Academic literature on the topic 'Enfermedades y defectos'

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la inmunodeficiencia primaria sintomática más prevalente: se estima un caso entre 10 000 a 50 000 habitantes. Esta enfermedad heterogénea se caracteriza por disminución de las inmunoglobulinas séricas, una producción deficiente de anticuerpos específicos tras la vacunación y por infecciones bacterianas recurrentes, en particular de los tractos respiratorio y gastrointestinal. Un subgrupo de pacientes se caracteriza por manifestaciones adicionales, a menudo predominantes, de desregulación inmunitaria en lugar de inmunodeficiencia pura. Aproximadamente, 30 % de los pacientes con IDCV desarrolla autoinmunidad. La mitad de las complicaciones se puede atribuir a citopenia autoinmunitaria, pero también a otros tipos de autoinmunidad tales como enfermedades autoinmunitarias específicas de órganos, que se manifiestan a menudo como enfermedad inflamatoria: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celiaca, enfermedad pulmonar intersticial, algunas formas de artritis, vitíligo y muchas otras. Nuevos defectos monogénicos aclaran el mecanismo inmunopatológico que provoca la coincidencia de inmunodeficiencia y autoinmunidad. Las enfermedades autoinmunitarias se han convertido en el principal desafío clínico en la IDCV, con nuevas herramientas de diagnóstico, especialmente genéticas, que mejoran la comprensión de las formas variantes de desregulación inmunitaria.

Las anemias raras y los fallos medulares hereditarios son enfermedades hematológicas caracterizadas, respectivamente, por una disminución de la concentración de hemoglobina o por diversos grados de defectos en la producción de células hematopoyéticas que conducen desde una citopenia de un solo linaje hasta una de múltiples linajes. Son enfermedades raras y difíciles de diagnosticar debido a la heterogeneidad clínica, citológica y genética. En este artículo abordaremos en primer lugar el diagnóstico de las anemias raras y sus causas principales: fallos medulares, defectos del hematíe y trastornos del metabolismo de los factores de maduración eritrocitario. Seguidamente introduciremos los fallos medulares hereditarios y su patología asociada, como son las malformaciones congénitas y la predisposición tumoral, haciendo especial hincapié en los más frecuentes: la anemia de Fanconi, la disqueratosis congénitca, la anemia de Diamond-Blackfan y el síndrome de Shwachman-Diamond.

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) constituyen un grupo de más de 300 defectos innatos del sistema inmunitario, tanto en sus componentes hematopoyéticos como en los no hematopoyéticos. Dichos defectos pueden presentarse con un amplio espectro de manifestaciones clínicas, ya sea con infecciones (comunes recurrentes, comunes graves, o raras y graves), inflamación, autoinmunidad, malignidad, o alergia. Anteriormente clasificadas como “enfermedades raras”, las inmunodeficiencias primarias no son tan raras como se pensaba: actualmente se estima que éstas afectan a más de seis millones de personas en el mundo, sin distinciones geográficas, de sexo o edad.

Las inmunodeficiencias primarias constituyen un grupo de más de 300 defectos innatos del sistema inmunitario, tanto en sus componentes hematopoyéticos como en los no-hematopoyéticos. Dichos defectos pueden presentarse con un amplio espectro de manifestaciones clínicas, ya sea con infecciones (comunes recurrentes, comunes graves, o raras y graves), autoinflamación, autoinmunidad, malignidad y/o alergia. Anteriormente clasificadas como “enfermedades raras”, las inmunodeficiencias primarias no son tan raras como se pensaba: hoy en día se estima que afectan a más de seis millones de personas alrededor del mundo, sin distinciones geográficas, de género o edad.

La terapia génica se define como los procedimientos de transferencia de material genético a órganos específicos, con el propósito de producir efectos terapéuticos para así corregir defectos o enfermedades genéticas, ya sea de forma directa (in vivo) o indirecta (ex vivo), a través del uso de células como vehículo de liberación. Las enfermedades oculares, principalmente las maculares, tienen un alto componente genético. Esto ha llevado a varios estudios que sugieren tratamientos alternativos como la terapia génica para su manejo. Los estudios han concluido que la terapia génica es una estrategia terapéutica novedosa y prometedora que podría proporcionar una forma más efectiva para tratar estas enfermedades. El objetivo de este artículo es presentar una revisión de los conceptos de la terapia génica, los tipos de vectores y la terapia génica en las distrofias retinianas.

La hiperplasia adrenal congénita corresponde a un grupo de enfermedades heredadas con defectos enzimáticos que pueden comprometer la biosíntesis del cortisol. La deficiencia de la enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 es una causa rara de este defecto en la que el desarrollo genital masculino se encuentra alterado y presenta una virilización leve en las mujeres afectadas. En humanos se han descrito dos isoenzimas, la tipo I y la tipo II, codificadas por los genes HSD3B1 y HSD3B2, respectivamente, con una distribución tisular específica. Los programas de tamización de la hiperplasia adrenal congénita reportan elevación paradójica de la 17-hidroxiprogesterona secundaria al efecto periférico de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, isoenzima de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que tiene una constante de Michaelis menor con el sustrato. A pesar de la baja prevalencia el estudio de este defecto ha tenido importantes avances en cuanto a la información molecular y el diagnóstico hormonal, datos que han sido respaldados por la identificación de la alteración genética y han disminuido la posibilidad del sobrediagnóstico; evento que se estaba presentado frecuentemente con los puntos de cortes establecidos inicialmente para el diagnóstico de la enfermedad, sobre todo en sus formas leves.

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades de baja incidencia, causadas por defectos en genes involucrados en el desarrollo, mantenimiento y regulación del sistema inmune. La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la inmunodeficiencia sintomática más común de la edad adulta. Tiene una prevalencia aproximada de 1 en 25 000-50 000 en la población general, con un retraso en el diagnóstico entre 6-7 años. Las manifestaciones clínicas de la IDCV, constituyen 6 categorías principales: infecciones, complicaciones pulmonares, enfermedad granulomatosa o linfocítica policlonal, autoinmunidad, enfermedades gastrointestinales y neoplasias. La mayoría de los pacientes debe tener al menos una de las siguientes manifestaciones clínicas (infección, autoinmunidad, linfoproliferación). No obstante, el diagnóstico de IDCV puede ser conferido en pacientes asintomáticos especialmente en casos familiares. Las causas secundarias de hipogammaglobulinemia, deben ser descartadas en cualquier paciente que reúna los criterios diagnósticos para IDCV, ya que el tratamiento puede ser totalmente diferente al que se requiere para la IDCV. Debido a que la IDCV comprende un grupo heterogéneo de síndromes con producción deficiente de anticuerpos de tipo primario, el número potencial de entidades dentro de este grupo se desconoce. Los pacientes con IDCV sufren diversas complicaciones que se consideran pronósticas. En ausencia de directrices claras de su búsqueda, se recomienda que durante la evaluación inicial se indague intencionadamente enfermedad linfoproliferativa, enfermedad pulmonar, hepática y autoinmunidad. Los intervalos en los cuales deben realizarse no están claros, pero se pueden requerir varias evaluaciones al año, de acuerdo con la evolución clínica del paciente.

Las miopatías metabólicas son un grupo de trastornos genéticos que disminuyen la capacidad del músculo esquelético para utilizar sustratos energéticos y sintetizar ATP. Estas alteraciones pueden clasificarse en tres tipos fundamentalmente: i) trastornos del metabolismo de los carbohidratos (del glucógeno y de la glucosa), ii) defectos del metabolismo lipídico, y iii) alteraciones de la fosforilación oxidativa –OXPHOS-. Las dos primeras se deben a deficiencias enzimáticas de las rutas metabólicas de degradación y síntesis de glúcidos y lípidos y muestran diversas manifestaciones clínicas, pero una buena parte de ellas cursan con intolerancia al ejercicio. Aunque un buen número de pacientes con estos trastornos musculares presentan síntomas en la infancia, el diagnóstico normalmente se retrasa hasta la segunda y tercera década de la vida. Por tanto, reconocer las características clínicas de estas deficiencias conduce a un diagnóstico precoz y a un mejor tratamiento. Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos originados por una deficiencia en la síntesis de ATP a través del sistema de fosforilación oxidativa. Este sistema está formado por proteínas codificadas en los dos genomas de la célula (nuclear y mitocondrial) y, por tanto, pueden presentar un modelo de herencia mendeliano o materno. En esta revisión se describirán las características especiales del sistema genético mitocondrial y las principales mutaciones que causan enfermedades en humanos.

Es importante y crucial comenzar de forma comprometida afrontar las diferentes enfermedades oculares enmarcadas cronológicamente según estudios estadísticos, epidemiológicos y demográficos en cada región del país para mejorar el nivel de atención de la población. Esto conllevaría a formar equipos multidisciplinarios que trabajen de manera intersectorial para combatir las patologías prevalentes de los problemas oculares: en neonatos como la Retinopatía de la Prematuridad (ROP), el Retinoblastoma, los defectos visuales y la ambliopía de la infancia y la adolescencia; afecciones infecciosas y degenerativos de la superficie ocular como el pterigion, causa importante de ceguera, diversas tipos de conjuntivitis y úlceras corneales que comprometen la visión; y en el adulto mayor, glaucoma, catarata y de problemas de retina, mácula y vítreo asociados a enfermedades sistémicas, metabólicas y degenerativas.

El documento digital no refiere asesor
Determina las características clínicas, características del tratamiento oncológico – reconstructivo y el grado de recuperación de las funciones de la lengua en la cobertura inmediata con colgajo radial libre para defectos linguales post hemiglosectomia en el INEN. El estudio es de tipo observacional retrospectivo descriptivo, realizado en el Servicio de Cirugía Plástica del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) en 45 paciente post hemiglosectomia por cáncer de lengua, a quienes se les realizó la cirugía de cobertura inmediata con colgajo radial libre en el periodo 2003 al 2012, que cumplían con los criterios de selección. Se aplicó una ficha de recolección de datos y luego se utilizó el paquete estadístico SPSS 15 para Windows. El grupo etáreo más frecuente fueron de 41 a 50 años, con una media de 46 años. La localización más frecuente del tumor fue la lengua oral, con un 95% de los casos, de los cuales todos se localizan en el borde lateral de la lengua oral. El estadio clínico más frecuente es el III con un 67% de casos. La resección quirúrgica más frecuente fue la Hemiglosectomia con un 86% de los casos. El tratamiento coadyuvante más frecuente es la Radioterapia (RT) postoperatoria en el 91% de los casos. La localización más frecuente de la zona dadora del colgajo radial libre fue el antebrazo izquierdo con un 91% de casos. El vaso arterial receptor más frecuente fue la arteria facial con un 57% de los casos. El tipo de anastomosis arterial fue en todos los casos de tipo término terminal. El vaso venoso receptor más frecuente fue la vena yugular interna con un 49% de los casos. El tipo de anastomosis venosa más frecuente fue la término lateral con un 58% de casos. La cantidad de anastomosis venosas por cada colgajo radial libre más frecuentemente utilizadas es la doble con un 60% de casos. En los casos de anastomosis venosa única en todos ellos fue con la v. cefálica. La media del tiempo operatorio (resección quirúrgica y reconstrucción) fue de 8 horas. La media de la estancia post operatoria es de 8 días. La mitad de los casos no presentaron complicaciones en la zona dadora del colgajo radial libre; La tasa de éxito del 86% de los casos. El grado de Inteligibilidad del habla más frecuente es el habla con errores ocasionales con un 71% de casos. El grado de deglución más frecuente es la deglución sin problemas con un 43% de casos. Se concluye que las características clínicas en la gran mayoría de los casos fue una localización del tumor en el borde lateral de la lengua oral, el estadio clínico más frecuente fue el III y la media de la edad fue 46 años. El tratamiento oncológico más frecuente fue la Hemiglosectomia más disección radical modificada de cuello tipo II, con Radioterapia (RT) postoperatoria. El tratamiento reconstructivo con colgajo radial libre utilizó una anastomosis arterial en todos los casos de tipo término terminal y el vaso arterial receptor más frecuente fue la arteria facial, el tipo de anastomosis venosa más frecuente fue la término lateral, la anastomosis doble y el vaso venoso receptor más frecuente fue la vena yugular interna. La media del tiempo operatorio fue de 8 horas y la media de la estancia post operatoria es de 8 días. La tasa de éxito del 86% de los casos. El grado de inteligibilidad del habla en la gran mayoría es un habla inteligible con errores ocasionales y un grado de deglución en la mayoría de casos fue una deglución sin problemas.
Trabajo académico

El presente trabajo doctoral evalúa las características clínicas de lospacientes con enfermedad de Behçet (EB) en la Comunidad Valenciana, asícomo los mecanismos implicados en su tendencia trombótica. Su estado dehipercoagulabilidad se analiza determinando los niveles de losinhibidores de la coagulación proteína C, proteína C activada (APC),proteína S y antitrombina, y las mutaciones G20210A de la protrombina,(PTG20210A), factor V Leiden (FVLeiden) y C677T del gen de la MTHFR,así como los niveles de homocisteína, anticoagulante lúpico y anticuerposanticardiolipina. También se investiga el papel que los parámetroshemorreológicos, la fibrinolisis y activación plaquetaria pueden jugaren la patogenia de eventos trombóticos. Nuestros resultados sugieren laconveniencia de determinar, en pacientes con EB, las mutaciones masfrecuentes en nuestro medio, PTG20210A y FV Leiden, y los niveles de APCy TAFI, para detectar los pacientes con mayor riesgo trombótico yaplicar las medidas profilácticas adecuadas en situaciones clínicas deespecial riesgo trombótico.
Behçet's disease (BD) is a chronic inflammatory disorder in whichthrombosis occurs in about 30% of patients. We evaluate Behcetdisease characteristics in the Valencia Community and the thromboticmechanisms in these disease. Thrombophilic defects,hyperhomocysteinemia, acquired thrombophilic risk factors,antithrombin, protein C and protein S levels, factor V Leiden, theprothrombin G20210A mutation, the methylenetetrahydrofolatereductase C677T polymorphism, and acquired thrombophilic riskfactors, including anticardiolipin antibodies, lupus anticoagulant, andserum homocysteine levels were evaluated. By the other handhemorheologic parameters were evaluated. Our results recommendPTG20210A, FV Leiden and APC levels evaluation in patients withBehcet´s disease in order to apply prophylactic treatments in case ofthrombotic risk situations.

Numerosos estudios han relacionado la enfermedad de Alzheimer (EA) con defectos mitocondriales. Tales defectos incluyen anomalías de tipo estructural, bioquímico y genético. Entre las de tipo genético destacan los reordenamientos y las mutaciones puntuales descritas en el DNA mitocondrial (mtDNA). Otros estudios no han podido confirmar esos hallazgos. Objetivo: Estudiar la incidencia de defectos en el mtDNA (mutaciones puntuales, reordenamientos, depleción, reducción en la expresión de genes mitocondriales) de pacientes con EA y la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial y determinar las posibles diferencias respecto a individuos control. Pacientes y métodos. Necropsias de cerebelo, córtex frontal e hipocampo de pacientes con EA y controles. También se dispuso de sangre de enfermos vivos diagnosticados de EA y de controles. Resultados: No se observaron diferencias entre pacientes y controles, ni en tejidos cerebrales ni en sangre en los análisis realizados mediante Southern. No se halló asociación entre las mutaciones puntuales analizadas, reordenamientos, depleción o reducción en la expresión de genes mitocondriales y la EA. Pacientes y controles mostraros similares tasas de respiración y actividades enzimáticas de los complejos respiratorios, tampoco hubo diferencias significativas al estudiar la peroxidación (indicador del estrés oxidativo) en pacientes y controles. Conclusiones. Los resultados obtenidos no apoyan la hipótesis de una implicación mitocondrial en la EA en los pacientes analizados, lo cual no descarta la posible existencia de otras mutaciones puntuales en otras regiones no analizadas y/o eventualmente de otros defectos mitocondriales no analizados en esta tesis que contribuyan al desarrollo de la EA.
There is mounting evidence for mitochondrial involvement in neurodegenerative diseases including Alzheimer's and Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. Defects in mitochondrial oxidative phosphorylation have frequently been associated with Alzheimer's disease (AD). Cybrid technology has facilitated the study of energy metabolism in AD, suggesting that the most consistent mitochondrial electron transport chain (ETC) defect reported in AD, a deficit in cytochrome c oxidase, could be determined by the mitochondrial genome (mtDNA). These and other findings have raised the issue of whether genetic alterations, inherited or acquired, underlie the disordered energy metabolism. The study of mitochondrial genetics in AD patients has been performed with the idea that any mtDNA defect has potential consequences in ETC, contributing to mitochondrial dysfunction through ATP production impairment, which could interfere among others, with calcium homeostasis, amyloid metabolism and reactive oxygen species generation, enhancing the susceptibility of neurons to cell death.

Els trastorns genètics congènits són importants a tots els nivells assistencials a causa de la seva càrrega important per a les persones i les societats afectades. Poden ser causats per factors genètics o desencadenats per exposicions ambientals. Una elevada prevalença de matrimonis consanguinis és present a moltes comunitats de tot el món, especialment als països de l’Orient Mitjà i el nord d’Àfrica. A causa de les altes taxes de consanguinitat en aquestes poblacions, hi ha un augment de la taxa de trastorns congènits monogènics, inclosa la pèrdua auditiva autosòmica recessiva no síndrome (NSAHL). La condició NSAHL explica molts defectes congènits i discapacitats entre els naixements vius dels Emirats Àrabs Units i els àrabs. Per tant, desentranyar les causes genètiques dels NSAHL és de gran valor per a les famílies i la societat en general. Aquestes troballes conduiran al desenvolupament de proves de cribratge molecular precises i a millorar el consell genètic. Els recents avenços en tecnologies com els marcadors de microsatèl·lits, la seqüenciació d’exomes clínics i la seqüenciació d’exomes sencers van revolucionar la investigació genètica. Han revelat els defectes genètics de moltes afeccions monogèniques i la co-segregació entre els probands familiars. Per tant, pretenem identificar les causes genètiques de NSAHL subjacents a un ampli espectre de condicions congènites en la població àrab. Els pacients van ser reclutats i avaluats clínicament per un genetista expert. Els principals enfocaments van ser: (i) localitzar les regions homozigotes de cada família en particular mitjançant el mapatge de l’homozigosi, (ii) seqüenciar l’exoma clínic i complet de les persones afectades mitjançant una plataforma de seqüenciació de nova generació per revelar totes les variants, incloses les mutacions patògenes, finalment ( iii) realitzar assaigs funcionals per validar o descartar la patogenicitat de les variants identificades. Vam trobar que el LH heretat era elevat en la població àrab a causa del matrimoni consanguíni. Els gens GJB2, CLDN14 i TMC1 es van trobar relacionats amb HL entre les poblacions àrabs. Els nostres resultats proporcionen nous marcadors genètics per a l’assessorament genètic, el diagnòstic prenatal i postnatal de LH en la població àrab.
Los trastornos genéticos congénitos son importantes en todos los niveles de atención médica debido a su importante carga para las personas y sociedades afectadas. Pueden ser causadas por factores genéticos o ser provocadas por exposiciones ambientales. Hay una alta prevalencia de matrimonios consanguíneos en muchas comunidades de todo el mundo, especialmente en los países del Medio Oriente y África del Norte. Debido a las altas tasas de consanguinidad en estas poblaciones, existe una mayor tasa de trastornos monogénicos congénitos, incluida la pérdida auditiva autosómica recesiva no sindrómica (NSAHL). La condición NSAHL representa muchos defectos de nacimiento y discapacidades entre los nacidos vivos en los Emiratos Árabes Unidos y los árabes. Por lo tanto, desentrañar las causas genéticas de los NSAHL es de gran valor para las familias y la sociedad en su conjunto. Estos hallazgos conducirán al desarrollo de pruebas de detección molecular precisas y mejorarán el asesoramiento genético. Los avances recientes en tecnologías como los marcadores de microsatélites, la secuenciación clínica del exoma y la secuenciación del exoma completo revolucionaron la investigación genética. Han revelado los defectos genéticos de muchas condiciones monogénicas y la co-segregación entre los probandos familiares. Por lo tanto, nuestro objetivo es identificar las causas genéticas de NSAHL subyacentes a un amplio espectro de condiciones congénitas en la población árabe. Los pacientes fueron reclutados y evaluados clínicamente por un genetista experto. Los enfoques principales fueron: (i) localizar las regiones homocigotas en cada familia en particular mediante el mapeo de homocigosis, (ii) secuenciar el exoma completo y clínico de los individuos afectados utilizando la plataforma de secuenciación de próxima generación para revelar todas las variantes, incluidas las mutaciones patógenas, finalmente ( iii) realizar ensayos funcionales para validar o descartar la patogenicidad de las variantes identificadas. Descubrimos que el LH heredado era alto en la población árabe debido al matrimonio consanguíneo. Se encontró que los genes GJB2, CLDN14 y TMC1 están relacionados con HL entre las poblaciones árabes. Nuestros hallazgos proporcionan nuevos marcadores genéticos para el asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal y posnatal del HL en la población árabe.
Congenital genetic disorders are important at all healthcare levels due to their significant burden on affected individuals and societies. They may be caused by genetic factors or be triggered by environmental exposures. A high prevalence of consanguineous marriages is present in many communities worldwide, especially countries of the Middle East and North Africa. Due to high consanguinity rates in these populations, there is an increased rate of congenital monogenic disorders, including non-syndromic autosomal recessive hearing loss (NSAHL). The NSAHL condition accounts for many birth defects and disabilities among live births in UAE and Arabs. Therefore, unraveling the genetic causes of NSAHLs is of great value for families and society as a whole. These findings will lead to the development of accurate molecular screening tests and improving genetic counseling. The recent advances in technologies such as microsatellite markers, clinical-exome sequencing, and whole-exome sequencing revolutionized genetic research. They have revealed the genetic defects of many monogenic conditions and the co-segregation among the family probands. Therefore, we aim to identify the genetic causes of NSAHL underlying a broad spectrum of congenital conditions in the Arab population. Patients were recruited and clinically evaluated by an expert geneticist. The main approaches were : (i) localize the homozygous regions in each particular family using homozygosity mapping, (ii) sequence the whole- and clinical exome of affected individuals using next-generation sequencing platform to reveal all variants including the pathogenic mutations, finally (iii) perform functional assays to validate or rule out the pathogenicity of the identified variants. We found that the inherited HL was high in the Arab population due to consanguineous marriage. GJB2, CLDN14 and TMC1 genes found to be related with HL among the Arab populations. Our findings provide new genetic markers for genetic counseling, prenatal and postnatal diagnosis of HL in the Arab population.

En este proyecto de tesis, hemos desarrollado 3 nuevos procedimientos por electroforesis capilar (CZE) para el estudio de pacientes con errores congénitos del metabolismo. Es un proyecto de investigación de base tecnológica, ya que se han aplicado los conocimientos de la doctoranda en Química para un desarrollo de procedimientos complejos, que os han permitido avanzar en la identificación de pacientes con enfermedades metabólicas. Estos avances se han plasmado en 3 publicaciones científicas en revistas internacionales. En el primer objetivo, hemos aplicado un procedimiento previamente validado en nuestro laboratorio para el diagnóstico de pacientes con defectos congénitos de la glicosilación (CDG). Gracias a este nuevo procedimiento, hemos podido identificar dos nuevos pacientes que habían pasado desapercibidos con los métodos de análisis convencionales (Casado et al, Cerebellum 2012). Además, el mayor grado de automatización de nuestro procedimiento frente al clásico por isoelectroenfoque permite analizar series más largas de pacientes y cuantificar las diferentes forma s de sialotransferrina en función de su grado de glicosilación, que es el biomarcador para los defectos CDG. En el segundo objetivo, nos propusimos estandarizar la cuantificación del neurotransmisor GABA en líquido cefalorraquídeo de pacientes neuropediátricos, ya que no existían referencias previas que detallaran dicho procedimiento (las disponibles, se basan principalmente en experimentación animal). Conseguimos separar GABA de glutamina, aminoácido que coeluía con el GABA y que está unas 5.000 veces más concentrado. Una vez superados los obstáculos técnicos, establecimos valores de referencia de GABA para una población pediátrica y estudiamos diferentes pacientes con trastornos neurológicos de la infancia. A destacar, que se demostró la utilidad de la determinación de GABA para la monitorización de tratamientos antiepilépticos, ya que muchos de ellos modulan el metabolismo del GABA para reducir las crisis epilépticas. Este trabajo ha sido publicado en la revista Electrophoresis (Casado et al, 2013). En el último objetivo, nos propusimos desarrollar un nuevo procedimiento para el análisis de oligosacáridos en orina, como herramienta para el estudio de pacientes con enfermedades lisosmales y del metabolismo de carbohidratos. En ese caso, la única alternativa tradicional es la cromatografía en capa fina, método no automatizable, largo y poco sensible. Hemos conseguido desarrollar un procedimiento por CZE y detección de fluorescencia inducida por láser que mejora considerablemente el método utilizado convencionalmente en la mayoría de laboratorios que estudian a este tipo de pacientes. Este nuevo procedimiento ha sido recientemente aceptado para publicación (Casado et al, Anal Bioanal Chem 2014).
In this thesis project, we have developed 3 new capillary electrophoresis (CZE) procedures for the study of patients with inborn errors of metabolism. This project has a technical approach, se we have taken advantage of the Chemistry knowledge of the student candidate, which allowed us to progress in the identification of new patients with inborn errors of metabolism and other neurological conditions in paediatric patients. These advances have been published in 3 different international scientific journals. In the first aim, we have applied a previously validated procedure in our laboratory for the diagnosis of patients with congenital disorders of glycosylation (CDG). We were able to identify 2 new cases with a very mild phenotype, who were misdiagnosed with the classical diagnostic procedures (Casado et al, Cerebellum 2012). Moreover, this method allows the analysis of large series of patients, since it is automatable. Furthermore, it allows the quantification of the different forms of sialotransferrin according to its glycosylation pattern, which is the more important biomarker for the study of patients with CDG syndromes. In the second aim, we standardized the quantification of the neurotransmitter GABA in cerebrospinal fluid of neuropediatric patients, since there was not scientific references about this topic (only procedures for the analysis of GABA in animal models were available). We got to separate GABA from glutamine, which co-eluted with GABA and it is about 5,000 times more concentrated than GABA is. Once these technical problems were solved, we established reference values for a paediatric population and we analyzed GABA in a cohort of neuropaediatric patients. As a milestone, we demonstrated that GABA analysis may be useful for the monitoring of antiepileptic therapy, since several antiepileptic drugs modulate GABA metabolism. This work has been published in Electrophoresis journal (Casado et al, 2013). For the last aim, we planned to develop a new procedure for the analysis of urinary oligosaccharides, as a diagnostic tool for the study of patients under the suspicion of having some lysosomal storage diseases and also those with some carbohydrate metabolism defects. The only diagnostic tool generally accepted for this purpose is a thin layer chromatography method (TLC), which is time-consuming, not automatable and probably no sensitive enough for identification of some patients with mild phenotypes. We have developed a new CZE procedure with laser-induced fluorescence detection which dramatically improves the conventional TLC method. The description and validation of this new procedure has been recently accepted for publication (Casado et al, Anal Bioanal Chem 2014).

Les cardiopaties congènites que cursen amb hiperaflux pulmonar resulten en una disfunció endotelial progressiva de la vasculatura pulmonar, que en part és dependent d’una disminució en la via de senyalització de l’òxid nítric (NO). En un model animal oví de cardiopatia congènita amb hiperafluxe pulmonar hem demostrat prèviament una disrupció en l’homeòstasis de la carnitina, que s’associa a disfunció mitocondrial i que contribueix tant al desacoblament de la sintassa d’òxid nítric endotelial (eNOS) com a una reducció del NO disponible. Aquest projecte de tesi doctoral té com a objectiu testar la hipòtesi que el tractament precoç amb L-carnitina mantindrà l’homeòstasis de la carnitina, la funció mitocondrial i la senyalització del NO en un model animal oví de cardiopatia congènita amb hiperaflux pulmonar. Mètodes: En l’última fase de la gestació, es va inserir intra-úter una comunicació aorto-pulmonar en 13 fetus de bens. Després d’un part espontani, els xais van rebre tractament diari amb L-carnitina (n = 7; 100 mg / kg / dia) o el seu vehicle (n = 6). Un grup addicional d’11 xais amb flux pulmonar normal va servir de control. Resultats: En comparació als xais amb hiperaflux pulmonar tractats amb vehicle, els xais tractats amb L-carnitina van presentar a les 4 setmanes d’edat postnatal una disminució en els nivells d’acilcarnitina i en la raó acilcarnitina/carnitina lliure. Aquests canvis es van correlacionar amb un augment en els nivells i en l’activitat de l’enzim carnitina acetiltransferasa (CRAT), alhora que amb una disminució dels nivells de CRAT nitrada i de la raó làctic/pirúvic. A més, els xais tractats amb carnitina van presentar una reducció significativa dels nivells de la proteïna Hsp70, en correlació amb un augment de les interaccions eNOS/Hsp90, de l’activitat NOS i dels nivells NOx, a la vegada que amb una disminució dels nivells de superòxid derivat d’eNOS. Finalment, l’administració d’acetilcolina va disminuir significativament la resistència pulmonar vascular esquerra només en els xais tractats amb L-carnitina. Conclusions: El tractament precoç amb L-carnitina pot millorar i/o atenuar el declivi de la funció endotelial que caracteritza els nens amb cardiopaties congènites associades a hiperaflux pulmonar, amb potencials implicacions clíniques rellevants que justifiquen continuar investigant.
Las cardiopatías congénitas que cursan con hiperaflujo pulmonar resultan en una disfunción endotelial progresiva de la vasculatura pulmonar, que en parte es dependiente de una disminución en la vía de señalización del óxido nítrico (NO). En un modelo animal ovino de cardiopatía congénita con hiperaflujo pulmonar, hemos demostrado previamente una disrupción en la homeostasis de la carnitina, que se asocia a una disfunción mitocondrial i que contribuye tanto al desacoplamiento de la sintasa del óxido nítrico endotelial (eNOS) como a una reducción del NO disponible. Este proyecto de tesis doctoral tiene como objectivo testar la hipótesis de que el tratamiento precoz con L-carnitina mantendrá la homeostasis de la carnitina, la función mitocondrial y la señalización del NO en un modelo animal ovino de cardiopatía congénita con hiperaflujo pulmonar. Métodos: En la última fase de la gestación, se insertó intra-útero una comunicación aorto-pulmonar en 13 fetos de corderos. Tras un parto espontáneo, los corderos recibieron tratamiento diario con L-carnitina (n=7; 100 mg/kg/día) o su vehículo (n=6). Un grupo adicional de 11 corderos con flujo pulmonar normal sirvió de control. Resultados: En comparación a los corderos con hiperaflujo pulmonar tratados con vehículo, los corderos tratados con L-carnitina presentaron a las 4 semanas de edad post-natal una disminución en los niveles de acilcarnitina y en la razón de acil-carnitine/carnitina libre. Estos cambios se correlacionaron con un aumento en los niveles y en la actividad de la enzima carnitina acetil-transferasa (CrAT), a la vez que con una disminución de los niveles de CrAT nitrada y de la razón láctico/pirúvico. Además, los corderos tratados con L-carnitina presentaron una reducción significativa de los niveles de la proteína Hsp70, en correlación con un aumento de las interacciones eNOS/Hsp90, de la actividad NOS y de los niveles NOx, a la vez que con una disminución de los niveles de superóxido derivado de eNOS. Por último, la administración de acetilcolina disminuyó significativamente la resistencia pulmonar vascular izquierda solo en los corderos tratados con L-carnitina. Conclusiones: El tratamiento precoz con L-carnitina puede mejorar y/o atenuar el declive de la función endotelial que caracteriza a los niños con cardiopatías congénitas asociadas a hiperaflujo pulmonar, con potenciales implicaciones clínicas relevantes que justifican continuar investigando.
Congenital heart disease (CHD) with increased pulmonary blood flow (PBF) results in a progressive pulmonary vascular endothelial dysfunction that is partly dependent on decreased nitric oxide (NO) signaling. In a lamb model of CHD with increased PBF, we have previously shown a disruption in carnitine homeostasis, associated with mitochondrial dysfunction that contributes to eNOS uncoupling and decreased bioavailable NO. This study aims to test the hypothesis that Lcarnitine therapy would maintain carnitine homeostasis, mitochondrial function and NO signaling in our lamb model of increased PBF. Methods: 13 fetal lambs underwent in-utero placement of an aorto-pulmonary graft (shunt). Immediately following spontaneous delivery, lambs received daily treatment with oral L-carnitine (n=7; 100 mg/kg/day) or its vehicle (n=6). An additional group of eleven lambs with normal PBF served as controls. Results: At 4-weeks of age, L-carnitine-treated shunt lambs had decreased levels of acylcarnitine and a reduced acylcarnitine/free carnitine ratio compared to vehicle-treated shunt lambs. These changes correlated with increased carnitine acetyl-transferase (CrAT) protein and enzyme activity, as well as decreased levels of nitrated CrAT. The lactate/pyruvate ratio was also decreased in L-carnitine-treated shunt lambs. Furthermore, Hsp70 protein levels were significantly decreased in L-carnitine-treated shunt lambs, which correlated with a significant increase in eNOS/Hsp90 interactions, NOS activity, and NOx levels, as well as with a significant decrease in eNOS derived superoxide. Further, acetylcholine significantly decreased left pulmonary vascular resistance (PVR) only in L-carnitine-treated shunt lambs. Conclusions: Early L-carnitine therapy may improve and/or attenuate the decline in endothelial function noted in children with CHD associated with pulmonary overflow, and thus has potentially important clinical implications that warrant further investigation.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia

Tesina (Grado en Ciencias Biológicas)--Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Lugar de Trabajo: Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra. INIMEC-CONICET-U.N.C. 2018. 42 h.; ils.; grafs.; tabls. Contiene Referencia Bibliográfica.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un desorden neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra. Una de las hipótesis en relación a los mecanismos moleculares que participan en el desarrollo de esta enfermedad, postula que defectos en el transporte intracelular es un evento inicial en la patogénesis. Se conoce que un incremento en la expresión de α-sinucleína, y el polimorfismo de nucleótido único (SNP) rs6265 en el gen de BDNF, están asociados con mayor incidencia de la EP. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares por los cuales estas proteínas participan en esta enfermedad son desconocidos. Utilizando un sistema de última generación para sincronizar la ruta secretoria, encontramos que la expresión de α-sinucleína induce un retraso en el transporte entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi de al menos una proteína, y a su vez demora la salida de vesículas desde este último compartimiento hacia los procesos neuronales. Sin embargo, la administración del péptido resultante del SNP rs6265 (llamado pBDNF Met) no indujo cambios en la dinámica del transporte intracelular. Estos resultados sugieren que la toxicidad de α-sinucleína puede deberse, al menos en parte, a la demora o bloqueo de la ruta exocítica de proteínas de membrana o secreción, y que la mayor incidencia de EP en humanos portadores del SNP rs6265 probablemente sea consecuencia de otro mecanismo neurodegenerativo.

Cirugía Laparoscópica: ciencia y clínica El libro CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA, de manera simple pero directa, desarrolla temáticas que contribuyen al conocimiento y comprensión de los principios básicos del procedimiento quirúrgico por laparoscópica, que se lleva a cabo dentro de la especialidad de Cirugía General, según indicaciones precisas y de los aspectos que rodea el acto quirúrgico. La Cirugía General, es una disciplina científica en la que se utilizan las manos, o instrumentos manejados por éstas, para curar enfermedades o mejorar la salud. De manera general, se entiende como una ciencia que abarca el tratamiento total de la enfermedad e incluye la intervención quirúrgica para la corrección de deformidades, reparación de defectos, reparación de lesiones, diagnóstico y tratamiento de enfermedades, mitigación del sufrimiento y prolongación de la vida. La Cirugía General descansa sobre dos bases: la base científica donde se incluye la técnica manual y la humanista encaminada a buscar el bien del enfermo. En el marco de estas reflexiones, se explana en el libro, aspectos importantes sobre la Laparoscopia, la cual ha sido definida inicialmente y de manera general como un procedimiento o técnica diagnóstica y terapéutica basada en sistemas de visión y manipulación especiales introducidos en la cavidad abdominal a través de incisiones puntiformes las cuales permiten que el cirujano observe los órganos del abdomen, como intestinos, estómago y vesícula biliar, y en mujeres los órganos pélvicos, como los ovarios y en algunos casos practique una intervención quirúrgica en dichos órganos.

PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA CIRUGÍA EN GENERAL, es un libro de texto que de una manera simple pero directa, desarrolla temáticas que contribuyen al conocimiento y comprensión de los principios básicos de la cirugía, de los procedimientos quirúrgicos que se llevan a cabo dentro de la especialidad de cirugía general, según indicaciones precisas y de los aspectos que rodea el acto quirúrgico. Examina, asimismo, las reglas fundamentales para el uso del quirófano, el instrumental quirúrgico, el significado y cuáles son las áreas grises y blancas, estériles y las formas que deben guardarse dentro de la sala quirúrgica, aquello que se debe hacer para no estorbar durante los procedimientos y la importancia de la técnica de asepsia antes de entrar a una cirugía, como lo es un simple lavado de manos, para evitar incluso complicaciones. Estas y otras situaciones se ven explicadas con conexión, por parte del autor del texto. La Cirugía General, es una disciplina científica en la que se utilizan las manos, o instrumentos manejados por éstas, para curar enfermedades o mejorar la salud. De manera general, es entendida como una ciencia que abarca el tratamiento total de la enfermedad e incluye la intervención quirúrgica para la corrección de deformidades, reparación de defectos, reparación de lesiones, diagnóstico y tratamiento de enfermedades, mitigación del sufrimiento y prolongación de la vida. Por tanto, se dice, que descansa sobre dos bases: la base científica donde se incluye la técnica manual y la humanista encaminada a buscar el bien del enfermo. En el marco de éstas reflexiones, también se explanan en el libro, aspectos no menos importantes, como son su evolución histórica, la clasificación de las cirugías, los aspectos éticos y profesionalidad en la cirugía, la robótica como ciencia emergente en el campo de la cirugía, las infecciones adquiridas durante el acto quirúrgico y el uso de los antibióticos, la preparación preoperatoria del paciente, los riegos en la cirugía, los principios de la anestesia, el estado de choque, entre otros. El libro, ésta dirigido al lector interesado en conocer los principios básicos y fundamentales de la cirugía general, especialmente, para quién está iniciándose en el arte de la medicina, y de manera particular en la medicina quirúrgica, así como a quien le gusta mantenerse actualizado en los principios básicos y elementales. El texto que se presenta se pasea por diferentes temas de esta ciencia de manera breve, precisa y actualizada, revisada en conformidad con la expansión del conocimiento médico. Con él, se pretende hacer una contribución real a nivel teórico como herramienta de enseñanza – aprendizaje a través de 12 apartes que discurren estrictamente sobre contenidos específicos que gratamente vale la pena leer con atención: 1. La cirugía en general; 2. Especialidades en cirugía general; 3. Elementos del quirófano; 4. Principios de asepsia y antisepsia; 5. Preparación preoperatoria del paciente quirúrgico; 6. Principios de cirugía preoperatoria y operatoria; 7. Infecciones quirúrgicas y uso de antibióticos; 8. Complicaciones quirúrgicas; 9. Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente; 10. Riesgo y seguridad del paciente quirúrgico; 11. Estado de choque y 12. Tecnologías emergentes en cirugía.

En el campo de las ciencias médicas, reconocer la importancia de la tecnología como fuente de trabajo, lleva a los diferentes especialistas, en particular al cirujano plástico mirar su hacer diario, desde una perspectiva transformadora e innovadora; donde el cuerpo humano, afianza sus conocimientos de forma integral, para generar en las personas cambios importantes que permitan en sus pacientes incrementar la autoestima, involucrarse desde su yo como un eje que les da posibilidades de tener nuevas oportunidades a participar en cada actividad diaria, laboral, familiar y personal propuesta. Del texto anterior, se desprende la importancia que presenta la cirugía plástica en este siglo XXI, al considerar al cuerpo humano como un receptor de posibles transformaciones, que llevan a dicha área científica al reconocimiento de los estudios genéticos, trasplantes de tejidos, abordaje de quemaduras, lesiones cutáneas, manejo de las diferentes patología que ameritan una modificación armónica para darle al paciente un reencuentro con su nuevo estilo de vida. Todo ello, permite hoy concebir el trabajo del cirujano plástico desde una óptica reconstructiva en estructuras anormales del cuerpo originadas por defectos congénitos, anomalías del desarrollo, traumatismos, infecciones y enfermedades entre otros. Quiero decir que estas ideas, han sido una inspiración personal, las cuales desde hace mucho tiempo, se convierten en pensamientos inconscientes que me llevan a recopilar toda la información para finalmente presentar este libro como resultado de mi experiencias y deseos de indicar nuevas interpretaciones centradas en la recopilación de toda la indagación para plasmar cada una de las argumentaciones que dan vida a dicha producción científica, Por ello, su contenido no tiene una dedicación en particular, simplemente miro el horizonte y recojo la necesidad de indicar a través de mi trabajo de lector, escritor e intérprete aquellos planteamientos anteriores para convertirlos en evidencias nuevas que surgen continuamente, de ese modo, ofrecerlas a cualquier cirujano; pero al mismo tiempo a los individuos interesados en el contenido temático que expongo.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la patología neurodegenerativa más común en todo el mundo y se le considera la principal causa de demencia en la población adulta. El principal rasgo neuropatológico de esta enfermedad es la acumulación de proteínas mal plegadas en el cerebro de los pacientes. Estos agregados proteicos conducen a la oxidación progresiva y daño inflamatorio, lo que contribuye al proceso neurodegenerativo y al daño cerebral irreversible. Por otro lado, la evidencia sugiere que la disfunción mitocondrial es un elemento importante en la patogénesis de la EA y que su aparición precede al establecimiento de los agregados proteicos en el cerebro.Interesantemente, diversos estudios en el tejido periférico de modelos animales y pacientes con EA, sugieren que la función mitocondrial también podría estar afectada, lo que indicaría la existencia de un novedoso blanco para la búsqueda de un biomarcador temprano en la EA. En este contexto, evidencia reciente indica que los fibroblastos extraídos de biopsia de piel pueden ser los candidatos adecuados para el escrutinio de nuevos biomarcadores en la EA. Esto ya que existe evidencia de que fibroblastos de pacientes con EA familiar presentan desregulaciones metabólicas que reflejarán alteraciones neuronales que ocurren en el cerebro. Más allá de lo prometedor de estas evidencias actualmente no existen estudios profundos que demuestren y/o caractericen el daño mitocondrial en fibroblastos de pacientes con EA y su potencial uso en la búsqueda de un biomarcador.Dado los antecedentes anteriores, en esta tesis se propone que los fibroblastos de pacientes con la EA presentan un perfil de disfunción mitocondrial característico que los diferencia de los pacientes normales. Para esto se analizaron cultivos primarios de fibroblastos de pacientes controles y EA con diferentes niveles de deterioro cognitivo. Se realizaron análisis de microscopía de fluorescencia en vivo, PCR en tiempo real, Western blot y determinaciones de ATP. Nuestros resultados sugieren que los fibroblastos de pacientes con EA presentan defectos específicos en la morfología y bioenergética mitocondrial que se asemejan a las desregulaciones cerebrales observadas en la EA.Esta disfunción mitocondrial podría estar desencadenada por la formación y apertura del poro de transición de membrana mitocondrial, un complejo proteico que cumple funciones en la regulación de la producción de energía y procesos de muerte celular. El presente estudio presenta la primera caracterización del estado mitocondrial de los fibroblastos de pacientes con EA y sugiere que la evaluación de la función mitocondrial podría diferenciar el envejecimiento normal del envejecimiento patológico relacionado con esta enfermedad. Nuestro trabajo abre la posibilidad de un nuevo blanco para el desarrollo de biomarcadores de EA y presenta una nueva estrategia para estudios epidemiológicos en esta enfermedad.

El sentido de supervivencia del ser humano inicia desde el nacimiento con las funciones reflejas con las que se adapta al entorno. La alimentación es uno de los sucesos vitales con los que se desenvuelve para sortear el proceso de crecimiento y desarrollo, que en una progresión sistemática y paralela con el desarrollo psicomotor y de aprendizaje, logra la independencia como función y se instaura como patrón vegetativo. Sin embargo, su condición visceral obedece a un proceso biomecánico en donde la lengua cobra un protagonismo en una función vital llamada deglución, que anatómicamente sienta las bases para la formación del paladar y esculpe el crecimiento craneofacial. Sus limitaciones cubren una diversa gama de alteraciones que conllevan defectos funcionales en su atípia y los efectos relacionados con el bienestar, la nutrición, la enfermedad y hasta la muerte de un individuo cuando se asocia a una entidad patológica de tipo neurológico y/o estructural, denominada disfagia.