Academic literature on the topic 'Ennenaikainen synnytys'

Abstract Prematurity is the main cause of morbidity and mortality in infants. In 25–40% of the cases preterm birth is associated with intrauterine inflammation. Surfactant proteins (SPs) A, C, and D have roles in innate immunity. In the female reproductive tract and in amniotic fluid (AF), these proteins may modulate the inflammatory responses leading to preterm birth. The aim of the present study was to establish a mouse model of lipopolysaccharide (LPS)-induced preterm birth of live-born pups and to study the activation of the innate immune system. By using mice overexpressing either rat SP-A (rSP-A) or rSP-D the roles of SP-A and SP-D in inflammatory responses were investigated. In addition, the expression of SP-C in gestational tissues was analyzed. The association of SP-C single nucleotide polymorphism (Thr138Asn) with spontaneous preterm birth and preterm premature rupture of membranes (PPROM) was investigated in a homogenous northern Finnish population of mothers and infants. Wild-type (WT) mice were injected with a single dose of intraperitoneal LPS at 16 or 17 days of gestation (term 19–20 days) leading to preterm delivery of live-born fetuses. After LPS, cytokine levels increased rapidly in maternal serum and in the uterus. This maternal inflammatory response was followed by the modest inflammatory activation in fetal and feto-maternal compartments. In fetal lung the expression of SP-A and SP-D was downregulated. The overexpression of SP-A or SP-D was evident in gestational tissues of rSP-A or rSP-D mice, respectively. In addition, excess of these proteins was detected in AF. Overexpression of either rSP-A or rSP-D modulated the LPS-induced inflammatory response related to preterm birth. Most notably, the expression of IL-4 and IL-10 in uteri and IL-10 in fetal membranes was lower in overexpressing animals. SP-C was detected in mouse and human placentas, fetal membranes, and in uteri of pregnant mice. The fetal SP-C polymorphism strongly associated with the duration of PPROM. The present study provides new information about the molecular events in inflammation induced preterm birth, particularly about the roles of cytokines and SPs in this process. Understanding of the mechanisms involved in preterm parturition may provide means for prevention and management of preterm births in the future
Tiivistelmä Ennenaikaisuus on suurin vastasyntyneiden terveyttä ja henkeä uhkaava vaara. Kohdunsisäiset tulehdusreaktiot ovat ennenaikaisten synnytysten yleisimpiä aiheuttajia. Surfaktanttiproteiinit (SP:t) A, C ja D osallistuvat synnynnäisen immuniteetin säätelyyn. Voidaan olettaa, että synnytyskanavassa ja lapsivedessä surfaktanttiproteiinit säätelevät ennenaikaiseen synnytykseen johtavia tulehdusreaktioita. Tutkimuksen tavoitteena oli luoda hiirimalli, jossa ennenaikainen synnytys saadaan aikaan lipopolysakkaridin (LPS:n) injektiolla vatsaonteloon. Hiirimallin avulla tutkittiin puolustusjärjestelmän aktivaatiota sekä äidin että sikiön kudoksissa. Rotan SP-A:ta (rSP-A:ta) tai rSP-D:tä yli-ilmentävien hiirten avulla selvitettiin, muuttavatko nämä proteiinit ennenaikaiseen syntymään johtavaa vastetta. Lisäksi määritettiin SP-C:n ilmentyminen hiiren ja ihmisen kohdussa, sikiökalvoilla ja istukassa. SP-C-geenin yhden emäksen polymorfian (Thr138Asn) liittymistä ennenaikaiseen synnytykseen tai sikiökalvojen puhkeamiseen tutkittiin homogeenisessä pohjoissuomalaisessa tutkimuspopulaatiossa. Villin tyypin hiirille raskauden 16. tai 17. päivänä annettu LPS-annos sai aikaan elävien poikasten ennenaikaisen syntymisen. Emon seerumissa havaittiin sytokiinipitoisuuksien nopea nousu LPS:n vaikutuksesta. Emon tulehdusvaste johti synnynnäisen immuniteetin aktivaatioon istukassa, sikiökalvoilla ja kohdussa, kun taas muutokset sikiön kudoksissa olivat pieniä. Sikiön keuhkoissa SP-A:n ja SP-D:n ilmentyminen väheni. SP-A:ta tai SP-D:tä yli-ilmentävillä hiirillä havaittiin lisääntynyt SP-A:n tai SP-D:n määrä kohdussa, sikiökalvoilla, istukassa ja lapsivedessä. SP-A:n tai SP-D:n yli-ilmentyminen muutti LPS:n aiheuttamaa tulehdusvastetta. Erityisesti IL-4:n ja IL-10:n ilmentyminen kohdussa ja IL-10:n ilmentyminen sikiökalvoilla vähenivät. SP-C:n ilmentyminen havaittiin hiiren ja ihmisen istukassa ja sikiökalvoilla sekä hiiren kohdussa raskauden aikana. Sikiön SP-C-geenin polymorfia liittyi sikiökalvojen ennenaikaisen puhkeamisen kestoon. Tutkimus antaa lisätietoa tulehduksen aiheuttaman ennenaikaisen synnytyksen mekanismista sekä sytokiinien ja SP-A:n SP-D:n osuudesta synnytystapahtumassa. Mekanismin ymmärtäminen on erittäin tärkeää, jotta ennenaikaiset synnytykset voitaisiin tulevaisuudessa ehkäistä tehokkaammin

Abstract Respiratory distress syndrome, RDS, is a multifactorial lung disease of premature infants. The main cause of RDS is a deficiency of pulmonary surfactant, a lipoprotein mixture required to reduce surface tension at the air-liquid interface and to prevent generalized atelectasis of the alveolar ducts and alveoli. Prematurity is the most important factor predisposing to RDS. During the past decade the number of multiple pregnancies has increased significantly as a result of diversified infertility treatments and advanced maternal age. Due to the considerably higher rate of preterm births of multiples compared to singletons, RDS is one of the major causes of morbidity among them. The objectives of the present research were to evaluate the incidence and risk factors of RDS in twins compared to singletons, and to assess the role of SP-A and SP-B gene variations and gene-environment interactions in the susceptibility to the disease in a population of preterm twins and higher order multiples. This research showed that during the past fifteen years the gestational age-specific incidence of RDS has declined. Twin infants do not have increased risk of RDS except when born very immaturely at a very early gestational age. The presenting twin is less susceptible to RDS than the non-presenting twin or singleton infant after 28 weeks of gestation until term. Additionally the SP-B Ile131Thr polymorphism was shown to affect the susceptibility specifically in the presenting twin. The role of SP-A polymorphisms in the risk of RDS in twins turned out to be different from that in singletons. The major allele and genotype of SP-A1 were associated with a decreased risk of RDS in near-term twin infants. The threonine allele in SP-B Ile131Thr appeared interactively with SP-A1 to associate with the risk of RDS both in twins and in singletons: associating with a lower risk of RDS in singletons at very early gestation, but surprisingly associating with a protection in twins and multiples from RDS near term. The risk of RDS, defined by the interaction of SP-A and SP-B alleles, was additionally associated with the fetal mass. Thus, the difference in the susceptibility to RDS in premature singletons and multiples may depend on the size of the conceptus. In an evaluation of the genetic risk factors for RDS, the classical twin study method comparing the concordance of a disease between MZ and DZ twins underestimates the extent of heredity. Several predominant intrauterine and perinatal environmental factors contribute to disease susceptibility regardless of zygosity and are suspected to override the hereditary components of RDS. Twin gestation was shown to be an effect modifier in the genetic susceptibility to RDS
Tiivistelmä Vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä, RDS-tauti, on hyvin monitekijäinen ennenaikaisena syntyneiden lasten sairaus. Taudin tärkein syy on keuhkojen pintajännitystä alentavan aineen, surfaktantin, puute ennenaikaisessa synnytyksessä. Surfaktantti on rasva-proteiiniseos, joka alentaa keuhkorakkuloiden pintajännitystä ja estää rakkuloiden kasaan painumisen hengityksen aikana. Epäkypsyys on tärkein RDS-taudin kehittymiselle altistava tekijä. Viimeisen vuosikymmenen aikana monisikiöiset raskaudet ovat lisääntyneet merkittävästi keinohedelmöitysten ja synnyttäjien kohonneen iän seurauksena. RDS-tauti on monisikiösynnytyksissä tärkeä sairastavuutta aiheuttava tekijä, koska monisikiöraskaudet päättyvät huomattavasti useammin ennenaikaisesti kuin yksösraskaudet. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää RDS-taudin ilmaantuvuutta ja riskitekijöitä kaksosilla verrattuna yksösiin, tutkia surfaktanttiproteiinien A ja B geenivaihtelua sekä geenien ja ympäristötekijöiden vuorovaikutusta kaksosten ja monisikiöisistä raskauksista syntyneiden lasten RDS-taudissa. Tutkimus osoitti, että viimeisten viidentoista vuoden aikana RDS-taudin raskausikäkohtainen ilmaantuvuus on vähentynyt. Vain hyvin epäkypsillä, ennenaikaisilla kaksosilla on lisääntynyt riski sairastua RDS-tautiin verrattuna yksösiin. 28 raskausviikon jälkeen ensimmäisenä syntyvällä kaksosella on pienempi riski saada RDS-tauti kuin toisena syntyvällä tai yksösellä. Lisäksi surfaktanttiproteiini B:n (SP-B) geenin eksonin 4 monimuotoisuus osoittautui vaikuttavan RDS-taudin alttiuteen erityisesti ensin syntyvällä kaksosella. Surfaktanttiproteiini A:n (SP-A) geenin yhteys RDS-taudin riskiin osoittautui olevan erilainen kaksosilla verrattuna yksösiin. Lähes täysiaikaisilla kaksosilla SP-A1 geenin valta-alleeli ja genotyyppi liittyivät RDS-taudin vähentyneeseen riskiin. SP-B geenin eksonin 4 treoniini alleeli osoittautui liittyvän yhdessä SP-A1 valtagenotyypin kanssa RDS-taudin riskiin sekä yksösillä että kaksosilla: hyvin ennenaikaisilla yksösillä geenien yhteisvaikutus lisäsi riskiä, kun taas lähes täysiaikaisilla kaksosilla sama geenien yhteisvaikutus yllättäen suojeli RDS-taudilta. SP-A ja SP-B geenien vuorovaikutuksen kautta välittyvä RDS-taudin riski oli lisäksi yhteydessä sikiön kokoon. Siten ennenaikaisena syntyneiden yksösten ja monisikiöisten RDS-taudin alttiuden ero voi olla riippuvainen sikiön koosta. Klassinen kaksostutkimusmenetelmä, jossa verrataan identtisten ja ei-identtisten kaksosten sairastuvuutta, aliarvioi perimän määräämien tekijöiden osuutta RDS-taudin synnyssä. Useat hallitsevat kohdunsisäiset ja synnytykseen liittyvät ympäristötekijät vaikuttavat RDS-taudin syntyyn ja kumoavat perimän osuutta. Kaksosuus osoittautui olevan periytymisen vaikutusta muokkaava tekijä RDS-taudissa

Abstract Despite improvements in peri- and neonatal care and an increase in the overall survival of very preterm infants, the incidence of neurologic sequelae has remained high. The pathogenesis of many brain imaging findings, such as white matter damage, WMD, is poorly understood. The factors predisposing to brain damage differ between term and preterm infants. More detailed information is needed of how brain imaging correlates with neurodevelopmental impairment after the neonatal period. The present study investigated the pre- and perinatal factors leading to brain damage and their effects on neurologic and neurodevelopmental outcome in very preterm children. We also analyzed the differences in umbilical cord serum cytokines in term and preterm children with cerebral palsy, CP. Furthermore, the correlations between the findings on diffusion-weighted imaging, DWI, measurements in brainstem auditory evoked potentials, and neurodevelopmental outcome were assessed. We demonstrated that pregnancies complicated by combined histologic chorioamnionitis and placental insufficiency independently predicted abnormal neurologic outcome at 2 years of corrected age. WMD additively predicted poor outcome. Isolated fetal inflammatory response, umbilical cord serum acute phase cytokines (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), did not associate with neurologic outcome in either term or preterm children. Instead, a cluster of cytokines different from acute phase cytokines were related to CP, and the protein profile differed between term and preterm children. Disturbed hemodynamics during the pre- and perinatal period affected outcome in very preterm infants. In severe placental insufficiency, fetal cardiac compromise associated with suboptimal neurodevelopmental outcome at 1 year of corrected age. In addition, several clinical factors characterising cardiorespiratory status after birth associated with abnormal neurologic outcome at 2 years of corrected age. We found the apparent diffusion coefficient, ADC, a quantitative measurement of water diffusion, in pons to correlate with the conduction rate of impulses travelling through the auditory tract. We also demonstrated a high value of ADC in corona radiata to associate with poor outcome in gross motor and eye-hand coordination skills at 2 years of corrected age. Both pre- and perinatal factors associate with later outcome in very preterm infants. An isolated fetal inflammatory response does not predict neurologic outcome. Findings on DWI in specific brain regions predict abnormal neurodevelopmental outcome
Tiivistelmä Huolimatta vastasyntyneisyyskauden parantuneista hoitotuloksista ja että yhä useampi hyvin ennenaikaisena syntynyt lapsi jää eloon, heidän neurologisen vammautuneisuuden ilmaantuvuus on edelleen korkea. Monien aivojen kuvantamislöydösten, kuten valkean aineen vaurion, syntymekanismit tunnetaan huonosti. Aivojen vaurioitumiselle altistavat tekijät eroavat täysiaikaisena ja ennenaikaisena syntyneillä lapsilla. Tarvitaan myös aiempaa yksityiskohtaisempaa tietoa aivojen kuvantamislöydösten merkityksestä lasten vastasyntyneisyyskauden jälkeiseen kehitykseen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin raskauden- ja syntymänaikaisia tekijöitä, jotka vaikuttavat aivojen vaurioitumiseen hyvin ennenaikaisena syntyneillä lapsilla sekä näiden tekijöiden merkitystä lasten neurologiseen kehitykseen. Tarkastelimme myös napaveren seerumin välittäjäaineiden, sytokiinien, eroavuuksia täysiaikaisena ja ennenaikaisena syntyneillä CP-lapsilla. Lisäksi selvitimme diffuusiomagneettitutkimus- ja aivorunkoherätevastelöydösten sekä neurologisen kehityksen välisiä yhteyksiä. Tämän tutkimuksen mukaan kohdunsisäinen tulehdus ja istukan vajaatoiminta yhtä aikaa esiintyessään ovat poikkeavan neurologisen kehityksen itsenäisiä riskitekijöitä lapsilla 2 vuoden korjatussa iässä tutkittuna. Valkoisen aivoaineen vaurio edelleen lisäsi näiden lasten huonon neurologisen kehityksen ennustetta. Raskauden kestosta riippumatta, sikiön tulehdusvastetta kuvaavat napaveren akuutin vaiheen tulehdusvälittäjäaineet (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF- α) eivät vaikuttaneet lapsen neurologiseen kehitykseen. Sen sijaan, CP-lasten napaverestä löytyi erityinen joukko ei-akuutin vaiheen välittäjäaineita. Nämä valkuaisaineet erosivat toisistaan täysiaikaisena ja ennenaikaisena syntyneillä CP-lapsilla. Raskauden- ja syntymänaikaiset verenkierron häiriöt vaikuttivat hyvin ennenaikaisena syntyneiden lasten myöhempään kehitykseen. Vaikeassa istukan vajaatoiminassa sikiön sydämen toiminnan heikkeneminen liittyi lapsen suboptimaaliin neurologiseen kehitykseen 1 vuoden korjatussa iässä tutkittuna. Lisäksi useat syntymänjälkeiset keuhkojen ja verenkierron tilaa kuvaavat kliiniset tekijät liittyivät lapsen poikkeavaan neurologiseen kehitykseen 2 vuoden korjatussa iässä tutkittuna. Tutkimuksemme mukaan, veden diffuusiota määrällisesti kuvaava diffuusiokerroin, ADC, aivosillasta mitattuna, liittyi impulssien johtumisnopeutueen kuuloradastossa. Lisäksi korkea ADC-arvo aivojen sepelviuhkassa liittyi karkean motoriikan ja silmä-käsi-yhteistyötaitojen huonoon kehitykseen 2 vuoden korjatussa iässä tutkittuna. Sekä raskauden- että syntymänaikaiset tekijät vaikuttavat hyvin ennenaikaisena syntyneiden lasten myöhempään kehitykseen. Yksittäinen sikiön tulehdusvaste ei ennakoi lapsen neurologista kehitystä. Tiettyjen aivoalueiden diffuusiokuvantamislöydökset ennustavat lapsen poikkeavaa neurologista kehitystä

Abstract Pulmonary surfactant is a lipid-protein mixture that lines the inner surface of the lung. The main function of surfactant is to reduce surface tension at the air-liquid interface, thus preventing alveolar collapse at the end of expiration. Lack of surfactant is the main cause of respiratory distress syndrome (RDS) in preterm infants. Very preterm babies are at risk of developing a lung disease called bronchopulmonary dysplasia (BPD). The surfactant proteins SP-A, -B, -C and -D have important functions in surfactant structure, homeostasis and innate immunity of the lung. The genes of these proteins have been studied as candidates for several multifactorial lung diseases both in adults and in children. The aim of the present study was to examine the genetic variation in SP genes and to evaluate the role of SP gene polymorphism in the etiology of severe pulmonary infantile diseases, including RDS, BPD and severe respiratory syncytial virus (RSV) infection among the Finnish population. Conventional allelic association methods in combination with multiparameter analysis and family-based transmission disequilibrium test (TDT) were used. The SP-D Met11 allele was associated with a risk for severe RSV bronchiolitis in a matched case-control setting of 84 infants with severe RSV infection and 93 control infants. The variants of the SP-C gene had no detectable association with BPD. However, a modest association of SP-C Asn138 and Asn186 alleles with RDS was found. A length variation in the SP-B gene was associated with BPD among very preterm infants born before 32 weeks of gestation. The SP-B intron 4 deletion variant allele increased the risk for BPD especially in very low birth weight infants. The association was confounded by birth order, being evident only among presenting infants, who are more prone to ascending infections during a preterm birth process. The present study provides new evidence about the significance of SP gene polymorphisms in the etiology of complex infantile pulmonary diseases, including RDS, BPD and severe RSV bronchiolitis. The results help us to understand the molecular mechanisms underlying these diseases and may, in the long run, enable better treatment of these life-threatening diseases
Tiivistelmä Keuhkosurfaktantti on keuhkon sisäpintaa peittävä kalvomainen rasva-proteiinikompleksi, jonka tärkein ominaisuus on pintajännityksen vähentäminen keuhkorakkuloissa. Surfaktantin puutos ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla aiheuttaa hengitysvaikeusoireyhtymän, RDS-taudin (respiratory distress syndrome). Alle 30 raskausviikon iässä syntyneistä, useimmiten RDS-taudin saaneista keskosista n. 30 % sairastuu vakavaan krooniseen keuhkotautiin, BPD-tautiin (bronchopulmonary dysplasia). Surfaktanttiproteiineilla SP-A, -B, -C ja -D on osoitettu olevan tärkeä tehtävä surfaktantin toiminnassa ja keuhkon synnynnäisessä immuniteetissa. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää surfaktanttiproteiineissa esiintyvän geneettisen muuntelun määrää ja merkitystä keskosten RDS- ja BPD-taudeissa sekä pienten lasten vakavassa respiratory syncytial -viruksen (RSV) aiheuttamassa keuhkotulehduksessa. Tutkimuksen laajin osa keskittyi tutkimaan keskosten BPD-tautia ja surfaktanttiproteiinien geenien osuutta siinä. Geneettisen muuntelun merkitystä tarkasteltiin populaatiogeneettisin keinoin tapaus-verrokkiasetelmissa ja perheaineistojen avulla. Yhteensä analysoitiin noin tuhannen lapsen ja yli kahdensadan vanhemman DNA-näytteet. Tutkimuksessa havaittiin SP-D-geenissä olevan metioniini11-geenimuodon liittyvän pienten lasten vakavaan RSV-infektioon. Lisäksi saatiin uutta tietoa SP-C-geenin populaatiotason yleisestä muuntelusta ja todettiin SP-C:n asparagiini138 ja asparagiini186 -geenimuotojen yhteys keskosten RDS-taudin esiintymiseen. Merkittävin löydös oli SP-B-geenissä olevan deleetiovariantin kytkeytyminen alle 32-viikkoisina syntyneiden keskosten BPD-tautiin. Geneettisen altistuksen lisäksi BPD-tautiin sairastumiseen vaikuttivat lukuisat keskosuudelle ominaiset seikat, kuten alhainen syntymäpaino, RDS-tauti ja syntymähetkellä todettu hapenpuute. Geneettisen tekijän vaikutus oli voimakkain erittäin pienipainoisilla keskosilla. Tutkimuksen tulokset ovat tuoneet arvokasta lisätietoa surfaktanttiproteiinien geenien osuudesta keskosten RDS- ja BPD-taudeissa sekä pienten lasten vakavassa RSV-infektiossa. Ne auttavat ymmärtämään näiden molekyylibiologisia syntymekanismeja ja voivat ajan mittaan olla edistämässä uusien hoitomuotojen kehittämistä

Abstract Each year in Finland, approximately 5.7% of infants are born preterm, i.e., before 37 completed weeks of gestation. Preterm birth is a major cause of mortality and several neonatal morbidities, especially the respiratory diseases. Infants born very preterm (<32 wk) are at higher risk of developing a chronic lung disease called bronchopulmonary dysplasia (BPD). The genetic factors predisposing to spontaneous preterm birth (SPTB) and BPD are incompletely known. The aims of this thesis project were to identify genetic factors that affect susceptibility to SPTB and BPD. Genetic case-control association studies were performed in mothers and infants of northern Finnish origin (SPTB study), or in multiple populations of very preterm infants of Finnish or European origin (BPD study). The candidate genes were selected based on their proposed roles in inflammation which is involved in both SPTB and BPD susceptibility. Additionally, the aim was to study the possible functional role of polymorphisms in the gene encoding surfactant protein B (SP-B) that have been shown previously to associate with pulmonary function. An association between Met31Thr polymorphisms in the gene encoding SP-D (SFTPD) and SPTB infants was found. The other collectin genes that were studied, encoding SP-A and mannose-binding lectin, did not associate with SPTB in mothers or infants. An intronic polymorphism in the gene encoding Kit ligand (KITLG) was associated with the risk of BPD in the northern Finnish and in the combined population that originated from Finland, Canada and Hungary. The role of KITLG in BPD was further supported by biomarker data, which showed higher concentrations of Kit ligand at the time of birth in infants that later developed BPD. The genes encoding interleukin 6 (IL-6), its receptors, IL-10, tumor necrosis factor alpha or glucocorticoid receptor did not associate with BPD susceptibility. Finally, a genetic variant 131Thr in the gene encoding SP-B (SFTPB) was associated with lower SP-B levels in vivo and delayed secretion in vitro. To date, there is no effective method to prevent SPTB, and especially the extremely preterm infants are at an increased risk of developing serious respiratory diseases. Better understanding of the mechanisms underlying both SPTB and BPD could help in the successful prediction of risk groups as well as in the design of new preventive and treatment strategies
Tiivistelmä Noin 5,7 % lapsista syntyy Suomessa ennenaikaisesti, eli ennen kuin raskaus on kestänyt täydet 37 viikkoa. Ennenaikainen syntymä altistaa vastasyntyneen lapsen vakaville pitkäaikaissairauksille. Erityisesti hyvin pienillä keskosilla, jotka ovat syntyneet ennen 32. raskausviikkoa, on suurempi riski sairastua vakavaan hengitysvaikeuteen eli bronkopulmonaaliseen dysplasiaan, joka tunnetaan myös nimellä BPD-tauti. Perinnölliset tekijät vaikuttavat niin spontaanin ennenaikaisen syntymän (SEAS) kuin BPD-taudinkin taustalla, mutta nämä tekijät tunnetaan huonosti. Tässä väitöskirjatyössä pyrittiin tunnistamaan perinnöllisiä tekijöitä, jotka vaikuttavat SEAS:in ja BPD-taudin taustalla. Perinnöllisen taustan selvittämisessä ehdokasgeenien sisältämien muuntelevien kohtien esiintyvyyttä verrattiin terveiden verrokkien ja tautitapausten välillä. SEAS-tutkimuksessa tutkimusväestö koostui suomalaisista äideistä ja heidän lapsistaan. BPD-tutkimuksessa oli mukana hyvin ennenaikaisesti syntyneitä lapsia Suomesta, Kanadasta ja Unkarista. Tämän lisäksi kokeellisten tutkimusten avulla tutkittiin aiemmin keuhkosairauksiin liittyneen geenin muuntelevien kohtien osuutta sen koodaaman surfaktanttiproteiini (SP) B:n toiminnassa. Tutkimuksissa havaittiin SP-D:tä koodaavan geenin Met31Thr-polymorfismin olevan mahdollinen riskitekijä SEAS:lle lapsilla, mutta se ei selittänyt SEAS-riskiä äideissä. SP-A:ta ja mannoosia sitovaa lektiiniä koodaavilla geeneillä ei ollut yhteyttä SEAS-riskiin. Kit-ligandia koodaavan geenin intronissa sijaitseva polymorfismi selitti BPD-tautiriskiä pohjoissuomalaisessa sekä yhdistetyssä tutkimusväestössä. Lisäksi lapsilla, jotka myöhemmin sairastuivat BPD-tautiin, havaittiin suurempia Kit-ligandipitoisuuksia syntymähetkellä. Interleukiini 6:ta (IL-6), sen reseptoreita, IL-10:ta, tuumorinekroosifaktori-alfaa tai glukokortikoidireseptoria koodaavien geenien polymorfismien ja BPD-taudin välillä ei ollut yhteyttä. SP-B:tä koodaavan geenin Ile131Thr-polymorfismin Thr-variaatio liittyi alhaisempaan SP-B:n pitoisuuteen lapsivedessä sekä hidastuneeseen proteiinin tuottoon kokeellisessa solumallissa. Tulokset antavat uutta tietoa SEAS:n ja BPD-taudin perinnöllisestä taustasta. Tämä tieto voi auttaa synnytyksen käynnistymiseen sekä BPD-alttiuteen johtavien biologisten mekanismien selvittämisessä ja uusien hoitokeinojen kehittämisessä

Abstract Termination of pregnancy (TOP) is the most common gynaecological procedure, each year approximately 9500 TOPs have been performed in Finland in recent years. In recent decades the termination practice has changed. In Finland the traditional surgical method has been largely replaced by medical method. Commonly, women undergoing TOP are at their best reproductive age, and a high proportion of them will be pregnant again later in life. There has been a concern that TOP might lead to adverse outcomes in following pregnancies, or could affect future fertility. However, the long-term reproductive health effects of TOP, and especially the effects of medical TOP, are not well established. The aim of this study was to investigate the effects of medical TOP and the influence of inter-pregnancy intervals (IPIs) after TOP on the risk of adverse events in following pregnancies. The other part of the study assessed which factors are associated with future in vitro fertilization (IVF) treatment after TOP. In this large nationwide register-based study, the risks of preterm birth, low birth weight, SGA (small-for-gestational-age) infants and placental complications were similar among women giving birth following a single first-trimester medical TOP (n = 3441) compared with surgical TOP (n = 4853), and after a single second-trimester medical TOP (n = 416) compared with first-trimester medical TOP (n = 3427). Women who conceived < 6 months after TOP (n = 2956) had a slightly but significantly increased risk of preterm birth compared with women who conceived at 18 to < 24 months (n = 2076). A higher age and a lower number of previous terminations and deliveries at the time of TOP were associated with the IVF treatments in the future. TOP-associated factors, such as method or complications of TOP or gestational age at TOP did not have an association with IVF. This study provides further evidence on the safety of medical TOP as regards the following pregnancy. Well-timed subsequent pregnancy after TOP may help to avoid potential harmful consequences associated with preterm birth. The factors found to be associated with IVF treatments after TOP are those generally recognized risk factors for infertility
Tiivistelmä Raskaudenkeskeytys on yleisin gynekologinen toimenpide; viime vuosina Suomessa on tehty keskimäärin 9500 keskeytystä vuosittain. Kahden viimeisen vuosikymmenen aikana raskaudenkeskeytysmenetelmien käytössä on tapahtunut merkittävä muutos. Lääkkeellinen menetelmä on lähes syrjäyttänyt perinteisen kirurgisen menetelmän Suomessa. Suurin osa keskeytykseen hakeutuvista naisista on nuoria ja huomattava osa suunnittelee raskautta myöhemmässä elämänvaiheessa. Tämä on herättänyt huolen siitä, onko raskaudenkeskeytyksellä vaikutusta seuraavan raskauden kulkuun tai myöhempään hedelmällisyyteen. Yhteneväistä laajaa näyttöä raskaudenkeskeytyksen, erityisesti lääkkeellisen menetelmän, pitkäaikaisvaikutuksista lisääntymisterveyteen ei kuitenkaan ole saatavilla. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen sekä keskeytyksen ja seuraavan raskauden välisen ajan vaikutuksia mahdollisiin haitallisiin tapahtumiin keskeytystä seuraavassa raskaudessa. Lisäksi selvitettiin, ovatko keskeytykseen liittyvät tekijät yhteydessä mahdolliseen myöhempään koeputkihedelmöityshoitoon (in vitro fertilization, IVF). Tässä laajassa valtakunnallisessa rekisteripohjaisessa tutkimuksessa ennenaikaisen synnytyksen, vastasyntyneen matalan syntymäpainon, pienikokoisena syntyneen lapsen ja istukkaongelmien riski oli samankaltainen yhden lääkkeellisen (n = 3441) ja kirurgisen (n = 4853) ensimmäisen raskauskolmanneksen keskeytyksen jälkeen. Myöskään ensimmäisen (n = 3427) ja toisen raskauskolmanneksen (n = 416) lääkkeellisen keskeytyksen välillä ei havaittu eroja kyseisissä haittatapahtumissa. Ennenaikaisen synnytyksen riski lisääntyi hieman naisilla, joilla keskeytyksen ja seuraavan raskauden välinen aika oli alle kuusi kuukautta (n = 2956) verrattuna naisiin, joilla raskauksien välinen aika oli 18–23 kuukautta (n = 2076). IVF-hoitoja lisäsivät naisen korkeampi ikä ja matalampi aikaisempien keskeytysten ja synnytysten määrä keskeytyshetkellä. Raskaudenkeskeytykseen liittyvät tekijät, kuten keskeytysmenetelmä, komplikaatiot tai raskausviikot keskeytyshetkellä, eivät sen sijaan liittyneet myöhempään hoitojen tarpeeseen. Tutkimus antaa lisätietoa lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen turvallisuudesta. Hyvin ajoitettu seuraava raskaus keskeytyksen jälkeen voi vähentää ennenaikaisen synnytyksen riskiä. IVF-hoidot keskeytyksen jälkeen liittyvät aiemmin tunnettuihin lapsettomuuden riskitekijöihin

Abstract Approximately 5.5% of all infants are born preterm (before 37 completed weeks of gestation) in Finland. Preterm birth is the cause of several life-threatening neonatal diseases and long-term morbidity. The most important risk factor for preterm birth is intrauterine infection and inflammation. Approximately 70% of preterm births have a spontaneous onset. Evidence suggests that genetic factors are involved in spontaneous preterm birth (SPTB), but knowledge about the actual genes conferring genetic predisposition is limited. The major aim of this work was to identify genetic factors that predispose to SPTB. Genome-wide linkage analysis was performed to identify genomic regions associating with SPTB in large northern Finnish families recurrently affected by SPTB. Genes near regions with linkage signals were subsequently analyzed in a Finnish case-control population of mothers and infants. Due to their roles in innate immunity, the genes encoding surfactant protein A (SP-A), SP-C, SP-D and mannose-binding lectin (MBL) were also investigated as candidates for SPTB in this population. In addition, expression of SP-C in human and mouse gestational tissues was examined. Linkage signals were detected on chromosome loci 15q26.3, Xq13.1 and Xq21.1 with the phenotype of being born preterm. In subsequent association analyses, the genes encoding the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) located within locus 15q26.3 and the androgen receptor (AR) located near locus Xq13.1 were identified as potential novel fetal SPTB susceptibility genes. These genes did not associate with SPTB in the mothers. An association was found between the Met31Thr polymorphism of the SFTPD gene encoding SP-D and SPTB in the infants. There was no association in the mothers. Polymorphisms of the genes encoding SP-A or MBL did not associate with SPTB. The Thr138Asn polymorphism of the SFTPC gene encoding SP-C did not associate with SPTB. However, this polymorphism associated strongly with the interval between preterm premature rupture of membranes and SPTB in the fetuses. Expression of SP-C was detected in human and mouse fetal membranes and placenta, and in mouse pregnant uterus. Currently, there is no effective method to prevent SPTB. The results of this study may help to clarify some of the biological mechanisms underlying SPTB and finally allow the development of specific treatment strategies for its prevention
Tiivistelmä Suomessa syntyy noin 5,5 % lapsista ennenaikaisina eli raskauden kestettyä vähemmän kuin 37 täyttä viikkoa. Näillä lapsilla on alttius hengenvaarallisiin sairauksiin, ja osalle heistä jää pysyvä kehitysvamma. Noin 70 % ennenaikaisista syntymistä käynnistyy spontaanisti. Tärkein ennenaikaisen syntymän riskitekijä on kohdunsisäinen tulehdusreaktio. Myös perinnöllisten tekijöiden tiedetään vaikuttavan spontaanin ennenaikaisen syntymän (SEAS) käynnistymiseen, mutta alttiusgeenejä tunnetaan huonosti. Työssä pyrittiin tunnistamaan SEAS:lle altistavia perinnöllisiä tekijöitä. Perimänlaajuista kytkentäanalyysiä käyttäen etsittiin SEAS:ään liittyviä perimän kohtia tutkimalla toistuvasti ennenaikaisia syntymiä kokeneita isoja pohjoissuomalaisia perheitä. Kytkentäsignaalien lähellä olevia geenejä tutkittiin tutkimusaineistossa, joka koostui suomalaisista äideistä ja lapsista. Surfaktanttiproteiini A:ta (SP-A), SP-C:tä, SP-D:tä ja mannoosia sitovaa lektiiniä (MBL) koodaavia geenejä tutkittiin ehdokasgeeneinä SEAS:lle tässä populaatiossa, koska nämä proteiinit osallistuvat elimistön puolustukseen ja voivat siten vaikuttaa SEAS:ään liittyvään tulehdusreaktioon. Lisäksi tutkittiin SP-C:n ilmentymistä ihmisen ja hiiren sikiökalvoilla, istukassa ja kohdussa. Kytkentäsignaaleja havaittiin kromosomikohdissa 15q26.3, Xq13.1 ja Xq21.1, kun tutkittavana ilmiasuna oli ennenaikaisena syntyminen. Lisätutkimukset osoittivat, että sikiön insuliininkaltaisen kasvutekijän 1 reseptoria koodaava IGF1R-geeni (kohta 15q26.3) ja androgeenireseptorigeeni AR (lähellä kohtaa Xq13.1) ovat mahdollisia uusia SEAS:n alttiusgeenejä. Nämä geenit eivät selittäneet SEAS:ää äideissä. Sikiön SP-D:tä koodaavan geenin Met31Thr-polymorfismi tunnistettiin mahdolliseksi riskitekijäksi, mutta tämä polymorfismi ei selittänyt SEAS:ää äideissä. SP-A:ta ja MBL:ää koodaavat geenit eivät liittyneet SEAS:ään. SP-C:tä koodaavan geenin Thr138Asn-polymorfismi ei ollut yhteydessä SEAS:ään. Sikiön Thr138Asn-polymorfismi liittyi kuitenkin vahvasti sikiökalvojen puhkeamisen ja SEAS:n väliseen kestoon. SP-C:n havaittiin ilmentyvän ihmisen ja hiiren sikiökalvoilla ja istukassa sekä raskaana olevan hiiren kohdussa. Tulokset antavat uutta tietoa SEAS:n perinnöllisestä taustasta. Tämä tieto voi auttaa selvittämään sen käynnistymiseen johtavia biologisia mekanismeja ja johtaa lopulta uusiin hoitokeinoihin, joilla pystytään estämään spontaaneja ennenaikaisia syntymiä