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Dissertations / Theses on the topic 'Endothélium vasculaire – Troubles du métabolisme'
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Nguyen, Phuong Nga. "Caractérisation de la fonction vasculaire dans les vaisseaux sanguins isolés en réponse au glucose élevé et de l'artère mammaire interne de patients diabétiques." Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ004/document.
Full textAbstract:
D’abord, nous avons visé à établir un modèle ex vivo de la dysfonction endothéliale induite par le glucose élevé (HG) dans les artères isolées de rat Wistar mâle et porc. Notre but était de clarifier le rôle des SGLT1/2 dans les cellules endothéliales dans les conditions HG pour évaluer l'effet protecteur des gliflozines sur la fonction endothéliale. Cependant, HG n'a pas affecté la relaxation dépendant de l'endothélium. L'absence d'effet d’HG pourrait être liée aux facteurs, tels que les conditions d'incubation, le genre, l'âge, la souche, l’espèce d'animal et les conditions de logement. Enfin, nous avons caractérisé les artères mammaires internes humaines (AMI) de 58 patients ayant subi un pontage coronarien au Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg. Nous avons trouvé l'association du diabète et de l'hypertension au niveau accru du stress oxydatif dans les AMI humaines. Les niveaux d'expression de la eNOS, des SGLT et du système d’angiotensine local doivent être étudiés plus en détailFirstly, we aimed to establish an ex vivo model of high glucose (HG)-induced endothelial dysfunction in isolated arteries from male Wistar rat and porc. Then, our goal was to clarify the contribution of SGLT1/2 in endothelial cells under HG conditions to evaluate the protective effect of gliflozins on the endothelial function. However, HG did not affect the endothelium-dependent relaxation response in all tested types of artery. The lack of effect of HG might be related to certain factors, such as the incubation conditions, gender, age, strain, species of studied animals, and conditions of housing of animals. Secondly, we characterized human internal mammary arteries (IMA) of 58 patients underwent coronary artery bypass grafting in the New Civil Hospital of Strasbourg. We found the association of diabetes and hypertension in the enhanced level of oxidative stress in human IMA. The expression levels of eNOS, SGLTs and the components of angiotensin system need to be further investigated
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Achard, fabienne. "Acides gras d'origine marine : métabolisme et effets sur la synthèse de prostacycline endothéliale." Lyon, INSA, 1995. http://www.theses.fr/1995ISAL0087.
Full textAbstract:
L'objectif de ce travail a été d'étudier le rôle et le métabolisme des acides gras d'origine narine (acides eicosapentaénoïque ( EPA) et docosahexaénoïque (DHA) ) au niveau des cellules endothé1iales aortiques bovines. Dans la première partie, nous avons recherché l'effet d'une supplémentation des cellules endothéliales en EPA ou en DHA sur le pouvoir inhibiteur de ces cellules vis à vis de l’agrégation plaquettaire et sur leur capacité à synthétiser la prostacycline. Les résultats obtenus montrent que les cellules enrichies en EPA et en DHA perdent en partie leur propriété inhibitrice et leur capacité à synthétiser la prostacycline, les deux phénomènes apparaissant corrélés. Dans la deuxième partie, nous décrivons le devenir métabolique de l 'EPA et du DHA. Nous montrons que ces deux acides gras sont activement interconvertis dans les cellules endothéliales, menant entre autre à l'accumulation d'acide docosapentaénoïque (OPA). L'apport de chacun des trois acides gras n-3 entraîne des modifications de la composition lipidique des cellules en acides gras des autres séries, notamment n-6. Concernant l'acide arachidonique (20:4n-6), le précurseur de la prostacycline, seul l'EPA altère sa concentration dans les phospholipides. Dans la dernière partie, nous étudions par quel mécanisme les acides gras n-3 inhibent la synthèse de prostacycline dans les cellules endothéliales. Nous montrons que la synthèse de prostacycline, qu'elle s'opère à partir d'acide arachidonique exogène ou endogène, est inhibée dans les mêmes proportions dans les cellules enrichies. Ces résultats suggèrent un effet des acides gras, non pas au niveau de la disponibilité de l'acide arachidonique, mais au niveau de sa conversion enzymatique en prostacycline. Nous montrons aussi que les taux de PGHS-1 et de l'ARNm correspondant sont diminués dans les cellules enrichies en acides gras n-3, suggérant un mode d'action sur la transcriptionThe investigated the role and metabolism of n-3 fatty acids from marine oil (eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic (DHA) acids) in bovine aortic endothelial cells. First, we studied the anti-aggregant potential of endothelial cells enriched with EPA or DHA, and their capacity to synthetize prostacyclin. We showed that n-3 fatty acids treated cells were less active than control cells in inhibiting platelet aggregation and in producing prostacyclin, and these phenanena have been positively correlated. In the second part, the metanolic fate of EPA and DHA was studied. He found that they were actively interconverted by endothelial cells, leading to DPA accumulation. In addition, enrichment with n-3 fatty acids modified the cellular concentration of other fatty acids, especially those of the n-6 series. Only EPA altered arachidonic acid concentration in phospholipids. Last, the inhibitory mechanisms displayed by n-3 fatty acids upon the prostacyclin Sjmthesis are analyzed. We observed that prostacyclin formation in n-3 fatty acids enriched cells was similarly inhibited whatever the source of arachidonic acid: endogenous or exogenous. These results suggest that the investigated fatty acids act rather on the enzymic conversion of arachidonic acid than on its avai1ability. We also found a decreased 1eve1 of PGHS-1 and of its transcript in enriched cells, suggesting some transcriptional effects
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De, Seranno Sandrine. "Rôle des cellules endothéliales dans l'induction d'une plasticité morphologique des cellules épendymogliales de l'éminence médiane, les tanycytes : implication dans le contrôle neuroendocrine de la fonction de reproduction femelle." Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S026.
Full textAbstract:
De plus en plus d’études suggèrent queles cellules non neuronales du système nerveux central participent activement au contrôle de la libération neuroendocrine de la GnRH (gonadotrophin releasing hormone), le neurohormone qui contrôle la maturation sexuelle et la fonction de reproduction. Dans l’hypothalamus, l’interrelation entre les cellules épendymogliales de l’éminence médiane, appelées tanycytes, et les terminaisons neuroendocrines apparaissent comme un paramètre essentiel dans la régulation de la libération de la GnRH dans le sang porte hypophysaire. Cependant, les processus de communication cellule-cellule qui engendrent les changements structuraux et physiologiques au niveau de cette jonction neurovasculaire restent très peu connus. Dans la première partie de ce travail, nous rapportons que les cellules endothéliales purifiées de l’éminence médiane provoquent la réorganisation du cytosquelette d’actine des tanycytes via la sécrétion de monoxyde d’azote (NO). Nos résultats montrent aussi que les produits d’activation de la guanylyl cyclase soluble et de la cyclooxygénase, enzymes cibles du NO, sont impliqués dans ce remanieent du cytosquelette d’actine des tanycytes induite par les cellules endothéliales. De plus, par microscopie électronique, nous démontrons que la stimulation de la libération endogène de NO dans l’éminence médiane induit une plasticité morphologique permettant aux terminaisons nerveuses à GnRH, habituellement enveloppées par les pieds tanycytaires, de contacter directement l’espace péricapillaire. Par ailleurs, l’inhibition de la synthèse in vivo de NO dans l’éminence médiane perturbe le déroulement normal du cycle de reproduction chez le rat femelle. Le deuxième partie de ce travail vise à étudier le rôle des estrogènes sur le remaniement du cytosquelette d’actine des tanycytes induit par les cellules endothéliales. Nous montrons que les estrogènes potentialisent l’effet des cellules endothéliales de l’éminence médiane sur le remaniement du cytosquelette d’actine des tanycytes en induisant la rétraction de leurs prolongements. Parallèlement à cela, on observe une augmentation de l’expression de la eNOS dans les cellules endothéliales (suggérant une augmentation de NO libéré), et une augmentation de l'expression des cyclooxygénases dans les tanycytes. Les deux premières études démontrent une fonction jusqu’alors inconnue des cellules endothéliales dans l’induction d’une plasticité des tanycytes dépendante des oestrogènes, et qui semble importante dans le contrôle de la reproduction par le cerveau. Dans la troisième partie de ce travail, nous donnons des arguments en faveur d’une action directe du TGFβ1 d’origine gliale sur les neurones à GnRH dans l’aire préoptique. Par contre, au niveau de l’éminence médiane, les observations semblent écarter la possibilité d’une action directe du TGFβ1 sur les terminaisons nerveuses à GnRH. En conclusion générale, l’esemble de ce travail de thèse fournit de nouvelles données sur les interrelations endothélio-glio-neuronales et montre l’importance des cellules non neuronales dans le contrôle neuroendocrine de la fonction de reproduction femelle.
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Tran, Dinh Alexy. "Rôle du SR-B1 dans les effets neuroprotecteurs des HDL à la phase aiguë de l'ischémie cérébrale." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC310.
Full textAbstract:
Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques sont un problème majeur de santé publique. La prise en charge thérapeutique étiologique des AVC ischémiques est limitée aux traitements de recanalisation de l'artère cérébrale obstruée par le thrombus (thrombolyse intraveineuse ou intra-artérielle par un recombinant de l'activateur tissulaire du plasminogène (rt¬PA) et extraction mécanique du caillot). La recherche de nouveaux traitements neuroprotecteurs pour lutter contre les effets délétères de la cascade ischémique est essentielle. Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont des molécules complexes ayant des activités protectrices multiples pour l'organisme telles que le transport inverse du cholestérol des tissus périphériques vers le foie et la lutte contre l'oxydation, l'inflammation, l'apoptose et la thrombose. Ces effets pléiotropes confèrent aux HDL une fonction protectrice particulière pour l'endothélium vasculaire via l'interaction avec un récepteur endothélial, le récepteur scavenger de classe B type 1 (SR-B1). Nous avons montré dans un modèle murin d'ischémie cérébrale focale l'effet bénéfique de la perfusion thérapeutique d'HDL en diminuant le volume d'infarctus et l'altération de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cet effet neuroprotecteur était dépendant de l'interaction des HDL avec le SR-B1 endothélial. L'effet vasculoprotecteur des HDL sur la BHE et le rôle de SR-B1 ont été confirmés in vitro dans un modèle monocellulaire de BHE humaineStroke is a major concern of public health. Etiological treatment is limited to me recanalization of the thrombosed artery (intravenous or intra-arterial thrombolysis by a recombinant of tissue plasminogen activator (rt-PA) and mechanical clot extraction). New neuroprotective drugs are needed to attenuate the deleterious effects of ischemic cascade. High-density lipoproteins (HDLs) are complex molecules having multiple protective activities as reverse cholesterol transport from peripheral tissues back to the liver and the struggle against oxidation, inflammation, apoptosis and thrombosis. These pleiotropic effects confer to HDLs a protective function for vascular endothelium via the interaction with an endothelial receptor, the scavenger receptor class B type 1 (SR-B1). We showed in a murine model of cerebral ischemia that the perfusion of HDL decreased the infarct volume and the blood-brain barrier (BBB) leakage. The neuroprotective effect of HDLs was dependent of their interaction with endothelial SR-B1. The vasculoprotective effect of HDLs on the BBB and the rnle of SR-B1 were confirmed in vitro using a monocellular model of human BBB
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Raynal, Patrick. "Protéines activées par le calcium et les phospholipides (annexines et protéine kinase C) dans les cellules endothéliales vasculaires : [thèse en partie soutenue sur un ensemble de travaux]." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30026.
Full textAbstract:
Apres une revue bibliographique sur les cellules endotheliales vasculaires (cev) et les annexines (anx), nous decrivons l'etude de ces proteines et des mecanismes cellulaires anti-inflammatoires des glucocorticoides. Un extrait d'anxs est obtenu a partir d'un homogenat de cev par precipitation selective avec les membranes en milieu calcique, suivi d'une extraction par un chelateur de calcium. Apres purification, les axns 1, 2, 5 et 6 ont ete caracterisees. L'immunodetection des anxs dans les homogenats cellulaires et les extraits, leur marquage metabolique avec la 35s-methionine et l'activite anti-phospholipase a2 des extraits montrent que la biosynthese des ansx n'est pas modifiee dans des cev traitees par la dexamethasone, remettant ainsi en cause la notion de lipocortine. L'ans 1 de cev est un substrat, in vitro, de la proteine kinase c (pkc) preparee a partir de cerveau de rat ou de cev. Mais, dans des cev traitees par les esters de phorbol. L'anx a n'est pas phosphorylee. De plus, nous montrons que l'anx 5 entre en competition avec l'anx 1 et la pkc pour se lier aux phospholipides et ainsi inhiber la phosphorylation de l'anx 1 in vitro. Ceci pourrait expliquer l'absence de phosphorylation de l'anx 1 dans les cev exprimant aussi l'anx 5 et conferer a celle-ci un role d'inhibiteur physiologique de pkc. L'immunodetection en microscopie a fluorescence et electronique de l'anx 1 dans les cev montre qu'elle est localisee a proximite de la membrane plasmique mais egalement dans le noyau, ce qui ouvre de nouvelles perspectives sur son role biologique
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Lachaux, Marianne. "Nouvelles cibles pharmacologiques du traitement de la dysfonction cardiovasculaire associée au syndrome métabolique." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMR010.
Full textAbstract:
Le syndrome métabolique (SM) est associé avec une augmentation du risque de survenue d’évènements cardiovasculaires et plus particulièrement d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp). L’ICFEp représente environ 50% des IC totales, cependant, à ce jour, aucun traitement n’a permis de diminuer significativement la mortalité. L’ICFEp associée au SM, bien que d’origine multifactorielle, est caractérisée par une activation du système endothélinergique, une surexpression du récepteur minéralocorticoïde ainsi qu’une dysfonction mitochondriale participant à l’établissement et au maintien de la pathologie. Nous avons évalué dans trois études distinctes les effets à court-terme (1 semaine) et long-terme (3 mois) de trois médicaments ciblant ces systèmes biologiques, sur les dysfonctions cardiovasculaires observées dans un modèle d’ICFEp associée au SM, le rat Zucker fa/fa. Ainsi nous avons utilisé un antagoniste des récepteurs de l’endothéline, le macitentan, un antagoniste du récepteur minéralocorticoide, la finérénone, ainsi que d’une molécule diminuant la dysfonction mitochondriale, l’iméglimine. Dans les trois études à court-terme nous avons retrouvé une amélioration de la dysfonction diastolique, une augmentation de la perfusion cardiaque ainsi qu’une restauration de la relaxation coronaire endothélium dépendante. Ces améliorations étaient associées à une diminution de la production d’espèces réactives de l’oxygène au niveau du ventricule gauche. Dans les trois études à long-terme nous avons obtenus les mêmes résultats sur les fonctions vasculaire et cardiaque avec au niveau structurel une diminution du collagène interstitiel cardiaque. La production d’espèces réactives de l’oxygène était également diminuée avec les trois traitements Cette étude montre que, dans un modèle d’ICFEp associée au SM, le blocage des récepteurs de l’endothéline ou du récepteur minéralocorticoide, ou la prévention de la dysfonction mitochondriale permettent d’améliorer les dysfonctions cardiaque et vasculaire probablement via une diminution du stress oxydantMetabolic Syndrome (MS) is associated with an increase in cardiovascular adverse events and specifically with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). HFpEF represents up to 50% of HF however, no treatment effective on mortality has been yet identified. MS related-HFpEF is a multifactorial syndrome in which an increase in endothelin signaling, in mineralocorticoid receptor activation as well as mitochondria dysfunction is found and participate to the pathology. The present goal of the thesis was to evaluate in three different projects the effects of short- (1 week) and long-term (3 months) treatments, each targeting one of these biological systems, on cardiovascular dysfunction observed in a rat model of MS associated HFpEF. We have chosen the endothelin receptors antagonist macitentan, the mineralocorticoid receptor antagonist finerenone and the new glucose-lowering agent imeglimin. Our results clearly show after the short-term studies an improvement in diastolic dysfunction, an increase in myocardial perfusion as well as restoration of endothelium-dependent coronary relaxation with the 3 treatments. All these improvements were associated with a decrease in left ventricular (LV) reactive oxygen species production (ROS). We obtained the same results after the long-term studies with a decrease in LV interstitial collagen deposition. ROS production was also decreased with the 3 components. This study clearly shows that in a rat model of MS related-HFpEF, blocking endothelin receptors or mineralocorticoid receptors as well as preventing mitochondrial dysfunction is associated with an improvement in cardiac and vascular dysfunctions. These improvements probably involve, among other mechanisms, a decrease in oxidative stress
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Niazi, Zahid Rasul. "Optimized EPA/DHA 6/1 formulation prevents Angiotensin-II induced hypertension and endothelial dysfunction in rats." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ029/document.
Full textAbstract:
La présente étude évalue la capacité de EPA:DHA 6:1, une formulation d’omega-3 capable d’induire la formation continue de monoxyde d’azote par la NO synthase endothéliale, à prévenir l’hypertension et la dysfonction endothéliale induites par l’angiotensine II (Ang II) chez le rat. L’hypertension induite par l’Ang II est associée à une dysfonction endothéliale caractérisée par une altération des composantes de la relaxation et une augmentation des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. L’Ang II augmente le stress oxydant vasculaire et l’expression de NADPH oxydase, COXs, eNOS, et AT1R, alors que SKCa et connexin 37 sont sous-exprimés. EPA:DHA 6:1 prévient l’hypertension, la dysfonction endothéliale et la surexpression des protéines cibles. En conclusion, la consommation chronique de EPA:DHA 6:1 prévient l’hypertension et la dysfonction endothéliale induites par l’Ang II chez le rat, probablement en prévenant le stress oxydant dû à la NADPH oxydase et aux cyclooxygénasesEPA:DHA 6:1 has been shown to be a superior omega-3 formulation inducing a sustained endothelial NO synthase-derived formation of nitric oxide. This study examined whether chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevents hypertension and endothelial dysfunction induced by angiotensin II (Ang II) in rats. Ang II-induced hypertension was associated with endothelial dysfunction characterized by blunted components of relaxation and increased endothelium-dependent contractile responses. Ang II increased the vascular oxidative stress, and the expression of NADPH oxidase subunits, COXs, eNOS, and AT1R whereas SKCa and connexin 37 were down-regulated. Intake of EPA:DHA 6:1 prevented the Ang II-induced hypertension and endothelial dysfunction, and improved expression of target proteins. In conclusion, chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevented the Ang II induced hypertension and endothelial dysfunction in rats, most likely by preventing NADPH oxidase and cyclooxygenase-derived oxidative stress
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Zabel, Karine. "Mécanismes d'action et efficacité clinique des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en préventions primaire et secondaire de l'athérosclérose." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P002.
Full text
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Jullien, Véronique. "Déficit en protéine C de type I et accident vasculaire cérébral : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M042.
Full text
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Payen, Cyrielle. "Implication des troubles métaboliques maternels sur la programmation fœtale des fonctions métabolique hépatique et vasculaire de la descendance." Thesis, Angers, 2019. http://www.theses.fr/2019ANGE0047.
Full textAbstract:
L’exposition in utero à des pathologies métaboliques maternelles aboutit à une programmation foetale favorisant la survenue de pathologies métabolique, vasculaire et hépatique pour la descendance. Les travaux exposés dans ce manuscrits intéressent à la programmation foetale induite par deux types de pathologies métaboliques maternelles : l’obésité et le diabète. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que l’obésité maternelle induisait une programmation foetale directe de la fonction vasculaire de la descendance et ce indépendamment des anomalies métaboliques. De plus, nous avons montré que la perturbation de l’alimentation périnatale, bien que ne modifiant pas la programmation foetale de la fonction vasculaire, conduit à la survenue précoce d’anomalies métaboliques dans la descendance de mère obèse. A court terme, la chirurgie bariatrique n’est pas suffisante pour contrer la programmation foetale des fonctions métabolique et vasculaire décrites pour la descendance de mère obèse. Nous avons également mis en évidence que la programmation foetale des anomalies vasculaires de la descendance de mère diabétique pouvait être transmise de la génération F1 à la génération F2. Finalement, nous avons mis en avant l’importance du dimorphisme sexuel dans la programmation foetale de la fonction vasculaire. Ces résultats démontrent que les maladies vasculaires (hypertension artérielle) et métabolique (obésité, diabète) ne sont pas des maladies exclusivement comportementales mais sont des maladies pouvant trouver leur origine durant la vie foetale et être transmises sur plusieurs générations, contribuant à expliquer la forte augmentation de la prévalence de ces pathologies regroupées au sein du syndrome métabolique au niveau mondialIn utero exposure to maternal metabolic pathologies leads to fetal programming, which increases the occurrence of metabolic, vascular and hepatic diseases in offspring. In this thesis, we focused on fetal programming induced by two types of maternal metabolic dysfunctions : obesity and diabetes. We highlighted that maternal obesity induced direct fetal programming of the vascular function in offspring regardless of metabolic disorders. In addition, we showed that disruption of perinatal nutrition leads to the early occurrence of metabolic disorders in offspring of obese mothers, without modifying the fetal programming of vascular function. Bariatric surgery doesn’t seem tobe able to reverse fetal programming of metabolic and vascular functions as described in obese mothers offspring. We also showed that fetal programming of vascular dysfunction of diabetic mother’s offspring can be transmitted from the F1 to the F2 generation. Finally, we highlighted the importance of sexual dimorphism in the fetal programming of vascular function. These results demonstrate that vascular (arterial hypertension) and metabolic (obesity, diabetes) diseases are not exclusively behavioral diseases but can also have a fetal life origin. They can be transmitted over several generations, thus contributing to explain the worldwide spread of obesity and associated metabolic disorders
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Faucher, Christian. "Caractérisation des protéines 27/28 K, substrats de la protéine kinase C, dans les cellules endothéliales vasculaires et les cellules d'adénocarcinome mammaire humain MCF-7." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30246.
Full textAbstract:
L'activation de la proteine kinase calcium- et phospholipide-dependante (pkc) conduit a une stimulation de la proliferation des cellules endotheliales vasculaires bovines et au contraire a une inhibition de la proliferation des cellules d'adenocarcinome mammaire humain mcf-7. Nous avons demontre que cette dualite d'action n'etait vraisemblablement pas due a la presence d'isoforme de la pkc distincte entre les deux modeles cellulaires (les cellules endotheliales et mcf-7 renfermeraient uniquement l'isoforme alpha de la pkc). Les effets proliferatifs opposes pouvaient s'expliquer par la presence de substrats de la pkc distincts entre les deux modeles cellulaires. Nous avons en effet mis en evidence un substrat specifique de la pkc de 27kda dans les cellules endotheliales et de 28kda dans les cellules mcf-7. Nous demontrons que les proteines 27k et 28k appartiennent a la famille des proteines de choc thermique de faible masse moleculaire ou shsp: le choc thermique (43c stimule la synthese et la phosphorylation de la proteine 27k dans les cellules endotheliales et de la proteine 28k dans les cellules mcf-7. Par ailleurs, la proteine 28k est reconnue par un anticorps monoclonal anti-24k (proteine de choc thermique strogenoregulee mise en evidence dans les cellules mcf-7). Ce meme anticorps ne reconnait pas la proteine 27k des cellules endotheliales. De plus, le sequencage partiel des proteines 27k et 28k demontre que ces proteines sont fortement homologues mais non identiques. Il revele en outre une homologie totale entre la proteine 28k substrat de la pkc et la proteine strogenoregulee 24k. Bien qu'appartenant au meme groupe des proteines de choc thermique de faible masse moleculaire, les substrats pkc 27k et 28k pourraient donc etre des proteines distinctes. En conclusion, notre etude represente une des premieres caracterisations fonctionnelles des membres de la famille des shsp qui pourraient donc jouer un role pivot dans le phenomene de proliferation cellulaire
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Pétrault, Maud. "Influence des facteurs de risque vasculaire sur l’apparition et la toxicité des microhémorragies cérébrales." Thesis, Lille 2, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S011/document.
Full textAbstract:
Les microhémorragies cérébrales (MHC) sont caractérisées par une rupture des petits vaisseaux intracérébraux, conduisant à des épanchements sanguins d’un diamètre inférieur à 5 mm chez l’Homme, et considérées sans gravité. Malgré leur dimension microscopique et leur caractère silencieux, elles sont de plus en plus prises en compte par les cliniciens car elles peuvent représenter une fragilité vasculaire et refléter la sévérité d’une pathologie neurovasculaire sous-jacente. Leur toxicité pour le tissu cérébral est souvent spéculée mais n’a jamais été démontrée, laissant planer le doute à propos de leur impact potentiel sur l’apparition ou la précipitation d’un déclin cognitif. De plus, il est difficile de connaitre les effets propres des MHC car elles sont souvent associées à une pathologie dont les caractéristiques viennent influencer les effets observés. C’est dans ce contexte que nous avons développé une nouvelle méthode d’induction de MHC disséminées chez la souris saine. En plus de l’étude de l’impact de ces lésions au niveau histologique et comportemental à court et à long terme, nous avons évalué l’influence de facteurs de risque vasculaires (par un traitement anticoagulant oral) et métaboliques (par le biais d’une alimentation riche en gras) sur leur sévérité. Nos investigations ont permis de montrer que la présence de MHC disséminées dans un contexte sain est responsable de l’apparition progressive d’une altération de la mémoire de reconnaissance visuelle chez la souris. L’ajout d’un traitement anticoagulant oral augmente la sévérité des lésions mais qui restent cependant silencieuses à court terme, hormis pour la warfarine responsable de transformations hémorragiques mortelles. De même, la présence de troubles métaboliques n’a que peu d’impact sur la gravité des poids microhémorragiques observés. Dans les deux cas, la présence de MHC ne provoque pas de précipitation ou d’aggravation du déclin cognitif induit à long terme. Ainsi, les facteurs de risque vasculaires et métaboliques ne semblent pas avoir d’influence directe sur la toxicité induite par les MHC dans un contexte d’altération cognitive non neurodégénérativeCerebral microhemorrhages (CMH) are characterized by the rupture of small intracerebral vessels, leading to blood effusions with a diameter of less than 5 mm in Humans, and considered as asymptomatic. Despite their microscopic size and their silent nature, they are increasingly taken into account by clinicians because they can reflect a vascular fragility and the severity of underlying neurovascular diseases. Their toxicity to the brain tissue is often speculated but has never been demonstrated, raising doubt about their potential impact on the onset or on the evolution of cognitive decline. Moreover, it is difficult to know the specific effects of CMH because they are often associated with a pathology whose characteristics influence the results observed. In this context, we have developed a new method of induction of disseminated CMH in healthy mice. In addition to investigate the histological and behavioral impact of these lesions in the short and in the long term, we assessed the influence of vascular risk factors (through oral anticoagulant treatments) and metabolic disorders (through a high fat diet) on their severity. Our investigations demonstrate that the presence of disseminated CMH in a healthy context induce a progressive impairment of visual recognition memory in mice. The addition of an oral anticoagulant treatment increases the severity of the lesions but they remain silent in the short term, except for the warfarin which provokes fatal hemorrhagic transformations. Similarly, the presence of metabolic disorders has little impact on the severity of microhemorrhagic burdens. In any case, the presence of CMH does not precipitate or aggravate the long-term cognitive decline. Thus, vascular and metabolic risk factors do not appear to have a direct influence on CMH-induced toxicity in a context of non-neurodegenerative cognitive impairment
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Delcampo, Marie-Pierre. "Syndrome d'apnées du sommeil et sécrétion d'insuline chez la personne âgée ayant présenté un accident vasculaire cérébral." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M129.
Full text
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Florens, Nans. "Modifications post-traductionnelles des lipoprotéines de haute densité (HDL) et risque cardio-vasculaire dans l’insuffisance rénale chronique." Thesis, Lyon, 2020. http://www.theses.fr/2020LYSE1034.
Full textAbstract:
Les complications cardiovasculaires restent prépondérantes dans l’insuffisance rénale chronique bien que les causes demeurent assez méconnues. Il existe une addition chez les patients insuffisants rénaux chroniques de facteurs de risque cardiovasculaires classiques et d’autres plus spécifiques à l’insuffisance rénale. Parmi ces derniers, la formation de modifications post-traductionnelles (adduits issus de réactions oxydatives et non-oxydatives) sur les lipoprotéines HDL pourrait jouer un rôle. Dans ce travail nous avons mis en évidence d’une part, un excès de carbonylation par le 4-HNE sur les HDL dans l’IRC sur un modèle animal de lapin et chez le patient hémodialysé ou dialysé péritonéal. Cette carbonylation par le 4-HNE est responsable d’une altération des propriétés anti-agrégantes des HDL et ce par une voie médiée par le récepteur scavenger CD36. Nous avons aussi montré que le protéome des HDL était modifié chez le patient HD et qu’il existait un large éventail d’adduits covalents sur les HDL de patients hémodialysés non-diabétiques. La formation de carboxy-méthyl-lysine issue de la glycation était la principale modification post-traductionnelle observée chez les patients HD. Cela questionne sur l’origine de cet excès de glycation qui pourrait être dû à un environnement chimique favorable chez les patients mais un apport exogène par les solutés utilisés en hémodialyse est aussi possibleCardiovascular complications remain the main problem in chronic kidney disease (CKD) but all the reasons of this risk are not fully understood. there is an addition of traditional risk factors and uremia-related ones. Among the latter, the generation of post-translational modifications of HDL could play a role. In this work, we highlighted an excess of carbonylation by 4-HNE onto the protein part of HDL in CKD in a rabbit model of CKD and in hemodialysis and peritoneal dialysis patients. This carbonylation by 4-HNE is responsible for ablunted anti-aggregant properties of HDL mediated by a CD36-dependant pathway. We also showed that the proteome of HDL from non diabetic hemodialysis patients is deeply modified and that there were several post-translational modifications onto the protein cargo of these HDL. The generation of carboxylate-methyl-lysine from non-enzymatic glycation processes was the main modification in our patients. The origin of such glycation could be from a favorable chemical environment but a potential load from hemodialysis fluids should be addressed
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Rezki, Amel. "Le petit déjeuner standardisé. Un outil diagnostique du statut glycémique et des modifications cardiovasculaires postprandiales ? : Comparaison vs la charge en glucose ; et explorations cardiovasculaires sous saxagliptine vs placebo chez des patients intolérants au glucose." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. http://www.theses.fr/2019USPCD029.
Full textAbstract:
Les phénomènes métaboliques postprandiaux sont primordiaux à la fois pour caractériser le statut glycémique (normal, prédiabète ou diabète, diagnostiqués au mieux par la charge orale de 75g en glucose (HGPO)) mais aussi en raison de modifications cardiovasculaires induites par la prise alimentaire. Un petit-déjeuner standardisé comprenant 75g de glucides (PDJ) pourrait être une alternative. Les holters glycémiques nous ont permis de montrer une grande concordance de l'amplitude/cinétique de la réponse métabolique (glycémies, index d’insulinorésistance, variabilité glycémique) à l’HGPO vs PDJ chez des sujets obèses sans diabète connu. Le PDJ offrait de bonnes performances diagnostiques. Nous l’avons également utilisé chez des patients obèses présentant une intolérance au glucose(étude ACCES) pour explorer les modifications métaboliques et cardiovasculaires (fonction endothéliale, microcirculation, système nerveux autonome, rigidité artérielle, fonction myocardique) avant et après PDJ selon que les patients avaient été randomisés pour un traitement de 12 semaines par saxagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl 4 (iDPP4), ou son placebo. Nous avons montré que ce traitement permettait la régression de l’intolérance au glucose pour 9 patients sur 10 dans le bras saxagliptine contre 4 sur 9 dans le bras placebo. Nous n’avons pas observé de modifications de nos paramètres cardiovasculaires d’intérêt sous iDPP4 vs placebo, à la fois à jeun et après le PDJ, après une seule prise et après les 12 semaines de traitement. Seule la diminution postprandiale de l’activité vagale était plus soutenue sous saxagliptine. Ces résultats sont en faveur de la sécurité cardiovasculaire de la saxagliptine. Au total, le PDJ standardisé apparaît être un test diagnostique de dysglycémie prometteur car de réalisation simple avec une bonne tolérance. Il peut également être utilisé pour explorer les modifications cardiovasculaires après un repas mixte, de façon plus physiologique qu’après HGPOPostprandial metabolic changes are essential both to characterize glycemic status (normal, prediabetes or diabetes, best diagnosed by oral 75g glucose tolerance test of (OGTT)) but also because of cardiovascular changes induced by food intake. A standardized breakfast with 75g carbohydrates (SB) could be an alternative. The continuous glucose monitoring allowed us to show a great concordance of the amplitude / kinetics of the metabolic response (glycemia, insulin resistance indexes, glucose variability) after OGTT vs after SB in obese subjects without known diabetes. The SB also offered good diagnostic performance. We also used the SB to explore fasting and postprandial metabolic and cardiovascular changes (endothelial function, microcirculation, autonomic nervous system, arterial stiffness, myocardial function) in obese patients with impaired glucose tolerance (ACCES study), according to randomiziation to a 12-week treatment with Saxagliptin, a dipeptidyl 4 inhibitor (iDPP4), or its placebo. We showed that this treatment allowed the regression of glucose intolerance for 9 patients out of 10 in the saxagliptin arm against 4 out of 9 in the placebo arm. We did not observe any change in our cardiovascular parameters according to iDPP4 vs placebo, both at fasting and after the SB, after a single dose and after 12 weeks of treatment. Only the decrease in postprandial vagal activity was more sustained in the saxagliptin group.These results support the cardiovascular safety of saxagliptin.To conclude, the SB appears to be a promising diagnostic test for dysglycemia, as it is simple and well tolerated. It can also be used to explore cardiovascular changes after a mixed meal,with more physiological modifications than after OGTT
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Zgheel, Faraj. "Protection vasculaire par la nouvelle formulation d'oméga-3 : rôle de la NO synthase endothéliale." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ031/document.
Full textAbstract:
Le but du présent travail est d’évaluer le potentiel d’oméga-3 à induire la fonction endothélial, et à inhiber la contraction des artères coronaires en réponse aux plaquettes activées.L’induction des relaxations dépendantes de l’endothélium est affecté à la fois par le ratio et la pureté des formulations, avec un effet maximal obtenu pour la formulation EPA:DHA 6:1 à haut degré de pureté via une activation redox-sensible des voies de signalisation PI3-kinase/Akt et/ou MAPKs menant à l’activation de eNOS. La formulation EPA:DHA 6:1 inhibe les contractions induites par les plaquettes impliquant la sérotonine dans les artères coronaires de porc, et les contractions à la sérotonine dans les artères coronaires porcines et mammaires internes humaines, principalement par une augmentation de la formation endothéliale de NO. Ces résultats indiquent que la formulation optimisée EPA:DHA 6:1 exerce un effet bénéfique sur le système cardiovasculaire via l’activation de la fonction endothélialeThe aim of the present work was to evaluate both the potency of omega-3 formulations to induce the endothelial function and the effect of omega-3 on the platelet-induced coronary artery contraction.The endothelium-dependent relaxations induced by EPA:DHA formulations is dependent on both the ratio and the purity of the formulation, with the maximal effect obtained with a highly purified EPA:DHA 6:1 ratio through a redox-sensitive activation of PI3-kinase/Akt and/or MAPKs pathways and subsequent activation of eNOS. The EPA:DHA 6:1 formulation inhibits the platelet-induced serotonin-mediated contraction of porcine coronary rings and the 5HT-induced contraction in both porcine coronary artery and human internal mammary artery rings, mainly due to an increased endothelial formation of NO. Taken together, the present findings indicate that the optimized EPA:DHA 6:1 formulation is able to exert potent beneficial cardiovascular effects through the activation of the endothelial function
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Cardenas, Maira Alejandra. "Hypertrophie myocardique, risque vasculaire et métabolisme des monocarbones. Conséquences métaboliques et moléculaires dans un modèle de raton carencé en donneurs de méthyles, et chez le sujet âgé." Thesis, Nancy 1, 2011. http://www.theses.fr/2011NAN10004/document.
Full textAbstract:
La carence en donneurs de méthyle est assez fréquente dans la période périnatale et au cours du vieillissement. Les donneurs de méthyle alimentaires, l'acide folique et la vitamine B12, influencent la teneur cellulaire en S-adénosylméthionine et S-adénosylhomocystéine et en homocystéine. Le lien entre les donneurs de méthyle et le métabolisme énergétique n'est pas connu, en dépit de leur rôle dans les voies liées à l'épigénétique et la synthèse de molécules méthylées. Nous avons évalué les conséquences d'un régime alimentaire déficient donneur de méthyle, dans le myocarde des ratons au moment du sevrage, soumis à une carence durant la gestation et la lactation. Le régime carencé augmente l'homocystéine plasmatique et S-adénosylhomocystéine myocardique. Les résultats mettent en évidence une cardiomyopathie hypertrophique et un déficit global de l'oxydation des acides gras avec acylcarnitines plasmatiques. Les liens entre le métabolisme des mono-carbones, l'oxydation mitochondriale des acides gras et de cardiomyopathie ont été constatées par des corrélations entre l'homocystéine et les acylcarnitines et le peptide natriurétique de type B. La carence en donneurs de méthyl peut être une condition aggravante de la cardiomyopathie en altérant l'oxydation des acides gras à travers une expression modifiée de PPAR[alpha] et ERR[alpha] et un déséquilibre de l'acétylation / méthylation de PGC1[alpha]. Nous avons montré que l'Hcy et Apo A-I ont été deux facteurs métaboliques déterminants de l'ABI dans une population ambulatoire de volontaires âgés d'une région rurale de la Sicile. L'influence négative de l'Hcy sur Apo A-I et sur le métabolisme des HDL ouvre des nouvelles perspectives sur l'implication de l'Hcy dans la physiopathologie de l'athérothromboseThe deficiency in methyl donors is prevalent in the perinatal period of life and in aging. Dietary methyl donors, folate and vitamin B12, influence the cellular content in Sadenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine and increases homocysteine. The link between methyl donors and energy metabolism is not known, despite their role in pathways related to epigenetics and synthesis of methylated molecules. We evaluated the consequences of a diet lacking methyl donors, in myocardium of weaning rats from dams subjected to deficiency during gestation and lactation. The deficient diet increased plasma homocysteine and myocardium Sadenosylhomocysteine. The results evidenced a hypertrophic cardiomyopathy with a global deficit in fatty acid oxidation with increased plasma acylcarnitines. The links between one-carbone metabolism, mitochondrial fatty acid oxidation and cardiomyopathy were ascertained by correlations between hyperhomocysteinemia, short-, medium- and long-chain acylcarnitines, and type-B natriuretic peptide. Methyl donor deficiency may be an aggravating condition of cardiomyopathy by impairing fatty acid oxidation through altered expression of PPAR[alpha] and ERR[alpha] and imbalanced acetylation/methylation of PGC1[alpha]. Finally, in a clinical study we sshowed that the Hcy and Apo A-I were two metabolic factors that influence the « anckle brachial index » in an ambulatory aged Sicilian population. The influence of homocysteine on Apo A-I and HDL metabolism provides new insights on its role on vascular diseases, at a cross-point between atherosclerosis and atherothrombosis
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Darbousset, Roxane. "Roles of polymorphonuclear neutrophils in thrombosis." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5071.
Full textAbstract:
L’hémostase est un processus physiologique permettant de préserver l’intégrité du système vasculaire et de prévenir une perte de sang en réponse à une blessure. En situation pathologique, comme dans le cas de cancers, d’infections ou de maladies cardiovasculaires, il peut y avoir activation de la cascade de coagulation entraînant la formation d’un thrombus.Dans cette étude, nous avons utilisé la microscopie intravitale dans un modèle de blessure au rayon laser pour comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu dans la formation d’un thrombus plaquettaire en conditions physiologiques et pathologiques lors du développement d’un cancer. La première partie de ce travail a consisté à décrire l’implication des polynucléaires neutrophiles dans la formation d’un thrombus. Nous montrons que les neutrophiles sont les premières cellules à s’accumuler au niveau du site de blessure et représentent la principale source de facteur tissulaire menant à la génération de fibrine et à la formation du thrombus. Ces neutrophiles sont nécessaires au recrutement de cellules endothéliales progénitrices (Endothelial colony- forming cells, ECFCs), qui sont des cellules capables de jouer un rôle important dans la réparation vasculaire. Dans une seconde partie, nous avons déterminé, dans des modèles murins adaptés, l’implication de l’activation du FT et des plaquettes dans la thrombose associée au cancer. En conclusion, notre travail donne de nouvelles perspectives dans la compréhension du rôle pathophysiologique des neutrophiles, des cellules progénitrices endothéliales et des plaquettesHemostasis is a physiological process to preserve the integrity of the vascular system and to prevent blood loss in response to injury. In pathological conditions, such as cancers, infections or cardiovascular diseases, the blood coagulation cascade can be activated, leading to the formation of a platelet thrombus.Using a laser-injury model coupled with a high-definition, high-speed camera, we explored the cellular and molecular mechanisms involved in thrombus formation in physiological and in pathological conditions associated with the development of a cancer. The first part of this work describes the role of polymorphonuclear neutrophils (PMNs) in thrombus formation. We show that PMNs are the first cells to accumulate at the site of injury and represent the main source of blood-borne tissue factor (TF), leading to the generation of fibrin and thrombus formation. We also show that once present at the site of injury, PMNs recruit Endothelial Progenitor Cells (endothelial colony-forming cells, ECFCs), which play a key role in vascular repair. The second part of this work we determined, in dedicated mouse models, the involvement of TF and platelet activation in thrombosis associated with cancer. Together, our findings provide new perspectives in the understanding of the pathophysiological role of polymorphonuclear neutrophils, Endothelial Progenitor Cells and platelets
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Sigaud, Romain. "Activation de la phosphatase PTP SHP2 par le système de l'adrénomédulline dans les cellules endothéliales en vue d'une stabilisation vasculaire." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0668/document.
Full textAbstract:
L’adrénomédulline (AM) est un des principaux facteurs de croissance impliqués dans la formations de nouveaux vaisseaux. L’AM est responsable de la formation de jonctions adhérentes stables entre cellules endothéliales vasculaires via le maintien d’un état déphosphorylé du complexe d’adhésion VE-cadhérine/caténines. La phosphorylation de tyrosines est un évènement régulé par un équilibre entre protéine tyrosine kinases et protéine tyrosine phosphatases (PTP). Peu de choses sont encore connues sur le rôle des PTPs dans les voies de signalisation de l’AM au niveau des cellules endothéliales. La SHP2 a été décrite comme étant capable de déphosphoryler le complexe d’adhésion. Son association avec la β-caténine lui permet de contrôler le niveau de phosphorylation du complexe et de maintenir l’association entre VE-cadhérine et caténines. Nous avons ainsi émis l’hypothèse selon laquelle l’AM puisse agir sur la SHP2 permettant ainsi le contrôle de la formation du complexe d’adhésion VE-cadhérine-β-caténine. Nos travaux ont mis en évidence une augmentation de l’activation de la SHP2 induite par l’AM dans les cellules endothéliales entrainant sa localisation au niveau de la membrane et la stabilisation de l'adhésion cellulaire induite par la VE-cadhérine en réduisant le niveau de phosphorylation de cette dernière. Le blocage de la SHP2 entraine des effets opposés avec une inhibition de la déphosphorylation induite par l’AM de la VE-cadhérine sur les tyrosines 731 et 658. En résumé, l’AM régule l’activité de la SHP2 via sa phosphorylation sur la tyrosine 542 ce qui entraine une stabilisation des contacts cellules-cellules via une diminution de la phosphorylation de la VE-cadhérineAdrenomedullin (AM) is one of the main factors in the formation of tumor neo-vessels. It's responsible for stable adherent junction formation between vascular endothelial (VE) cells by maintaining VE-cadherin/catenins adhesion complex in a dephosphorylated status. Indeed, AM blockade induces phosphorylation of VE-cadherin in tyrosine 731, which is followed by disruption of VE-cadherin-mediated cell-cell contacts of endothelial cells (ECs), thereby leading to EC adhesion loss and tumor vessels disruption. Tyrosine phosphorylation events are controlled by the balance of activation of protein tyrosine kinases and protein tyrosine phosphatases (PTPs). Little is known about the role of endogenous PTPs in AM signaling in ECs. SHP2 is capable of dephosphorylating the complex. Its association with β-catenin allows it to control the dephosphorylated steady state of the complex and to maintain the VE-cadherin/β-catenin association. To study the mechanism of AM on the inter-endothelial junction stabilization, we hypothesized that AM may act on SHP2 allowing a control upon formation of VE-cadherin-β-catenin complex. In this study, we found that SHP2 activity is markedly increased by AM. In ECs, AM-induced phospho-SHP2 Y542 activity to localize at the human umbilical vein endothelial cell membrane and stabilizes VE-cadherin-mediated cell-cell adhesions by reducing VE-cadherin tyrosine phosphorylation. SHP2 inhibition causes opposite effects with inhibiting AM-induced dephosphorylation of VE-cadherin at Y731 and Y658. In summary, AM regulates SHP2 activity through phosphorylation of Y542, which stabilizes cell-cell adhesions through reducing tyrosine phosphorylation of VE-cadherin
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Farooq, Muhammad Akmal. "Potential of omega-3 EPA/DHA 6/1 to ameliorate ageing-related endothelial dysfunction." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ107/document.
Full textAbstract:
La présente étude évalue la capacité de la formulation d’oméga-3 EPA:DHA 6:1, une formulation capable d’induire la formation continue de monoxyde d’azote par la NO synthase endothéliale, à améliorer la dysfonction endothéliale liée à l’âge établie chez le rat. La dysfonction endothéliale liée à l’âge est caractérisée par une altération des composantes de la relaxation et une augmentation des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. L’âge augmente le stress oxydant vasculaire, l’expression de la NADPH oxydase, COX-2, eNOS, ACE, AT1R, et des marqueurs de senescence, alors que la COX-1 est sous-exprimé. La formulation EPA:DHA 6:1 améliore la composante NO, diminue l’EDCF et le stress oxydant vasculaire, et normalise l’expression des protéines cibles. En conclusion, la consommation chronique de EPA:DHA 6:1 améliore la dysfonction endothéliale liée à l’âge chez le rat, probablement en prévenant l’activation du système angiotensine locale et le stress oxydant en résultantEPA:DHA 6:1 omega-3 formulation has been shown to induce a sustained endothelial NO synthase-derived formation of nitric oxide. This study examined if the intake of EPA:DHA 6:1 improves an established ageing-related endothelial dysfunction. Ageing-related endothelial dysfunction was characterized by a blunted NO-mediated component of relaxation, abolished EDH-mediated component and increased COX-derived endothelium-dependent contractile responses. Ageing increased vascular oxidative stress, expression of NADPH oxidase subunits, COX-2, eNOS, ACE, AT1R, and senescence markers, whereas COX-1 was down-regulated. Chronic intake of EPA:DHA 6:1 improved the NO-mediated relaxations, reduced EDCFs, vascular oxidative stress and normalized the expression of protein markers. In conclusion, chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevented the ageing-related endothelial dysfunction in old rats, most likely by preventing activation of the local angiotensin system and the subsequent vascular oxidative stress
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Mezouar, Soraya. "Involvement of platelets in inflammation and cancer." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5045.
Full textAbstract:
Dans le cancer, l'activation de la cascade de coagulation et des plaquettes participent à la formation de thromboses, à la croissance tumorale, et les métastases. Ces thromboses représentent une complication clinique chez les patients atteints du cancer du pancréas. Cet état serait dû à expression par la tumeur et leurs microparticules (MPs) de facteur tissulaire (FT). Dans une première partie, nous avons identifié le FT et le FT pathway inhibitor exprimés par les MPs cancéreuses et la P-sélectine plaquettaire impliqués dans la progression tumorale, les métastases et la thrombose associée au cancer du pancréas .Nous avons montré le rôle des intégrines αvβ3 et αvβ et des "neutrophils extracellular traps" dans l’interaction des MPs cancéreuses avec les plaquettes dans des modèles murins de « deep vein thrombosis » et de blessure au laser. Nous avons alors évalué l’efficacité du clopidogrel qui présente une action anti tumorale et thrombotique. Cette étude a permis d’initier une étude clinique de phase III pour d’évaluer le potentiel thérapeutique du clopidogrel chez des patients atteints de cancer du pancréas. Dans une seconde partie, nous avons montré que des neutrophiles exprimant le FT agissent comme « starter » de la formation de thrombi. A l’inverse, dans un modèle d’inflammation stérile, nos travaux montrent le rôle de la P-sélectine plaquettaire dans le slow rolling, l’adhésion et la transmigration des neutrophiles a des temps précoses. L’ensemble de nos résultats suggère que les coopérations cellulaires entre l’endothélium, les plaquettes, les MPs et les neutrophiles constituent des mécanismes essentiels à la thrombose et l'inflammationIn cancers, the blood coagulation cascade and platelets can be activated to form thrombosis. This state will mainly due by the tumor and their microparticles (MPs) expression of tissue factor (TF), key protein of the coagulation cascade. In the first part of this study, we demonstrated that TF and the TF pathway inhibitor expressed by cancer MPs and the platelet P-selectin are involved in tumor progression, metastasis and the associated thrombosis in pancreatic cancer in mice. We showed the key role-play by αvβ3 and αvβ1 integrins and neutrophils extracellular traps in the interaction between cancer cells-derived MPs and platelets. We also evaluated the effect of clopidogrel, but not aspirin, treatment exhibits an anti-tumor action and limits thrombosis formation in preclinical models of pancreatic cancer. This study initiates a national investigation of a multicenter clinical phase III study to evaluate the therapeutic potential of clopidogrel in pancreatic cancer patients. In the second part of this study, we identified a “population of neutrophils expressing TF” that acts like a starter of the thrombus formation. At the reverse, in a sterile inflammatory model, our work showed the primordial role of platelet P-selectin in the slow rolling, the adhesion and the transmigration of neutrophils. All together our results suggest that the cooperation between the endothelium, platelets, MPs and neutrophils constitute essential mechanisms acting in the thrombosis and the inflammation
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Stalin, Jimmy. "Contribution à l'étude du rôle de CD146 soluble dans les pathologies angiogéniques." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5080.
Full textAbstract:
Parmi les pathologies ischémiques, l'ischémie aiguë des membres inférieurs (IAMI) fait l'objet de nombreuses recherches ayant pour but une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques et la mise au point de thérapies efficaces. Les cellules progénitrices endothéliales (PEC) participent à la régénération des vaisseaux lors d'événements ischémiques. En pathologie tumorale, la résistance aux traitements disponibles pousse la recherche à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Depuis plusieurs années, notre équipe travaille sur la molécule CD146. Il a été démontré que la forme soluble de CD146 est une molécule angiogénique impliquée en physiologie et en pathologie. Notre travail a donc consisté à étudier le mécanisme d'action de cette molécule en pathologies. Les travaux de cette thèse comportent plusieurs axes :Un premier dans lequel l'étude des modulations des effets de CD146 soluble sur les PEC a permis de mettre en évidence son récepteur, l'angiomotine. La seconde partie du travail a porté sur l'étude des effets d'un prétraitement par CD146 soluble de PEC sur un modèle d'IAMI chez la souris. In vitro et in vivo, CD146 soluble augmente les propriétés angiogéniques et la viabilité des PEC.Enfin, la troisième partie des travaux réalisés durant ma thèse a porté sur le rôle de sCD146 en pathologie cancéreuse. Nous avons développé des modèles de xénogreffes decellules cancéreuses nous permettant d'examiner les effets de CD146 soluble sur la croissance tumorale par l'injection de la molecule. Les résultats obtenus montrent que CD146 soluble augmente la croissance et la vascularisation tumoraleDiseases with angiogenic component such as ischaemic pathologies and cancer have a high incidence. Among ischaemic pathologies, the acute ischaemia of the lower limbs made the object of many research having for goal a better comprehension of the physiopathological mechanisms and the development of effective therapies. The endothelial progenitor cells (EPC) take part in the regeneration of the vessels during ischaemia. In tumoral pathology, resistance to available treatments pushes research to find new therapeutic targets. For several years, our team has worked on CD146 molecule. It was shown that the soluble form of CD146 is an angiogenic factor involved in physiology and pathology. Our work thus consisted in studying the mechanism of action of this molecule in pathologies. Work of this thesis comprises several axes: A first in which the study of the modulations of the effects of soluble CD146 on EPC made it possible to highlight its receptor, angiomotin protein. The second part of the work concerned the study of the effects of a pretreatment by soluble CD146 on EPC on a model of IAMI in mouse. In vitro and in vivo, soluble CD146 increases the angiogenic properties and the viability of the EPC. Lastly, the third part of the work completed during my thesis concerned the role of sCD146 in cancerous pathology. We developed xenograft models of cancer cells allowing us to examine the effects of soluble CD146 on the tumor growth by the injection of this molecule. The results obtained show that soluble CD146 increases tumor growth and vascularization
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Malak, Abbas. "Role of vascular microparticles in endothelial senescence : study of their pro-coagulant properties and pharmacological modulation in a porcine model of replicative senescence." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ130.
Full textAbstract:
Ce travail est consacré au rôle pléotropique des microparticules endothéliales dans la réponse et l'homéostasie vasculaire. Un modèle de sénescence réplicative a été caractérisé en utilisant des cellules endothéliales de coronaires de porc en culture primaire. Ce modèle a mis en évidence des changements drastiques du phénotype endothélial avec la production de ROS, la dépolarisation de la membrane mitochondriale et la surexpression de régulateurs clés du cycle cellulaire incluant p53, p21 et p16. La sénescence a transformé le phénotype endothélial vers un statut procoagulant indiqué par la libération de microparticules (MP). L'induction d'activité Facteur Tissulaire (FT) et une réduction drastique de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due à la sécrétion réduite de NO endothélial. Simultanément, une augmentation importante des protéines du système de l'angiotensine à la surface des cellules sénescentes et des MPs qu'elles émettent a été mesurée. D'autres résultats obtenus avec les MPs circulantes de patients transplantés ou atteints de syndrome coronarien suggèrent l'existence dune boucle d'amplification des effets délétères des MPs au travers de la signalisation Redox et l'altération des fonctions vasculaires résultant d'une sénescence exacerbée. En plus de ses qualités reconnues d'immunosuppresseur, la cyclosporine A (CsA) est un inhibiteur puissant de l'ouverture des pores mitochondriaux (mPTP). Certaines études ont présenté le traitement bref et contrôlé par CsA comme un moyen de limiter les dommages vasculaires de l'ischémie reperfusion.Nos données suggèrent une possible modulation de la sénescence endothéliale induite par les MPs grâce au préconditionnement avec des concentrations faibles de CsA. nos résultats suggèrent aussi que de faibles doses de Cs A peuvent avoir un effet bénéfique dans les pathologies cardiovasculaires lorsque la sénescence est exacerbée et contribue les fonctions vasculaires de l’endothéliumThis scientific work has tackled the issue of the pleitropic role mediated by endothelial microparticles function and homeostasis. A replicative model of senescence using coronary endothelial cells was set showing drastic phenotype changes characterized by ROS production, mitochondrial membrane depolarization and the up-regulation of key regulators of cell cycle arrest including p53, p21 and p16.Replicative senescence shifted the coronary endothelial phenotype toward a procoagulant status as evidenced by (i) procoagulant MP shedding (ii) enhanced tissue factor (TF) expression and (iii) a marked decrease in the endothelial NO-mediated inhibition of platelet aggregation. In parallel, a drastic up regulation of the angiotensin system could be evidenced at the surface of senescent cells or derived MP. Results obtained with MPs from patients with acute coronary artery syndrome and from grafted patients,suggested a feedback loop disseminating the deleterious effect of circulating MPs redox signaling and alteration of vascular function owing to exaggerated senescence. In addition to its well-known immunosuppressive properties, cyclosporine A (Cs A) is a potent inhibitor of the opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP), and several reports have indicated that a brief and timely administration of Cs A can limit ischemia-reperfusion injuries. Our data evidenced the possible pharmacological modulation of endothelial MP-mediated senescence by cell preconditioning with low concentrations of Cs A. our data are thus suggestive of a beneficial effect of CsA in cardiovascular disorders where senescence is altering the endothelial vascular functions
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Gondouin, Bertrand. "Les toxines urémiques provoquent un phénotype procoagulant de l'endothelium par la voie du facteur de transcription AHR." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5054/document.
Full textAbstract:
L'insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une importante morbidité et mortalité cardio-vasculaire, à laquelle participent la dysfonction endothéliale. Les patients IRC présentent de plus une susceptibilité accrue aux thromboses qu’elles soient veineuses ou artérielles. Les toxines urémiques sont des solutés s'accumulant dans le sérum et les tissus des patients IRC. Parmi elles, les toxines urémiques liées aux protéines ont une toxicité endothéliale démontrée in vitro. Nous avons démontré que l’indoxyl sulfate (IS) et l’indole acetic acide (IAA), deux toxines liées aux protéines provoquent un phénotype pro coagulant de cellules endothéliales en culture via une production accrue de facteur tissulaire (FT). Le facteur tissulaire est un facteur membranaire procoagulant qui initie la cascade de la coagulation en activant le facteur VII via la voie extrinsèque. Nous avons aussi démontré que la production de FT passe par une voie cellulaire préalablement connue pour son implication dans les processus de detoxification : la voie de l’aryl hydrocarbon receptor (AHR). Dans notre travail, nous montrons que l’IS et l’IAA ont un comportement similaire à l’intoxication par la dioxine. Le lien entre FT et AHR n’avait jamais été démontré auparavant. En conclusion, l’IS et l’IAA participent à la dysfonction endothéliale des patients IRC et à la surmortalité cardiovasculaire, en augmentant la production endothéliale de FT et ainsi en provoquant un phénotype pro coagulant des cellules endothéliales. La voie AHR constitue une cible thérapeutique très intéressante dans la problématique de la surmortalité cardiovasculaire des patients IRCChronic kidney disease (CKD) is associated with significant morbidity and cardiovascular mortality, which involves chronic inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction. CKD patients have a higher risk of venous or arterial thrombosis compared to general population. Uremic toxins are molecules that accumulate in the serum and organs of CKD patients. Among them, protein-bound uremic toxins are poorly removed by dialysis, and their endothelial toxicity had been well demonstrated in vitro. In this thesis, we demonstrated that indoxyl sulfate (IS) and indole acetic acid (IAA ), two protein-bound toxins can cause a pro coagulant phenotype of cultured endothelial cells through an increased production of tissue factor (TF ) Tissue factor is a membrane procoagulant factor that initiates the coagulation cascade by activating factor VII via the extrinsic pathway. We also demonstrated that TF increase was produced via a cellular pathway previously known to be involved in the detoxification processes: the aryl hydrocarbon receptor pathway (AHR) . The canonical ligand of AHR is dioxin, well known for its cardiovascular adverse effects. In this work, we showed that IS and IAA had a “dioxin- like effect”. The link between FT and AHR had never been shown earlier. CKD constitutes an endogenous situation similar to dioxin poisoning. In conclusion, the IS and IAA are involved in endothelial dysfunction in CKD patients and cardiovascular mortality by increasing the endothelial production of TF and thus causing a pro- coagulant phenotype of endothelial cells. AHR pathway is a very interesting therapeutic target in the problematic of cardiovascular mortality in CKD patients
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Sallee, Marion. "Mécanismes cellulaires, moléculaires et épigénétiques impliqués dans les complications de l'insuffisance rénale chronique." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5001.
Full textAbstract:
L'insuffisance rénale chronique (IRC) se caractérise par la diminution progressive et irréversible des fonctions renales. Elle s'accompagne d'une accumulation d'un ensemble de toxines responsable du syndrome urémique. Le syndrome urémique touche tous les organes, et de façon préoccupante le système cardiovasculaire. Il est associé à une dysfonction endothéliale, à la production d'un stress oxydant et d'une inflammation. L'objectif de cette thèse était d'identifier les mécanismes moléculaires responsables des complications du syndrome urémique. La première partie a tenté d'identifier des épissages alternatifs associés à l'IRC. Deux épissages alternatifs ont été identifiés. Cependant, le petit nombre d'épissages alternatifs trouvé au vue du nombre de gènes étudiés, nous permet de conclure que si l'IRC peut être responsable de l'apparition d'épissages alternatifs, ce phénomène n'est pas déterminant dans la régulation de l'expression des gènes responsable des complications de l'IRC. Dans la deuxième partie, nous avons montré par une étude clinique que le taux d'une toxine urémique, l'acide indole acétique (IAA), était associé à la mortalité et à la survenue d'événements cardio-vasculaires. In vitro, l'IAA induit un stress oxydant et un signal inflammatoire par l'induction de la cyclooxygénase 2 (COX-2). Une voie inflammatoire non génomique impliquant aryl hydrocarbon receptor (AhR), p38 MAPK et NF-κB est responsable de l'induction de la COX-2 endothéliale par l'IAA. Nos travaux ont identifié de nouvelles cibles thérapeutiques dont la modulation pourrait avoir un impact sur la mortalité cardiovasculaire des patients présentant une maladie rénale chroniqueChronic kidney disease (CKD) is characterized by an irreversible decrease in kidney functions. Accumulation of uremic toxins is implicated in the uremic syndrome. Uremic syndrome affects all organs and particularly the cardiovascular system. The aim of this thesis was to identify and understand the molecular mechanisms implicated in the uremic syndrome.The first part attempted to ascertain the existence of alternative splice events associated with CKD. Two alternative splicing were identified. The small number of alternative splice events highlighted allows us to conclude that this phenomenon does not seem to be a key event in the modulation of gene expression during CKD.In the second part of this work, we demonstrated that the plasmatic concentration of an uremic toxin, Indole-3-acetic acid (IAA), is associated with all-cause mortality and major cardiovascular events. In vitro, we demonstrated that IAA induced endothelial cyclooxygenase-2 expression and endothelial oxidative stress production. IAA activated an endothelial Aryl hydrocarbon receptor/P38MAPK/NF-κB pathway. The activation of this inflammatory AHR dependant pathway could play a critical role in the increase of cardiovascular morbidity and mortality observed during CKD.Our work provides new therapeutic targets. The modulation of their activation could reduce cardiovascular mortality in patients with chronic kidney disease