Dissertations / Theses on the topic 'Enfermedad de Alzheimer'

INTRODUCCIÓN: Estudios realizados con roedores y primates demuestran la implicación del córtex orbitofrontal en el aprendizaje de estímulos, en tareas de aprendizaje social y en la toma de decisiones en el ámbito social. También numerosos estudios con humanos ponen de manifiesto la relación del córtex orbitofrontal con la falta de empatía, la conducta social inapropiada, la incapacidad para reconocer el componente social de las expresiones faciales y el déficit en la integración y en la comunicación social. En efecto, el córtex orbitofrontal es importante para la conducta emocional y social y en definitiva para interaccionar de una forma adecuada. El deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer es progresivo y tiende a un síndrome afaso-apracto-agnósico debido a una atrofia en los lóbulos temporales, frontales, parietales y occipitales. Sin embargo, hay estudios que ponen de relieve que el córtex orbitofrontal es la corteza con menos placas neuríticas. Hay resultados diversos y contradictorios respecto a la capacidad para reconocer emociones de las expresiones faciales y la capacidad para las habilidades sociales en los enfermos de Alzheimer. OBJETIVOS: El primero consiste en mostrar la preservación de las funciones asociadas al córtex orbitofrontal en la enfermedad de Alzheimer. El segundo es estudiar si en todos los grados de deterioro de la enfermedad de Alzheimer se preserva la capacidad de percibir situaciones sociales. MÉTODO: Mediante muestreo prospectivo se seleccionaron para el estudio 45 pacientes con enfermedad de Alzheimer que acudían a la consulta externa ambulatoria entre 67 y 89 años y 15 sujetos control entre 66 y 89 años. Se les administró una batería neuropsicológica general, pruebas orbitofrontales específicas, una escala de conducta frontal, un rol playing de interacción social y un visionado de conductas sociales. RESULTADOS: Los resultados de las pruebas neuropsicológicas de la batería general muestran que los pacientes con enfermedad de Alzheimer respecto al grupo control presentan un declive cognitivo desde las fases incipientes de la enfermedad en las áreas de memoria, lenguaje, atención, praxias y gnosias observándose diferencias significativas entre los grupos con una magnitud grande del efecto (r>0,5). En relación a las pruebas orbitofrontales específicas en la prueba de objetos alternados no aparecen diferencias significativas entre los grupos; tampoco hay diferencias significativas en interacción social y en el visionado de situaciones positivas comparadas con las negativas. No hay diferencias significativas en el visionado de situaciones sociales entre los grupos control, incipiente y leve. En el Iowa Gambling Test no aparecen diferencias significativas entre el grupo control y los 3 grupos de pacientes, tampoco hay diferencias entre los grupos en apatía, en disfunción ejecutiva y en desinhibición. En otro grupo de pruebas como el test de la mirada hay diferencias entre el grupo control y los grupos de pacientes (p<0,05). También hay diferencias significativas entre los grupos en el test de meteduras de pata con una magnitud grande del efecto (r>0,5). En el visionado de situaciones sociales las diferencias eran significativas entre el grupo moderado y el resto de grupos con una magnitud grande del efecto (r>0,5). CONCLUSIONES: Los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan alteraciones en los resultados de las pruebas orbitales en las fases incipientes de la enfermedad sin embargo se mantienen estables a pesar de la progresión de la demencia. Únicamente los grupos de pacientes incipiente y leve mantienen la capacidad para captar situaciones sociales tanto positivas como negativas, comprenderlas y tener empatía con ellas. También preservan las interacciones sociales básicas.
INTRODUCTION: Studies in rodents and primates demonstrate the involvement of the orbitofrontal cortex in learning stimuli, social learning tasks and decision-making in the social field. Numerous studies on human beings also highlight the relation between the orbitofrontal cortex and lack of empathy, inappropriate social behaviour, inability to recognize the social component of facial expressions and integration and social communication deficits. Indeed, the orbitofrontal cortex is important for emotional and social behaviour and ultimately to interact in a suitable manner. Cognitive decline in Alzheimer 's disease is progressive and tends to an aphasic-apractic-agnosic syndrome due to atrophy in the temporal, frontal, parietal and occipital lobes. However, there are studies that show that the orbitofrontal cortex is the cortex with fewer neuritic plaques. There are various and conflicting results regarding the ability to recognize emotions from facial expressions and the ability for social skills in people with Alzheimer's. OBJECTIVES: The first objective is to show the preservation of the functions associated with orbitofrontal cortex in Alzheimer 's disease. The second objective is to study if the ability to perceive social situations is preserved in all degrees of impairment of Alzheimer 's disease. METHOD: Using prospective sampling 45 patients with Alzheimer 's disease attending outpatient consultation 67 to 89 years-old and 15 control subjects 66 to 89 years-old were selected for the study. They were administered a general neuropsychological battery, specific orbitofrontal tests, a behaviour scale frontal, a social interaction role-playing and social behaviours display viewing. RESULTS: The results of the general neuropsychological battery tests show that Alzheimer's disease patients, vs. the control group, presented cognitive decline from the early phases of the disease in the areas of memory, language, attention, praxia and gnosia, with significative differences between groups with a large magnitude of effect (r>0,5). Regarding specific orbitofrontal tests on Alternate Object Test no significant differences between groups were found; nor significant differences in social interaction or viewing situations (positive compared to negative). There are no significant differences in the viewing of social situations between control, incipient and mild groups. In the Iowa Gambling Test no significant differences between the control group and the 3 groups of patients; there is no difference between the groups in apathy, executive dysfunction and disinhibition. In another set of tests such as the Eyes Task there are differences between the control and patient groups (p<0,05). There are also significant differences between groups in the Faux Pas Task with a large magnitude of effect (r>0,5). On social situation viewing there were significant differences between the moderate group and the other groups with a large magnitude of the effect (r> 0,5). CONCLUSIONS: Patients with Alzheimer's disease show alteration on orbital tests result in incipient stages of the disease but remain stable despite the progression of dementia. Only incipient and mild patient groups retain the ability to capture social situations both positive and negative, understand them and empathize with them. They also preserve basic social interactions.

La enfermedad de Alzheimer, junto con la depresión, está considerada como una de las epidemias del siglo. Según los estudios de la organización Alzheimer’s DiseaseInternational (ADI), alrededor de 25 millones de personas en el mundo padecen de demencia, siendo la más frecuente el Alzheimer. El impacto económico de este trastorno también tiene serias implicancias para los países, dado el alto costo que implica su tratamiento. En Estados Unidos, el Alzheimer es la tercera enfermedad más cara en tratarse después de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.La expansión de esta enfermedad supone revisar y ampliar los conocimientos sobre las posibles causas que están detrás de su aparición y los métodos de prevención que se deben impulsar o promover. En este contexto, el presente artículo nos da luces sobre estos aspectos poco estudiados y que constituye la prevención primaria, la cual está dirigida a evitar que se desarrolle la enfermedad o retrasar su aparición. Mariella Guerra repasa y explica cada uno de los factores ambientales, genéticos y los propios del envejecimiento que intervienen en el desarrollo del alzheimer.

La presente investigación titulada: Conocimientos para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer y las actitudes frente a esta enfermedad que tiene el personal de enfermería del Albergue Central Ignacia Rodulfo vda. de Canevaro, tiene como objetivo general: Determinar cuales son los conocimientos para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer y las actitudes hacia la enfermedad que tienen el personal de enfermería y como objetivos específicos: Identificar los conocimientos acerca de la Enfermedad de Alzheimer que tienen las enfermeras, identificar los conocimientos acerca de la Enfermedad de Alzheimer del personal técnico de enfermería, identificar las actitudes frente a la Enfermedad de Alzheimer que tiene el personal de enfermería, identificar las actitudes hacia a la Enfermedad de Alzheimer que tiene el personal técnico en enfermería del albergue central Ignacia Rodulfo vda. de Canevaro en el año 2008 y por ultimo proponer una guía de detección temprana de signos y síntomas de la enfermedad de alzheimer. El diseño metodológico: fue de tipo cuantitativo, descriptivo, aplicativo, transversal, se contó con la participación de 50 técnicos de enfermería y la totalidad de las enfermeras asistenciales del albergue central Ignacia Rodulfo vda. de Canevaro, para el estudio se creyó conveniente la utilización de dos instrumentos, el primero un cuestionario para medir conocimientos y la segunda, una escala tipo lickert modificada para medir actitudes en cada personal de enfermería.
-- The present study entitled: Knowledge for the early detection of Alzheimer's disease and attitudes to this disease which has the nursing staff of the Central Hostel Ignacia Rodulfo vda. Of Canevaro, its general goal: to determine what knowledge for the early detection of Alzheimer's disease and attitudes toward the disease that have nursing as specific objectives: To identify knowledge about Alzheimer's disease who have nurses, identify knowledge about Alzheimer's disease technical staff nursing identify attitudes to Alzheimer's Disease that has nursing staff, identify attitudes toward the Alzheimer's disease that has the technical staff in nursing Hostel Central Ignacia Rodulfo vda. Canevaro of the year in 2008 and finally propose a guide for early detection of signs and symptoms of Alzheimers disease. The methodological design: it was a quantitative and descriptive application, cross, it was attended by 50 practical nurses and all the care of the nurses hostel Central Ignacia Rodulfo vda. Of Canevaro, for the study was believed desirable use of two instruments, the first a questionnaire to measure knowledge and the second type lickert amended a scale to measure attitudes in each nursing staff.
Tesis

Memoria para optar al título de Periodista
Chile se encuentra en una etapa de cambios socioculturales, económicos y demográficos, y es justamente en este último punto donde se entrelazan dos situaciones de gran relevancia para el presente y para el futuro del país. Por un lado, la esperanza de vida ha aumentado considerablemente en las últimas décadas, llegando así a los 79 años en promedio. Y, por otra parte, pero en base a la misma idea, el país tiene 2.6 millones de personas en la etapa adulto mayor, lo que equivale al 15% de la población chilena. Si bien existen varias problemáticas a abordar en torno a la tercera edad, existe un tema en específico que requiere de gran atención y urgencia: la enfermedad de Alzheimer. Este diagnóstico, ligado al olvido, a la pérdida de memoria de la persona, se ha convertido en la quinta causa de muerte en Chile y se estima que será la tercera en Estados Unidos. Sin embargo, a pesar de esto, nuestro país todavía no cuenta con las herramientas suficientes para diagnosticar, tratar, cuidar y hacerse cargo de los más de 90 mil enfermos de Alzheimer que hay en Chile. Ni de ellos, ni de sus familias. A través de esta investigación hemos querido dilucidar cuáles son las verdaderas opciones que tiene una persona con Alzheimer en Chile, incluyendo su acceso a costosos medicamentos para retrasar el progreso de la enfermedad, como la posibilidad de un diagnóstico temprano o la opción de ayuda monetaria y psicológica por parte del Estado. En síntesis, distinguir las políticas públicas vigentes –y relacionadas con esta demencia– que existen hoy en Chile.

Estudios de correlación clínico-patológica y de neuroimagen de amiloide beta in vivo han mostrado que algunos individuos no sufren demencia a pesar de tener abundantes depósitos de amiloide beta y tau. La caracterización del fenotipo neuropatológico de estos casos únicos ayudaría a demostrar si existe una resiliencia a la enfermedad de Alzheimer. En este estudio hemos realizado el análisis postmortem más exhaustivo hecho hasta ahora de los casos que presentan discordancia entre los datos neuropatológicos y clínicos. Hemos reunido 90 muestras de cerebro humano que incluían 33 sujetos potencialmente resilientes—individuos cuyos cerebros al fallecer presentaban abundante patología de la enfermedad de Alzheimer pero que nunca desarrollaron síntomas de enfermedad en vida— y hemos estudiado dos áreas anatómicas de interés desde el punto de vista patológico y bioquímico: el surco temporal superior y la corteza entorrinal. En apoyo a la hipótesis de la resiliencia, hemos confirmado que hay individuos con una carga de amiloide y tau similar a la de sujetos dementes pero que no desarrollan demencia. Marcadores específicos de resiliencia son: preservación del número de neuronas y de la morfología axonal, menor carga de placas densas y oligoméricas de amiloide beta, menor acúmulo de especies solubles de tau hiperfosforilado en la sinapsis y, por último, menor número de astrocitos reactivos y de células microgliales activadas que secretan un perfil de citoquinas único que podría ser neuroprotector. El descubrimiento más importante en esta cohorte es que los oligómeros sinápticos de tau hiperfosforilado y la respuesta inflamatoria predicen la demencia con más fiabilidad que las placas de Aβ y los ovillos neurofibrilares. Definir los marcadores de resiliencia es muy importante en el contexto actual en el que los ensayos clínicos han fracasado reiteradamente. Gracias a la neuroimagen de amiloide beta y tau ya es posible la detección de las lesiones de la enfermedad de Alzheimer in vivo incluso en la fase preclínica. Debemos ser capaces de predecir con certeza la evolución clínica de sujetos asintomáticos a largo plazo para identificar quiénes podrían beneficiarse de un tratamiento preventivo secundario. En resumen, la detección de los marcadores de resiliencia puede ayudar a predecir si un individuo va a desarrollar una demencia o va a permanecer sin síntomas, cuantificar efectos terapéuticos y encontrar nuevas dianas neuroprotectoras.
Clinico-pathological correlations and tomography imaging of amyloid beta with positron emission imaging have shown that some individuals tolerate substantial amounts of Alzheimer’s pathology in their brains without experiencing dementia. The characterizacion of the neuropathological phenotype of these unique cases is necessary to demonstrate the existence of resilience to Alzheimer’s pathology. In this study we have carried the most exhaustive postmortem analysis of mismatched subjects. Detailed histopathological and biochemical assessments were conducted in the superior temporal sulcus and enthorinal cortex of 90 brains, including 33 from non-demented individuals at the time of death but whose post-mortem examination demonstrated significant amounts of Alzheimer’s changes, hence indicating that they are potentially resilient. Our results confirm that some individuals can accumulate equivalent loads of amyloid- plaques and tangles to those found in demented Alzheimer’s cases without experiencing dementia thus supporting the existence of resiliency to Alzheimer’s disease. Resilient cases exhibited the following markers: preservation of neuron numbers and axonal geometry, lower burdens of fibrillar thioflavin-S positive plaques and oligomeric amyloid- deposits, and fewer reactive astrocytes and activated microglial cells secreting a unique perhaps neuroprotective cytokine profile. The most important discovery in this cohort is that synaptic hyperphosphorylated tau oligomers and the inflammatory response predict dementia more reliably than amyloid beta plaques and neurofibrillary tangles. Resilience marker identification is very important at the present time because clinical trials have repeatedly failed. Neuroimaging of amyloid beta amyloid and tau allows us to detect lesions of Alzheimer's disease even in the preclinical phase. We need to accurately predict the clinical course of long-term asymptomatic subjects to identify those who would benefit from preventive secondary treatment. In summary, the detection of markers of resilience can contribute to predict whether an individual will develop dementia or will remain without symptoms, quantify therapeutic neuroprotective effects and find new therapeutics targets for Alzheimer’s disease.

LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER A TRAVÉS DEL PSICODIAGNÓSTICO DE RORSCHACH
Autor: Núria Vázquez
Director: M. Dolores Hierro

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una demencia degenerativa primaria. Son diversas las disciplinas que colaboran en el estudio de la EA, desde nuestro campo de trabajo -la evaluación de la personalidad- intentamos contribuir al conocimiento de la EA estudiando los factores de personalidad concurrentes.

En el marco teórico de esta Tesis se realiza una revisión de la bibliografía sobre los aspectos relacionados con los tópicos de estudio. En primer lugar la enfermedad de Alzheimer, abordando de forma más o menos completa la mayoría de los aspectos que sobre ella se conocen, se hace especial mención de los trabajos que versan sobre los factores de riesgo psicosociales y en especial los que analizan las características de personalidad de los enfermos. En segundo lugar se realiza una breve introducción al Psicodiagnóstico y se resumen los hallazgos de las investigaciones que con este método de evaluación se ha realizado con población afectada de demencia.

El objetivo del estudio es: "Conocer las características de personalidad -en un sentido holístico- de las personas afectadas por la Enfermedad de Alzheimer; y valorar la existencia de un perfil de personalidad característico de la Enfermedad de Alzheimer a través del psicodiagnóstico de Rorschach"
El Rorschach permite realizar una descripción de la personalidad de los enfermos de Alzheimer en su globalidad, lo que incluye: cognición, capacidad para el control y la tolerancia del estrés, aspectos afectivos-emocionales, relaciones interpersonales y autopercepción. También detecta la existencia o ausencia de elementos psicopatológicos en el funcionamiento psíquico de los enfermos de Alzheimer. Por último intentaremos constatar la existencia de algún estilo de personalidad común en los pacientes de EA y valorar si esto podría ser considerado un factor de riesgo.

En el estudio han participado 182 personas jubiladas o pensionistas, con edades comprendidas entre los 59 y 84 años. El grupo de estudio está formado por 91 personas afectadas por la enfermedad de Alzheimer, 64 mujeres y 27 hombres derivados por servicios de Neurología y la Unidad de Demencias de dos Hospitales. El grupo de control está formado también por 91 personas, 64 mujeres y 27 hombres, con buen estado de salud que participan de las actividades de dos "casals" o residencias de jubilados.
A todos los sujetos se les realizó una breve entrevista semiestructurada y posteriormente se administró el Test de Rorschach según el Sistema Comprehensivo de Exner.
Tras los análisis estadísticos y la interpretación de los resultados, las conclusiones se pueden resumir en:
- Mayor proporción de mujeres afectadas por el Alzheimer
- Los datos Rorschach permiten diferenciar los cambios y reajustes que pueden producirse en la personalidad de los sujetos que envejecen, de aquellos que tienen lugar en las personas que están afectados por un proceso de deterioro cognitivo. Consideramos que los rasgos detectados en los enfermos de Alzheimer configuran un perfil característico resumido en un patrón de personalidad inmadura con limitados recursos yoicos, con un marcado funcionamiento defensivo, coartación de la actividad ideacional, e inhibición de los aspectos emocionales, así como desinterés por los aspectos relacionales.

Limitaciones del estudio: estos factores de personalidad no definen una categoría diagnóstica específica y diferenciada, son más bien rasgos comunes que delimitan un modo de funcionamiento. Estos rasgos, no pueden definir en sí mismos, un riesgo definitivo para la demencia, es la conjunción de múltiples factores y diferentes aspectos psico-socio-biológicos los que pueden precipitarla.

Puntos fuertes: aportar información sobre el funcionamiento psicológico de los enfermos de Alzheimer y de esta forma contribuir al diseño de estrategias psicosociales preventivas y/o propuestas de intervención, ya sea de tipo psicoterapéutico o reeducativa.

Memoria para optar al Título Profesional de Periodista
Resulta paradojal que los mismos avances científicos que, a lo largo de un siglo, han significado un aumento en las expectativas de vida de la población estén en la raíz del incremento en la prevalencia de enfermedades propias del adulto mayor. De acuerdo al Informe de Desarrollo Humano 2009, del Programa de Naciones Unidas para el Desarrollo, PNUD , la esperanza de vida en nuestro continente alcanza actualmente los 71 años. Esta cifra se incrementa a 77 años, en América del Norte, 74 años en Oceanía y 78 años en Europa. En Asia, países como China y Japón presentan expectativas de 81 y 82 años, respectivamente. Este escenario tiene, en sí mismo, gran trascendencia social, por su directa relación con la calidad de vida de las personas y los desafíos en materia de educación y formación de la comunidad, en un contexto de envejecimiento acelerado, proceso que, de acuerdo al mismo informe de la ONU, no tiene precedentes en la historia de la humanidad. El hecho de que hoy uno de cada nueve habitantes de nuestro planeta pertenezca a la tercera edad (personas mayores de 60 años) y que uno de cada cuatro lo será de aquí al 2045, es un fenómeno que no sólo tiene y tendrá repercusiones en los ámbitos económicos, de consumo, el trabajo, las pensiones y flujos migratorios, sino también, y de manera relevante, en el campo de la epidemiología. Y es que, a medida que la población envejece (es decir, vive más años, gracias a una mejor cobertura sanitaria y al desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico, entre otros factores), aumenta la prevalencia de las enfermedades características de la tercera y cuarta edad (entendiéndose por esta última el segmento compuesto por los mayores de 80 años). Entre estos problemas de salud destacan las demencias seniles. Es así como, de acuerdo a estimaciones difundidas por la Confederación Española de Familiares de Enfermos de Alzheimer y otras Demencias, CEAFA (www.ceafa.es), cada siete segundos se registra un nuevo caso de demencia senil en el mundo.

Los objetivos de la investigación fueron: a) explorar e identificar de factores de riesgo no- biológicos para las demencias, b) plantear probables perfiles de riesgo bio - psico - sociales de forma específica para la enfermedad de Alzheimer y c) sugerir elementos de prevención para un posible desarrollo de políticas de salud pública.

La hipótesis subyacente hacía referencia a la existencia de unos factores de riesgo de tipo psicosocial y de personalidad, presentes anteriormente al desarrollo de la enfermedad y que favorecerían su desencadenamiento. En relación con la enfermedad de Alzheimer la hipótesis específica era la de una personalidad premórbida frágil, con dificultades para afrontar los eventos vitales del final de la mediana edad y vejez y que mantenía una relación de dependencia con personas de su entorno familiar y /o social

La metodología fue la de una investigación empírica contrastando un grupo de casos (enfermos con demencia) y un grupo de control (personas mayores sin demencia). Tanto a los casos como a los controles se les administró un cuestionario elaborado específicamente para la ocasión y se identificaron las diferencias significativas del contraste de resultados. El grupo de casos estaba formado por 108 casos (85: Alzheimer, 17: Mixta-vascular y 6: Otras demencias). El grupo de control estaba formado por 49 personas sin demencia (25: familiares de enfermos y 24: no-familiares).

Las conclusiones generales del estudio podrían enunciarse de la siguiente forma:

- Confirmación de la existencia de factores de riesgo no-biológicos.
- Concepción etiológica de los factores de riesgo no como causales sino como predisposición.
- Relevancia del porcentaje de muertes precoces del padre.
- Los factores de riesgo de personalidad no permiten categorizar un trastorno específico; son rasgos comunes pero más intensos: dependencia, evitación, introversión, pesimismo, indiferencia al mundo externo y rigidez.
- Sugerencia posibles elementos de prevención con relación a la personalidad: Intervenciones que potencien la autonomía personal, la capacidad de afrontamiento y la relación.
- Conveniencia de proseguir la investigación en los aspectos de fragilidad familiar (Muerte del padre y trastornos psíquicos familiares) y de prsonalidad: Factores I (Energía), II (Afabilidad), IV (Estabilidad emocional) y V (Apertura mental)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa. Actualmente no se dispone de tratamiento farmacológico para su cura. El tratamiento no farmacológico y las intervenciones en los estilos de vida saludable ofrecen beneficios a la persona con la EA y a sus familiares cuidadores. La prevención se establece como la mejor estrategia para la población en general. En el presente estudio se ha pretendido conocer la percepción social de la población española no cuidadora respecto la EA, además de determinar las variables predictoras que influyen en la toma de decisiones del tipo de cuidado a recibir, en caso de enfermar de Alzheimer en el futuro. Y especificar la relación entre dichas variables predictoras y creer que la persona cuidadora responsable del cuidado de un familiar con la EA tiene pérdida de actividades y relaciones sociales en su vida. Metodología: Investigación descriptiva, transversal y predictiva. Se utilizó para la recogida de datos un cuestionario ad-hoc. Para la construcción del cuestionario ad-hoc se realizó una revisión bibliográfica, teniendo en cuenta los determinantes de la salud y los indicadores de riesgo de institucionalización. El cuestionario constó finalmente de cuatro áreas temáticas: Conocimiento de la EA, Experiencia de la EA, Diagnóstico de la EA, Prevención y Tratamiento de la EA e Impacto Social de la EA. El cuestionario se administró vía telefónica, y se aplicó a una población de 2000 personas de las que 60 fueron excluidas por no conocer ni haber oído hablar de la enfermedad, siendo la muestra final 1940 personas. Entre los principales resultados, se encontró que la enfermedad de Alzheimer es en la población encuestada la segunda enfermedad que produce mayor temor tener, siendo la primera el cáncer. En la población del presente estudio se obtuvo que conocían poco de la EA. Además, las personas encuestadas consideraron que mantener la mente activa y realizar ejercicio de forma regular disminuye el riesgo de tener la EA, o retarda su aparición. Asimismo, respondieron que la EA es una enfermedad genética, de difícil diagnóstico, sin tratamiento para su cura, aunque sí para tratar los síntomas. La mayoría de las personas encuestadas no se creen capacitadas para afrontar los gastos derivados de prestar cuidados a un familiar con la EA. También respondieron que para ellos sería muy difícil mantener sus actividades cotidianas y relaciones habituales, si tuviesen a su cargo un familiar con la enfermedad de Alzheimer. Aunque más de la mitad contestaron no estar preocupados por tener que cuidar un familiar diagnosticado de la EA en el futuro. Por otro lado, se encontró que las variables que protegen de una mayor pérdida de actividades y relaciones sociales en caso de ser en un futuro la persona cuidadora de una persona con EA fueron el género femenino, tener estudios universitarios, estar casado o en pareja y estar preocupado porque en el futuro pueda tener la EA. Conclusiones: La población española no cuidadora señala como prioridades para el gobierno ante el reto de la EA, la investigación en nuevos tratamientos y en prevención, el diagnóstico precoz, y ayudar a las familias de las personas enfermas de Alzheimer. Existe desconocimiento de los servicios especializados para la atención a las personas diagnosticadas de la EA, considerando que deben beneficiarse de la Ley de promoción de la autonomía de las personas en situación de dependencia. La preferencia de ser cuidado por profesionales, en el caso de ser diagnosticado de EA, está asociado a poseer un nivel de estudios básicos/secundarios o estudios universitarios. La creencia de poder ser diagnosticado de la EA en un futuro, se asocia a la preferencia de estar institucionalizado/a en caso de presentarla.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa devastadora. Es la principal causa de demencia en las sociedades occidentales y actualmente no tiene cura. Sus síntomas no son evidentes hasta estados muy avanzados y su origen sigue siendo desconocido. Aunque se acepta que es una enfermedad multigénica, han sido pocos los genes asociados a la enfermedad y, conjuntamente, sólo pueden explicar un pequeño porcentaje de los casos. Se estima que cerca de 34 millones de personas están afectadas por la patología en todo el mundo y que esta cifra se duplicará en los próximos 20 años. Por lo que son necesarios más esfuerzos para identificar las causas que conducen a la aparición de esta patología. En los últimos años la epigenética se ha mostrado como un mecanismo crucial en el funcionamiento del sistema nervioso y participa en la cognición, el aprendizaje y en la formación de la memoria. Muchas enfermedades neurológicas están causadas por mutaciones en la maquinaria epigenética y cada vez más indicios sugieren su importancia en muchas otras. La EA no es una excepción y los primeros estudios están empezando a identificar ya nuevos genes epigenéticamente alterados en la EA. Conscientes de la importancia de la epigenética en el funcionamiento del sistema nervioso, el trabajo presentado en esta tesis ha pretendido profundizar en las causas de la EA desde un punto de vista epigenético. Para ello, hemos desarrollado nuevas herramientas de análisis epigenómico. Hemos determinado los patrones de metilación del cerebro de ratón y hemos identificado un subgrupo de genes alterados en modelos murinos y muestras post-mortem de EA. Además, hemos identificado genes epigenéticamente alterados desde las primeras fases de la enfermedad y hemos demostrado las consecuencias funcionales de dichas alteraciones. En conjunto, los resultados presentados en esta tesis no sólo ponen de relieve la importancia de los cambios epigenéticos en la aparición y progresión de la EA sino que, además, ofrecen nuevas vías de diagnóstico y tratamiento reforzando la necesidad de incidir en esta vía de investigación que está empezando a ofrecer nuevas perspectivas para una enfermedad que actualmente no tiene cura.
Alzheimer's disease (AD) is a devastating neurodegenerative disorder. It is the main cause of dementia in Western societies and currently has no cure. Symptoms only appear in late stages and it origin remains unknown. Although it is accepted that AD is a multigenic disease, few genes have been associated with these disease and, together, they only explain a small percentage of cases. It is estimated that around 34 million of people in the world is affected by AD and that this number will double in next 20 years. As consequence, more efforts are necessary to identify the causes of the disease. In recent years, epigenetics has demonstrated to be crucial in nervous system and it is involved in cognition, learning and memory formation. Many neurological diseases are caused by mutations in the epigenetic machinery and many others are associated with epigenetic alterations. AD is not an exception and pioneer studies are starting to identify new genes epigenetically altered in these disease. Due to the importance of epigenetics in nervous system, the work presented in this thesis aims to get insight of the causes of AD from an epigenetic perspective. To this end, we have developed new tools of epigenomic analysis, determined methylation patterns of mouse brain and described a subset of genes epigenetically altered in mouse models and post-mortem samples of AD. In addition, we have identified genes epigenetically altered from the earliest stages of the disease and demonstrated the functional consequences of these alterations. In sum, the results presented in this thesis not only highlight the importance of epigenetic changes in the onset and progression of AD but also offer new avenues of diagnosis and treatments reinforcing the necessity of get deeper in this line of research that is already starting to provide a new perspectives for a disease that currently has no cure.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo que se caracteriza por presentar un déficit progresivo e irreversible de la función cognoscitiva. El diagnóstico clínico se basa en el examen neurológico y la exclusión de otras causas de demencia. Los estudios de laboratorio, como función tiroidea y vitamina B12, y la neuroimágen ayuda a excluir otras causas de deterioro cognitivo, pero no existen pruebas diagnósticas específicas para esta enfermedad, salvo la confirmación anatomopatológica. Para establecer el diagnóstico de EA se investigan nuevos biomarcadores, y hasta ahora ninguno ha sido recomendado como criterio diagnóstico. Se conoce que la edad es uno de los principales factores de riesgo, pero sin duda el hallazgo de mayor trascendencia en la patogenia de EA ha sido el aumento en la frecuencia del alelo E4 de Apo E. La caracterización genética de Apo E determina en un porcentaje importante las concentraciones plasmáticas de dicha proteína. Por ello, nuestra hipótesis es que las concentraciones plasmáticas de Apo E, determinadas en parte por el genotipo Apo E, pueden condicionar la aparición de EA y modificar su presentación clínica.La relevancia de este trabajo es que establece la relación entre las concentraciones plasmáticas de Apo E y EA, además de su relación con el genotipo Apo E. También valora la relación entre los síntomas neurológicos de EA, concentraciones plasmáticas de Apo E y los distintos genotipos.
Metodologia emprada i conclusions més rellevants
Se diseñó un estudio de casos y controles, recogidos en el Hospital Sant Joan de Reus y Hospital de Mora d´Ebre, con 93 pacientes afectos de EA y 96 controles, que se realizó en cooperación con el Proyecto ApoEurope, un estudio multicéntrico coordinado en Nancy(Francia), en el que intervinieron 9 países europeos. Se realizó a todos ellos una entrevista con historia clínica, exploración física, Mini examen cognoscitivo (MEC) y analítica sanguínea que incluía determinación de ácido fólico sérico e intraeritrocitario, vitamina B12, PCR, TSH, T4, colesterol total, HDL colesterol, triglicéridos, concentraciones plasmáticas de Apo E y genotipo Apo E.
Las principales conclusiones de este estudio son:
·EA se relaciona con concentraciones plasmáticas bajas de Apo E.
·Las concentraciones plasmáticas bajas de Apo E se relacionan con cada uno de los síntomas neurológicos de EA y con puntuación MEC menor de 23.
·La presencia del genotipo Apo E4 y la edad mayor de 70 años multiplica la probabilidad de padecer EA.
·El alelo E4 muestra una clara asociación con valores más bajos de MEC y mayor deterioro cognitivo.
·Existe una fuerte asociación entre los distintos genotipos Apo E y las concentraciones plasmáticas de Apo E, con cifras significativamente superiores en los sujetos E2 e inferiores en los E4.
Resultats tangibles de la investigació: llibres, articles, comunicacions a congressos
Durante la elaboracion de este estudio, se han presentado dos comunicaciones en congresos de Medicina Interna.
- Concentraciones plasmáticas de ApoE y genotipo ApoE en la Enfermedad de Alzheimer. Estudio APOEUROPE.
P. Martínez Heras, JM. Olivé, A. Martín, M. Heras, S. Olivé, G. Siest*, Ll. Masana. Servicio Medicina Interna, Hospital Universitari Sant Joan de Reus. *Centre de Médecine Préventive, Nancy. Francia.Comunicación oral presentada en el 8º Congrés Català de Medicina Interna, los días 12 al 15 de Mayo de 1999.
- Genotipo Apo E4 y concentraciones plasmáticas de Apo E en la enfermedad de Alzheimer.
P. Martínez Heras, J. Velilla Marco, L. Masana, P. Figueras, M. Pérez Conesa, S. Terraza, J. Aguirre.Comunicación oral presentada en el XXVIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Medicina Interna. 21-24 de noviembre de 2007, Sitges.
Contributions and new knowledge the thesis brings forward Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative process which is characterized for presenting a progressive and irreversible loss of the cognitive function. The clinical diagnosis is based on a neurological test and the exclusion of other dementia causes. The laboratory studies like thyroid function and vitamin B 12, and neuroimaging help to exclude other causes of cognitive impairment, but specific diagnosis tests do not exist for this disease, except for anatomopathological confirmation. To establish the diagnosis of AD new biomarkers are investigated, and up to now none have been recommended as diagnosis criteria. Age is the most important known risk factor for Alzheimer's disease, but undoubtedly the most significant finding in the pathogenesis of AD has been the increase in the frequency of the allele E4 of the Apo E. The genetic characterization of Apo E determines serum Apo E concentrations in a high percentage. Therefore, our hypothesis is that the serum Apo E concentrations, brought about to a certain extent by the Apo E genotype, may determine the onset of AD and modify its clinical presentation.The relevance of this thesis is that it establishes the relation between serum ApoE concentrations and AD, as well as its relation with the Apo E genotype. It also rates the relation between neurological symptoms of AD, serum Apo E concentrations and the distinct genotypes.
Methodology used and more relevant conclusions
A case-control study was conducted in Sant Joan de Reus Hospital and Mora d'Ebre Hospital on 93 patients diagnosed of AD and 96 controls, which was carried out in cooperation with the ApoEurope project, a multicentric study coordinated by Nancy (France), in which 9 European countries took part. An interview with the patients was carried out including medical history, physical examination, Mini cognoscitive test (MEC) and a blood test including: determination of serum and erythrocyte folate, vitamin B12, CRP, TSH, T4, total cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, serum Apo E concentrations and Apo E genotype.
The main conclusions of this thesis are:
·AD is related to low serum Apo E concentrations.
·Low serum Apo E concentrations are related to each of the neurological symptoms of AD and with less than 23 points in the MEC test.
·The presence of the Apo E4 genotype and being over 70 years old multiplies the probability of suffering from AD.
·The E4 allele shows a clear association with lower punctuation in MEC and higher cognitive impairment.
·It exists a strong association between the distinct genotypes Apo E and serum Apo E concentrations, with numbers significantly higher in E2 subjects and lower in E4.
Tangible results in the investigation: books, articles, communications and congresses
During the writing of this thesis two communications have been given on Congresses on Internal Medicine.
-Serum ApoE concentrations and ApoE genoptype in Alzheimer Disease. APOEUROPE study.
P. Martínez Heras, JM. Olivé, A. Martín, M. Heras, S. Olivé, G. Siest*, Ll. Masana. Servicio Medicina Interna, Hospital Universitari Sant Joan de Reus. *Centre de Médecine Préventive, Nancy. Francia.
Oral communication given in the 8th Congrés Catalá de Medicina Interna, 12-15 May 1999.
- Apo E4 genotype and serum Apo E concentrations in Alzheimer disease .
P. Martínez Heras, J. Velilla Marco, L. Masana, P. Figueras, M. Pérez Conesa, S. Terraza, J. Aguirre.
Oral Communication given in the XXVIIi National Congress of the Spanish Society of Internal Medicine. 21-24 November 2007, Sitges.

Memoria de título para optar al Título Profesional de Bioquímica
La pérdida de homeostasis proteica (proteostasis) es una de las características principales de la enfermedad de Alzheimer (EA), asociada con la generación de estrés del retículo endoplásmico (RE) y la agregación anormal de proteínas. El estrés de RE activa una vía de señalización conocida como la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR), la cual disminuye el estrés de RE mediante programas adaptativos, que restauran la proteostasis, o pro-apoptóticos, que eliminan las células dañadas permanentemente. IRE1α es un sensor de estrés de RE que media estos programas bajo condiciones de estrés de RE activando a XBP1, un factor de transcripción descrito como relevante en la patología de la EA. Para definir su importancia en la EA, investigamos el impacto de la expresión de XBP1s en un modelo murino transgénico de la EA conocido como 5xFAD, evaluando las principales características de la enfermedad: el deterioro cognitivo y la agregación proteica de depósitos de péptido β-amiloide (βA). Observamos que la sobreexpresión de XBP1 en el cerebro reduce el deterioro cognitivo y la agregación proteica de βA. Por otro lado, al entregar localmente XBP1s en el cerebro a través de virus adeno-asociados (AAVs), observamos también una mejora cognitiva pero no una reducción en la carga de βA, sugiriendo que la expresión ectópica de este factor tiene efectos neuroprotectores a través de mecanismos independientes de la UPR. Nuestros resultados sugieren un rol importante de XBP1s en la patogénesis de la EA, ofreciendo un posible nuevo blanco terapéutico para la intervención de la enfermedad
The loss of protein homeostasis (proteostasis) is a salient feature of Alzheimer´s disease (AD), associated with the generation of endoplasmic reticulum (ER) stress and the abnormal protein aggregation. ER stress activates a signaling pathway known as the unfolded protein response (UPR), which alleviates ER stress through adaptive programs, that restore proteostasis, or pro-apoptotic programs, which eliminate terminally damaged cells. IRE1α is an ER stress sensor mediating both programs under ER stress conditions activating XBP1, a transcription factor described as relevant in the AD’s pathology. To define its importance in AD, we investigated the impact of XBP1 expression in a transgenic mouse model of AD known as 5xFAD, evaluating the salient features of the disease: the cognitive impairment and the protein aggregation of amyloid-β (Aβ) peptide deposits. We observed that the overexpression of XBP1s in the brain reduces the cognitive impairment and the Aβ protein aggregation. The local delivery of XBP1s in the brain through adeno-associated viruses (AAVs) also shows a cognitive improvement, but not a reduction in Aβ protein load, suggesting that the ectopic expression of this factor has neuroprotective effects through UPR independent mechanisms. Our results suggest an important role of XBP1 in the pathogenesis of AD, offering a possible novel therapeutic target for disease intervention

La malatia d'Alzheimer és freqüent en els éssers humans i extremadament infreqüent en altres mamífers. Per tant, alguns dels canvis que van tenir lloc durant l'evolució cerebral humana podrien tenir relació amb aquesta malaltia. Durant l'evolució cerebral humana s'han produït canvis heterocrònics, consistents en la retenció de caràctes juvenils en l'edat adulta, com una elevada plasticitat sinàptica, en algunes árees cerebrals (neotènia neuronal). Les lesions pròpies de la malaltia d'Alzheimer coincideixen amb les àrees en que s'ha produït una neotènia neuronal. Aquestes àrees es caracteritzen per un elevat turn-over sinàptic. Les proteïnes que formen part de la via de senyalització de la reelina intervenen en la plasticitat sinàptica. Hem trobat tres gens que participen en aquesta via que presenten polimorfismes de nucleòtid únic que poden augmentar o disminuir significativament el risc de presentar Alzheimer o deteriorament cognitiu lleu. Aquests genotips són RELN (rs 528528 i rs 2299356), PLK2 (rs 15009 i rs 702723) i CAMK2A (rs 3756577 i rs 3822606). Tres dels genotips trobats són a la regió promotora del gen. Això suggereix que en la malaltia d'Alzheimer podrien intervenir canvis epigenètics que alterin l'expressió de determinats gens relacionats amb la plasticitat sinàptica.
La enfermedad de Alzheimer es frecuente en los seres humanos y extremadamente infrecuente en otros mamíferos. Por lo tanto, algunos de los cambios ocurridos durante la evolución cerebral humana podrían tener relación con esta enfermedad. Durante la evolución cerebral humana se han producido cambios heterocrónicos, consistentes en la retención de caracteres juveniles en la edad adulta, como una elevada plasticidad sináptica, en algunas áreas cerebrales (neotenia neuronal). Las lesiones propias de la enfermedad de Alzheimer coinciden con las áreas en que se ha producido una neotenia neuronal. Dichas áreas se caracterizan por un elevado turn-over sináptico. Las proteínas que forman parte de la vía de señalización de la reelina intervienen en la plasticidad sináptica. Hemos encontrado tres genes que participan en dicha vía que presentan polimorfismos de nucleótido único que pueden aumentar o disminuir significativamente el riesgo de presentar Alzheimer o deterioro cognitivo leve. Dichos genotipos son RELN (rs 528528 y rs 2299356), PLK2 (rs 15009 y rs 702723) y CAMK2A (rs 3756577 y rs 3822606). Tres de los genotipos encontrados están en la región promotora del gen, lo que sugiere que en la enfermedad de Alzheimer podrían intervenir cambios epigenéticos que alteren la expresión de determinados genes relacionados con la plasticidad sináptica.
Alzheimer's disease is very common in the humans and extremely rare in other mammals. Therefore, some of the changes that have occurred during human brain evolution may be related with this disease. During the human brain evolution heterocronic changes have occurred, consisting in the retention of juvenile characters in adulthood, as a high synaptic plasticity in some brain areas (neuronal neoteniy). The characteristic lesions of Alzheimer's disease coincide with the areas in which there has been a neuronal neoteny. These areas are characterized by a high synaptic turn-over . The proteins that form part of the reelin signaling pathway are involved in the synaptic plasticity.We found three genes that participate in the reelin signaling pathway that present single nucleotide polymorphisms that may increase or decrease significantly the risk of presenting Alzheimer or mild cognitive impairment. These genotypes are RELN (*rs 528528 and *rs 2299356), PLK2 (*rs 15009 and *rs 702723) and CAMK2To (*rs 3756577 and *rs 3822606). Three of the genotypes are found in the promoter region of the gene, which suggests that in Alzheimer's disease could intervene epigenetic changes that alter the expression of certain genes related with the synaptic plasticity.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia neurodegenerativa en los países desarrollados y su prevalencia aumenta con la edad. Los genes cuyas mutaciones son responsables de EA familiar son APP, PSEN1 y PSEN2, las mutaciones en PSEN1 siendo las más frecuentes. La mayoría de los casos son de EA esporádica y la edad es el principal factor de riesgo. Los mecanismos implicados en el envejecimiento del cerebro que contribuyen a la aparición de la EA aún no se han desentrañado, pero probablemente incluyen la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la inflamación cerebral. Los modelos experimentales de cultivos celulares han demostrado su eficacia para reproducir aspectos patológicos de la EA y facilitar el estudio de posibles terapias. Los objetivos son: 1.- Estudiar el estrés oxidativo, las alteraciones mitocondriales y el efecto del tratamiento con suero de restricción calórica en cultivos de astrocitos SAMP8. 2.- Estudiar el estado inflamatorio basal y la respuesta a estímulos proinflamatorios en cultivos de astrocitos y microglía SAMP8 y en el tejido cerebral in vivo de SAMP8. 3.- Desarrollar las bases de un modelo celular que exprese mutaciones en el gen PSEN1 asociadas a la EA monogénica. El estudio de los astrocitos de los ratones de senescencia acelerada SAMP8 mostró estrés oxidativo y alteraciones mitocondriales. El suero de restricción calórica redujo el estrés oxidativo y las alteraciones mitocondriales y protegió contra la senescencia replicativa. Los astrocitos y microglía SAMP8 mostraron un aumento de la inflamación, que se vió agravada por estímulos proinflamatorios, principalmente en microglía. In vivo, LPS potenció la respuesta inflamatoria en el cerebro de ratones SAMP8 de 6 meses de edad pero este efecto se extinguió a los 12 meses. En el diseño de un modelo celular para el estudio de las mutaciones familiares PSEN1, la técnica de mutagénesis dirigida permitió generar los plásmidos con mutaciones de interés clínico p.L286P, p.K239N y p.E120G. La transfección se realizó mediante un plásmido retroviral en células MEF deficiente para los genes de presenilina. Se creó la línea de células con el constructo PSEN1 WT y expresando GFP. Además, se optimizó la infección con varios adenovirus, Ad-APPswe, Ad-APPwt y Ad-β-galactosidasa, para el estudio de cambios patológicos en la generación de péptidos amiloides. En conclusión, los astrocitos y/o microglía SAMP8 presentan mecanismos relacionados con la edad que pueden ser la base de procesos asociados a la EA. En cuanto al estudio de las mutaciones PSEN1, se establecieron las bases para el diseño de un modelo celular apropiado. Los modelos celulares desarrollados son potencialmente útiles para los estudios terapéuticos en EA.
Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of neurodegenerative dementia in developed countries and its prevalence increases with age. The genes whose mutations are responsible for familial AD are APP, PSEN1 and PSEN2, mutations in PSEN1 being the most frequent. Most cases are sporadic AD and age is the main risk factor. The mechanisms involved in brain aging that contribute to the onset of AD have not yet been unraveled, but probably include mitochondrial dysfunction, oxidative stress and brain inflammation. Cell culture experimental models have proven effective to reproduce pathological aspects of AD and facilitating the study of potential therapies. The objectives are: 1. Study oxidative stress, mitochondrial abnormalities and the effect of the treatment with caloric restriction serum in cultured astrocytes SAMP8. 2. Study the baseline inflammatory status and response to proinflammatory stimuli in cultured astrocytes and microglia SAMP8 and brain tissue in vivo SAMP8. 3. Develop the foundations for a cell model that expresses PSEN1 gene mutations associated with monogenic AD. The study of astrocytes of senescence accelerated SAMP8 mice showed oxidative stress and mitochondrial alterations. Caloric restriction serum reduced oxidative stress and mitochondrial alterations and protected against replicative senescence. Astrocytes and microglia SAMP8 showed increased inflammation, which was exacerbated by proinflammatory stimuli, mainly in microglia. In vivo, LPS potentiate the inflammatory response in the brain of 6-month old SAMP8 mice but this effect was extinguished at 12 months. In designing a cellular model for studying PSEN1 familial mutations, directed mutagenesis allowed generate the plasmids with mutations of clinical interest p.L286P, p.K239N and p.E120G. Transfection was performed in MEF PSEN1-/ - cells with a retroviral plasmid. The cell line with the construct PSEN1-WT and expressing GFP was created. Also, the infection with several adenovirus, ad-APPswe, ad-APPwt and ad-β-galactosidase, was optimized for the further study of pathological changes in the generation of amyloid peptides. In conclusion, astrocytes and/or microglia SAMP8 present age-related mechanisms that may underlie processes associated with EA. Regarding the study of PSEN1 mutations, the basis for the design of appropriate cellular model were established. Developed cell models are potentially useful for therapeutic studies in AD.

El resveratrol es un polifenol que se encuentra principalmente en la uva y el vino tinto. Además se ha demostrado que es un mimético de la restricción calórica a través de la activación de Sirtuina 1. Diversos estudios indican que la restricción calórica, y por consiguiente el resveratrol, puede incrementar la longevidad. El resveratrol aumenta la tasa metabólica, la sensibilidad a insulina, la biogénesis mitocondrial, la resistencia física y reduce la acumulación de grasas en ratones. Asimismo, el resveratrol puede ser un fármaco efectivo para prevenir la neurodegeneración asociada a la edad y mejorar los déficits cognitivos y los marcadores neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer (EA). En este estudio hemos analizado el efecto de una dosis baja de resveratrol administrada a través de la dieta durante 8 semanas en ratones SAMP8, un modelo de envejecimiento acelerado que presenta marcadores relacionados con la EA; y una dosis alta durante 7-10 meses en ratones SAMP8 y APP/PS1, un modelo de EA familiar. Los resultados indicaron que la dosis alta de resveratrol aumenta la esperanza de vida en SAMP8. Además, observamos un aumento en la activación de las vías de AMPK y SIRT1, junto con una reducción del déficit cognitivo y de la carga de amiloide tanto en SAMP8 como en APP/PS1. Por último, se caracterizó el estado cognitivo y los marcadores neuropatológicos de la EA en un nuevo modelo que combina las características de los ratones transgénicos APP/PS1 con un fondo génico de senescencia acelerada proveniente de los ratones SAMP8. Los resultados muestran que este nuevo modelo presenta alteraciones en las vías estudiadas, demostrando que el fenotipo de senescencia acelerada exacerba la patología amiloide y tau a edades tardías manteniendo los déficits cognitivos presentes en APP/PS1 y SAMP8.
Resveratrol is a polyphenol found primarily in grapes and red wine. It has also proven to be a caloric restriction mimetic through activation Sirtuin 1. Several studies indicate that caloric restriction and therefore resveratrol, can increase longevity. Resveratrol increases the metabolic rate, insulin sensitivity, mitochondrial biogenesis, physical endurance and reduces fat accumulation in mice. Furthermore, resveratrol may be an effective drug for preventing age-related neurodegeneration, improve cognition and decrease the neuropathological markers of Alzheimer's disease (AD). In this study we analyzed the effect of a low dose of resveratrol administered via the diet for 8 weeks in SAMP8 mice, a model of accelerated aging; and a high dose for 7-10 months in SAMP8 and APP/PS1 mice, a model of familial AD. The results indicated that high doses of resveratrol increases lifespan in SAMP8. In addition, we observed an increase in the activation of AMPK and SIRT1 pathways, along with a reduction of cognitive deficits and amyloid burden in both SAMP8 and APP/PS1. Finally, cognitive status and neuropathologic markers of AD were characterized in a new model that combines characteristics of APP/PS1 transgenic mice in a senescence-accelerated background from SAMP8 mice. The results showed that this new model presents alterations in the studied pathways, demonstrating that the phenotype of accelerated senescence exacerbates amyloid and tau pathology in later life, maintaining the cognitive deficits present in APP/PS1 and SAMP8.

The evidence available in the medical literature is conclusive that the risk-benefit relationship of the current medications for Alzheimer's disease is not favourable. This risk-benefit relationship is not significantly modified by any factor related to the design of the clinical trials, neither with the intervention nor with patient’s characteristics. It is also important to highlight that redundant studies that do not provide new evidence have been identified, so the realization of new clinical trials to evaluate the efficacy and safety of current medications for Alzheimer's disease would be questionable. The findings of this thesis show the need to take positions by the responsible regarding the use of cholinesterase inhibitors and memantine in patients with Alzheimer's disease.
Les evidències disponibles en la literatura mèdica són concloents que la relació benefici-risc dels medicaments actualment indicats per la malaltia d'Alzheimer no és favorable. Aquesta relació benefici-risc no es troba modificada de manera rellevant per cap factor relacionat ni amb el disseny dels assaigs clínics, ni amb la intervenció ni amb les característiques dels pacients. És important destacar també que s’ha identificat estudis redundants que no aporten noves evidències, de tal manera que la realització de nous assajos clínics per avaluar la eficàcia i la seguretat dels actuals medicaments per la malaltia d'Alzheimer seria qüestionable. Les troballes d’aquesta tesi posen de manifest la necessitat de prendre posició per part dels organismes responsables en quant a l’ús dels inhibidors de la colinesterasa i de la memantina en pacients amb malaltia d'Alzheimer.

El objetivo del presente estudio fue examinar el efecto que genera la estimulación musical en la memoria autobiográfica de adultos mayores con enfermedad de Alzheimer, en una residencia y hospital militar geriátrico de Lima Metropolitana. La muestra estuvo compuesta por 30 adultos mayores, 15 con un deterioro cognitivo normal o leve (5 hombres y 10 mujeres) y 15 con el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer (4 hombres y 11 mujeres). Los resultados mostraron diferencias significativas en la comparación de medias según los puntajes obtenidos de la escala de TEMPau en los recuerdos autobiográficos evocados por los participantes durante la fase de estimulación musical, a diferencia de la fase en silencio (p = 0.05). Asimismo, existieron diferencias significativas en la evocación de recuerdos autobiográficos entre ambos grupos. Del mismo modo, no se encontraron diferencias significativas, en ambas condiciones experimentales, tanto en la valoración del Contenido Emocional de los recuerdos evocados, como en el impacto en el Estado de Ánimo de los participantes; sin embargo, la mayoría de éstos fue de índole positiva. En conclusión, los hallazgos demostraron que la estimulación musical sí genera la evocación de eventos autobiográficos significativos para el adulto mayor con enfermedad de Alzheimer.
The purpose of this study was to determine the effect of musical stimulation on the autobiographical memory of older adults with Alzheimer's disease in a residence and military geriatric hospital in Lima Metropolitana. The sample was made up of 30 older adults, 15 with normal or mild cognitive impairment (5 men and 10 women) and 15 with Alzheimer's disease (4 men and 11 women). The results showed significant differences in the comparison of means according to the scores obtained from the TEMPau scale in the autobiographical memories evoked by the participants during the musical stimulation phase, in contrast of the silent phase (p = 0.05). Similarly, there were significant differences in the evocation of autobiographical memories between both experimental groups. Finally, no significant differences were found in the two experimental conditions, both in the evaluation of the Emotional Content of the memories evoked, and in the impact on the Mood of the participants; however, most of these were positive. In conclusion, the findings demonstrated that musical stimulation generates the evocation of significant autobiographical events in older adults with Alzheimer's disease.
Tesis

The Alzheimer’s disease is a disorder characterized by the presence of senile plaques and neurofibrillary tangles caused by the aberrant accumulation of β-amyloid peptide and hyperphosphorylated Tau, respectively. Nowadays, AD is the main cause of dementia, being aging its main risk factor. Given that progressive alterations have been detected in neuropeptide levels in patients and animal models of Alzheimer's disease, it has been suggested that this pathway may be involved in the neurophysiology of the disease. In this doctoral thesis, we study the cortical alterations of the peptidergic secretion pathway in Alzheimer's disease. During its elaboration, the localization of dense granule proteins in the normal brain has been characterized and aberrant accumulations of these are found in the pathological structures typical of the disease, such as granulovacuolar degeneration bodies or dystrophic neurites. The study of the acute effect of β-amyloid peptide showed a reduction of the regulated peptidergic release in neurons and astrocytes in vitro as well as in acute brain slices in response to the treatment, suggesting that the secretion pathway can suppose an early target of the pathology. Finally, the content analysis of characteristic proteins of the pathway showed a reduction of their levels in the cerebrospinal fluid of transgenic animals and patients with mild cognitive impairment, which may suggest that the proteins of the route can be candidates as progression biomarkers to monitoring of the progression of Alzheimer's disease.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares causados por la acumulación patológica del péptido β-amiloide y la hiperfosforilación de Tau, respectivamente. En la actualidad, la enfermedad de Alzheimer constituye la principal causa de demencia y su principal factor de riesgo es el envejecimiento. Dado que se han detectado alteraciones progresivas en los niveles de neuropéptidos en pacientes y modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, se ha sugerido que esta vía pueda estar implicada en la neurofisiología de la enfermedad. En esta tesis doctoral se realiza un estudio de las alteraciones corticales de la vía de secreción peptidérgica en la enfermedad de Alzheimer. Durante su elaboración se ha caracterizado la localización de las proteínas de los gránulos densos en el cerebro normal y patológico, encontrándose acúmulos aberrantes de las mismas en las estructuras patológicas típicas de la enfermedad, como son los cuerpos de degeneración granulovacuolar o las neuritas distróficas. El estudio del efecto agudo del péptido β-amiloide permitió hallar una reducción de la liberación regulada tanto en neuronas y astrocitos in vitro como en rodajas de cerebro agudas en respuesta al tratamiento, sugiriendo que la vía de secreción puede suponer una diana temprana de la patología. Finalmente, el estudio de los niveles de proteínas características de la vía ha mostrado una reducción de sus niveles en el líquido cefalorraquídeo de animales transgénicos y pacientes de la enfermedad con deterioro cognitivo leve, lo que parece indicar que las proteínas de la vía pueden ser candidatas como biomarcadores que permitan la monitorización del avance de la enfermedad de Alzheimer.

Objetivo: Analizar los estudios observacionales para determinar la relación entre los genes involucrados en el metabolismo de los lípidos (ABCA7, SORL1 y APOE) y el desarrollo de la Enfermedad de Alzheimer de Inicio Precoz (EAIP) en pacientes menores de 65 años. Diseño: Se realizará una revisión sistemática y metaanálisis, de estudios observacionales analíticos, de acuerdo con las pautas del Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis

Introducción: La enfermedad de Alzheimer presenil esporádica (EAP) es una enfermedad relativamente infrecuente pero que parece tener una mayor frecuencia de presentaciones no-amnésicas. El grado conocimiento de las alteraciones biológicas subyacente (LCR, RM estructural, patrones de expresión génica) es mucho menor que en la variante de inicio tardío. Objetivos: Caracterizar la EAP esporádica y sus correlatos clínicos mediante la evaluación de las presentaciones clínicas de inicio, el perfil de alteración de biomarcadores en LCR, la estructura cerebral en estudios de RM y el patrón de expresión génica a nivel cerebral confrontándola a hallazgos en pacientes con EA genéticamente determinada. Métodos: Caracterizar las presentaciones clínicas de inicio y sus correlatos patológicos y diagnósticos en una cohorte de EAP esporádica con confirmación patológica. Caracterizar el perfil de alteración de biomarcadores en LCR, la estructura cerebral en estudios de RM en una cohorte con diagnóstico clínico de EAP esporádica y compararlo con la EAP de causa genética. Analizar el patrón de expresión génica a nivel cerebral en EAP esporádica, genética y controles. Analizar el rendimiento global de biomarcadores en LCR para el diagnóstico diferencial entre EAP y otras enfermedades degenerativas o psiquiátricas en una cohorte con deterioro cognitivo de inicio presenil. Resultados: Un tercio de los sujetos con EAP tiene una presentación clínica no amnésica recibiendo por ello un diagnóstico equivocado en vida en un porcentaje relevante. El genotipo APOE o la presencia de copatología cerebral no parece influenciar la presentación clínica. Los sujetos con EAP tienen un perfil característico en LCR (disminución de niveles de beta-amiloide y aumento de niveles de proteina tau) y de atrofia en resonancia magnética. Los sujetos portadores de mutaciones causantes de EA tienen una mayor disminución de niveles de beta-amiloide en LCR sugiriendo mayor amiloidosis cerebral pero sin diferencia en marcadores de neurodegeneración (niveles de proteina tau en LCR o patrones de atrofia en RM estructural). Los sujetos con EAP presentan alteracíones en várias vías metabólicas en el analisis de expresión génica cerebral respecto a controles pero sin diferencias respecto a la enfermedad de causa genética. Los marcadores de LCR tienen una alta sensibilidad y especificidad (por encima del 90%) para diferenciar en un cohorte clínica entre EAP, demencia frontotemporal y sujetos sin enfermedad neurodegenerativa y predecir progresión clínica a demencia tipo EA en sujetos con deterioro cognitivo leve. Conclusiones: La EAP es una enfermedad con frecuentes presentaciones atípicas y a menudo mal diagnosticada. La EAP presenta un perfil típico de biomarcadores en LCR y RM. La neurodegeneración en fase de demencia de la EA presenil parece ser independiente de la amiloidosis cerebral y existe una convergencia biológica en fases de demencia entre sujetos con EAP esporádica y EA de causa genética. Los biomarcadores en LCR son muy útiles para el diagnóstico de EAP, especialmente en casos de presentación clínica atípica.
Background: Early-onset Alzheimer’s disease (EOAD) is an infrequent condition. It can present frequently with non-amnestic presentations. Its biological alterations (CSF or MRI biomarkers) are less known than the late-onset variant. Objectives: Describe the clinical profile at onset and its biological correlates (CSF biomarkers profiles, structural alterations in MRI, whole-genome expression profile) of sporadic EOAD and compare the result with EOAD caused by autosomal dominant inherited mutations. Methods: Describe the frequency of non-amnestic presentations in sporadic EOAD with pathological confirmation; compare the CSF and MRI profile of sporadic EOAD, genetic EOAD and controls. Compare the whole-genome expression profile in a cohort of sporadic EOAD, genetic EOAD and controls. Analyze the performance of CSF biomarkers in clinical practice for the differential diagnosis of early-onset cognitive impairment. Results: One third of sporadic EOAD with pathological confirmation had non-amnestic clinical presentations. These subjects were frequently misdiagnosed. APOE genotype or cerebral copathology did not influence on the clinical presentation. EOAD subjects had a characteristic CSF (low beta-amyloid and high total tau and phosphorylated tau) and MRI profiles. Genetic EOAD subjects had lower beta-amyloid CSF levels suggesting a higher amyloid load as compared with sporadic EOAD with no difference in neuronal injury biomarkers (total tau, phosphorylated tau or MRI atrophy profile). EOAD subjects present alterations in several metabolic pathways as compared with controls but no differences were found when comparing sporadic and genetic EOAD. CSF biomarkers have a good diagnostic behaviour in the differential diagnosis of EOAD, frontotemporal dementia and controls, can increase the confidence of subjacent AD pathology in most subjects with clinical EOAD diagnosis and predict with high accuracy progression from MCI to AD-type dementia. Conclusions: EOAD presents frequently with non-amnestic presentations which lead to frequent misdiagnosis. EOAD presents a typical CSF and MRI profile. Neuronal damage in subjects with AD dementia seems to be independent of cerebral amyloidosis. CSF biomarkers are highly useful in EOAD diagnosis.

El tema de esta tesis ha sido el estudio de los mecanismos de neurodegeneración asociados al envejecimiento cerebral y el papel que desempeñan los astrocitos como neuroprotectores utilizando modelos animales in vitro e in vivo.
Los astrocitos son las células más abundantes del sistema nervioso central y su función es muy importante, además de dar soporte trófico a las neuronas tienen una función anticitotóxica y modulan la actividad neuronal. El papel de los astrocitos y su activación en el envejecimiento es un proceso poco conocido. Un mayor conocimiento de esta célula glial puede ayudarnos a entender los cambios fisiopatológicos que conlleva el paso de los años en el cerebro humano. El envejeciemiento cerebral es un factor de riesgo de enfermedades neurodegenerativas y en esta tesis se ha estudiado especialmente la enfermedad de Alzheimer por su alta incidencia en la población de edad avanzada.

En esta tesis hemos establecido y caracterizado dos modelos para el estudio del envejecimiento de los astrocitos in vitro y hemos evaluado su capacidad neuroprotectora.

Primero hemos evaluado los cambios en el estrés oxidativo, la captación de glutamato y la expresión proteica en astrocitos corticales de rata en cultivos de 10 y 90 días in vitro (DIV). Observamos un aumento de estrés oxidativo e inflamación con generación de especies reactivas de oxígeno y una disminución de la actividad mitocondrial a los 90 DIV.

La expresión de las proteínas nitrosiladas, la Cu/Zn-superóxido dismutasa (SOD-1), la hemoxigenasa 1 (HO-1) y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) aumenta en los astrocitos envejecidos. La captación de glutamato en los astrocitos de 90 DIV era mayor que en los astrocitos de 10 DIV probablemente debido a la regulación al alza del transportador glutamato/aspartato. Los astrocitos envejecidos tenían una menor capacidad de mantener la supervivencia neuronal. Estos hallazgos indican que los astrocitos pueden perder en parte su capacidad neuroprotectora durante el envejecimiento.

En nuestro segundo modelo hemos estudiado los cambios en la fosforilación de tau, el estrés oxidativo y la captación de glutamato en cultivos primarios de astrocitos de la corteza de ratones neonatos de senescencia acelerada SAMP8 comparados con los de ratones resistentes a la senescencia (SAMR1). Hemos demostrado un incremento de la hiperfosforilación de tau y de actividad de quinasa de Gsk3β y Cdk5, que regulan la fosforilación de tau, en los astrocitos de SAMP8. La inhibición de Gsk3β por litio o la de Cdk5 por roscovitina reducen la fosforilación de tau en Ser396. Además, hemos detectado un aumento de estrés oxidativo y una reducción en el potencial de membrana mitocondrial en los astrocitos de los ratones SAMP8. Los astrocitos SAMP8 muestran una disminución en la captación de glutamato comparada con la de los controles SAMR1. Interesantemente, la supervivencia de las neuronas SAMP8 y SAMR1 en cocultivo con astrocitos SAMP8 estaba reducida de manera significativa. Nuestros resultados sugieren que estas preparaciones in vitro son adecuadas para el estudio a nivel molecular y celular de los procesos subyacentes en el envejecimiento temprano de este modelo murino

Además hemos estudiado la función neurotrófica de los astrocitos observando si un aumento de su capacidad neurotrófica mejora la funcionalidad neuronal en el envejecimiento.

El factor neurotrófico derivado de la línea glial (GDNF) fue probado para observar sus efectos neurotróficos contra la atrofia neuronal que causa déficits cognitivos en la vejez. Las ratas envejecidas Fisher 344 con deficiencias en el laberinto de Morris recibieron inyecciones intrahippocampales de un vector lentiviral que codifica GDNF humano en los astrocitos o del mismo vector que codifica la proteína fluorescente verde humana como control. El GDNF secretado por los astrocitos mejoró la función de la neurona como se muestra por aumentos locales en la síntesis de los neurotransmisores acetilcolina, dopamina y serotonina. El aprendizaje espacial y la prueba de memoria demostraron un aumento significativo en las capacidades cognitivas debido a la exposición de GDNF, mientras que las ratas control mantuvieron sus resultados al nivel del azar. Estos resultados confirman el amplio espectro de la acción neurotrófica del GDNF y abre nuevas posibilidades de terapia génica para reducir la neurodegeneración asociada al envejecimiento.

Por último hemos estudiado in vitro e in vivo si en un ambiente de estrés oxidativo, como se produce durante el envejecimiento, los astrocitos tienen una respuesta más elevada al péptido betamieloide.

La neurotoxicidad por el péptido betamieloide (Aβ) está propuesto como el primer paso de una cascada de eventos perjudiciales para la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA). Los efectos tóxicos del Aβ sobre los astrocitos podrían contribuir a desarrollar cambios neurodegenerativos que conducen a la EA. Hemos estudiado los efectos de Aβ42 sobre ls cultivos de los astrocitos humanos en la presencia o ausencia de los agentes prooxidantes como butionina sulfoximina (BSO), un inhibidor de síntesis glutatión y FeSO4 que libera hierro redox activo. Condiciones prooxidantes potenciaron la toxicidad del Aβ, que se demostraron por la generación de radicales libres, cambios inflamatorios y apoptosis en los astrocitos humanos. Un tratamiento similar fue ensayado en la rata in vivo. Una mezcla del Aβ40 y Aβ42 o sólo del Aβ42 fue infundida intracerebroventricularmente durante 4 semanas. Otros grupos animales eran simultáneamente infundidos con BSO y Fe. Un análisis realizado 4 meses más tarde mostró un mayor deterioro cognitivo en el laberinto acuático de Morris con el tratamiento de Aβ conjuntamente con los tratamientos con agentes prooxidantes. Agentes prooxidantes también potenciaron la patología del tejido cerebral, así los estudios histológicos mostraron una mayor reactividad astroglial, depósitos de Aβ y daño oxidativo en las neuronas hipocámpicas sensibles a EA.
The subject of this thesis has been the study of neurodegeneration mechanisms associated with the aging brain and the role played by the astrocytes as neuroprotective using animal models in vitro and in vivo.

In the first study, we evaluate the neuroprotective capacity of astrocytes in an in vitro experimental model of aging.Changes in oxidative stress, glutamate uptake and protein expression were evaluated in rat cortical astrocytes cultured for 10 and 90 days in vitro (DIV). Aged astrocytes had a reduced ability to maintain neuronal survival. These findings indicate that astrocytes may partially loose their neuroprotective ability during aging. In the next study, we examine changes in tau phosphorylation, oxidative stress and glutamate uptake in primary cultures of cortical astrocytes from neonatal senescence-accelerated prone mice (SAMP8) and senescence-accelerated resistant mice (SAMR1). Our findings suggest that this in vitro preparation is suitable for studying the molecular and cellular processes underlying early aging in this murine model.In the next study glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) was assayed for its neurotrophic effects against the neuronal atrophy that causes cognitive deficits in old age. Aged Fisher 344 rats with impairment in the Morris water maze received intrahippocampal injections of either a lentiviral vector encoding human GDNF in astrocytes or the same vector encoding human green fluorescent protein as a control. Astrocyte-secreted GDNF enhanced neuron function as shown by local increases in synthesis of the neurotransmitters acetylcholine, dopamine and serotonin. Spatial learning and memory testing showed a significant gain in cognitive abilities due to GDNF exposure, whereas control-transduced rats kept their performance at the chance level. These results confirm the broad spectrum of the neurotrophic action of GDNF and open new gene therapy possibilities for reducing age-related neurodegeneration.

Finally we studied the effects of Aβ on cultures of human astrocytes in the presence or absence of pro-oxidant agents. Pro-oxidant conditions potentiated Aβ toxicity, as shown by the generation of free radicals, inflammatory changes and apoptosis. A similar treatment was assayed in rats in vivo. Pro-oxidant agents also potentiate brain tissue pathology. This was demonstrated in histological studies that showed highly increased astrocyte reactivity in AD-vulnerable areas, Aβ deposits and oxidative damage of AD-sensitive hippocampal neurons.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es uno de los nuevos desafíos que debe enfrentar la sociedad actual, esto se debe a que con el aumento en la expectativa de vida y el progresivo envejecimiento de la población trae como consecuencia la aparición de enfermedades demenciales, entre la más importante el Mal de Alzheimer, el cual constituye una enfermedad degenerativa cerebral primaria, de etiología desconocida que presenta rasgos neuropatológicos y neuroquímicos característicos. Su manifestación clínica es una pérdida lenta y progresiva de la capacidad de pensamiento abstracto, de la posibilidad de asimilar nuevos conocimientos y de la habilidad de expresarse con claridad. Esta compleja enfermedad no sólo afecta al adulto mayor sino que también provoca un fuerte impacto en su familia a tal punto de modificar la dinámica y estructura familiar, debido a que ésta debe asumir nuevos roles y funciones para atravesar dicha realidad. A partir de lo mencionado anteriormente, las alumnas se sienten motivadas a desarrollar dicha investigación, ya que en Argentina se cuenta con pocos estudios sobre la misma y por lo tanto, queremos profundizar nuestros conocimientos sobre la temática a fin de aportar nuevos recursos a las familias que transitan este difícil proceso que la gran mayoría desconoce.
Fil: Gómez, Romina Cecilia. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Políticas y Sociales.
Fil: Santo, Mónica Alejandra. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Políticas y Sociales.

Postítulo en terapias de arte, mención musicoterapia
La experiencia terapéutica que será narrada en la presente monografía es un relato acerca del encuentro entre dos personas una vez corrido el velo de la enfermedad, en un contexto musicoterapéutico que recibe, respeta y acoge la vivencia particular de S, la usuaria, en relación a su situación de vida presente desde sus propios modos expresivo-receptivos (ME-R), trascendiendo la categoría del diagnóstico biomédico y reconociendo en ella sus múltiples potencialidades desde su personalidad expresiva.

Existe una correlación positiva entre el incremento de la esperanza de vida y el aumento de las enfermedades crónicas. Se ha establecido que el envejecimiento es el principal factor de riesgo en la aparición de trastornos neuropsiquiátricos, deterioro cognitivo, y las demencias, concretamente en la enfermedad de Alzheimer (EA). La epigenética ha demostrado jugar un papel importante en la función cognitiva. Por tanto, estudiar los mecanismos epigenéticos que subyacen en los efectos deletéreos del envejecimiento y el deterioro asociado a la EA, así como los factores que pueden modificarlos son de vital importancia para establecer nuevas estrategias ya sean farmacológicas o no, para prevenirlos o tratarlos. En este contexto, la primera parte de esta tesis se ha centrado en estudiar la participación de los mecanismos epigenéticos que intervienen en el envejecimiento, específicamente en el deterioro cognitivo en modelos animales de envejecimiento y de la EA. Para ello, hemos utilizado dos modelos de ratón de la EA que presentan alteraciones cognitivas y rasgos neuropatológicos de la enfermedad pero con factores causales iniciales diferentes, dichos modelos murinos son la cepa transgénica, 5xFAD y la cepa con senescencia acelerada, SAMP8. Nuestros resultados sugieren que existe una correlación entre los trastornos conductuales, la acumulación de la proteína ß- amiloide y las alteraciones epigenéticas en la metilación global (5-mC) del ADN y de expresión de ciertas enzimas epigenéticas, en el caso del modelo murino 5xFAD y una correlación entre el estrés oxidativo, la inflamación, los trastornos conductuales, el deterioro cognitivo y las alteraciones epigenéticas incluyendo la metilación (5-mC) e hidroximetilación (5-hmC) global del ADN, la acetilación de histonas H3 y H4 y cambios en la expresión de las enzimas epigenéticas que regulan dichas marcas en el modelo murino SAMP8. Además, se han establecido los procesos de estrés oxidativo y neuroinflamación como indicadores del estado microambiental de la célula sobre los cuales la epigenética se altera y modula de manera aberrante la expresión génica en los animales SAMP8 en referencia a los SAMR1 y con la edad. Por otra parte, hoy en día no existe ningún tratamiento eficaz para la EA. Esta falta de terapias junto con el cambio de paradigma que ha provocado la epigenética ha suscitado especial interés en la influencia del entorno, las experiencias y los hábitos de vida sobre la regulación de la expresión génica, tanto por su potencial regulador como terapéutico. Por lo que se ha descrito que la estimulación cognitiva mediante intervenciones de enriquecimiento ambiental (EE) produce cambios beneficiosos a nivel cerebral. Pocos, son los estudios de EE en ratones no transgénicos de EA y aún menos los relacionados con los mecanismos epigenéticos. Así, la segunda parte de esta tesis se ha centrado en demostrar, el efecto neuroprotector del EE y la participación de la modulación epigenética en dicho proceso. En este sentido, nuestros resultados confirman la modificación conductual, la reducción del deterioro cognitivo y de la neurodegeneración, como consecuencia de un incremento en la neurogénesis y plasticidad neuronal en el hipocampo de los ratones SAMP8. Dichos cambios correlacionan con la modificación de las marcas epigenéticas incluyendo la 5- mC e 5-hmC global del ADN y la acetilación global de las histonas H3 y H4, junto con alteraciones en la expresión génica de diversas enzimas epigenéticas que se traducen en una acción antioxidante, inducción de genes por el factor de transcripción NRF2 y antiinflamatoria reducción de la inducción de citoquinas proinflamatorias por el factor de transcripción NF-kß. De esta forma, los resultados presentados confirmar el papel clave de los mecanismos epigenéticos como factor principal en el proceso de envejecimiento, y la EA, así como el uso de las intervenciones con EE para determinar las modificaciones epigenéticas que pueden ayudar a entender los procesos que subyacen a la patología y descubrir nuevas dianas terapéuticas.
There is a positive correlation between the increase in life expectancy and the increase in chronic diseases. It has been established that aging is the main risk factor in the onset of neuropsychiatric disorders, cognitive impairment, and dementias, specifically in Alzheimer's disease (AD). Epigenetics has been shown to play an important role in cognitive function. Therefore, to study the epigenetic mechanisms that underlie the deleterious effects of aging and the deterioration associated with AD, as well as the factors that can modify them are of vital importance to establish new strategies, whether pharmacological or not, to prevent or treat them. In this context, the first part of this thesis has focused on studying the involvement of epigenetic mechanisms involved in aging, specifically cognitive impairment in animal models of aging and AD. To do this, we used two mouse models of EA that present cognitive alterations and neuropathological features of the disease but with different initial causal factors, such murine models are the transgenic strain, 5xFAD and the strain with accelerated senescence, SAMP8. Our results suggest that there is a correlation between behavioural disorders, ß-amyloid protein accumulation and epigenetic alterations in the global methylation (5-mC) of DNA and expression of certain epigenetic enzymes, in the case of the murine model 5xFAD And a correlation between oxidative stress, inflammation, behavioral disorders, cognitive impairment and epigenetic alterations including methylation (5-mC) and global hydroxymethylation (5-hmC) of DNA, acetylation of histones H3 and H4 and changes In the expression of the epigenetic enzymes that regulate these marks in the SAMP8 murine model. In addition, the processes of oxidative stress and neuroinflammation have been established as indicators of the microenvironmental state of the cell over which epigenetics aberrantly alters and modulates gene expression in SAMP8 animals in reference to SAMR1 and with age. On the other hand, there is no effective treatment for AD today. This lack of therapies coupled with the paradigm shift that has provoked epigenetics has aroused special interest in the influence of the environment, experiences and life habits on the regulation of gene expression, both for its regulatory and therapeutic potential. Thus, it has been described that cognitive stimulation through environmental enrichment (EE) interventions produces beneficial changes at the brain level. Few, are EE studies in non-transgenic EA mice and even less those related to epigenetic mechanisms. Thus, the second part of this thesis has focused on demonstrating the neuroprotective effect of EE and the participation of epigenetic modulation in this process. In this sense, our results confirm the behavioural modification, reduction of cognitive deterioration and neurodegeneration, as a result of an increase in neurogenesis and neuronal plasticity in the hippocampus of SAMP8 mice. These changes correlate with the modification of epigenetic marks including 5-mC and 5-hmC global DNA and the global acetylation of histones H3 and H4, together with alterations in the gene expression of various epigenetic enzymes that result in an action Antioxidant, induction of genes by transcription factor NRF2 and anti-inflammatory reduction of induction of proinflammatory cytokines by the transcription factor NF-kß. Thus, the results presented confirm the key role of epigenetic mechanisms as a major factor in the aging process, and AD, as well as the use of EE interventions to determine epigenetic modifications that may help to understand the processes that Underlie the pathology and discover new therapeutic targets.

Introducció: Nombrosos estudis suggereixen que el deteriorament cognitiu en el cervell ancià típicament presenta un solapament entre patologies neurodegeneratives i vasculars. La malaltia neurodegenerativa més freqüent seria la malaltia d’Alzheimer (MA) i entre les etiologies vasculars més freqüents es troba l’angiopatia amiloide cerebral (AAC). Les dues entitats comparteixen el dipòsit de beta-amiloide (βA), mentre que en la MA aquest dipòsit es troba en les plaques neurítiques, en l’AAC es troba en les parets vasculars d’artèries i/o capil·lars cerebrals. Justificació ciencítifica: La presència de biomarcadors o l’expressió de proteïnes específiques en el cervell podrien definir o modular l’acumulació de βA en l’AAC i βA i/o tau en la MA. Hipòtesi: Diferents apolipoproteïnes com l’ApoE, la ApoJ i la ApoA-I s’han associat a l’agregació i aclariment cerebral del βA. La primera hipòtesi d’aquesta tesi és que l’expressió i distribució d’aquesta família de proteïnes podrien determinar la localització de l’dipòsit de βA cerebral en plaques parenquimatoses o en parets vasculars corticals o meníngies i capil·lars. D’altra banda, s’han descrit diferents gens com loci de susceptibilitat genètica per a la EA mitjançant estudis d’associació de el genoma complet. Entre ells, el gen CD2AP codifica la proteïna associada a CD2 (CD2AP), de la qual poc es coneix sobre la seva funció en el cervell. La segona hipòtesi de treball és l’existència d’una associació entre l’expressió i distribució de CD2AP, i les característiques neuropatològiques de la MA. Objectius: Conèixer la distribució anatomo-patològica i localització cel·lular dels dipòsits d’aquestes proteïnes en el cervell humà en pacients amb AAC i/o EA. Disseny de l’estudi: Es van realitzar principalment dos estudis immunohistoquímics en cervells humans, un centrat en l’anàlisi de les apolipoproteïnes ApoE, ApoJ i ApoA-I en pacients amb i sense AAC i un altre enfocat en l’estudi de CD2AP en pacients amb i sense EA. Per a això, es van analitzar un total de 101 cervells procedents d’autòpsies realitzades principalment a l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, per al segon estudi es van incloure també mostres de la Fundació Centre d’Investigació Malalties Neurològiques (CIEN) de Madrid. Es va analitzar la presència o absència de dipòsit vascular, parenquimatós en forma de plaques o en les cèl·lules (neurones, astròcits, oligodendròcits i cèl·lules endotelials) de les 4 proteïnes. En l’estudi de les apolipoproteïnes, a més es va realitzar una anàlisi del genotip ApoE i, en el de CD2AP, es va realitzar immunofluorescència amb doble tinció CD2AP i Tau-AT8, i Tau-3R en malalts amb Malaltia de Pick. Resultats i conclusions: En el primer estudi, es va identificar la presència de dipòsit vascular i parenquimtós de ApoE i ApoJ, sent el dipòsit de ApoA-I de predomini en capil·lars corticals. La presència d’ApoE en artèries corticals es va associar a l’aparició d’hemorràgia intracranial en pacients amb AAC. L’al·lel APOEε2 es va trobar amb més freqüència en els casos de AAC amb hemorràgia cerebral que en els casos de AAC sense hemorràgia. A més, el genotip APOEε4 estava més representat en pacients amb AAC tipus I (dipòsit βA capil·lar), mentre que els pacients amb AAC tipus II (sense dipòsit βA capil·lar) presentaven APOEε2 amb més freqüència. Pel que fa a el segon estudi, es van identificar dipòsit de CD2AP neuronal en pacients amb MA que es van relacionar amb el dipòsit de proteïna tau fosforilada i estadi neuropatològic de Braak. També es van identificar dipòsits neuronals en pacients amb Malaltia de Pick, mentre que no es van trobar en pacients control o altres taupaties com la degeneració corticobasal i la paràlisi supranuclear progressiva. No es van identificar dipòsits de CD2AP en parets vasculars ni parenquimatosos en forma de plaques en pacients amb dipòsit de βA.
Introducción: Numerosos estudios sugieren que el deterioro cognitivo en el cerebro anciano típicamente presenta un solapamiento entre patologías neurodegenerativas y vasculares. La enfermedad neurodegenerativa más frecuente sería la enfermedad de Alzheimer (EA) y entre las etiologías vasculares más frecuentes se encuentra la angiopatía amiloide cerebral (AAC). Ambas entidades comparten el depósito de beta-amiloide (βA), mientras que en la EA este depósito se encuentra en las placas neuríticas en la AAC se encuentra en las paredes vasculares de arterias y/o capilares cerebrales. Justificación ciencítifica: La presencia de biomarcadores o la expresión de proteínas específicas en el cerebro podrían definir o modular la acumulación de βA en la AAC y βA y/o tau en la EA. Hipótesis: Diferentes apolipoproteínas como la ApoE, la ApoJ y la ApoA-I se han asociado a la agregación y aclaramiento cerebral del βA. La primera hipótesis de esta tesis es que la expresión y distribución de esta familia de proteínas podrían determinar la localización del depósito de βA cerebral en placas parenquimatosas o en paredes vasculares corticales o meníngeas y capilares. Por otro lado, se han descrito diferentes genes como loci de susceptibilidad genética para la EA mediante estudios de asociación del genoma completo. Entre ellos, el gen CD2AP codifica la proteína asociada a CD2 (CD2AP), de la que poco se conoce sobre su función en el cerebro. La segunda hipótesis de trabajo es la existencia de una asociación entre la expresión y distribución de CD2AP, y las características neuropatológicas de la EA. Objetivos: Conocer la distribución anatomo-patológica y localización celular de los depósitos de estas proteínas en el cerebro humano en pacientes con AAC y/o EA. Diseño del estudio: Se realizaron principalmente dos estudios inmunohistoquímicos en cerebros humanos, uno centrado en el análisis de las apolipoproteínas ApoE, ApoJ y ApoA-I en pacientes con y sin AAC y otro enfocado en el estudio de CD2AP en pacientes con y sin EA. Para ello, se analizaron un total de 101 cerebros procedentes de autopsias realizadas principalmente en el Hospital Universitari Vall d’Hebron y para el segundo estudio se incluyeron también muestras de la Fundación Centro de Investigación Enfermedades Neurologícas (CIEN) de Madrid. Se analizó la presencia o ausencia de depósito vascular, parenquimatoso en forma de placas o en las células (neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y células endoteliales) de las 4 proteínas. En el estudio de apolipoproteínas, además se realizó un anàlisis del genotipo ApoE y, en el de CD2AP, se realizó inmunofluorescencia con doble tinción CD2AP y Tau-AT8, y Tau-3R en enfermos con Enfermedad de Pick. Resultados y conclusiones: En el primer estudio, se identificó la presencia de depósito vascular y parenquimatoso de ApoE y ApoJ, siendo el depósito de ApoA-I de predominio en capilares corticales. La presencia de ApoE en arterias corticales se asoció a la aparición de hemorragia intracraneal en pacientes con AAC. El alelo APOEε2 se encontró con mayor frecuencia en los casos de AAC con HIC que en los casos de AAC sin HIC. Además, el genotipo APOEε4 estaba más representado en pacientes con AAC tipo I (depósito βA capilar), mientras que los pacientes con AAC tipo II (sin depósito βA capilar) presentaban APOEε2 con mayor frecuencia. Respecto al segundo estudio, se identificaron depósito de CD2AP neuronal en pacientes con EA que se relacionaron con el depósito de proteína tau fosforilada y estadio neuropatológico de Braak. También se identificaron depósitos neuronales en pacientes con Enfermedad de Pick, mientras que no se encontraron en pacientes control u otras taupatías como la degeneración corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva. No se identificaron depósitos de CD2AP en paredes vasculares ni parenquimatosos en forma de placas en pacientes con depósito de βA.
Introduction: Numerous studies suggest that cognitive impairment in the elderly brain typically presents an overlap between neurodegenerative and vascular pathologies. The most common neurodegenerative disease would be Alzheimer’s disease (AD) and among the most common vascular etiologies would be cerebral amyloid angiopathy (CAA). Both entities share the deposit of beta-amyloid (βA),this deposit is found in neuritic plaques in AD while it is found in brain vascular walls in CAA. Scientific reason: The presence of specific proteins biomarkers in the brain could define or modulate the accumulation of βA in CAA and βA and/or tau in AD. Hypothesis: Different apolipoproteins such as ApoE, ApoJ and ApoA-I have been associated with the aggregation and brain clearance of βA. The first hypothesis of this thesis was that the expression and distribution of this family of proteins could determine the location of the deposit of cerebral βA in parenchymal plaques or in cortical or meningeal vascular walls and capillaries. On the other hand, different genes have been described as genetic susceptibility loci for AD by genome-wide association studies. Among them, the CD2AP gene encodes the CD2-associated protein (CD2AP), of which little is known about its function in the brain. The second hypothesis was the existence of an association between the expression and distribution of CD2AP, and the neuropathological characteristics of AD. Objectives: To analyze the anatomo-pathological distribution and cellular location of the deposits of these proteins in the human brain in patients with CAA and/or AD. Study design: Two immunohistochemical studies were mainly carried out in human brains, one focused on the analysis of the apolipoproteins ApoE, ApoJ and ApoA-I in patients with and without AAC and another focused on the study of CD2AP in patients with and without AD. A total of 101 brains from autopsies performed mainly at the Vall d’Hebron University Hospital were analyzed and samples from the Madrid Neurological Diseases Research Center Foundation (CIEN) in Madrid were also included for the second study. The presence or absence of vascular, parenchymal deposit in the form of plaques or in the cells (neurons, astrocytes, oligodendrocytes and endothelial cells) of the 4 proteins was analyzed. In the apolipoprotein study, an analysis of the ApoE genotype was also carried out. In the CD2AP study, Tau-3 R in patients with Pick’s disease and CD2AP and Tau-AT8 immunofluorescence studies were added in CD2AP study. Results and conclusions: In the first study, the presence of vascular and parenchymal deposit of ApoE and ApoJ was identified, being the deposit of ApoA-I predominantly in cortical capillaries. The presence of ApoE in cortical arteries was associated with the appearance of intracranial hemorrhage in patients with CAA. The APOEε2 allele was found more frequently in CAA cases with hemorrhage than in CAA cases without hemorrhage. Furthermore, the APOEε4 genotype was more represented in CAA type I patients, while patients with CAA type II cases presented more frequently APOEε2. Regarding the second study, neuronal CD2AP deposition was identified in AD patients that were related to phosphorylated tau protein deposition and Braak’s neuropathological stage. Neural deposits were also identified in patients with Pick’s disease, while they were not found in control patients or other taupathies such as corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy. No CD2AP deposits on vascular walls or plaques in the parenchyma were identified in patients with βA deposition.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Cirurgia i Ciències Morfològiques

Antecedents La captació de 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol pel teixit cerebral a través d’una tomografia per emissió de positrons (TEP) està acceptada per agències reguladores per avaluar la càrrega d’amiloide en persones amb demència, essent aquesta càrrega amiloide una de les troballes histopatològiques en la malaltia d’Alzheimer. El seu valor afegit es demostra principalment quan la captació d’amiloide és negativa, fet que permet excloure la patologia d’Alzheimer en un diagnòstic de demència establert. No obstant això, l’Institut Nacional sobre l’Envelliment i l’Associació d’Alzheimer van establir que la presència de patologia amiloide, detectada per algun d’aquests marcadors en una persona amb un quadre de deteriorament cognitiu lleu (DCL) estaria determinada per una malaltia d’Alzheimer. Objectius Determinar la exactitud de la prova diagnòstica (EPD) de la TEP amb 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol per detectar persones amb un DCL i que progressaran clínicament a una demència per malaltia d’Alzheimer (DMA). Mètodes Es van elaborar tres revisions sistemàtiques seguint els estàndards metodològics Cochrane, una per a cada un dels marcadors esmentats. Resultats 18F-Florbetapir: En avaluar el risc de biaix, es va considerar que la selecció de pacients i l’estàndard de referència en els tres estudis va ser poc clar. Pel que fa al domini del flux de pacients, es va considerar que dos estudis tenien un alt risc de biaix. La progressió de DCL a DMA en aquells amb un seguiment entre dos i menys de quatre anys va tenir una sensibilitat del 67% (IC 95%: 30 a 93) i una especificitat del 71% (IC 95%: 54 a 85 ) segons l’avaluació visual. La progressió de DCL a DMA en aquells amb un seguiment entre un i menys de dos anys va tenir una sensibilitat del 89% (IC 95%: 78 a 95) i una especificitat del 58% (IC 95%: 53 a 64) per avaluació visual i una sensibilitat del 87% (IC 95%: 76 a 94) i una especificitat del 51% (IC 95%: 45 a 56) mitjançant l’avaluació quantitativa. 18F-Florbetaben: En avaluar el risc de biaix es va considerar que l’estudi tenia un alt risc de biaix en els dominis de l’estàndard de referència, el flux i el temps. La progressió de DCL a DMA per avaluació visual va tenir una sensibilitat del 100% (IC 95%: 84 a 100) i una especificitat del 83% (IC 95%: 63 a 98). Analitzada quantitativament, la sensibilitat va ser del 100% (IC 95%: 84 a 100) i l’especificitat del 88% (IC 95%: 68 a 97) en el seguiment a quatre anys. 18F-Flutemetamol: Es van incloure dos estudis que van avaluar la progressió de DCL a DMA. Es va considerar que tots dos estudis tenien un alt risc de biaix en els dominis de flux i temps. La progressió de DCL a DMA al cap de dos anys de seguiment va tenir una sensibilitat del 89% (IC 95%: 52 a 100) i una especificitat del 80% (IC 95%: 44 a 97) segons l’avaluació quantitativa. La progressió de DCL a DMA al cap de tres anys de seguiment va tenir una sensibilitat del 64% (IC 95%: 53 a 75) i una especificitat del 69% (IC 95%: 60 a 76) segons l’avaluació visual. Conclusions A causa de les sensibilitats i especificitats variables per predir la progressió de DCL a DMA i a les poques dades disponibles, no es pot recomanar l’ús rutinari de 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol en la pràctica clínica. Els biomarcadors 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben i 18F-Flutemetamol són d’alt cost econòmic; per tant, és important demostrar amb suficient certesa la seva exactitud diagnòstica i estandarditzar les seves modalitats de procés abans de ser usats en forma àmplia.
Antecedentes La captación de 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol por el tejido cerebral a través de una tomografía por emisión de positrones (TEP) está aceptada por agencias reguladoras para evaluar la carga de amiloide en personas con demencia. Su valor añadido se demuestra principalmente cuando la captación de amiloide es negativa, lo que permite excluir la patología Alzheimer en un diagnóstico de demencia establecido. Sin embargo, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer establecieron que la presencia de patología amiloidea, detectada por alguno de estos marcadores en una persona con un cuadro de deterioro cognitivo leve (DCL) estaría determinada por una enfermedad de Alzheimer. Objetivos Determinar la exactitud de la prueba diagnóstica (EPD) TEP con 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol para detectar personas con un DCL y que progresarán clínicamente a una DEA. Métodos Se elaboraron tres revisiones sistemáticas siguiendo los estándares metodológicos Cochrane, una para cada uno de los marcadores mencionados. Resultados 18F-Florbetapir: Al evaluar el riesgo de sesgo, se consideró que la selección de pacientes y el estándar de referencia en los tres estudios fue poco claro. Con respecto al dominio del flujo de pacientes, se consideró que dos estudios tenían un alto riesgo de sesgo. La progresión desde un DCL a una DEA en aquellos con un seguimiento de entre dos y menos de cuatro años tuvo una sensibilidad de 67% (IC 95%: 30 a 93) y una especificidad de 71% (IC 95%: 54 a 85) según la evaluación visual. La progresión desde un DCL a una DEA en aquellos con un seguimiento entre uno y menos de dos años tuvo una sensibilidad de 89% (IC 95%: 78 a 95) y una especificidad de 58% (IC 95%: 53 a 64) por evaluación visual y una sensibilidad de 87% (IC 95%: 76 a 94) y una especificidad de 51% (IC 95%: 45 a 56) mediante la evaluación cuantitativa. 18F-Florbetaben: Al evaluar el riesgo de sesgo se consideró que el estudio tenía un alto riesgo de sesgo en los dominios del estándar de referencia, el flujo y el tiempo. La progresión desde un DCL a una DEA por evaluación visual tuvo una sensibilidad de 100% (IC 95%: 84 a 100) y una especificidad de 83% (IC 95%: 63 a 98). Analizada cuantitativamente, la sensibilidad fue de 100% (IC 95%: 84 a 100) y la especificidad de 88% (IC 95%: 68 a 97) en el seguimiento a cuatro años. 18F-Flutemetamol: Se incluyeron dos estudios que evaluaron la progresión desde un DCL a una DEA. Ambos estudios se consideraron con un alto riesgo de sesgo en los dominios de flujo y tiempo. La progresión desde un DCL a una DEA a los dos años de seguimiento tuvo una sensibilidad de 89% (IC 95%: 52 a 100) y una especificidad de 80% (IC 95%: 44 a 97) según la evaluación cuantitativa. La progresión desde un DCL a una DEA a los tres años de seguimiento tuvo una sensibilidad de 64% (IC 95%: 53 a 75) y una especificidad de 69% (IC 95%: 60 a 76) según la evaluación visual. Conclusiones Debido a las sensibilidades y especificidades variables para predecir la progresión desde un DCL a una DEA y a los pocos datos disponibles, no se puede recomendar el uso rutinario de 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol en la práctica clínica. Los biomarcadores 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben y 18F-Flutemetamol son de alto costo económico; por lo tanto, es importante demostrar con suficiente certidumbre su exactitud diagnóstica y estandarizar sus modalidades de proceso antes de ser usados en forma amplia.
Background 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben or 18F-Flutemetamol uptake by brain tissue, measured by positron emission tomography (PET), is accepted by regulatory agencies for assessing amyloid load in people with dementia. Its added value is mainly demonstrated by excluding Alzheimer’s pathology in an established dementia diagnosis. However, the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association established the diagnosis of mild cognitive impairment (MCI) due to Alzheimer’s disease if the amyloid pathology is present when using some amyloid biomarkers tests. Objectives To determine the diagnostic test accuracy (DTA) of the 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben or 18F-Flutemetamol PET scan for detecting people with MCI at time of performing the test who will clinically progress to ADD. Methods Three systematic reviews were performed following Cochrane methodological standards, one for each biomarker. plus some additional items to assess the methodological quality of the included studies. Results 18F-Florbetapir: Regarding the risk of bias, for the patient selection and reference standard domain, all three studies were considered to have an unclear risk of bias. Regarding the domains of flow and timing, two studies were considered at high risk of bias. Progression from MCI to ADD in those with a follow-up between two to less than four years had a sensitivity of 67% (95% CI 30 to 93) and a specificity of 71% (95% CI 54 to 85) by visual assessment. Progression from MCI to ADD in those with a follow-up between one to less than two years had a sensitivity of 89% (95% CI 78 to 95) and a specificity of 58% (95% CI 53 to 64) by visual assessment, and a sensitivity of 87% (95% CI 76 to 94) and a specificity of 51% (95% CI 45 to 56) by quantitative assessment. 18F-Florbetaben: We considered the study to be at high risk of bias in the domains of the reference standard, flow, and timing. Progression from MCI to ADD had a sensitivity of 100% (95% CI 84 to 100) and a specificity of 83% (95% CI 63 to 98) by visual assessment, and a sensitivity of 100% (95% CI 84 to 100) and a specificity of 88% (95% CI 68 to 97) by quantitative assessment at four years of follow up. 18F-Flutemetamol: Two studies evaluated the progression from MCI to ADD. Regarding the domains of flow and timing, both studies were considered at high risk of bias. Progression from MCI to ADD at two years of follow-up had a sensitivity of 89% (95% CI 52 to 100) and a specificity of 80% (95% CI 44 to 97) by quantitative assessment (n = 19, 1 study). Progression from MCI to ADD at three years of follow-up had a sensitivity of 64% (95% CI 53 to 75) and a specificity of 69% (95% CI 60 to 76) by visual assessment (n = 224, 1 study). Conclusion Due to the varying sensitivity and specificity for predicting the progression from MCI to ADD and the limited data available, we cannot recommend routine use of 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben, and 18F-Flutemetamol in clinical practice. 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben, and 18F-Flutemetamol have high financial costs; therefore, clearly demonstrating the DTA and standardising the process modalities is important prior the wider use of these biomarkers.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Metodologia de la Recerca Biomèdica i Salut Pública

Magíster en ciencias biológicas mención neurociencias
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas mas prevalentes del mundo, correspondiente al 60%-70% de todas las demencias (OMS). La EA se caracteriza por la presencia de déficits cognitivos, disminución de la funcionalidad y autonomía, y síntomas neuropsiquiátricos (SNP). Dentro de los síntomas Neuropsiquiátricos o síntomas conductuales, la apatía, definida como una reducción cuantitativa de la voluntad auto generada y de las conductas propuestas, es uno de los SNP mas comunes en la EA, con una prevalencia estimada entre 42% a 92%. De acuerdo a los criterios diagnósticos consensuados para diagnosticar apatía, ésta incluye 3 dimensiones: conductual, cognitiva y emocional. Así, la apatía se ha propuesto como un fenómeno explicado por diferentes alteraciones de múltiples redes neurales. Se propone evaluar mediante la utilización de escalas de medición de apatía la presencia de los distintos tipos de apatía en pacientes con EA leve. Teniendo en consideración lo descrito en la literatura, se espera encontrar que los pacientes con EA en etapas leves tengan mayormente alteraciones en la parte cognitiva de la apatía, con menor afectación de la parte emocional y conductual. Por otro lado, se espera que la presencia de la apatía se relacione tanto con los puntajes obtenidos en mediciones de cognición, así como también con la funcionalidad y severidad de la enfermedad. Objetivos: Explorar las posibles relaciones existentes entre cognición, funcionalidad y apatía a lo largo de un cohorte de pacientes con EA incipiente y controles. Métodos: Se reunió una muestra de pacientes con EA en etapas leves y sujetos controles sanos, categorizados según el Clinical Dementia Rating (CDR). La muestra estuvo compuesta por 11 sujetos CDR 0 (controles), 12 pacientes CDR 0,5 (EA muy leve) y 18 pacientes CDR 1 (EA leve). Todos los sujetos fueron evaluados por neurólogos y neuropsicólogos. La evaluación consistió en tests neuropsicológicos, escalas de valoración de apatía, severidad de la demencia y funcionalidad en actividades de la vida diaria. Se utilizó como gold standard para evaluar la presencia de apatía los criterios diagnósticos de apatía de Robert (2009) y como escala continua la Escala de Evaluación de Apatía versión clínico (AES-C). Resultados: El 95% de pacientes con EA presentaron SNP según el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI-Q), de los cuales un 70% tuvieron apatía. Según los criterios diagnósticos de Robert (2009) un 56% de los pacientes fueron apáticos. Según estos criterios, el 100% de los pacientes CDR 0,5 y CDR 1 presentaron apatía cognitiva (criterio B2), el 25% de los pacientes CDR 0,5 y 61% de los pacientes CDR 1 presentaron apatía conductual (criterio B1) y 8% de pacientes CDR 0,5 y 61% de los pacientes CDR 1 presentaron apatía emocional (criterio B3). Los resultados muestran una relación directa entre apatía, severidad de la demencia y deterioro funcional en la EA. Los pacientes con EA fueron más severos y presentaron mayor deterioro funcional cuando estuvo presente la apatía. Con respecto a lo cognitivo, se observó una relación inversa entre apatía y funciones ejecutivas. La apatía además es una variable crítica, ya que no solo implica mayor deterioro funcional, sino que además sería un buen predictor del deterioro y severidad en la EA, influyendo aún mas que el deterioro cognitivo. Conclusiones: La apatía es el SNP más prevalente en la EA, siendo un buen predictor de deterioro funcional y severidad de la demencia, influyendo aún más que el nivel de función cognitiva global.
Apathy is defined as a quantitative reduction of self generated will and behavior proposals. It is considered the most common neuropsychiatric symptom in Alzheimer's disease and has been associated with more severe cognitive deficits and greater functional impairment of daily living activities. There are three dimensions of apathy: cognitive, behavioral and emotional, which depend on multiple neural networks. The neural basis of apathy are dysfunctions of brain structures that generate and control the goal-oriented behavior: circut prefrontal cortex-basal ganglia. This study aims to assess the presence of the different dimensions of apathy in patients with mild Alzheimer's disease and to explore the relationship between apathy, functionality, severity of the disease and cognitive impairment. The results shows a high prevalence of apathy in patients with Alzheimer`s disease, and rises as the disease progresses; and relationships between apathy with functional impairment and severity of dementia. With respect to the cognitive, apathy has an inverse correlation with performance on tasks of executive functions. Apathy is a critical variable because it is a good predictor of functional impairment and severity of dementia, affecting even more than cognitive impairment.

El Alzheimer es una epidemia silenciosa que genera mitos y creencias que influyen en el comportamiento y actitud de la sociedad y por ende en la familia, la cual adopta conductas, que afectan a estas personas, estigmatizándolas y generando en ellas poco a poco la pérdida de su identidad o muerte social; en ese sentido, este trabajo se justifica, porque logra conocer y profundizar la construcción social de la imagen del Alzheimer, a partir de la información generada por el censo común, teniendo como objetivos caracterizar, analizar y discutir la representación social del Alzheimer desde la perspectiva de la familia. Los presupuestos teóricos que respaldan la investigación son: Sergio Moscovici (1979) y Jodelet (1984) para los conceptos de representación social, De la Cuesta (2004) y Feria (2005) para los conceptos de Alzheimer, y finalmente Marta Aja Abelán (1998) y Karol Wojtyla (1999) para los conceptos de familia. La metodología utilizada fue cualitativa con enfoque de representación social. Los sujetos de estudio fueron comprendidos por los familiares de los adultos mayores diagnosticados con Alzheimer que están inscritos en la Asociación “Ayudémonos”. Para la recolección de datos se utilizó como instrumentos el cuestionario sociodemográfico y la entrevista semiestructurada. Y para su análisis se utilizó el método asociación de contenido. Las tres categorías que emergieron del tratamiento de datos son: El Alzheimer representado como enfermedad progresiva-crónica, deterioro físico-mental y dependencia; El Alzheimer como etiqueta desaprobatoria, pérdida de identidad, estigma y muerte social y El Alzheimer ancorado como sufrimiento, estrés y necesidad de cuidado. Se tuvo en cuenta los principios éticos personalistas de Elio Sgreccia y los criterios de cientificidad.
Tesis

Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al grado académico de Magíster en Bioquímica, área de especialización en Bioquímica de Proteínas y Biotecnología, y Memoria para optar al título profesional de Bioquímico
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, de evolución lenta y que se caracteriza por ser la forma más común de demencia. En el transcurso de la EA, la proteína tau comienza a hiperfosforilarse irreversiblemente en múltiples sitios, y se autoensambla en estructuras anómalas filamentosas denominadas filamentos helicoidales pareados (PHFs), para dar lugar finalmente a los ovillos neurofibrilares (NFTs). Se ha demostrado que los oligómeros de tau son neurotóxicos y más interesante aún, correlacionan con el deterioro cognitivo. Se discute sobre la naturaleza precisa de las especies que causan dicho efecto. Por lo tanto, la inhibición de la agregación de tau en estructuras oligoméricas o filamentosas se muestra como un blanco terapéutico para el tratamiento de la EA. Se ha descrito previamente que moléculas de la familia de quinolinas y polifenoles afectarían la agregación de tau in vitro. En este contexto, la hipótesis de este trabajo se enmarca en que nuevos compuestos derivados de quinolinas y polifenoles como el ácido fúlvico, tendrían capacidad inhibitoria en la agregación de tau. El objetivo central es desarrollar una metodología para el estudio de moléculas con propiedades antiagregantes de tau y sus posibles mecanismos de la inhibición. Para ello se ha purificado htau recombinante y el fragmento 4RMBD desde E. coli y se indujo la polimerización in vitro con heparina. Se caracterizaron los agregados formados mediante técnicas de espectroscopia de fluorescencia, dynamic light scattering (DLS), microscopia electrónica y microscopia de fuerza atómica (AFM). A su vez, se estableció una metodología para el screening de moléculas con capacidad antiagregante de tau. Mediante estas técnicas, hemos determinado que solo el compuesto THQ-55 de las quinolinas ensayadas tendría un potencial efecto antiagregante de tau a altas concentraciones. A su vez, el ácido fúlvico presenta un efecto inhibitorio en la agregación de tau y desensamblaría los agregados preformados de ésta. Hacia el futuro se espera dilucidar el mecanismo mediante el cual el ácido fúlvico afecta los procesos de agregación proteica.
Alzheimer's Disease (AD) is a neurodegenerative disorder of slow progress that affects the brain. AD is the most common form of dementia. In the course of AD, tau protein begins to be irreversibly hyperphosphorylated at multiple sites, and selfassembles into pathological filamentous structures called paired helical filaments (PHFs), and these filaments assemble into neurofibrillary tangles (NFTs). It has been shown that tau oligomers are neurotoxic and correlate with cognitive decline, although the precise nature of the species that cause this effect is unknown. In this context, the inhibition of tau aggregation in oligomeric or filamentous structures appears as a promising therapeutic target for the treatment of AD. Previously, it has been described that the family of molecules of quinolines and polyphenols would affect the aggregation of tau in vitro. In this context, the hypothesis of this research is based on the activity of quinolines compounds and polyphenols such as fulvic acid, and their inhibitory action on tau aggregation. The central goal is the development of an approach for the study of molecules with anti-tau aggregation properties and its possible mechanisms of inhibition. Htau and the 4RMBD fragment have been purified from E. coli and the in vitro aggregation was induced with heparin. Aggregates formed were characterized by fluorescence spectroscopy techniques, dynamic light scattering (DLS), electron microscopy and atomic force microscopy (AFM). Moreover, a methodology for the screening of molecules with antiaggregation capacity of tau was established. Using these techniques, we determined that of the quinolines tested only the THQ-55 compound has an antiaggregation potential on tau at high concentrations. On the other hand, fulvic acid has a significant inhibitory effect on tau aggregation and disassembles tau preformed aggregates. Towards the future, we hope to elucidate the mechanism by which the fulvic acid affects protein aggregation processes.

En la última década, frente al fracaso de los tratamientos farmacológicos para detener el proceso patológico de la enfermedad de Alzheimer, la fase preclínica se ha convertido en un importante foco de investigación, puesto que se ha postulado que la intervención temprana puede ofrecer la mejor oportunidad de éxito terapéutico. En este contexto, el enfoque de la investigación se ha ampliado desde las fases clínicas de la enfermedad hacía fases preclínicas, donde pueden aparecer tanto una percepción subjetiva de declive como posibles disfunciones cognitivas o motoras sutiles detectables por nuevos test computarizados más sensibles que las pruebas neuropsicológicas clásicas. En la presente tesis, que incluye 4 trabajos científicos, hemos desarrollado nuevos instrumentos para evaluar tanto el rendimiento subjetivo como el objetivo en la fase preclínica. En el grupo preclínico, el declive cognitivo subjetivo referido por el informador, evaluado a través del nuevo cuestionario, fue mayor que en el grupo control. Además, en comparación con el grupo control, el grupo preclínico mostró un peor rendimiento en las pruebas experimentales de coordinación visuomotora y control motor. Por último, el rendimiento en estas medidas experimentales se encontró asociado con los niveles de β-amiloide (el primer biomarcador afectado en el continuum de la enfermedad de Alzheimer) en la muestra de individuos cognitivamente sanos. Los resultados de la presente tesis sugieren que nuevas herramientas de evaluación del deterioro cognitivo subjetivo y de funciones cognitivo-motoras específicas (y quizás más cercanas y más sensibles a los precoces cambios neuronales que ocurren en la enfermedad de Alzheimer), como la velocidad y la variabilidad intra-individual, pueden ofrecer información adicional única en la identificación de individuos que presentan un substrato patológico de la enfermedad de Alzheimer, sin exhibir por ello síntomas clínicos.
In the last decade, against the failure of pharmacological treatments to stop the pathological process of Alzheimer's disease, the preclinical phase has become an important focus of research, since it has been postulated that early intervention may offer the best opportunity for therapeutic success. In this context, the research approach has expanded from the clinical phases of the disease to preclinical stages, where both subjective perception of decline and possible subtle cognitive or motor dysfunctions can be detected by new computerized tests, which may be more sensitive than classic neuropsychological measures. In the present thesis, which includes 4 scientific papers, we have developed new instruments to evaluate both subjective and objective performance in the preclinical phase. In the preclinical group, the subjective cognitive decline reported by the informant, evaluated through the new questionnaire, was greater than in the control group. In addition, compared to the control group, the preclinical group showed worse performance in the experimental tests of visuomotor coordination and motor control. Finally, performance in these experimental measures was found to be associated with the levels of β-amyloid (the first biomarker affected in the continuum of Alzheimer's disease) in the sample of cognitively healthy individuals. The results of the present thesis suggest that new tools for evaluating subjective cognitive impairment and specific cognitive-motor functions (and perhaps closer and more sensitive to the early neural changes that occur in Alzheimer's disease), such as speed and intra-individual variability, may offer unique additional information in the identification of individuals presenting a pathological substrate for Alzheimer's disease, without thereby exhibiting clinical symptoms.

La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia. Es una enfermedad neurodegenerativa para la cual no existe tratamiento curativo. La transtiretina (TTR) es una proteína tetramérica conocida por su función transportadora de la hormona tiroidea T4 y del retinol. También posee una función neuroprotectora que está avalada por numerosos estudios in vitro e in vivo, tanto de nuestro grupo como de otros grupos internacionales. Nuestro consorcio de investigación descubrió hace unos años que la estabilización del tetrámero de la TTR, mediante moléculas pequeñas, entre ellas nuestra molécula líder, el Iododiflunisal (IDIF), jugaba un rol importante en la patogénesis del Alzheimer. Esta tesis doctoral se enmarca en un proyecto multidisciplinar de descubrimiento de fármacos para el Alzheimer, financiado por la Fundación Marató de TV3, cuyo objetivo principal es identificar nuevos estabilizadores de la unión entre TTR y péptidos amiloide Abeta (Aβ) como el IDIF. Los objetivos específicos son: a)Optimizar la producción de proteína recombinante humana TTR para obtener cantidades suficientes para su uso en estudios de cribado de alto rendimiento de moléculas pequeñas b)Investigar las bases estructurales de las interacciones entre la TTR y diferentes péptidos amiloides, utilizando diversas moléculas que estabilizan la TTR. c)El diseño de un ensayo in vitropara el cribado de alto rendimiento (High Throughput Screening, HTS) de moléculas pequeñas, como potenciales chaperonas de la interacción TTR/Aβ d)El descubrimiento de nuevas chaperonas de la interacción TTR/Aβ como potenciales candidatos a fármacos, gracias al cribado HTS de moléculas propuestas por otros grupos del consorcio. En esta tesis se ha optimizado la producción de la proteína humana recombinante TTR, a gran escala (>600 mg), para su posterior uso en estudios estructurales y en ensayos de cribado de moléculas. Mediante la técnica de calorimetría de valoración isotérmica (ITC), se ha confirmado la base estructural de la interacción binaria de la TTR con el péptido amiloide Aβ(1-42), y del efecto estabilizador de IDIF en esta interacción. Se ha diseñado y validado un ensayo de cribado de alto rendimiento (HTS),basado en una técnica turbidimétrica que utiliza Aβ(12-28). Estudios complementarios (fluorescencia de Tioflavina T y de ITC) han corroborado esta validación. Con este ensayo se ha realizado el cribado in vitro de cada una de las 53 moléculas (experimental hits) propuestas por otros grupos de nuestro consorcio, obteniéndose una lista priorizada de compuestos estabilizadores. Ensayos de fluorescencia de Tioflavina T y estudios de calorimetría han corroborado la selección de estas chaperonas. Entre las mejorescabe destacar la presencia de: nuestra molécula IDIF, una molécula en fase de descubrimiento; la luteolina, producto natural que es un fármaco investigacional en fase clínica; y tres fármacos aprobados para otras enfermedades, el sulindac, la olsalazina y el ácido flufenámico, fármacos que pueden ser directamente reposicionados para su uso en fases clínicas para la enfermedad de Alzheimer. Se espera que estudios in vivo en ratones transgénicos modelos de la enfermedad de Alzheimer permitan en un futuro validar la transtiretina como diana terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad.
Alzheimer’s disease (AD) is the main cause of dementia. There is currently no cure for this neurodegenerative disease. Transthyretin (TTR) is a tetramericprotein known for its transporting function of thyroid hormone T4 and retinol. It also has a neuroprotective function that is supported by numerous in vitro and in vivo studies, both from our group and other international groups. Our research consortium discovered a few years ago that TTR tetramer stabilization using small-molecules, among them our lead molecule iododiflunisal (IDIF), played an important role in Alzheimer’s pathogenesis. This doctoral thesis is part of a multidisciplinary drug discovery project for Alzheimer’s disease, funded by Fundació La Marató de TV3, with the aim of identifying potent TTR stabilizers behaving as our stabilizer IDIF enhancing the interaction between TTR and amyloid beta (Aβ) peptides. The specific objectives are: a)Optimize the production of human recombinant protein TTR to obtain enough amounts for high-throughput screening (HTS) studies of small-molecules. b)Investigate the structural basis of the interactions between TTR and different amyloid peptides, using diverse molecules that stabilize TTR. c)The design of an in vitro test for the high-throughput screening of small molecules as potential chaperones of the TTR/Aβinteraction. d)The discovery of new chaperones of TTR/Aβinteraction as potential drug candidates. In this PhD thesis we have optimized the large-scale production of the recombinant human protein TTR (>600 mg) for later use in the structural studies and molecule screening assays. Using the isothermal titration calorimetry (ITC) technique, the structural basis of the binary interaction of TTR with Aβ(1-42) has been confirmed as well as the stabilizing effect of IDIF on this interaction. A high throughput screening (HTS) test, based on turbidimetric techniques, has been designed and validated using the short amyloid peptide Aβ(12-28). Complementary studies (Thioflavin T fluorescence assays and ITC studies) have corroborated this validation. Using this in-house designed HTS assay we have carried out the in vitroscreening of 53 molecules (experimental hits) proposed by our collaborators in the consortia. A prioritized list of molecules has been found. Thioflavin T fluorescence assay and calorimetry studies have corroborated the selection on the chaperones from this prioritized list. Among the best chaperones we have: our molecule IDIF, a molecule in the discovery phase; the natural product luteolin, an investigational drug in clinical phases; and three registered drugs for other diseases, sulindac, olsalazine and flufenamic acid, drugs that can be directly repositioned for use in clinical phase for Alzheimer’s disease. By further in vivo studies with these drugs in animal models of Alzheimer’s disease we will validate transthyretin as a therapeutic target for Alzheimer’s disease therapeutics.

La presente investigación se enfocó en describir el fenómeno de la sobrecarga y su impacto en el cuidador familiar primario de adultos mayores con enfermedad de Alzheimer. Para este fin, se desarrolló un estudio cualitativo aplicando la técnica de la entrevista a 10 cuidadores primarios. La información recabada fue analizada empleando la técnica del análisis de contenido. Los principales hallazgos revelan que la mayor parte de los cuidadores presentan sobrecarga debido a que consideran el rol de cuidador como demandante, carecen de información acerca de la enfermedad y perciben la ausencia de apoyo en el cuidado de los otros miembros de la familia. Lo descrito tiene un impacto en el bienestar y las actividades del cuidador, quien suele expresar emociones como la frustración y tristeza profunda, así como, señala un estancamiento en el desarrollo de sus metas profesionales.
This investigation wants to describe the overload experience of the primary family caregiver of the elderly adult with Alzheimer's disease. Considering this, the present qualitative study has applied an interview technique to 10 primary family caregivers. The present information has been analyzed by the content analysis technique. The main findings reveal that most of the caregivers have overload. This is attributed not only because they consider this a demanding roll, they also have a lack of knowledge about the disease, and this caregivers experience feelings like frustration and deep sadness. In most of the cases, presence of family issues has been caused by the lack of support associated to an avoiding behavior from the family members. Finally, a change in general well-being of the caregiver is detected, also professional stagnation and consequences to physical and mental health.
Tesis

El Alzheimer es una epidemia silenciosa que genera mitos y creencias que influyen en el comportamiento y actitud de la sociedad y por ende en la familia, la cual adopta conductas, que afectan a estas personas, estigmatizándolas y generando en ellas poco a poco la pérdida de su identidad o muerte social; en ese sentido, este trabajo se justifica, porque logra conocer y profundizar la construcción social de la imagen del Alzheimer, a partir de la información generada por el censo común, teniendo como objetivos caracterizar, analizar y discutir la representación social del Alzheimer desde la perspectiva de la familia. Los presupuestos teóricos que respaldan la investigación son: Sergio Moscovici (1979) y Jodelet (1984) para los conceptos de representación social, De la Cuesta (2004) y Feria (2005) para los conceptos de Alzheimer, y finalmente Marta Aja Abelán (1998) y Karol Wojtyla (1999) para los conceptos de familia. La metodología utilizada fue cualitativa con enfoque de representación social. Los sujetos de estudio fueron comprendidos por los familiares de los adultos mayores diagnosticados con Alzheimer que están inscritos en la Asociación “Ayudémonos”. Para la recolección de datos se utilizó como instrumentos el cuestionario sociodemográfico y la entrevista semiestructurada. Y para su análisis se utilizó el método asociación de contenido. Las tres categorías que emergieron del tratamiento de datos son: El Alzheimer representado como enfermedad progresiva-crónica, deterioro físico-mental y dependencia; El Alzheimer como etiqueta desaprobatoria, pérdida de identidad, estigma y muerte social y El Alzheimer ancorado como sufrimiento, estrés y necesidad de cuidado. Se tuvo en cuenta los principios éticos personalistas de Elio Sgreccia y los criterios de cientificidad.

El avance en los sistemas sanitarios, en los conocimientos médicos y lasmejoras en la calidad de vida, han contribuido a que la expectativa de vida delas personas en los países desarrollados pueda superar los 80 años. Esto hapermitido observar el aumento de la frecuencia de enfermedades comunes enla tercera edad, de las cuales, una de las más relevantes es la demencia.Las dos etiologías más frecuentes de la demencia son la degenerativa, con laenfermedad de Alzheimer (EA) como causa principal, y las de etiologíavascular o demencia vascular, dentro de la cual se encuentra con unaprevalencia reducida la encefalopatía arterioesclerótica subcortical oenfermedad de Binswanger (EB).Dado que, por una parte, el diagnóstico de las demencias no es suficiente nidefinitivo por medios clínicos, y por otra parte, el diagnóstico patológico nomodifica la evolución de la enfermedad, actualmente se pone énfasis en eldiagnóstico por estudios de neuroimagen. En los últimos años, con el advenimiento de la tomografía computarizada (TC)y la resonancia magnética (RM), se han podido observar lesiones en lasustancia blanca de los hemisferios cerebrales de pacientes de estos dosgrupos etiológicos de demencia, la degenerativa y la vascular, así como en pacientes de edad avanzada sin deterioro cognitivo con o sin factores de riesgovascular.

Teniendo en consideración las tendencias poblacionales de aumento del segmento de adultos mayores asi como la prevalencia de trastornos demenciales, se planteó como objetivo la adaptación del Mini-Mental State Examination, instrumento ampliamente utilizado en la atención clínica y en la investigación clínica y epidemiológica. Se aplicó el MMSE a tres muestras: 345 sujetos sanos, 50 pacientes con diagnóstico de demencia de tipo Alzheimer y 45 pacientes con depresión mayor, todos mayores de 55 años. Se estudiaron ítems alternativos para ser utilizados con sujetos analfabetos, que no mostraron ser adecuados estadísticamente. La consistencia interna de la prueba fue de 0,62 con el alfa de Cronbach. Se analizó la validez de constructo, aislándose cinco factores. En la comparación con un criterio externo de deterioro, casos con diagnóstico de demencia, se encontró más adecuado el puntaje de corte de 23, que arroja 86% de sensibilidad y 94% de especificidad. Los puntajes MMSE disminuyen con la edad y son más altos con mayores niveles educativos; los analfabetos rinden significativamente menos. Los puntajes de los grupos sano y deprimido son semejantes, diferenciándose ambos grupos significativamente del grupo demencia. Los errores en las respuestas son más frecuentes y variados en el grupo demencia.
Tesis

La presente tesis doctoral se inició en septiembre de 2016 como continuación del estudio ya realizado en los años previos durante el desarrollo del trabajo de fin de grado en el curso 2014- 2015 y el trabajo de fin de máster en el curso 2015-2016. El proyecto está enmarcado en la línea de investigación del grupo del Dr. José Antonio del Río en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) llevada a cabo por la Dra. Rosalina Gavín. Se basa en el análisis del papel que ejerce la proteína priónica celular (PrPC) en la enfermedad de Alzheimer y sus implicaciones en la neuroprotección del sistema nervioso. Estudios anteriores a mi vinculación demostraron algunas de las funciones que presenta la PrPC tanto a nivel patológico en las denominadas prionopatías, como a nivel fisiológico mediante el estudio de modelos animales de ratón carentes de PrPC. Del mismo modo, también se investigó acerca del péptido beta amiloide, uno de los responsables del desarrollo de la enfermedad, y se valoró el uso terapéutico de γ-péptidos derivados de prolina para evitar la acumulación aberrante de péptido beta amiloide en el cerebro. Sin embargo, mi tesis doctoral se centra en otro de los rasgos neuropatológicos característicos de la enfermedad, la proteína tau. Concretamente el trabajo realizado trata de comprender los principales mecanismos de regulación por los que tau y PrPC están interconectados en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. Por un lado, nos propusimos como objetivo identificar los factores que impulsan a una mayor expresión de PrPC en estadios iniciales de la enfermedad y, por otro lado, aquellas condiciones que hacen decaer sus niveles en fases más avanzadas. De esta manera, se ampliará el conocimiento de las posibles moléculas que en un futuro puedan servir de diana terapéutica. Además, otro de los objetivos ha sido el de analizar la intervención de PrPC en procesos de modificación de la proteína tau que tienen gran relevancia en múltiples enfermedades neurodegenerativas como son las taupatías. Por ello, en esta tesis se resumirán los datos conocidos y los últimos avances de la enfermedad de Alzheimer y las dos proteínas mencionadas anteriormente, tau y PrPC, así como se aportará nueva información que se recoge en dos publicaciones adjuntas en el Anexo. La primera de las publicaciones corresponde al trabajo del Capítulo 1, mientras que el Capítulo 2 se encuentra en preparación para ser publicado.

En el Perú, el número de personas que sufren de demencia y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer va en aumento. A pesar de esto, en el país no se cuenta con centros especializados para tratar estas enfermedades, ni se ofrecen servicios de seguridad para los pacientes que lo requieren. En las etapas iniciales del Alzheimer, el paciente aún mantiene cierta autonomía; sin embargo, su memoria, afectada por la enfermedad, puede fallar , poniéndose a sí mismo en peligro al no poder ubicarse geográficamente. Existen varios dispositivos que asisten a la familia en localizar al paciente en cualquier momento, evitando que este pueda perderse. Las desventajas de estos dispositivos es que debido a cuestiones socioeconómicas se encuentran fuera del alcance del 71% de la población peruana. Se diseñó un sistema de ubicación para personas con Alzheimer vía web de bajo costo. Se explican las tecnologías utilizadas y cómo a través de ellas se puede diseñar el sistema de solución propuesto, incluyendo las tecnologías GPS, GSM y GPS asistido, así como el desarrollo de una aplicación para Sistema Operativo Android, y el desarrollo de un servicio web que asista a las personas asociadas a determinar la posición del paciente. Finalmente, a través de las pruebas de precisión realizadas, se analiza la efectividad del sistema diseñado y su cumplimiento de los objetivos planteados con el fin de determinar si el sistema provee una mejora en la seguridad de los pacientes a un precio más asequible para la población peruana.
Tesis

Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al grado de Doctor en Farmacología
No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas
La polimerización y agregación del péptido Aβ1-42 son procesos poco dilucidados hasta el momento, sin embargo, están fuertemente relacionados al desarrollo de la Enfermedad de Alzheimer, trastorno neurodegenerativo, causante principal de demencia senil para el cual no existe cura o prevención efectiva hasta nuestros días. Una de las estrategias estudiadas con el fin de prevenir y buscar la cura de esta enfermedad es la de buscar compuestos que inhiban la agregación de Aβ1-42 y consecuentemente la formación de especies tóxicas que causan la muerte neuronal y el desarrollo de la enfermedad. En esta tesis se evaluó la acción inhibidora de la agregación de una serie de 6 derivados dihidropiridínicos (fenil-DHP, 3-OH-DHP, 4-OH-DHP, 3,4-OH-DHP, 3,5-OH- DHP y 3,4,5-OH-DHP) que difieren en el número y posición de hidroxilos en la molécula que por semejanzas estructurales con otros compuestos encontrados en la literatura se constituyeron en buenos candidatos para este fin. Estos compuestos poseen además las propiedades de ser inhibidores de la generación de radicales libres, inhibidores de canales de calcio y posibles antihipertensivos, constituyéndose en compuestos aún más atractivos, ya que el estrés oxidativo, el desbalance en la homeostasis de calcio y la hipertensión, son también factores desencadenantes de la EA. Mediante las técnicas de Fluorescencia por Interacción con tioflavina-T, Electroforesis en Geles y TEM, los resultados demostraron que los compuestos con uno o ningún grupo hidroxilo (fenil-DHP, 3-OH-DHP y 4-OH-DHP) no son inhibidores de la agregación de Aβ1-42. Sin embargo, los compuestos , 3,4-OH-DHP, 3,5-OH-DHP y 3,4,5-OH-DHP son inhibidores de la agregación siendo 3,4-OH-DHP el compuesto más eficaz con una inhibición máxima de 88±5% y una IC50 de 5.6±0.1µM siendo significativamente más potente que el resveratrol (IC50=9.8±1.3 µM), compuesto polifenólico usado como control en esta tesis. Los efectos sobre la toxicidad celular inducida por fibras amiloides fueron evaluados, para los compuestos activos, en cultivo primario de hipocampo de ratas E18; observándose que una inhibición en la agregación de Aβ1-42 está relacionada con una inhibición de la muerte celular inducida por fibras amiloides. Por otra parte, en esta tesis se desarrolló un nuevo método electroquímico que permite evaluar el proceso de agregación y desagregación de Aβ1-42 con el fin de complementar, con nueva información, la metodología existente, ya que los métodos convencionales poseen diversas limitaciones y no pueden ser constituidos como un único método válido. Se generaron electrodos de carbón vítreo modificados con nanotubos de carbono y fue posible seguir el proceso de agregación mediante la señal de oxidación del residuo de Tyr en estadios tempranos cuando oligómeros pequeños son formados, revelando información conformacional del extremo N-terminal de la molécula. Además, este nuevo método fue útil para evaluar la desagregación del péptido LPFFD-NH2, conocido desagregante.
Polymerization and aggregation of the Aβ1-42 peptide are not complete elucidated processes until now, however, they are strongly related to the development of Alzheimer's disease, a neurodegenerative disorder, the primary cause of dementia for which no cure or effective prevention exist so far. One of the strategies studied in order to prevent and to find a cure for this disease is to find compounds that inhibit the aggregation of Aβ1-42 and consequently the formation of toxic species that cause neuronal death and disease development. In this thesis, the aggregation inhibitory activity of a series of 6 dihydropyridine derivatives (phenyl-DHP, 3-OH-DHP, 4-OH-DHP, 3,4-OH-DHP, 3,5-OH-DHP and 3,4,5- OH-DHP) was evaluated. These compounds differ to each other in the number and position of hydroxyl groups in the molecule and since they have structural similarities with other compounds found in the literature they are constituted in good candidates for this purpose. These compounds also have other characteristics like inhibitors of free radical generation, calcium channel blockers and potential antihypertensive activity that make them more attractive since oxidative stress, the imbalance in calcium homeostasis and hypertension, are also triggers factors of Alzheimer's disease. By mean of Thioflavin-T Fluorescence Assay, Gel Electrophoresis and TEM the results demonstrated that the compounds with one or no hydroxyl group (phenyl-DHP, 3-OH-DHP and 4-OH-DHP) are not inhibitors of Aβ1-42 aggregation. However, the compounds, 3,4-OH-DHP, 3,5-OH-DHP and 3,4,5-OH-DHP are inhibitors of the aggregation being 3.4-OH-DHP the inhibitor compound with the highest maximum inhibition of 88 ± 5% and an IC50 of 5.6 ± 0.1μM being significantly more potent than resveratrol (IC50 = 9.8 ± 1.3 µM), a polyphenolic compound used as a control in this thesis. The effects on cellular toxicity induced by amyloid fibrils were evaluated for these compounds in primary cultures of E18 rat hippocampus. It was observed that the inhibition on the aggregation of Aβ1-42 is related to the inhibition of cell death induced by amyloid fibers. On the other hand, in this thesis was developed a new electrochemical method to assess the process of aggregation and disaggregation of Aβ1-42 in order to supplement, with new information, the existing methodology, since conventional methods have several limitations and cannot be constituted as a single valid method. Glassy carbon electrodes modified with carbon nanotube were generated and it was possible to follow up the aggregation process by mean of the oxidation signal of Tyr residue in the early stages when small oligomers are formed, revealing conformational information of the N-terminal part of the molecule. In addition, this new methodology was useful for assessing the disaggregation activity of LPFFD-NH2 peptide, a known disaggregating compound.
Fondecyt

El presente trabajo tiene como objetivo analizar los requerimientos necesarios para diseñar el proyecto de un Centro de Terapia para pacientes con Alzheimer en el distrito de La Molina ; el cual preserve al máximo la calidad de vida del paciente, tomando en cuenta diferentes aspectos. Entre ellos, la buena orientación, regular el contacto social con los espacios íntimos del paciente y un buen diseño de los ambientes. Así mismo, se tomó como énfasis la arquitectura sensorial y terapéutica, la cual busca crear espacios de calidad en base a la experiencia sensorial del usuario. Por otro lado, se realizó un análisis del lugar en el que se ubicará el proyecto y se investigó a detalle sobre el usuario, programa y la normativa referente a los espacios dedicados al sector salud.
The present study aims to analyze the requirements necessary to design the project of a Therapy Center for Alzheimer patients in the district of La Molina; which preserve to the maximum the quality of life of the patient, taking into account different aspects. Among them, the good orientation, regulate the social contact with the intimate spaces of the patient and a good design of the environments. Likewise, the sensory and therapeutic architecture was taken as an emphasis, which seeks to create quality spaces based on the sensory experience of the user. On the other hand, an analysis was made of the place where the project will be located and a detailed investigation was made of the user, program and regulations regarding spaces dedicated to the health sector.
Tesis

En la sociedad actual el vínculo entre abuelos y nietos, es de especial relevancia ya que, en muchos casos, los abuelos son los que cuidan a sus nietos. También es conocido el impacto que las enfermedades ocasionan en las familias, especialmente en el caso de la enfermedad de Alzheimer, además existe evidencia que las repercusiones sobre los cuidadores principales de personas con esta enfermedad es mayor que en los cuidadores de personas con otras enfermedades crónicas. Además, está socialmente aceptado ocultarles la enfermedad y la muerte de las personas próximas a los niños, especialmente a los más pequeños. El objetivo principal de esta tesis es identificar y analizar los conocimientos, vivencias, experiencias, sentimientos y preocupaciones de los niños de 6 a 13 años en relación a la enfermedad de Alzheimer (EA) de sus abuelos. La metodología utlizada fue cualitativa de perspectiva fenomenológica. También se pretende conocer si los padres han observado cambios en los niños relacionados con esta experiencia. El acceso a los informantes fue mediante los profesionales de atención primaria y las Asociaciones de Familiares. Se llevo a cabo un muestreo intencionado homogéneo respecto a que todos tenían el abuelo con la enfermedad y estratificado para poder incorporar los diferentes subgrupos definidos: niños/as, área rural o urbana, que convivan con el abuelo/a y que no, que hayan sido cuidados por el abuelo/a o no, que los padres participen en una asociación de familiares o no y madre cuidadora principal o no. Se hicieron entrevistas semidirigidas a 25 nietos y 25 entrevistas abiertas a uno de sus progenitores. En las entrevistas a los nietos de 7 y 8 años se inició la entrevista con un cuento relacionado con el tema para facilitar la confianza y disminuir la influencia del investigador. Se realizó el análisis de contenido de las entrevistas con el enfoque de Taylor-Bogdan (descubrimiento, codificación y relativización). La validación se llevó a cabo por la triangulación de investigadores, por el uso de diferentes fuentes de datos y por la alta saturación. Los resultados señalan que el miedo más expresado es que su abuelo/a no les reconozca y a la enfermedad misma. La mayoría de nietos y nietas aceptan la enfermedad de sus abuelos y hablan positivamente de ellos ya que mantienen los recuerdos de momentos compartidos por ambos previos a la enfermedad. Las conclusiones son entre otras, que los nietos consideran beneficioso mantener la relación con su abuelo, a pesar de los cambios que se producen en la misma, ya que le siguen queriendo. Mencionan que relacionarse con ellos les facilita el aprendizaje de valores como el cuidado hacia las personas mayores y la comprensión de las dificultades. Entre los sentimientos positivos que más referencian los niños y niñas, en relación a sus abuelos, destacan: cariño, amor y satisfacción por ayudar en el cuidado de su abuelo. Tristeza, preocupación y rabia ante la situación de enfermedad del abuelo son los sentimientos negativos más presentes en los nietos. Las repercusiones en el sueño fueron exclusivamente referidas por los nietos que conviven con el abuelo. Todos los nietos participantes coinciden en que ellos también cuidan a sus abuelos, incluso los más pequeños y manifiestan gran satisfacción por ello.
In today’s society the bond between grandparents and grandchildren is of special relevance and, in many instances, grandparents are the ones who care for their grandchildren. Likewise, it is known that diseases have an impact on families, and this is even more the case with Alzheimer’s disease, since there is evidence showing that the toll on the caregiver in this disease is greater compared to other chronic diseses. Besides, it is socially accepted that small The central aim of this thesis is to identify the knowledge, experiences, feelings and concerns of children ages 6 to 13 with regard to their grandparents’ Alzheimer disease.The methodology was a qualitative study from a phenomenologycal approach. It is also intended to find out whether parents have noticed changes in their children related to this experience. Access to respondents was through primary health care and Family Associations. It was held a homogeneous intentional sampling respect to all children had the grandfather with Alzheimer illness and stratified to incorporate the different sub-groups: boys /girls, rural or urban area, living with the grandfather / or no, they have been cared for the grandparent / or no, that parents participate in a family association or not, mother as a primary caregiver or not. 25 semi-structered interviews were conducted with grandchildren and 25 open interviews with only one parent. In interviews with grandchildren 7 and 8years old the interview was initiated with a tale to facilitate trust and reduce the influence of the researcher. Content analysis of the interviews was performed with the a proach of Taylor-Bogdan (discovery, coding and relativization). The validation was carried out by triangulation of researchers, by the use of different data sources and high saturation The results show that the more expressed fear is your granfather not recognizes them. Most of the grandchildren accept the grandparent’s disease and they talk about positively them because they hold memories of moments shared by both when the grandparents were healthies. Grandchildren considered beneficial to maintain the relationship with his grandfather, despite the changes that occur in it, why you still love. They say that to interact with them facilitates learning values such as a care of elderly people and understanding of the difficulties. Conclusions : Positive feelings that most children say it are: affection, love and appreciation for help in the care of his grandfather. The negative feelings present in the majority of grandchildren are sadness, worry and anger at the grandfather disease situation. The effects on sleep were exclusively reported by the grandchildren who live with her grandfather. All the children participants agreed that they also look after for their grandparents, even the smallest and expressed it give them a great satisfaction

Introducción: El envejecimiento poblacional obliga a tomar en consideración la salud geriátrica como una prioridad emergente en salud pública. La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia la que, a su vez, es la principal causa de discapacidad en el adulto mayor, lo cual se traduce en un enorme costo social y económico. Por tal motivo, se considera de gran relevancia la realización de estudios de investigación que develen los factores asociados al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer para orientar las políticas de salud e intentar reducir el gran avance de la enfermedad a nivel mundial. Objetivo: Identificar el perfil clínico-epidemiológico de los pacientes con enfermedad de Alzheimer diagnosticados en los consultorios del servicio de neurología del Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión. Materiales y métodos: Se realizó un estudio observacional, descriptivo, de corte transversal del tipo serie de casos clínicos en el área de archivos de historias clínicas del Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión, donde se revisaron historias clínicas de los pacientes con enfermedad de Alzheimer diagnosticados en los consultorios del servicio de neurología del Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión. Los casos fueron localizados mediante la base de datos electrónica de la oficina de estadística del hospital y las hojas HIS correspondientes a la atención en consultorios externos del servicio de neurología durante el año 2010. Los datos fueron recolectados en una ficha electrónica de Microsoft Office Excel versión 2007, para su posterior transferencia y procesamiento en SPSS versión 15.0. Los estadísticos para el análisis incluyen el porcentaje para variables cualitativas, y la media, mediana, rango y desviación estándar para las variables cuantitativas. Resultados: Después de la revisión de las historias clínicas, 20 pacientes fueron considerados elegibles para ser incluidos en el estudio. La edad promedio de los sujetos fue de 80,35 (desviación estándar [DE] 9,172, rango 56-92) años, con una mayoría de mujeres (16 casos, 80%), residentes en Lima Metropolitana y el Callao en todos los casos en quienes se registró el dato (19/19). Se identificaron trastornos de la glucemia en el 50% de casos (8 casos de 16 pacientes en quienes se realizó la prueba) y anemia en el 47,1% (8/17). Se prescribió memantina en el 85% casos (17/20), en tanto que el en tanto que el 55% de los casos recibió algún tipo de antipsicótico (11/20). Conclusión: El perfil más frecuente del enfermo con enfermedad de Alzheimer corresponde a una mujer adulta mayor casada. Si bien la diabetes y la hipercolesterolemia se han reportado como factores de riesgo para enfermedad de Alzheimer, su presencia no ha sido notable en los casos observados, a diferencia de lo observado con la enfermedad hipertensiva. La anemia y la hiperuricemia constituyen hallazgos que merecen una mayor profundización en los estudios sucesivos. -- Palabras clave (DECS): Enfermedad de Alzheimer, Factores de riesgo, Historia Clínica del Paciente.
Tesis

En la siguiente tesis se desarrollará un estudio acerca de las características principales que debe tener el centro de día donde se realizarán procesos de rehabilitación para personas con el mal de Alzheimer. Este centro será diurno en donde los familiares puedan dejar a los pacientes a partir de las 8:00 am. hasta las 4:00 pm. Se realizarán terapias para así poder retrasar el avance drástico de la enfermedad. Ademas, las personas que necesiten de alojamiento por temas de desarrollo del tratamiento o como alojo temporal reemplazando los cuidados de su familia. Se realizó un estudio sobre algunos centros de día para rehabilitar a personas con dicha enfermedad en el mundo para poder establecer un análisis de las características que poseen y los ambientes y así puedan ser parte del nuevo Centro en el Perú. Estas, son características sobre ambientes, materiales constructivos, acabados y otras características en general, que serán tomadas en cuenta para el Centro de día. In the following thesis a study will be developed about the main characteristics that the day center where rehabilitation processes will be carried out for people with Alzheimer's disease. This center will be a day center where relatives can leave patients from 8:00 a.m. until 4:00 p.m. various types of teraphy will be carried out in order to suppress the drastic growth of the disease. In addition, people who need accommodation for treatment development issues or as a temporary shelter replacing the care of their family. A study was conducted on a few day centers to rehabilitate people with this disease in the world in order to establish an analysis of the characteristics patiens possess and the environments and thus they can be applied to the new Center in Peru. These are characteristics about environments, constructive materials, finishes and other characteristics in general, which will be taken into account for the development of the Day Center.
Tesis

Magíster en Psicología Clínica de Adultos
La presente investigación tiene por objetivo conocer y analizar las narrativas asociadas a la relación de pareja en el contexto de la enfermedad de Alzheimer, para lo cual se entrevistó a cinco esposos cuidadores de sus parejas, quienes padecen la enfermedad, pertenecientes al grupo de autoayuda de la Corporación Alzheimer Chile. La aproximación a la muestra fue realizada a través de entrevistas narrativas y su análisis fue desarrollado a partir del método de Lavob y Waletzky, cuyo objetivo es ordenar cronológicamente cada entrevista de acuerdo a 6 unidades. Esto permite realizar un análisis estructural y temático, el cual integra los conceptos del marco teórico, así como también los planteamientos formulados por la investigadora. Los resultados muestran que los esposos cuidadores reportan por un lado, los cambios reflejados en los enfermos, en cuanto a una desorientación de hechos, lugares y personas, así como también de una pérdida gradual de autonomía en su funcionamiento general. Por otro lado, de los cambios que visualizan en ellos mismos, están una sobre exigencia al brindar cuidado, el agotamiento físico y emocional que éste implica y los cambios en la manera de percibir a su pareja. Respecto a estos, se constata una sensación de extrañeza respecto a la imagen que ahora tienen de su pareja, por cuanto se desdibujan características de su personalidad, lo que genera en el esposo cuidador la experiencia de vivir lentamente un duelo en vida. Por otro lado, se da cuenta de los cambios en dos dimensiones constituyentes de la relación de pareja: la intimidad, en cuanto se ve reflejada una mayor dependencia y cambios en la manera de experimentar la sexualidad. Por otro lado, la dimensión del compromiso que señala en última instancia, la condición que permite mantenerse en la relación y prodigar al esposo enfermo el mejor de los cuidados

El clorpirifos (CPF) es un insecticida organofosforados ampliamente utilizado. Sus efectos neurotóxicos derivan principalmente de la inhibición de colinesterasas. Diferentes investigaciones han indicado efectos conductuales y cognitivos por exposición a CPF. En el presente trabajo, hemos estudiado los efectos neuroconductuales derivados de la exposición a una dosis aguda y dosis repetidas de CPF, en un modelo de ratón transgénico (Tg2576) portador de la mutación Swedish, responsable de una forma familiar de la enfermedad de Alzheimer. Se evaluaron los efectos sobre la actividad exploratoria, el aprendizaje y la memoria espacial y la coordinación motora. Se determinaron la actividad acetilcolinesterasa, los niveles de beta-amiloide (1-40, 1-42), la proliferación y diferenciación celular y la expresión de BACE1. Los resultados mostraron una mejora cognitiva en los Tg expuestos al CPF. Sin embargo, observamos un incremento en los niveles de A en los Tg tratados, que supondría a largo plazo un empeoramiento del proceso neurodegenerativo.
Chlorpyrifos (CPF) is a widely used organophosphate insecticide. Neurotoxic effects derive primarily from the inhibition of cholinesterase. Different studies have shown behavioral and cognitive effects of exposure to CPF. In the present study, we evaluated the neurobehavioral effects resulting from exposure to an acute dose and repeated doses of CPF, in a transgenic mouse model (Tg2576) carrying the Swedish mutation responsible for a familial form of Alzheimer's disease. We evaluated the effects on exploratory activity, learning and spatial memory and motor coordination. Acetylcholinesterase activity, levels of beta-amyloid (1-40, 1-42), proliferation and cell differentiation and expression of BACE1, were determined. The results showed cognitive improvement in Tg exposed to CPF. However, we observed an increase in the levels of A in the treated Tg, which would be a long term worsening of the neurodegenerative process.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa, progresiva y compleja que fue descrita por primera vez hace más de 100 años. Está considerada dentro del grupo de las demencias, siendo de estas la más frecuente (López-Pousa et al., 1999). Clínicamente la enfermedad se presenta con la pérdida progresiva de la memoria de corto alcance y a medida que avanza se produce la pérdida de la memoria de larga duración y el pensamiento abstracto. En la etapa más tardía de la enfermedad los pacientes se vuelven confusos y pierden la orientación del lugar y del tiempo. Estas manifestaciones clínicas son el resultado de una serie de cambios moleculares que se producen en el cerebro del paciente, relacionados con varias alteraciones histopatológicas que incluyen dos lesiones principales, las placas seniles extraneuronales y los ovillos neurofibrilares (ONF) (Selkoe, 2001). Se produce una degeneración de las neuronas involucradas en los procesos de la memoria, que incluye la muerte selectiva de algunas células nerviosas, la pérdida de sinapsis y la disminución en los niveles de determinados neurotransmisores (DeKosky and Scheff, 1990; Scheff et al., 1991; Masliah et al., 2001).

En el estudio patológico de los cerebros de los pacientes de la EA podemos observar un tamaño medio más pequeño que el de las personas sanas, atrofia cortical simétrica con afectación de todos los lóbulos, atrofia del lóbulo temporal medio y afectación de las áreas de asociación con respecto a las áreas motoras y sensoriales (Hof et al., 1990). Las estructuras subcorticales se hallan normalmente conservadas, excepto la amígdala que se encuentra gravemente afectada.

Desde el descubrimiento de la EA y hasta nuestros días muchos han sido las investigaciones realizadas con el objetivo de comprender el proceso de esta enfermedad; así como en la búsqueda de un tratamiento efectivo para cortar el curso de la misma. Si bien es cierto que mucho se ha avanzado en la comprensión bioquímica, molecular y clínica de la EA, mejorando en un alto grado la calidad de vida de los pacientes, no se ha podido encontrar un tratamiento que sea lo suficientemente efectivo para parar el avance progresivo de esta patología.

En los últimos años ha tomado fuerza el tratamiento de la enfermedad mediante técnicas de intervención conductual que pueden afectar beneficiosamente la salud cerebral y general del organismo, como el ejercicio físico (EF) y el enriquecimiento ambiental.

Para empezar, diversos estudios en modelos animales revelan las ventajas del EF sobre la salud y la función cerebral, muestran los efectos beneficiosos del inicio temprano de acceso a corto o largo plazo a una rueda de actividad, reduciendo el desarrollo de déficit cognoscitivos. Además, el EF también puede actuar sobre las afectaciones conductuales que afectan al enfermo de Alzheimer, como la ansiedad, la emotividad y los aspectos motores

Por lo que respecta al enriquecimiento ambiental, se trata en incrementar la estimulación y proporcionar oportunidades más ricas y variadas de interacción con el entorno social y físico del paciente.

En este estudio hemos utilizado el tratamiento de EF y el tratamiento con melatonina, un potente antioxidante, teniendo a la vista una serie de objetivos marcados de antemano, y que podríamos clasificar en un Objetivo General y seis Objetivos Específicos, detallados a continuación:

A) OBJETIVO GENERAL:

Determinar el valor preventivo y/o terapéutico del ejercicio físico voluntario en la enfermedad de Alzheimer, mediante su aplicación en el modelo de ratón tripletransgénico 3xTg-AD.

B) OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

1- Caracterizar las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.

2- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.

3- Determinar el estado de estrés oxidativo cerebral del ratón 3xTg-AD y el efecto del ejercicio físico voluntario sobre éste.

4- Determinar el valor terapéutico de la melatonina así como su combinación con el ejercicio físico en etapas avanzadas de la enfermedad en el ratón macho 3xTg-AD.

5- Determinar variaciones de proteínas neuronales relacionadas con los mecanismos cognitivos en la enfermedad de Alzheimer y con el ejercicio físico en el ratón 3xTg-AD.

6- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen por el déficit de las hormonas femeninas en el ratón hembra 3xTg-AD.

La presente tesis doctoral se centra en la investigación sobre los criterios diagnósticos del Deterioro Cognitivo Leve y el análisis de nuevos marcadores predictivos de la Enfermedad de Alzheimer. Este trabajo consta de diez capítulos articulados en los siguientes apartados: a) introducción y objetivos, b) estudios empíricos publicados, c) estudios empíricos en revisión, d) discusión general, limitaciones, implicaciones clínicas y perspectivas de futuro, y e) conclusiones. Los estudios empíricos que conforman esta tesis doctoral se han centrado en dos colectivos de interés: personas con Deterioro Cognitivo Leve (DCL) y en personas con Enfermedad de Alzheimer (EA). Los estudios realizados hasta la fecha acerca de la eficacia de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas en personas con EA no han mostrado un impacto significativo en la independencia y funcionalidad en las actividades de la vida diaria de las personas con EA. Por este motivo, en los últimos años se ha incrementado el interés por identificar de manera precoz a las personas con un alto riesgo de progresión a EA, con el objetivo de proporcionar intervenciones centradas en la prevención de la enfermedad en lugar de proporcionar tratamientos sintomáticos. El DCL como categoría diagnóstica utilizada para identificar a personas con alteraciones cognitivas superiores a lo esperable por edad, que mantienen su independencia en las actividades de la vida diaria, ha mostrado utilidad para identificar a las personas con un riesgo elevado de desarrollar EA. Sin embargo, el DCL no está exento de limitaciones para discriminar a personas sanas de personas con alteración cognitiva, ni tampoco para identificar el tipo de variables más eficaces para estimar el riesgo de progresión a EA. La presente tesis doctoral se centra en el estudio de la necesidad y la utilidad del DCL como entidad diagnóstica para identificar a las personas con mayor riesgo de progresión a EA. Para ello se han determinado cuatro objetivos principales con cinco estudios empíricos. Los principales resultados de cada uno de los estudios aparecen recogidos en los capítulos 3-7. En las dos últimas secciones se discuten los hallazgos más relevantes obtenidos en cada uno de los estudios empíricos, sus limitaciones, sus implicaciones clínicas y las perspectivas de futuro para las neurociencias en general y la neuropsicología en particular. En el primer estudio examinamos la eficacia de las diferentes intervenciones cognitivas para personas con EA. En este estudio, en forma de meta-análisis jerárquico, se comparó la eficacia de programas de estimulación cognitiva, entrenamiento cognitivo y rehabilitación cognitiva con grupos placebo en variables relacionadas con la cognición y la funcionalidad en actividades de la vida diaria. En el estudio se controló el efecto de variables que pueden afectar significativamente al tamaño del efecto como la edad, el sexo, el nivel educativo, el riesgo de sesgo, el tamaño de la muestra, la duración de la intervención, la proporción de mortalidad de la muestra o la gravedad de la enfermedad, Los resultados mostraron que los efectos de la estimulación cognitiva y el entrenamiento cognitivo son nulos o irrelevantes en variables cognitivas y funcionales cuando se comparan con grupos placebo. Sin embargo, aunque la rehabilitación cognitiva tampoco mostró efectos significativos en tareas cognitivas estándar, sí mostró efectos significativos relevantes en las tareas entrenadas. El segundo estudio, centrado en población con Deterioro Cognitivo Leve, analizó mediante meta-regresión jerárquica el riesgo de progresión a Enfermedad de Alzheimer en los cuatro subtipos de DCL: amnésico vs. no-amnésico y de dominio único vs. multidominio. En este estudio se controló el efecto de variables que pueden afectar significativamente el tamaño del efecto como los tamaños de las muestras, la fuente de estudio (clínicas vs. comunidad), el formato de diagnóstico (algoritmo vs. comité de expertos), el diagnóstico ciego de EA o el número de variables incluidas en la evaluación neuropsicológica. Nuestros resultados mostraron que el DCL amnésico presenta un mayor riesgo de progresión a EA que el DCL no-amnésico, sin diferencias entre el DCL amnésico de dominio único y el multidominio, así como la influencia de otras variables en la estimación del riesgo. En el tercer estudio se analizó la variabilidad normal en personas cognitivamente sanas evaluadas mediante una batería neuropsicológica. Los resultados mostraron que la mayoría de las personas sanas obtienen hasta dos puntuaciones iguales o mayores que 1.5 desviaciones estándar por debajo de la media cuando se aplican nueve tests que evalúan diferentes habilidades cognitivas. Al utilizar tres puntuaciones bajas como criterio diagnóstico de DCL se observó que la identificación de personas con un mayor riesgo de EA fue superior en comparación con los criterios originales y otros criterios estándar para el diagnóstico de DCL. Los dos últimos estudios analizaron la utilidad de las alteraciones de memoria para identificar a las personas con mayor riesgo de progresión a EA. En concreto, el cuarto estudio analizó los efectos de la práctica en una tarea de memoria verbal en personas cognitivamente sanas, y los resultados se utilizaron para identificar a las personas con DCL que no presentaban efectos de la práctica en la mima tarea. Los efectos de la práctica demostraron ser más eficaces que los datos genéticos (APOE) y de metabolismo cerebral para identificar a las personas con DCL y un mayor riesgo de progresión a EA. El último estudio analizó la utilidad de las alteraciones en tareas de memoria verbal y de memoria visual para identificar a las personas con DCL y un mayor riesgo de progresión a EA. Los resultados mostraron que las personas con alteraciones de memoria presentan más riesgo de EA que las personas sin alteración cognitiva con independencia del tipo de memoria alterado. Asimismo, las personas con alteraciones verbales o alteraciones visuales presentan un riesgo similar, mientras que las personas con alteraciones verbales y visuales presentan el mayor riesgo de progresión a EA. En el capítulo 9 se discuten los principales hallazgos obtenidos en cada estudio empírico junto con las limitaciones, las implicaciones clínicas y las perspectivas de futuro, y se sugieren nuevas líneas de investigación que aumenten el conocimiento científico sobre el riesgo de progresión a EA en personas con DCL. Las conclusiones más relevantes que se pueden extraer de los estudios que conforman esta tesis doctoral son que es necesario incluir la variabilidad normal en el rendimiento en tareas cognitivas para identificar con mayor precisión a las personas con el riesgo más alto de progresión a EA, para lo cual es necesario aplicar conjuntamente tareas de memoria verbal y tareas de memoria visual en la evaluación neuropsicológica. Asimismo, es necesario desarrollar nuevos programas de intervención para personas con EA centrados en sus necesidades y en actividades relevantes para la independencia en las actividades de la vida diaria de estas personas, así como utilizar medidas de evaluación relacionadas con las tareas entrenadas que identifiquen con mayor precisión los efectos de las intervenciones cognitivas.