Academic literature on the topic 'Endothélium vasculaire – Troubles du métabolisme'

D’abord, nous avons visé à établir un modèle ex vivo de la dysfonction endothéliale induite par le glucose élevé (HG) dans les artères isolées de rat Wistar mâle et porc. Notre but était de clarifier le rôle des SGLT1/2 dans les cellules endothéliales dans les conditions HG pour évaluer l'effet protecteur des gliflozines sur la fonction endothéliale. Cependant, HG n'a pas affecté la relaxation dépendant de l'endothélium. L'absence d'effet d’HG pourrait être liée aux facteurs, tels que les conditions d'incubation, le genre, l'âge, la souche, l’espèce d'animal et les conditions de logement. Enfin, nous avons caractérisé les artères mammaires internes humaines (AMI) de 58 patients ayant subi un pontage coronarien au Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg. Nous avons trouvé l'association du diabète et de l'hypertension au niveau accru du stress oxydatif dans les AMI humaines. Les niveaux d'expression de la eNOS, des SGLT et du système d’angiotensine local doivent être étudiés plus en détail
Firstly, we aimed to establish an ex vivo model of high glucose (HG)-induced endothelial dysfunction in isolated arteries from male Wistar rat and porc. Then, our goal was to clarify the contribution of SGLT1/2 in endothelial cells under HG conditions to evaluate the protective effect of gliflozins on the endothelial function. However, HG did not affect the endothelium-dependent relaxation response in all tested types of artery. The lack of effect of HG might be related to certain factors, such as the incubation conditions, gender, age, strain, species of studied animals, and conditions of housing of animals. Secondly, we characterized human internal mammary arteries (IMA) of 58 patients underwent coronary artery bypass grafting in the New Civil Hospital of Strasbourg. We found the association of diabetes and hypertension in the enhanced level of oxidative stress in human IMA. The expression levels of eNOS, SGLTs and the components of angiotensin system need to be further investigated

L'objectif de ce travail a été d'étudier le rôle et le métabolisme des acides gras d'origine narine (acides eicosapentaénoïque ( EPA) et docosahexaénoïque (DHA) ) au niveau des cellules endothé1iales aortiques bovines. Dans la première partie, nous avons recherché l'effet d'une supplémentation des cellules endothéliales en EPA ou en DHA sur le pouvoir inhibiteur de ces cellules vis à vis de l’agrégation plaquettaire et sur leur capacité à synthétiser la prostacycline. Les résultats obtenus montrent que les cellules enrichies en EPA et en DHA perdent en partie leur propriété inhibitrice et leur capacité à synthétiser la prostacycline, les deux phénomènes apparaissant corrélés. Dans la deuxième partie, nous décrivons le devenir métabolique de l 'EPA et du DHA. Nous montrons que ces deux acides gras sont activement interconvertis dans les cellules endothéliales, menant entre autre à l'accumulation d'acide docosapentaénoïque (OPA). L'apport de chacun des trois acides gras n-3 entraîne des modifications de la composition lipidique des cellules en acides gras des autres séries, notamment n-6. Concernant l'acide arachidonique (20:4n-6), le précurseur de la prostacycline, seul l'EPA altère sa concentration dans les phospholipides. Dans la dernière partie, nous étudions par quel mécanisme les acides gras n-3 inhibent la synthèse de prostacycline dans les cellules endothéliales. Nous montrons que la synthèse de prostacycline, qu'elle s'opère à partir d'acide arachidonique exogène ou endogène, est inhibée dans les mêmes proportions dans les cellules enrichies. Ces résultats suggèrent un effet des acides gras, non pas au niveau de la disponibilité de l'acide arachidonique, mais au niveau de sa conversion enzymatique en prostacycline. Nous montrons aussi que les taux de PGHS-1 et de l'ARNm correspondant sont diminués dans les cellules enrichies en acides gras n-3, suggérant un mode d'action sur la transcription
The investigated the role and metabolism of n-3 fatty acids from marine oil (eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic (DHA) acids) in bovine aortic endothelial cells. First, we studied the anti-aggregant potential of endothelial cells enriched with EPA or DHA, and their capacity to synthetize prostacyclin. We showed that n-3 fatty acids treated cells were less active than control cells in inhibiting platelet aggregation and in producing prostacyclin, and these phenanena have been positively correlated. In the second part, the metanolic fate of EPA and DHA was studied. He found that they were actively interconverted by endothelial cells, leading to DPA accumulation. In addition, enrichment with n-3 fatty acids modified the cellular concentration of other fatty acids, especially those of the n-6 series. Only EPA altered arachidonic acid concentration in phospholipids. Last, the inhibitory mechanisms displayed by n-3 fatty acids upon the prostacyclin Sjmthesis are analyzed. We observed that prostacyclin formation in n-3 fatty acids enriched cells was similarly inhibited whatever the source of arachidonic acid: endogenous or exogenous. These results suggest that the investigated fatty acids act rather on the enzymic conversion of arachidonic acid than on its avai1ability. We also found a decreased 1eve1 of PGHS-1 and of its transcript in enriched cells, suggesting some transcriptional effects

De plus en plus d’études suggèrent queles cellules non neuronales du système nerveux central participent activement au contrôle de la libération neuroendocrine de la GnRH (gonadotrophin releasing hormone), le neurohormone qui contrôle la maturation sexuelle et la fonction de reproduction. Dans l’hypothalamus, l’interrelation entre les cellules épendymogliales de l’éminence médiane, appelées tanycytes, et les terminaisons neuroendocrines apparaissent comme un paramètre essentiel dans la régulation de la libération de la GnRH dans le sang porte hypophysaire. Cependant, les processus de communication cellule-cellule qui engendrent les changements structuraux et physiologiques au niveau de cette jonction neurovasculaire restent très peu connus. Dans la première partie de ce travail, nous rapportons que les cellules endothéliales purifiées de l’éminence médiane provoquent la réorganisation du cytosquelette d’actine des tanycytes via la sécrétion de monoxyde d’azote (NO). Nos résultats montrent aussi que les produits d’activation de la guanylyl cyclase soluble et de la cyclooxygénase, enzymes cibles du NO, sont impliqués dans ce remanieent du cytosquelette d’actine des tanycytes induite par les cellules endothéliales. De plus, par microscopie électronique, nous démontrons que la stimulation de la libération endogène de NO dans l’éminence médiane induit une plasticité morphologique permettant aux terminaisons nerveuses à GnRH, habituellement enveloppées par les pieds tanycytaires, de contacter directement l’espace péricapillaire. Par ailleurs, l’inhibition de la synthèse in vivo de NO dans l’éminence médiane perturbe le déroulement normal du cycle de reproduction chez le rat femelle. Le deuxième partie de ce travail vise à étudier le rôle des estrogènes sur le remaniement du cytosquelette d’actine des tanycytes induit par les cellules endothéliales. Nous montrons que les estrogènes potentialisent l’effet des cellules endothéliales de l’éminence médiane sur le remaniement du cytosquelette d’actine des tanycytes en induisant la rétraction de leurs prolongements. Parallèlement à cela, on observe une augmentation de l’expression de la eNOS dans les cellules endothéliales (suggérant une augmentation de NO libéré), et une augmentation de l'expression des cyclooxygénases dans les tanycytes. Les deux premières études démontrent une fonction jusqu’alors inconnue des cellules endothéliales dans l’induction d’une plasticité des tanycytes dépendante des oestrogènes, et qui semble importante dans le contrôle de la reproduction par le cerveau. Dans la troisième partie de ce travail, nous donnons des arguments en faveur d’une action directe du TGFβ1 d’origine gliale sur les neurones à GnRH dans l’aire préoptique. Par contre, au niveau de l’éminence médiane, les observations semblent écarter la possibilité d’une action directe du TGFβ1 sur les terminaisons nerveuses à GnRH. En conclusion générale, l’esemble de ce travail de thèse fournit de nouvelles données sur les interrelations endothélio-glio-neuronales et montre l’importance des cellules non neuronales dans le contrôle neuroendocrine de la fonction de reproduction femelle.

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques sont un problème majeur de santé publique. La prise en charge thérapeutique étiologique des AVC ischémiques est limitée aux traitements de recanalisation de l'artère cérébrale obstruée par le thrombus (thrombolyse intraveineuse ou intra-artérielle par un recombinant de l'activateur tissulaire du plasminogène (rt¬PA) et extraction mécanique du caillot). La recherche de nouveaux traitements neuroprotecteurs pour lutter contre les effets délétères de la cascade ischémique est essentielle. Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont des molécules complexes ayant des activités protectrices multiples pour l'organisme telles que le transport inverse du cholestérol des tissus périphériques vers le foie et la lutte contre l'oxydation, l'inflammation, l'apoptose et la thrombose. Ces effets pléiotropes confèrent aux HDL une fonction protectrice particulière pour l'endothélium vasculaire via l'interaction avec un récepteur endothélial, le récepteur scavenger de classe B type 1 (SR-B1). Nous avons montré dans un modèle murin d'ischémie cérébrale focale l'effet bénéfique de la perfusion thérapeutique d'HDL en diminuant le volume d'infarctus et l'altération de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cet effet neuroprotecteur était dépendant de l'interaction des HDL avec le SR-B1 endothélial. L'effet vasculoprotecteur des HDL sur la BHE et le rôle de SR-B1 ont été confirmés in vitro dans un modèle monocellulaire de BHE humaine
Stroke is a major concern of public health. Etiological treatment is limited to me recanalization of the thrombosed artery (intravenous or intra-arterial thrombolysis by a recombinant of tissue plasminogen activator (rt-PA) and mechanical clot extraction). New neuroprotective drugs are needed to attenuate the deleterious effects of ischemic cascade. High-density lipoproteins (HDLs) are complex molecules having multiple protective activities as reverse cholesterol transport from peripheral tissues back to the liver and the struggle against oxidation, inflammation, apoptosis and thrombosis. These pleiotropic effects confer to HDLs a protective function for vascular endothelium via the interaction with an endothelial receptor, the scavenger receptor class B type 1 (SR-B1). We showed in a murine model of cerebral ischemia that the perfusion of HDL decreased the infarct volume and the blood-brain barrier (BBB) leakage. The neuroprotective effect of HDLs was dependent of their interaction with endothelial SR-B1. The vasculoprotective effect of HDLs on the BBB and the rnle of SR-B1 were confirmed in vitro using a monocellular model of human BBB

Apres une revue bibliographique sur les cellules endotheliales vasculaires (cev) et les annexines (anx), nous decrivons l'etude de ces proteines et des mecanismes cellulaires anti-inflammatoires des glucocorticoides. Un extrait d'anxs est obtenu a partir d'un homogenat de cev par precipitation selective avec les membranes en milieu calcique, suivi d'une extraction par un chelateur de calcium. Apres purification, les axns 1, 2, 5 et 6 ont ete caracterisees. L'immunodetection des anxs dans les homogenats cellulaires et les extraits, leur marquage metabolique avec la 35s-methionine et l'activite anti-phospholipase a2 des extraits montrent que la biosynthese des ansx n'est pas modifiee dans des cev traitees par la dexamethasone, remettant ainsi en cause la notion de lipocortine. L'ans 1 de cev est un substrat, in vitro, de la proteine kinase c (pkc) preparee a partir de cerveau de rat ou de cev. Mais, dans des cev traitees par les esters de phorbol. L'anx a n'est pas phosphorylee. De plus, nous montrons que l'anx 5 entre en competition avec l'anx 1 et la pkc pour se lier aux phospholipides et ainsi inhiber la phosphorylation de l'anx 1 in vitro. Ceci pourrait expliquer l'absence de phosphorylation de l'anx 1 dans les cev exprimant aussi l'anx 5 et conferer a celle-ci un role d'inhibiteur physiologique de pkc. L'immunodetection en microscopie a fluorescence et electronique de l'anx 1 dans les cev montre qu'elle est localisee a proximite de la membrane plasmique mais egalement dans le noyau, ce qui ouvre de nouvelles perspectives sur son role biologique

Le syndrome métabolique (SM) est associé avec une augmentation du risque de survenue d’évènements cardiovasculaires et plus particulièrement d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp). L’ICFEp représente environ 50% des IC totales, cependant, à ce jour, aucun traitement n’a permis de diminuer significativement la mortalité. L’ICFEp associée au SM, bien que d’origine multifactorielle, est caractérisée par une activation du système endothélinergique, une surexpression du récepteur minéralocorticoïde ainsi qu’une dysfonction mitochondriale participant à l’établissement et au maintien de la pathologie. Nous avons évalué dans trois études distinctes les effets à court-terme (1 semaine) et long-terme (3 mois) de trois médicaments ciblant ces systèmes biologiques, sur les dysfonctions cardiovasculaires observées dans un modèle d’ICFEp associée au SM, le rat Zucker fa/fa. Ainsi nous avons utilisé un antagoniste des récepteurs de l’endothéline, le macitentan, un antagoniste du récepteur minéralocorticoide, la finérénone, ainsi que d’une molécule diminuant la dysfonction mitochondriale, l’iméglimine. Dans les trois études à court-terme nous avons retrouvé une amélioration de la dysfonction diastolique, une augmentation de la perfusion cardiaque ainsi qu’une restauration de la relaxation coronaire endothélium dépendante. Ces améliorations étaient associées à une diminution de la production d’espèces réactives de l’oxygène au niveau du ventricule gauche. Dans les trois études à long-terme nous avons obtenus les mêmes résultats sur les fonctions vasculaire et cardiaque avec au niveau structurel une diminution du collagène interstitiel cardiaque. La production d’espèces réactives de l’oxygène était également diminuée avec les trois traitements Cette étude montre que, dans un modèle d’ICFEp associée au SM, le blocage des récepteurs de l’endothéline ou du récepteur minéralocorticoide, ou la prévention de la dysfonction mitochondriale permettent d’améliorer les dysfonctions cardiaque et vasculaire probablement via une diminution du stress oxydant
Metabolic Syndrome (MS) is associated with an increase in cardiovascular adverse events and specifically with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). HFpEF represents up to 50% of HF however, no treatment effective on mortality has been yet identified. MS related-HFpEF is a multifactorial syndrome in which an increase in endothelin signaling, in mineralocorticoid receptor activation as well as mitochondria dysfunction is found and participate to the pathology. The present goal of the thesis was to evaluate in three different projects the effects of short- (1 week) and long-term (3 months) treatments, each targeting one of these biological systems, on cardiovascular dysfunction observed in a rat model of MS associated HFpEF. We have chosen the endothelin receptors antagonist macitentan, the mineralocorticoid receptor antagonist finerenone and the new glucose-lowering agent imeglimin. Our results clearly show after the short-term studies an improvement in diastolic dysfunction, an increase in myocardial perfusion as well as restoration of endothelium-dependent coronary relaxation with the 3 treatments. All these improvements were associated with a decrease in left ventricular (LV) reactive oxygen species production (ROS). We obtained the same results after the long-term studies with a decrease in LV interstitial collagen deposition. ROS production was also decreased with the 3 components. This study clearly shows that in a rat model of MS related-HFpEF, blocking endothelin receptors or mineralocorticoid receptors as well as preventing mitochondrial dysfunction is associated with an improvement in cardiac and vascular dysfunctions. These improvements probably involve, among other mechanisms, a decrease in oxidative stress

La présente étude évalue la capacité de EPA:DHA 6:1, une formulation d’omega-3 capable d’induire la formation continue de monoxyde d’azote par la NO synthase endothéliale, à prévenir l’hypertension et la dysfonction endothéliale induites par l’angiotensine II (Ang II) chez le rat. L’hypertension induite par l’Ang II est associée à une dysfonction endothéliale caractérisée par une altération des composantes de la relaxation et une augmentation des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. L’Ang II augmente le stress oxydant vasculaire et l’expression de NADPH oxydase, COXs, eNOS, et AT1R, alors que SKCa et connexin 37 sont sous-exprimés. EPA:DHA 6:1 prévient l’hypertension, la dysfonction endothéliale et la surexpression des protéines cibles. En conclusion, la consommation chronique de EPA:DHA 6:1 prévient l’hypertension et la dysfonction endothéliale induites par l’Ang II chez le rat, probablement en prévenant le stress oxydant dû à la NADPH oxydase et aux cyclooxygénases
EPA:DHA 6:1 has been shown to be a superior omega-3 formulation inducing a sustained endothelial NO synthase-derived formation of nitric oxide. This study examined whether chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevents hypertension and endothelial dysfunction induced by angiotensin II (Ang II) in rats. Ang II-induced hypertension was associated with endothelial dysfunction characterized by blunted components of relaxation and increased endothelium-dependent contractile responses. Ang II increased the vascular oxidative stress, and the expression of NADPH oxidase subunits, COXs, eNOS, and AT1R whereas SKCa and connexin 37 were down-regulated. Intake of EPA:DHA 6:1 prevented the Ang II-induced hypertension and endothelial dysfunction, and improved expression of target proteins. In conclusion, chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevented the Ang II induced hypertension and endothelial dysfunction in rats, most likely by preventing NADPH oxidase and cyclooxygenase-derived oxidative stress

L’exposition in utero à des pathologies métaboliques maternelles aboutit à une programmation foetale favorisant la survenue de pathologies métabolique, vasculaire et hépatique pour la descendance. Les travaux exposés dans ce manuscrits intéressent à la programmation foetale induite par deux types de pathologies métaboliques maternelles : l’obésité et le diabète. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que l’obésité maternelle induisait une programmation foetale directe de la fonction vasculaire de la descendance et ce indépendamment des anomalies métaboliques. De plus, nous avons montré que la perturbation de l’alimentation périnatale, bien que ne modifiant pas la programmation foetale de la fonction vasculaire, conduit à la survenue précoce d’anomalies métaboliques dans la descendance de mère obèse. A court terme, la chirurgie bariatrique n’est pas suffisante pour contrer la programmation foetale des fonctions métabolique et vasculaire décrites pour la descendance de mère obèse. Nous avons également mis en évidence que la programmation foetale des anomalies vasculaires de la descendance de mère diabétique pouvait être transmise de la génération F1 à la génération F2. Finalement, nous avons mis en avant l’importance du dimorphisme sexuel dans la programmation foetale de la fonction vasculaire. Ces résultats démontrent que les maladies vasculaires (hypertension artérielle) et métabolique (obésité, diabète) ne sont pas des maladies exclusivement comportementales mais sont des maladies pouvant trouver leur origine durant la vie foetale et être transmises sur plusieurs générations, contribuant à expliquer la forte augmentation de la prévalence de ces pathologies regroupées au sein du syndrome métabolique au niveau mondial
In utero exposure to maternal metabolic pathologies leads to fetal programming, which increases the occurrence of metabolic, vascular and hepatic diseases in offspring. In this thesis, we focused on fetal programming induced by two types of maternal metabolic dysfunctions : obesity and diabetes. We highlighted that maternal obesity induced direct fetal programming of the vascular function in offspring regardless of metabolic disorders. In addition, we showed that disruption of perinatal nutrition leads to the early occurrence of metabolic disorders in offspring of obese mothers, without modifying the fetal programming of vascular function. Bariatric surgery doesn’t seem tobe able to reverse fetal programming of metabolic and vascular functions as described in obese mothers offspring. We also showed that fetal programming of vascular dysfunction of diabetic mother’s offspring can be transmitted from the F1 to the F2 generation. Finally, we highlighted the importance of sexual dimorphism in the fetal programming of vascular function. These results demonstrate that vascular (arterial hypertension) and metabolic (obesity, diabetes) diseases are not exclusively behavioral diseases but can also have a fetal life origin. They can be transmitted over several generations, thus contributing to explain the worldwide spread of obesity and associated metabolic disorders