vez mais, o efeito
inibitório do URB597 não pareceu ter sido mediado pelo recetor CB1.
Em conclusão, os resultados apresentados nesta tese indicam claramente que a
enzima FAAH representa um potencial alvo terapêutico num contexto de glaucoma,
que vale a pena investigar, uma vez que a inibição da FAAH tem potencial para
diminuir a PIO, para controlar a neuroinflamação e para proporcionar
neuroprotecção contra a degenerescência das CGR.<br>Glaucoma is the second leading cause of blindness in the world and is characterized
by progressive loss of retinal ganglion cells (RGCs). Elevated intraocular pressure
(IOP) is considered the primary risk factor for the development of glaucoma and
lowering IOP is the only clinical therapy available. However, some patients continue
to lose vision despite successful IOP control. It has been shown that
neuroinflammation plays an important role in the pathogenesis of glaucoma. During
neuroinflammatory events, microglial cells become activated and release proinflammatory
mediators, which in turn can initiate and perpetuate degenerative
processes and RGC death.
The enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH) is thought to be the primary
mediator of the hydrolysis of released endocannabinoids, such as anandamide (AEA),
oleoiletanolamine (OEA), and palmitoiletanolamine (PEA). Enhancement of
endocannabinoid responses can be achieved with inhibition of FAAH activity, as well
as through inhibition of its endocannabinoid transporter. It was described that
increasing local endocannabinoid levels, particularly AEA, may be an effective
supplement to the arsenal of neuroprotective strategies for retinal degenerative
diseases, such as glaucoma. Moreover, taking into account the ocular hypotensive
properties of endocannabinoids, in addition to its neuroprotective and antiinflammatory
effects, FAAH inhibitors have the potential to decrease IOP, thereby
strengthening its relevance to treat glaucoma, protecting RGCs against degeneration.
In this study, we aimed to assess the potential effect of a FAAH inhibitor (URB597)
in decreasing IOP in a model of ocular hypertension (episcleral vein cauterization -
EVC). In addition, another goal was to investigate, for the first time, the potential
neuroprotective and anti-inflammatory effects of URB597 in a model of elevated
hydrostatic pressure (EHP), mimicking elevated IOP, in rat retinal explants.
In animals submitted to EVC, the IOP was significantly increased, at least for 7
days. The administration of URB597 significantly decreased IOP, and this effect
seemed to be partially mediated by CB1 receptor activation. The activity of FAAH
was strongly inhibited by URB597 in retinal organotypic cultures. Moreover, URB597
increased the levels of AEA, OEA, and PEA in these cultures. Exposure of retinal
explants to EHP significantly reduced RGC survival. Treatment with URB597 inhibited
the decrease in the number of RGCs, but this protective effect did not seem to be
mediated by the activation of CB1 receptors. In addition, URB597 inhibited the
increase of iNOS immunoreactivity in microglial cells induced by EHP exposure in
Abstact
x
retinal explants, but the CB1 receptor did not seem to mediate this inhibitory effect
of URB597.
In summary, our results clearly show that FAAH enzyme represents a potential
therapeutic target worth to investigate in the context of glaucoma, once FAAH
inhibition has the potential to decrease IOP, control neuroinflammation, and provide
neuroprotection against RGC degeneration.
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Salgueiro, Catarina Vicente Barroso Reis. "Efeito terapêutico de agonistas dos receptores canabinóides." Master's thesis, 2013. http://hdl.handle.net/10451/46185.
Full textAbstract:
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2013<br>Os compostos canabinóides são conhecidos há várias décadas, após a descoberta dos receptores onde actuam: CB1 e CB2. Estes receptores localizam-se principalmente no Sistema Nervoso Central (SNC) e no Sistema Imunológico, exercendo várias funções.
De entre os diversos compostos agonistas conhecidos, podemos destacar o delta-9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), delta-8-tetrahidrocanabinol (Δ8-THC), anandamida (AEA) e 2-Araquidonoilglicerol (2-AG). Estes são compostos lipofílicos que podem exercer a sua função localmente ou em zonas distantes do local de produção através da ligação aos receptores.
Uma vez que estes receptores se encontram distribuídos por todo o organismo, quer em animais, quer em humanos, os efeitos que podem ocorrer são muito diversos. Estes receptores participam na supressão da dor crónica e neuropática através da modulação de mecanismos inflamatórios, participam nos mecanismos do glaucoma (Glc), em doenças neurodegenerativas como a Esclerose Múltipla (EM) e no cancro. No entanto, alguns agonistas canabinóides exercem efeitos secundários graves e discutíveis, como a acção psicotrópica provocada pelo Δ9-THC.
Esta monografia pretende debruçar-se sobre os estudos realizados e utilizações terapêuticas dos agonistas, bem como formas de ultrapassar os efeitos secundários de alguns deles para que o seu potencial possa ser valorizado.<br>The cannabinoid compounds are known for several decades, after the discovery of the receptors where they perform: CB1 and CB2. These receptors are located mainly in the Central Nervous and Immunologic Systems, practicing diverse functions.
In between the various known agonist compounds, we can emphasize Δ9-THC, Δ8-THC, anandamide and 2-Araquidonoylglycerol. These compounds are lipophilic, and then they can exercise their function locally or in distant places of the production area through the connection with receptors.
Once these receptors spread across the organism in its whole, whether on animals or humans, the effects that may occur are multiple. These receptors take part on the suppression of chronic and neuropathic pain through the modulation of inflammatory mechanisms, the neuron and cardio protection, in neurodegenerative disease such as Multiple Scleroses and in the cachexia associated to cancer. Nonetheless, some cannabinoid agonists have severe and discussible secondary effects, as the psychotropic action caused by the Δ9-THC.
This thesis intends to focus the studies performed and the therapeutically benefits of the cannabinoid agonists, as well as the means to overcome the secondary effects of some, in order to value its potential.
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Costa, Jorge Duarte Garrido Santos. "Canabinóides no tratamento da epilepsia em idade pediátrica: uma revisão sistemática." Master's thesis, 2021. http://hdl.handle.net/10316/98366.
Full textAbstract:
Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina<br>Introdução: A epilepsia é uma doença neurológica crónica comum, caracterizada pela recorrência de crises estereotipadas não provocadas, de manifestações diversas. As terapêuticas atuais permitem controlar as crises na maioria dos doentes, podendo-se alcançar uma qualidade de vida normal em cerca de 70% dos casos. Todavia, existem doentes com epilepsias resistentes ao tratamento, isto é, sem resposta terapêutica a dois ou mais antiepiléticos em doses adequadas, considerando-se, neste caso, intervenções alternativas, como a estimulação do nervo vago, a própria cirurgia da epilepsia e a dieta cetogénica. Em idade pediátrica, onde o diagnóstico de epilepsia é relativamente frequente, assumindo preponderância as etiologias genéticas, os desafios terapêuticos são grandes. Os canabinóides têm sido apontados, nos últimos anos, como uma alternativa terapêutica com potencial, sem efeitos adversos significativos, sendo que alguns fármacos já receberam indicação formal para o tratamento de epilepsias específicas, em idade pediátrica. Objetivos: Analisar a informação recolhida em estudos clínicos sobre a utilização de canabinóides para tratamento da epilepsia em idade pediátrica. Métodos: Foi efetuada uma revisão sistemática da literatura utilizando 4 bases de dados distintas: Medline, PubMed, Embase e Cochrane Library. Incluíram-se estudos publicados nos últimos 10 anos (2010-2020), obedecendo aos seguintes critérios: 1) ensaios clínicos, estudos caso-controlo, estudos de coorte e estudos de caso, em que fossem utilizados canabinóides em monoterapia ou tratamento adjuvante; 2) estudos envolvendo a população pediátrica (idade inferior a 18 anos); 3) estudos envolvendo exclusivamente humanos, publicados em língua inglesa ou portuguesa. Utilizaram-se como palavras-chave: “epilepsy”; “cannabinoids”; “children”; “adolescents” e “endocannabinoids”, com recurso a filtros de pesquisa, como o full text available e a data da publicação. Foi seguida a metodologia PRISMA na avaliação dos estudos selecionados. Resultados: Após a identificação inicial de 121 referências, foram incluídos nesta revisão 27 estudos. Dos vários fitocanabinóides citados na literatura, apenas o canabidiol (CBD) demonstrou ser eficaz como terapêutica adjuvante ao tratamento clássico com antiepiléticos no controlo das crises em epilepsias refratárias e com efeitos adversos ligeiros e bem tolerados (sonolência, fadiga e aumento discreto das transaminases), em idade pediátrica. Em doentes com diagnóstico de Síndromes de Dravet e Lennox-Gastaut, sujeitos a tratamento adjuvante com CBD, demonstra-se melhoria da qualidade de vida e redução da frequência de crises. Por esse motivo, o Epidiolex® (solução oral com CBD altamente purificado) está formalmente aprovado para o tratamento de crianças com os referidos diagnósticos. Conclusões: A evidência científica apenas corrobora a utilização do CBD (em extratos altamente purificados e enriquecidos, sem atividade psicoativa) no tratamento adjuvante dos Síndromes de Dravet e Lennox-Gastaut, em idade pediátrica. Para além da redução da frequência de crises, o fármaco melhora a qualidade de vida destas crianças.<br>Introduction: Epilepsy is a common chronic neurological disease, characterised by recurrent unprovoked stereotyped seizures of various manifestations. Current therapies allow seizures to be controlled in most patients and a normal quality of life can be achieved in about 70% of cases. However, there are patients with epilepsies that are resistant to treatment, that is, without therapeutic response to two or more antiepileptic drugs in adequate doses, in which case alternative interventions are considered, such as vagus nerve stimulation, epilepsy surgery and ketogenic diet. In paediatric age, where the diagnosis of epilepsy is relatively frequent, with genetic aetiologies taking predominance, the therapeutic challenges are great. In recent years, cannabinoids have been pointed out as a potential therapeutic alternative, without significant adverse effects, and some drugs have already received formal indication for the treatment of specific epilepsies in paediatric age. Objectives: To analyse the information collected from clinical studies on the use of cannabinoids for the treatment of epilepsy in children. Methods: A systematic literature review was performed using 4 different databases: Medline, PubMed, Embase and Cochrane Library. We included studies published in the last 10 years (2010-2020), according to the following criteria: 1) clinical trials, case-control studies, cohort studies and case studies, where cannabinoids were used in monotherapy or adjuvant treatment; 2) studies involving the paediatric population (age less than 18 years); 3) studies involving only humans, published in English or Portuguese. The following keywords were used: "epilepsy"; "cannabinoids"; "children"; "adolescents" and "endocannabinoids", using search filters, such as full text available and date of publication. The PRISMA methodology was followed in the evaluation of the selected studies. Results: After the initial identification of 121 references, 27 studies were included in this review. Of the various phytocannabinoids cited in the literature, only cannabidiol (CBD) proved to be effective as adjunctive therapy to classical antiepileptic treatment in seizure control in refractory epilepsies and with mild and well-tolerated adverse effects (drowsiness, fatigue and mild increase in transaminases) in paediatric age. In patients diagnosed with Dravet and Lennox-Gastaut syndromes, adjuvant treatment with CBD has been shown to improve quality of life and reduce seizure frequency. Epidiolex® (oral solution with highly purified CBD) is therefore formally approved for the treatment of children with the above diagnoses. Conclusions: Scientific evidence only supports the use of CBD (in highly purified and enriched extracts, with no psychoactive activity) in the adjuvant treatment of Dravet and Lennox-Gastaut syndromes in children. In addition to reducing the frequency of seizures, the drug improves the quality of life of these children.
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Lima, Inês Campos. "Potenciais Terapêuticos da Canábis Medicinal: Mecanismos Antitumorais." Master's thesis, 2019. http://hdl.handle.net/10451/43450.
Full textAbstract:
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019<br>As propriedades medicinais da Cannabis sativa L. são conhecidas desde a antiguidade. A descoberta de um sistema endocanabinóide, bem como os significativos avanços científicos verificados nos últimos anos, permitiram à comunidade científica conhecer melhor as ações farmacológicas e sinérgicas, a farmacocinética e os efeitos adversos dos canabinóides. Foi igualmente reconhecido um enorme potencial terapêutico destas substâncias, nomeadamente no tratamento da dor crónica, da sintomatologia associada à quimioterapia, à espasticidade, epilepsia, redução de náuseas e vómitos, estimulação do apetite, glaucoma e síndrome de la Tourette. A canábis provou ainda efeitos antitumorais em diferentes modelos cancerígenos, através de vários mecanismos de inibição da proliferação, angiogénese, metastização e quimiorresistência. Os estudos que confirmam a possibilidade de utilização terapêutica segura e com baixa toxicidade, permitiram a recente aprovação em Portugal, e noutros países, da utilização terapêutica de medicamentos, preparações e substâncias à base de canábis. Contudo, é ainda muito reduzida a sua utilização clínica. Em conclusão, apesar dos resultados promissores da utilização da canábis medicinal em diversas patologias, o uso clínico dos canabinóides é ainda controverso, sendo necessários mais estudos para a sua utilização na prática clínica baseada na evidência.<br>The medicinal properties of Cannabis sativa L. have been known since ancient times. The discovery of an endocannabinoid system, as well as significant scientific advances in recent years, has enabled the scientific community to better understand the pharmacological and synergistic actions, pharmacokinetics and adverse effects of cannabinoids. A huge therapeutic potential of these substances has also been recognized, notably in the treatment of chronic pain, chemotherapy-associated symptomatology, spasticity, epilepsy, reduction of nausea and vomiting, appetite stimulation, glaucoma and Tourette's syndrome. Cannabis has also proven antitumor effects in different carcinogenic models through various mechanisms of proliferation inhibition, angiogenesis, metastasis and chemoresistance. Numerous studies confirming the possibility of safe and low-toxicity therapeutic use have led to recent approval in Portugal and other countries for the therapeutic use of cannabis-based medicines, preparations and substances. However, its clinical use is still very limited. In conclusion, despite the promising results of the use of medicinal cannabis in various pathologies, the clinical use of cannabinoids is still controversial, and further studies are required for its use in evidence-based clinical practice.<br>Hospital Sta. Cruz e Farmácia Vitex
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Hall, João Menéres Borges Nunes. "O papel do sistema endocanabinóide no controlo da dor neuropática." Master's thesis, 2019. http://hdl.handle.net/10284/8714.
Full textAbstract:
A utilização terapêutica da Cannabis sativa, desde a antiguidade, encontra-se bem documentada e foram-lhe desde sempre atribuídas propriedades curativas. Com a evolução da química e da medicina foi estudada de forma mais exaustiva esta planta, de forma a entender melhor a sua constituição química, o que levou à descoberta das substâncias ativas da planta. Posteriormente, descobriu-se um sistema canabinóide endógeno humano onde essas substâncias atuariam por meio de recetores próprios.
Foram também descobertos ligandos endógenos com afinidade para esses recetores, denominados então de endocanabinóides, e compreendida a sua síntese e degradação, e as suas vias de sinalização. Essas descobertas levaram ao conhecimento atual do sistema endocanabinóide.
Esta revisão teve como objetivo compreender as bases mecanísticas do sistema endocanabinóide e a sua relação com a dor neuropática, com recurso a ensaios pré-clínicos e ensaios clínicos aleatorizados de duração superior a 2 semanas.
Foi efetuada uma análise ao número de publicações indexadas no “Pubmed” entre 1970 e 2018, com a pesquisa das palavras “cannabinoid in therapeutic” que demonstrou o crescente número de publicações sobre esta temática nos últimos anos.
Investigações pré-clínicas e clínicas vieram elucidar a relação deste sistema com as mais diversas patologias, entre elas a dor neuropática, contudo, nem sempre com resultados concordantes entre si.
Os resultados obtidos nos ensaios clínicos efetuados com substâncias que atuam no sistema endocanabinóide no âmbito da dor neuropática incluídos nesta revisão, demonstram o interesse em continuar a investigar esta ligação. No entanto, devido à discordância entre os ensaios, há a necessidade de serem efetuados ensaios de maior dimensão e duração para aferir a segurança e eficácia destes fármacos no tratamento da dor neuropática.<br>The therapeutic use of Cannabis sativa, since antiquity, has been well documented and has always been attributed to healing properties. With the evolution of chemistry and medicine, this plant was studied in a more exhaustive way, in order to better understand its chemical constitution, which led to the discovery of the active substances of the plant. Subsequently, a human endogenous cannabinoid system was discovered where these substances would act through their own receptors.
Endogenous ligands with affinity for these receptors, then referred to as endocannabinoids, have been discovered, including their synthesis and degradation, and their signaling pathways. These findings led to the current knowledge of the endocannabinoid system.
This review aimed to understand the mechanistic bases of the endocannabinoid system and its relation to neuropathic pain, using pre-clinical trials and randomized clinical trials lasting more than 2 weeks.
An analysis was made of the number of publications indexed in Pubmed between 1970 and 2018, with the search for the words "cannabinoid in therapeutic", which demonstrated the growing number of publications on this subject in recent years.
Preclinical and clinical investigations have elucidated the relation of this system to the most diverse pathologies, among them neuropathic pain, however, not always with concordant results among them.
The results obtained in the clinical trials carried out with substances that act on the endocannabinoid system in the context of neuropathic pain included in this review, demonstrate the interest in continuing to investigate this connection. However, due to the disagreement between the trials, it is necessary to carry out tests of a larger size and duration to assess the safety and efficacy of these drugs in the treatment of neuropathic pain.
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Araújo, Sofia Osório 1989. "The role of endocannabinoids in classical eyelid conditioning." Master's thesis, 2014. http://hdl.handle.net/10451/23232.
Full textAbstract:
Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014<br>Studying simple forms of learning, such as conditioned behaviors, is a useful approach to investigate the role of the plasticity mechanisms that underlie these processes.
Classical conditioning of the eyelid is a form of associative learning that is based on the ability of mice to condition their eyelid responses to an initially neutral stimulus (Boele et al. 2010; Kandel et al. 2000).
This behavior has been described to relay on an intact cerebellum (Chen et al. 1996; McCormick et al. 1981; McCormick & Thompson 1984), and its neural correlates have been studied extensively ever since. To date, some synapses within the cerebellar circuit have already been linked to specific features of the eyeblink conditioning (Carey & Lisberger 2002). Endocannabinoids - retrograde neuromodulators, that are present throughout the brain (El Manira & Kyriakatos 2010) – have recently been implicated in different forms of plasticity at the cerebellum, particularly type 1 endocannabinoid receptors (CB1R) (Carey et al. 2011). These receptors are also required for a normal performance of the cerebellumdependent eyeblink conditioning behavior (Kishimoto & Kano 2006). In the present research work, which was motivated by the findings described above, we tried to understand which features of the eyeblink conditioning – such as the percentage, amplitude, and timing of the conditioned response - were being modulated by CB1R signaling and in what way.
Additionally we wanted to understand specifically in which cell types were these receptors exerting their effects in eyeblink conditioning. The results show that mice lacking CB1R’s, both globally and in granule cells, have an impaired performance in cerebellum dependent eyeblink conditioning, with greater effects observed in global CB1 KO mice. These impairments were observed both in terms of the percentage and amplitude of CR’s, but no differences were detected in terms of the timing of these responses, when in comparision to the control groups.<br>Estudar formas simples de aprendizagem, como a aprendizagem associativa, torna-se numa abordagem útil quando se pretende investigar o papel de certos mecanismos de plasticidade subjacentes a estes comportamentos.
O condicionamento clássico é uma forma de aprendizagem associativa que pode ser estudada através da capacidade dos ratinhos de condicionarem o reflexo de piscarem o olho, em função de um estimulo inicialmente neutro (Boele et al. 2010; Kandel et al. 2000). Experiências anteriores mostraram que este comportamento depende da função de um cerebelo intacto (Chen et al. 1996; McCormick et al. 1981; McCormick & Thompson 1984).
Desde esta descoberta que os substratos neuronais deste comportamento têm vindo a ser estudados extensivamente. Algumas sinapses dentro do circuito cerebelar foram já propostas como estando associadas a componentes específicos do comportamento em estudo (Carey & Lisberger 2002). Os endocanabinóides, que são neuromoduladores retrógrados presentes em todo o cérebro (El Manira & Kyriakatos 2010), foram recentemente implicados em diferentes formas de plasticidade no cerebelo, em particular os receptores endocanabinóides de tipo 1 (CB1) (Carey et al. 2011). Estes receptores parecem ser ainda necessários para um desempenho normal dos ratinhos, em experiências de condicionamento (Kishimoto & Kano 2006). No presente trabalho experimental, cuja motivação advém das descobertas acima descritas, pretendia-se estudar quais os componentes do comportamento em estudo– como a percentagem, amplitude e temporização da resposta condicionada – que estavam a ser modulados pela sinalização dos endocanabinóides, e em que consistia essa modulação.
Pretendia-se ainda estudar, especificamente em que células do circuito cerebelar é que os receptores CB1 estariam a exercer os seus efeitos na aprendizagem condicionada deste comportamento. Os resultados obtidos mostram que em ratinhos que não expressam receptores CB1, globalmente ou especificamente nas células granulares, o desempenho nas experiências comportamentais de condicionamento encontra-se comprometido, tanto em termos de percentagem como em termos de amplitude das respostas condicionadas. Estes efeitos apresentam uma maior magnitude em ratinhos que não expressam os os receptores CB1 globalmente. Por outro lado, não foram observadas quaisquer diferenças em termos da correcta temporização das respostas condicionadas, em ratinhos que não expressavam receptores CB1.
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Sá, Inês Bastos Correia de. "Sistema Endocanabinóide na Patofisiologia da Fibrose Dérmica." Doctoral thesis, 2020. https://hdl.handle.net/10216/131657.
Full text
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Sá, Inês Bastos Correia de. "Sistema Endocanabinóide na Patofisiologia da Fibrose Dérmica." Tese, 2020. https://hdl.handle.net/10216/131657.
Full text
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Oliveira, Leandro Jorge Nunes de Carvalho. "Sistema endocanabinóide e neuroprotecção no sistema nervoso central." Master's thesis, 2009. http://hdl.handle.net/10316/16222.
Full textAbstract:
Introdução: Neuroprotecção é a estratégia terapêutica que tenta impedir ou atrasar a perda neuronal e, portanto, a evolução de uma doença. Em contraste com as terapêuticas sintomáticas, as estratégias neuroprotectoras actuam nos mecanismos patológicos subjacentes às manifestações clínicas da doença.
Os canabinóides têm emergido como moléculas promissoras em neuroproteção, com potencial clínico, por serem capazes de reduzir a excitotoxicidade, o influxo de cálcio e as lesões oxidativas. São igualmente capazes de ajudar a promover a sobrevivência da tecido neuronal lesado, recuperar neurónios da hipoxia ou trauma e diminuir a inflamação ao actuarem em processos da glia que regulam a sobrevivência neuronal e restaurar o suprimento sanguíneo à área lesionada por reduzirem a vasoconstrição produzida por vários factores derivados do endotélio.
Objectivos: Demonstrar, à luz dos conhecimentos actuais, a neuroprotecção no sistema nervoso central induzida pela activação do sistema endocanabinóide. Serão sumariamente descritos os avanços mais recentes do conhecimento sobre mecanismos celulares e moleculares pelos quais os canabinóides podem impedir/atrasar a degeneração, a tumorogénese e proteger de insultos agudos, providenciando desta forma neuroprotecção no sistema nervoso central.
Desenvolvimento: Através de um ou mais destes processos, os canabinóides podem providenciar neuroprotecção em diferentes patologias do sistema nervoso central, quer agudas, como traumatismos craneanos ou acidentes vasculares, quer em doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Hungtinton e esclerose múltipla, entre outras.
Também se tem verificado que os canabinóides são capazes de inibir e/ou atrasar o crescimento de células de glioma em cultura, quer pela indução de apoptose, quer pela inibição da angiogénese tumoral.
Várias destas patologias têm sido exaustivamente exploradas a nível clínico para uma possível aplicação de agonistas canabinóides não psicoactivos, para atrasar/impedir o desenvolvimento da doença ou atenuar os seus sintomas.
Como o potencial terapêutico deste sistema não se esgota nestas patologias, o seu possível papel neuroprotector é também descrito para outras afecções que envolvem o sistema nervoso central, como a encefalopatia hepática e a encefalite induzida por vírus da imunodeficiência humana.
Conclusões: Os estudos citados neste trabalho indicam que alguns agonistas dos receptores canabinóides, principalmente do receptor CB1, e cada vez mais os do receptor CB2, podem ser úteis para melhorar o desenrolar terapêutico que segue um dano cerebral agudo e também para atrasar a progressão gradual de doenças neurodegenerativas e de outras patologias que acometem o sistema nervoso central.
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Paiva, Anita Gomes Alves de. "O sistema endocanabinóide: recetores canabinóides e fibrose da pele." Master's thesis, 2019. https://hdl.handle.net/10216/120574.
Full text
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Ramos, Sofia Beatriz Loureiro Marques de Vasconcelos Magina Silva. "Efeito da radiação ultravioleta B no sistema endocanabinóide cutâneo." Doctoral thesis, 2012. https://hdl.handle.net/10216/74426.
Full text
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Ramos, Sofia Beatriz Loureiro Marques de Vasconcelos Magina Silva. "Efeito da radiação ultravioleta B no sistema endocanabinóide cutâneo." Tese, 2012. https://hdl.handle.net/10216/74426.
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Paiva, Anita Gomes Alves de. "O sistema endocanabinóide: recetores canabinóides e fibrose da pele." Dissertação, 2019. https://hdl.handle.net/10216/120574.
Full text
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Falcão, Nuno Miguel Ferreira da Silva Marinho. "Visar o sistema endocanabinóide para tratar melanoma cutâneo: uma revisão sistemática." Master's thesis, 2020. https://hdl.handle.net/10216/128856.
Full textAbstract:
Introdução: O melanoma cutâneo é uma neoplasia maligna dos melanócitos, sendo a neoplasia cutânea mais mortal. É uma neoplasia com elevada capacidade de metastização, para a qual as terapias convencionais são geralmente ineficazes. O sistema endocanabinóide está implicado na proliferação, diferenciação e sobrevida dos melanócitos cutâneos. Neste estudo, colhemos dados relativamente ao papel dos canabinóides e dos recetores canabinabinóides 1 e 2 (CB1 e CB2, respetivamente) no tratamento do melanoma cutâneo.
Métodos: As guidelines PRISMA foram seguidas para uma revisão sistemática da literatura relativamente ao uso de canabinóides no tratamento do melanoma cutâneo. Foi realizada uma pesquisa na PUBMED para artigos publicados até Janeiro de 2020, utilizando os seguintes termos: "Cannabinoid AND Melanoma", "CB1 AND Melanoma" e "CB2 AND Melanoma".
Resultados: Dos 116 artigos encontrados, 11 foram incluídos na presente revisão.
Conclusão: A ativação dos recetores CB1 e CB2 é responsável por inibir o crescimento de melanócitos malignos in vitro, sobretudo através da indução de paragem do ciclo celular e indução de apoptose. O recetor GPR55 e os complexos de membrana lipídicos também estão envolvidos na ação dos canabinóides. Estes inibem o crescimento tumoral in vivo e diminuem a capacidade de metastização. O sistema endocanabinóide pode ser um alvo interessante no tratamento do melanoma cutâneo.
Palavras-chave: Sistema endocanabinóide, canabinóide, CB1, CB2.<br>Introduction: Skin melanoma is a malignant neoplasm of melanocytes and is the deadliest of all skin cancers. It is a highly metastatic neoplasia, for which conventional therapy is often ineffective. The endocannabinoid system is implicated in proliferation, differentiation and survival of skin melanocytes. In this study, we collect published data regarding the role of cannabinoids, cannabinoid 1 (CB1) and cannabinoid 2 (CB2) receptors in the treatment of skin melanoma.
Methods: PRISMA guidelines were followed for a systematic literature review of published data accessing the role of cannabinoids on melanoma treatment. A PUBMED search was conducted, for published studies until January 2020, using the queries: "Cannabinoid AND Melanoma", "CB1 AND Melanoma" and "CB2 AND Melanoma".
Results: Of the 116 articles retrieved, 11 were included in this review.
Conclusion: CB1 and CB2 activation is responsible for inhibiting melanoma cell growth in vitro, mostly by cell-cycle arrest and induction of apoptosis. Membrane lipid rafts and GPR55 are also involved in cannabinoid action. Cannabinoids decrease tumor growth and metastasis in vivo. The endocannabinoid system may be a relevant target of melanoma treatment.
Key words: Endocannabinoid system, cannabinoid, melanoma, CB1, CB2.
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Falcão, Nuno Miguel Ferreira da Silva Marinho. "Visar o sistema endocanabinóide para tratar melanoma cutâneo: uma revisão sistemática." Dissertação, 2020. https://hdl.handle.net/10216/128856.
Full textAbstract:
Introdução: O melanoma cutâneo é uma neoplasia maligna dos melanócitos, sendo a neoplasia cutânea mais mortal. É uma neoplasia com elevada capacidade de metastização, para a qual as terapias convencionais são geralmente ineficazes. O sistema endocanabinóide está implicado na proliferação, diferenciação e sobrevida dos melanócitos cutâneos. Neste estudo, colhemos dados relativamente ao papel dos canabinóides e dos recetores canabinabinóides 1 e 2 (CB1 e CB2, respetivamente) no tratamento do melanoma cutâneo.
Métodos: As guidelines PRISMA foram seguidas para uma revisão sistemática da literatura relativamente ao uso de canabinóides no tratamento do melanoma cutâneo. Foi realizada uma pesquisa na PUBMED para artigos publicados até Janeiro de 2020, utilizando os seguintes termos: "Cannabinoid AND Melanoma", "CB1 AND Melanoma" e "CB2 AND Melanoma".
Resultados: Dos 116 artigos encontrados, 11 foram incluídos na presente revisão.
Conclusão: A ativação dos recetores CB1 e CB2 é responsável por inibir o crescimento de melanócitos malignos in vitro, sobretudo através da indução de paragem do ciclo celular e indução de apoptose. O recetor GPR55 e os complexos de membrana lipídicos também estão envolvidos na ação dos canabinóides. Estes inibem o crescimento tumoral in vivo e diminuem a capacidade de metastização. O sistema endocanabinóide pode ser um alvo interessante no tratamento do melanoma cutâneo.
Palavras-chave: Sistema endocanabinóide, canabinóide, CB1, CB2.<br>Introduction: Skin melanoma is a malignant neoplasm of melanocytes and is the deadliest of all skin cancers. It is a highly metastatic neoplasia, for which conventional therapy is often ineffective. The endocannabinoid system is implicated in proliferation, differentiation and survival of skin melanocytes. In this study, we collect published data regarding the role of cannabinoids, cannabinoid 1 (CB1) and cannabinoid 2 (CB2) receptors in the treatment of skin melanoma.
Methods: PRISMA guidelines were followed for a systematic literature review of published data accessing the role of cannabinoids on melanoma treatment. A PUBMED search was conducted, for published studies until January 2020, using the queries: "Cannabinoid AND Melanoma", "CB1 AND Melanoma" and "CB2 AND Melanoma".
Results: Of the 116 articles retrieved, 11 were included in this review.
Conclusion: CB1 and CB2 activation is responsible for inhibiting melanoma cell growth in vitro, mostly by cell-cycle arrest and induction of apoptosis. Membrane lipid rafts and GPR55 are also involved in cannabinoid action. Cannabinoids decrease tumor growth and metastasis in vivo. The endocannabinoid system may be a relevant target of melanoma treatment.
Key words: Endocannabinoid system, cannabinoid, melanoma, CB1, CB2.