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Dissertations / Theses on the topic 'ERK MAP Kinases'
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Samuels, Ivy S. "The roles of ERK₁ and ERK₂ MAP kinase in neural development and disease." Cleveland, Ohio : Case Western Reserve University, 2008. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc%5Fnum=case1214495630.
Full text
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Aoidi, Rifdat. "Étude du rôle de la voie ERK/MAPK dans le développement embryonnaire chez la souris." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27476.
Full textAbstract:
Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017<br>Les mammifères possèdent deux MAP kinases kinases (MEK1 et MEK2), impliquées dans l’activation de la voie ERK/MAPK essentielle pour la différenciation, la prolifération et la survie cellulaire. Le premier objectif de cette thèse était de déterminer si les fonctions des kinases MEK1 et MEK2 sont redondantes durant le développement embryonnaire. Les souris Mek1-/- meurent à mi-gestation d’une malformation du placenta. Les souris Mek2-/- ne présentent aucun phénotype majeur, suggérant que ces deux protéines ont des rôles différents. Cependant, la plupart des mutants Mek1+/-Mek2+/- meurent pendant la gestation d’un sous-développement du placenta, indiquant que Mek1 et Mek2 ont chacun un rôle dans le développement des tissus extraembryonnaires. À ce jour aucune évidence claire ne permet de statuer sur la redondance fonctionnelle de MEK1 et MEK2. Afin de vérifier la spécificité fonctionnelle de Mek1 et Mek2, nous avons généré au laboratoire un allèle « knockin », exprimant l’ADNc de Mek2 sous contrôle du locus Mek1 (Mek12). L’analyse de ces souris a révélé la redondance fonctionnelle entre MEK1 et MEK2. L’analyse de combinaisons alléliques de Mek a démontré qu’une expression minimale de protéines MEK est cruciale pour le développement embryonnaire et la survie. Le second objectif de cette thèse était de caractériser les mutants Mp1. Les protéines d’échafaudage permettent de moduler l’activité de la voie ERK/MAPK et facilitent la transmission rapide du signal. Parmi les protéines d’échafaudage connues, seule MP1 (Mek Partner 1) a été identifiée comme étant un partenaire spécifique de MEK1 et ERK1. Cette spécificité suggère que MP1 pourrait contribuer à la différence d’activation de MEK1 et MEK2 en spécifiant le signal qui passe par Mek1. Afin d’étudier le rôle de Mp1 au cours du développement chez la souris, nous avons généré des souris Mp1-/-. L’analyse de ces mutants indique que le gène Mp1 est essentiel pour la survie et que sa fonction est nécessaire suite à la post-implantation. La dérégulation de la voie ERK/MAPK dans le développement chez l’homme a aussi des conséquences phénotypiques. Au cours des dernières années, une classe de syndromes a été caractérisée : Les « Rasophaties ». Ces syndromes partagent des caractéristiques communes qui sont, une mutation dans des gènes de la voie ERK/MAPK, une dysmorphologie cranio-faciale, des malformations cardiaques et cutanées ainsi qu’un retard mental. Parmi les mutations de la voie ERK/MAPK qui ont été identifiées, une mutation ponctuelle dans le gène Mek1 (Mek1Y130C) cause le syndrome Cardio-Facio-Cutané (CFC). Le dernier objectif de cette thèse était de générer un modèle animal pour le CFC portant la mutation Mek1Y130C. Les souris portant l’allèle Mek1Y130C présentent les phénotypes associés au CFC (i.e sténose pulmonaire, dysmorphologie cranio-faciale et défauts neurologiques).<br>Mammals possess two MAP kinase kinase (MEK1 and MEK2), involved in ERK/MAPK pathway. This pathway is essential for proliferation, differentiation and cell survival. The first objective of my thesis was to determinate if MEK1 and MEK2 kinases are redundant during embryonic development. Mek1-/- mice die at embryonic day E10.5 due to placental defects, whereas Mek2-/- mice survive with a normal lifespan suggesting that MEK1 possesses functions not shared by MEK2. However, most Mek1+/-Mek2+/- embryos also die from placental defects, indicating that both Mek genes contribute to placental development. To date, no clear evidence on MEK1 and MEK2 redundancy has been provided. To assess the functional specificity of the Mek1 and Mek2 genes, we produced a Mek1-knockin allele in which the Mek2 coding sequences were placed under the control of Mek1 regulatory sequences. Analyzing these mice allowed us to demonstrate that MEK1 and MEK2 can substitute for each other and that a minimal amount of MEK is critical for placenta development and embryo survival. The second objective of my thesis was to characterize Mp1 mutants. Scaffold proteins modulate MAPK pathway by providing spatial and temporal specificity. Among known ERK/MAPK scaffold proteins, only MP1 (Mek Partner 1) is specific to MEK1 and ERK1, raising the question of the specificity of MP1 in the regulation of ERK/MAPK pathway via MEK1. In order to investigate Mp1 function in vivo, we generated Mp1 knock-out mice. Analyzing these mice enable us to suggest that Mp1 is required for embryonic development and is essential during post-implantation. Deregulation of Ras/MAPK pathway also causes developmental phenotypes in human. During the last decade, a new class of syndromes, which share common phenotypes such as mutations in Ras/MAPK pathway, cranio-facial dysmorphology, cardiac and cutaneous malformations and neurological delay has been described and named Rasophaties. Among the DNA mutations found in rasopathies, the Mek1 mutation, Mek1Y130C, causes cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC). The last objective of my thesis was to generate a mouse model of CFC, with the Mek1Y130C mutation. I found that mice carrying the Mek1Y130C mutation partially recapitulate CFC syndrome (i.e pulmonary stenosis, crani-facial dysmophia and neurological defects).
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Guégan, Jean-philippe. "Spécificités fonctionnelles des MAP kinases MEK/ERK dans la prolifération et suivie des hépatocytes transformés." Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1S122.
Full textAbstract:
La voie de signalisation ERK1/2 occupe une place centrale dans la régulation d'un grand nombre de processus physiologiques. Par conséquent, ses dérégulations sont liées au développement de diverses pathologies, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC), 3ème cause de mortalité par cancer à travers le monde. Au sein de cette signalisation, les protéines kinases MEK1 et MEK2, comme ERK1 et ERK2, présentent une forte homologie de séquence et ont ainsi été largement considérées comme redondantes. Cependant, un nombre grandissant d'études montre que ces protéines ne sont pas totalement interchangeables. Au cours de ce travail, notre objectif fut de progresser dans la compréhension des mécanismes régulant la voie ERK1/2, en focalisant notre étude sur l'existence ou non d'une spécificité fonctionnelle entre les kinases. Nous montrons ici que malgré leur forte redondance, ces protéines peuvent également remplir certaines fonctions de façon spécifique. Par l'utilisation d'ARN interférents et de souris ERK1-/-, nous démontrons en effet un rôle prépondérant de la kinase ERK1 dans la survie des hépatocytes tumoraux. Son inhibition protège les cellules de la toxicité de l'agent chimiothérapeutique cisplatine et l'augmentation de son activité, causée par l'extinction de l'isoforme ERK2, les sensibilise à l'action de la drogue. Nous montrons aussi que la prolifération des cellules de CHC est uniquement dépendante de l'activité de MEK1. Son inhibition spécifique bloque la croissance cellulaire et ce défaut n'est corrigé que par la réexpression de MEK1, non par celle de MEK2. Ces travaux supportent ainsi l'intérêt d'une inhibition ciblée de la voie MAPK dans le traitement du CHC<br>The ERK1/2 signaling pathway plays a pivotal role in the regulation of numerous physiological processes. Therefore, its deregulations are linked to the development of various human diseases including hepatocellular carcinoma (HCC), the third leading cause of cancer death worldwide. Within the MAPK pathway, the kinases MEK1 and MEK2, as well as ERK1 and ERK2, share a high sequence homology and have been widely regarded as redundant isoform. However, a growing number of studies show that these kinases are not completely interchangeable. In order to improve our understanding of the molecular mechanisms regulating the MAPK pathway, we focused our study on the existence of functional specificity between the kinases. Here, we ascertained that despite their high redundancy, the protein kinases could also perform certain functions in a specific manner. Using RNA interference and ERK1-/- mice, we show a predominant role of the kinase ERK1 in tumor hepatocyte survival. Indeed, ERK1 specific targeting protects cells from the cytotoxicity of the chemotherapeutic drug cisplatin, whereas its increased activity, caused by ERK2 specific extinction, sensitizes them to the drug. In addition, we show that HCC cell proliferation solely depends on MEK1 activity. MEK1 specific inhibition impairs cell growth and this defect can only be reversed by MEK1 re-expression, not by MEK2. In conclusion, this work supports that targeted inhibition of the MAPK pathway could represent an interesting strategy for HCC treatment
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Bermudez, Olga. "Régulation post-transcriptionnelle et post-traductionnelle de DUSP6, une phosphatase des MAP kinases ERK 1/2." Nice, 2009. http://www.theses.fr/2009NICE4054.
Full textAbstract:
Les MAP kinases phosphatases (MKPs) appartiennent à la famille des Dual-Specificity Phosphatases (DUSP) et déphosphorylent les résidus thréonine et tyrosine des MAP kinases activées. DUSP6/MKP-3 est une phosphatase cytoplasmique qui déphosphoryle et donc inactive de façon spécifique les MAP kinases ERK1/2. DUSP6 a un rôle important au cours du développement, particulièrement dans la régulation du signal induit par le FGF, et son absence provoque des effet phénotypiques majeurs chez la Drosophile, le poulet, le poisson-zèbre et la souris. DUSP6 pourrait jouer également un rôle important au cours de la formation et du développement des tumeurs car son expression se trouve altérée dans divers cancers. Pour ces raisons, je me suis intéressée aux mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de son expression, au niveau post-transcriptionnel et post-traductionnel. Des données antérieures du laboratoire ont indiqué que DUSP6 était phosphorylée et dégradée après stimulation des cellules avec des facteurs de croissance, de façon MEK/ERK-dépendante (Marchetti et al. , 2005). Dans la première partie de ma thèse, j’ai étudié le rôle d’autres voies de signalisation dans la régulation de DUSP6. Nous avons montré qu’une autre voie de signalisation, la voie PI3K/mTOR, est responsable d’une partie de la phosphorylation et de la dégradation de DUSP6 induite par les facteurs de croissance (Bermudez et al. , 2008). Toutefois, une activité basale de MEK est nécessaire pour que la phosphorylation de DUSP6 par mTOR ait lieu. Des études de mutagenèse ont montré que la sérine 159 est le résidu phosphorylé par mTOR. La phosphatase DUSP6 pourrait donc constituer un nouveau point d’interaction entre deux grandes voies de signalisation cellulaire activées par les facteurs de croissance, la voie MEK/ERK et la voie PI3K/mTOR. Dans la deuxième partie de mon travail, je me suis intéressée à la régulation de dusp6 au niveau de son ARNm. D’autres équipes ont montré que la voie MEK/ERK jouait un rôle dans l’activation transcriptionnelle de dusp6. Nous avons confirmé que l’inhibition de MEK/ERK réduit fortement les quantités d’ARNm de dusp6. Afin d’étudier la régulation de la stabilité de l’ARNm de dusp6, nous avons cloné dans un vecteur d’expression un gène rapporteur luciférase en amont de la région non codante 3’UTR de dusp6, qui contient des sites consensus pour différents facteurs qui déstabilisent/stabilisent les ARNm. Nous avons trouvé que la voie MEK/ERK stabilise l’ARNm de dusp6. Par ailleurs, des conditions d’hypoxie, une caractéristique de nombreuses tumeurs in vivo, induisent une augmentation des niveaux d’ARNm de dusp6, augmentation qui dépend de HIF-1alpha. Finalement, nous avons identifié deux facteurs qui déstabilisent l’ARNm de dusp6, TTP (tristetraprolin) et PUM2, un homologue du gène pumilio de la drosophile. Les résultats présentés dans cette thèse montrent donc que la voie MEK/ERK est impliquée dans la régulation de DUSP6 à différents niveaux, de la régulation de son ARNm au niveau post-traductionnel, dans une boucle de rétrocontrôle. L’étude de la régulation de DUSP6 apporte des éléments supplémentaires pour la compréhension des mécanismes complexes impliqués dans l’activation d’ERK1/2 au sein du réseau de signalisation des MAPKs, où des régulations positives et négatives contribuent à un contrôle subtil de l’activation des MAP Kinases ERKs dans l’espace et le temps<br>MAP kinases phosphatases (MKPs) belong to the Dual-Specificity Phophatase family (DUSP) and dephosphorylate phospho-threonine and phospho-tyrosine within MAP kinases. DUSP6/MKP-3 is a cytoplasmic phosphatase that specifically dephosphorylates and inactivates the MAP Kinases ERK ½. DUSP6 has an important role during animal embryogenesis, specially in the regulation of FGF signaling, and its absence leads to major phenotypic effects in Drosophila, chicken, zebrafish and mice. The expression of DUSP6 can also be regulated in some cancers: its expression is upregulated in melanoma and myeloma but downregulated in invasive stages of pancreas cancer. Given the importance of dusp6 regulation in physiological and pathological cases, I focused my attention on studying the molecular mechanisms underlying the expression of dusp6. As the transcriptional regulation of dusp6 has been previously reported, I concentrated on dusp6 mRNA stability and the degradation of the protein DUSP6. Previous results in the lab have shown that at the protein level, DUSP6 was phosphorylated and degraded upon growth factor stimulation, in a MEK-dependent manner (Marchetti et al. , 2005). In the first part of my PhD, I studied the role of other signaling pathways in DUSP6 regulation and I showed that another pathway involved in growth factor signaling, the PI3K/mTOR signaling pathway, also accounts for a part of the phosphorylation and degradation of DUSP6 induced by serum growth factors (Bermudez et al. , 2008, Oncogene). However, a basal activity of MEK was required for the mTOR pathway-mediated phosphorylation to occur. Mutagenesis studies identified serine 159 within DUSP6 as the target of the mTOR pathway. The ERK phosphatase DUSP6 may thus constitute a novel branch-point of the cross-talk between two major signaling pathways induced by growth factors, the MEK/ERK pathway and the PI3K/mTOR pathway. In a second part of my work, I investigate the molecular basis of dusp6 regulation at the mRNA level. Others have shown a role for the MEK/ERK pathway in transcriptional activation of dusp6, and we confirmed that their inhibition strongly diminished the amount of dusp6 mRNA. To determine whether the stability of dusp6 mRNA could be subjected to regulation, a luciferase reporter was cloned upstream of the non coding 3’UTR of dusp6, which contains consensus sequences for various stabilization/destabilization factors. The MEK/ERK pathway was found to stabilize dusp6 mRNA. Hypoxic conditions, a hallmark of many tumors in vivo, induce a modest but reproducible increase in dusp6 mRNA levels, which is HIF1-alpha dependent. Consistent with increased dusp6 mRNA levels in hypoxia, we found that pERK levels are diminished under hypoxia in several albeit not all cancer cell lines tested. Finally, I identified two different mRNA-binding proteins, tristetraprolin (TTP) and PUM2 as factors destabilizing dusp6 mRNA. Altogether, these results indicate that the regulation of DUSP6 involves the MEK/ERK pathway at different levels, at the mRNA level as well as at the post-translation level, in a feedback loop. The study of dusp6 expression brings additional information about the complex mechanisms involved in ERK1/2 activity within the network of MAPKs, where positive and negative regulations lead to a subtle but tight control of ERK activation in space and time
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Sampey, Brante P. "Studies of the adduction of hepatocellular proteins by 4-HNE in animals [sic] models of alcoholic liver disease : systematic analysis of hepatocellular Erk 1/2 modulation and dysregulation of the Erk-Elk-AP1 signal transduction pathway /." Connect to full text via ProQuest. IP filtered, 2005.
Find full textAbstract:
Thesis (Ph.D. in Toxicology) -- University of Colorado, 2005.<br>Typescript. Includes bibliographical references (leaves 141-156). Free to UCDHSC affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;
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Arachiche, Amal. "Recherche des signaux effecteurs dans l'exposition membranaire de la phosphatidylsérine procoagulante : exploration des voies MAPK/ERK et pro-apoptotique mitochondriale." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077090.
Full textAbstract:
L'exposition de la phosphatidylserine (PS) à la surface des plaquettes et cellules activées joue un rôle important dans la coagulation. En effet, la PS exposée catalyse l'assemblage et l'activation des facteurs de la coagulation à la surface membranaire. Un défaut d'exposition de la PS peut générer des événements hémorragiques, comme dans le syndrome de Scott, alors qu'un excès conduit à des événements thrombotiques. L'exposition de la PS caractérise aussi les cellules en apoptose, et est essentielle à leur élimination par les phagocytes. Le but de ce travail est d'identifier, dans les cellules hématopoïétiques (plaquettes et lignées de lymphocytes), les mécanismes moléculaires contrôlant l'exposition rapide, dépendante du calcium (Ca²⁺), de la PS. La connaissance de ce mécanisme est essentielle pour moduler le degré d'exposition de la PS dans les pathologies thrombotiques. Dans ce travail, l'implication dans l'exposition de la PS des voies des MAPK/ERK1/2, et l'hypothèse que le processus soit un phénomène d'apoptose rapide dépendant de la chute du potentiel membranaire mitochondrial (ΔΨm), ont été examinées. Les résultats montrent que, bien que pouvant avoir lieu en même temps, ni l'activation de la voie des MAPK/ERK, ni la chute du ΔΨm ne contrôlent l'exposition rapide de la PS procoagulante. Les résultats soulignent de plus le rôle clef d'un influx massif de Ca²⁺. Ainsi, l'importance d'autres éléments associés à (et dépendants de) l'influx du Ca²⁺ doit être analysée, tels que l'activation de canaux ioniques (K⁺, Na⁺. . . ) membranaires, qui influencent la réorganisation des phospholipides membranaires dans divers modèles cellulaires<br>Phosphatidylserine (PS) exposure at the surface of activated platelets or cells is important in coagulation. Indeed, exposed PS can promote assembly and activation of the coagulation factors. Impaired PS exposure can be responsible for bleeding events, as in Scott syndrome, while excessive PS exposure leads to thrombotic events. PS exposure also occurs at the membrane of apoptotic cells, and is essential for their clearance by phagocytes. The aim of this work was to identify in hematopoietic cells (platelets and lymphocytic cell lines) the molecular mechanisms controlling the rapid Ca²⁺-dependent PS exposure. Understanding this mechanism is essential to modulate PS exposure in thrombotic disorders. In this work, the involvement in PS exposure of the MAPK/ERK pathway, and the hypohesis that the process is a rapid apoptotic phenomenon controlled by loss of mitochondrial transmembrane potential (ΔΨm) were examined. The results show that although they may occur concurrently, neither the MAPK/ERK pathway activation, nor the loss of A\|/m control the rapid procoagulant PS exposure. The data also highlight the key role of an increase in intracellular Ca²⁺ brought about by a massive influx in the process. Therefore, the importance of other factors associated to (and dependent on) Ca²⁺ influx must be analyzed, such as activation of membrane ion channels (K⁺, Na⁺. . . ), which has been shown to influence phospholipid membrane remodelling in different cells models
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Jager, Jennifer. "Implication de la voie de signalisation des MAP kinases ERK dans l'inflammation du tissu adipeux et l'insulinorésistance lors de l'obésité." Nice, 2009. http://www.theses.fr/2009NICE4082.
Full textAbstract:
L’obésité et le diabète de type 2 sont caractérisés par une résistance des tissus périphériques à l’action de l’insuline. Lors de l’obésité, les cytokines inflammatoires (TNFα, IL-1β) produites par le tissu adipeux jouent un rôle clé dans le développement de la résistance à l’insuline. L’identification des mécanismes reliant inflammation et insulinorésistance permettrait de trouver des cibles pharmacologiques pour prévenir le diabète de type 2. Nous avons montré in vitro que l’inhibition pharmacologique de la voie des MAP kinases ERK prévenait l’insulinorésistance des adipocytes induite par l’IL-1β. Afin de valider l’implication in vivo de la voie ERK dans l’insulinorésistance induite par l’obésité, nous avons invalidé ERK1 chez des souris obèses et insulinorésistantes. Les souris ob/ob-Erk1-/- obtenues sont obèses et présentent une amélioration de la sensibilité à l’insuline, une diminution de l’inflammation du tissu adipeux et sont partiellement protégées de la stéatose hépatique. Par la suite, nous avons identifié la kinase Tpl2 comme étant un médiateur spécifique de l’IL-1β et du TNFα sur l’activation de la voie ERK, la stimulation de la lipolyse, et la phosphorylation d’IRS1 sur des résidus sérine, dans les adipocytes. De plus, l’IL-1β et le TNFα augmentent l’expression de Tpl2 via la voie de signalisation IKKβ/NFκB, pouvant expliquer la dérégulation de l’expression de Tpl2 observée dans le tissu adipeux d’animaux et de patients obèses. Ces résultats suggèrent une implication de la voie ERK dans le développement de l’insulinorésistance induite par l’obésité, et que la kinase Tpl2 pourrait être une nouvelle cible pharmacologique pour prévenir le diabète de type 2<br>Obesity and type 2 diabetes are characterized by a resistance of the peripheral tissue to insulin action. In obesity, proinflammatory cytokines (TNFα, IL-1β) produced by adipose tissue are involved in the development of insulin resistance. Identification of the mechanisms linking inflammation and insulin resistance would be helpful to design new therapeutic targets to prevent type 2 diabetes. We have shown in vitro that pharmacological inhibition of the MAP kinase ERK pathway prevents IL-1β-induced insulin resistance in adipocytes. To investigate the role of ERK pathway in obesity-induced insulin resistance in vivo, we have invalidated ERK1 in obese and insulin resistant mice. The ob/ob-Erk1-/- mice obtained are obese but show an improvement of the insulin sensitivity, a decrease in adipose tissue inflammation and these mice are partially protected from hepatic steatosis. In a second part we have shown that the kinase Tpl2 specifically mediates inflammatory cytokines effects on ERK activation, lipolysis activation and IRS-1 serine phosphorylation in adipocytes. Moreover, we have shown that IL-1β and TNFα up-regulate Tpl2 expression in an IKKβ/NF-κB-dependant maner, which could explain the deregulated expression of Tpl2 in adipose tissue of obese mice and patients. These results show the implication of ERK pathway in obesity-induced insulin resistance, and that the Tpl2 kinase could be a new pharmacological target to fight type 2 diabetes
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Boulven, Isaline. "Réseaux de transduction stimulés par les récepteurs à activité tyrosine kinase et les récepteurs couplés aux protéines G dans les cellules myométriales : rôle dans l'activation des protéines ERK et impact sur la prolifération cellulaire." Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA112007.
Full textAbstract:
Cette étude concerne les réseaux de signalisation impliqués dans la régulation de la prolifération des cellules musculaires lisses utérines (cellules myomètriales), celle-ci jouant un rôle essentiel dans le contrôle des activités de l'utérus. Nous avons démontré, dans des cellules de myomètre de rate en culture primaire, l'implication des MAP kinases de type ERK dans l'effet mitogène de différents agents: le PDGF, un facteur de croissance qui interagit avec un récepteur à activité tyrosine kinase, l'endothéline-1 (ET-1), un peptide mitogénique qui interagit avec un récepteur couplé aux protéines Gi et Gq dans le myomètre, et le pervanadate (PV), un inhibiteur de protéines tyrosine phosphatases. Nos résultats ont démontré que le PDGF et le PV stimulent les voies PLCγ1/InsP3 et ERK qui conduisent à la libération d'acide arachidonique et à la biosynthèse de prostaglandines impliquées dans la production d'AMPc. L'effet inhibiteur de l'AMPc sur l'activation de ERK et la synthèse d'ADN induites par les PDGF et le PV souligne l'existence d'une boucle de rétroinhibition au niveau des réponses médiées par ces deux agents. Nous avons également montré la présence et l'activation par le PV des protéines tyrosine kinases de la famille Src dans les cellules de myomètre. Ces protéines sont impliquées dans l'activation de la PLCγ1 et la production d'InsP3 dues au PV, et dans l'activation de ERK par ET-1. En effet, l'activation de ERK par ET-1 met en jeu la stimulation séquentielle de PKC, Src et Ras. Par ailleurs, deux voies de transduction contribuent à l'activation PKC-dépendante de ERK par ET-l: une voie Gq/PLCβ/InsP3/PKC conventionnelles et nouvelles, et une voie Gi/PI3-kinase/PKC atypiques. L'ensemble de cette étude contribue à une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de la prolifération des cellules de myomètre, qui intervient dans des conditions physiologiques (gestation) mais aussi pathologiques (fibromes) et physiopathologiques (préterme)<br>In this study, we aimed to analyse the signalling pathways involved in the regulation of myometrial cells proliferation which plays an essential role in uterine functions. We demonstrated, in rat myometrial cells in primary culture, the involvement of MAP kinases of the ERK type in the mitogenic effect of various agents: PDGF, a growth factor acting through a receptor tyrosine kinase, endothelin-1 (ET -1), a mitogenic peptide which interacts in the myometrium with receptors coupled to Gi and Gq proteins, and pervanadate (PV), a potent protein tyrosine phosphatase inhibitor. Our results showed that PDGF and PV induced PLC-γ1/Ins3 stimulation and ERK activation that both contribute to cAMP production by increasing the release of arachidonic acid and the biosynthesis of prostaglandin. The inhibition of ERK activation and DNA synthesis by cAMP constitutes a potentially important negative feedback loop for PDGF and PV- mediated responses. The presence and the activation by PV of tyrosine kinases of the Src family was also demonstrated in rat myometrial cells. These kinases contributed to the activation of PLCγ1 and the production of InsP3 triggered by PV, and to the activation of ERK induced by ET-1. Indeed, we demonstrated that ET-1-mediated ERK activation involves the sequential activation of PKC, Src and Ras. We also showed that two signalling pathways contribute to the PKC-dependant ERK activation induced by ET-1: a Gq-PLCβ-InsP3-conventional/novel PKC and a Gi-PI3kinase-atypical PKC pathway. Altogether, the results demonstrate the presence of signalling networks required for the regulation of myometrial cells proliferation which play an essential role in physiological conditions (gestation) as well as pathological (fibroma) and physiopathological (preterm) conditions
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Falin, Rebecca A. "Acute Inhibition of the Epithelial Sodium Channel." Case Western Reserve University School of Graduate Studies / OhioLINK, 2008. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=case1190724697.
Full text
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Mariani, Louise-Laure. "Biosensor imaging of dopamine and glutamate signaling in striatal projection neurons in a mouse model of dopamine depletion." Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS511.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson (MP) est la seconde maladie neurodégénérative la plus fréquente. Il n’y a pas de traitement curatif de la maladie. Les traitements symptomatiques s’appuient principalement sur le remplacement de la dopamine (DA). Le traitement par L-DOPA, particulièrement efficace initialement, se complique à long terme par des fluctuations et dyskinésies. Les mécanismes de la plasticité striatale anormale sous-tendant l’apparition de ces dyskinésies sont mal compris. Le but de ce projet était d’identifier les anomalies des voies de signalisation dans les neurones de projection du striatum en l’absence de DA. Nous avons utilisé chez des souris avec lésion ou non des neurones DA par la 6-OHDA, des biosenseurs permettant l’étude de voies de signalisation en imagerie cellulaire multiphotonique de neurones vivants dans des tranches corticostriatales. Nous avons d’abord mis au point ce modèle combinant injection stéréotaxique de toxine et de vecteur viral chez des souris adultes. Dans certaines expériences nous avons étudié spécifiquement les réponses des neurones de projection striataux des voies directe (NPSd) ou indirecte (NPSi) en utilisant des biosenseurs activés par la recombinase Cre et des lignées transgéniques exprimant spécifiquement cette enzyme dans l’une ou l’autre population. Nous avons utilisé des biosenseurs FRET pour mesurer l’activité de la kinase dépendante de l’AMPc (PKA, sonde AKAR3) ou ERK (extracellular signal-regulated kinase, sonde EKAR-EV) et le senseur calcique GcAMP6S pour le Ca2+ libre cytosolique avec une bonne résolution spatiale et temporelle. Nous avons modulé pharmacologiquement les récepteurs de la DA, du glutamate et de l’adénosine, ainsi que les activités des kinases et phosphodiestérases. Nous avons observé que la lésion augmentait les réponses ERK à la stimulation des récepteurs D1 de la DA dans les NPSd. Nous avons montré une augmentation des réponses PKA dans ces neurones pouvant être liée à une augmentation de la protéine G stimulatrice d’adénylyle cyclase, Gαolf, ainsi qu’à une inhibition des phosphodiestérases. L’imagerie calcique a mis en évidence une augmentation de l’activité spontanée des NPSd et, de manière inattendue, de la sensibilité à la stimulation des récepteurs AMPA du glutamate des NPSi. En conclusion notre travail utilise pour la première fois l’imagerie biphotonique par biosenseurs dans le striatum dépourvu de DA de souris adulte. Il met en évidence des déficits multiples et distincts de la signalisation dans les deux populations de neurones de projection du striatum et suggère des mécanismes possibles de ces altérations<br>Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer’s disease. There is currently no cure for PD. Symptomatic drug therapy essentially relies on dopamine (DA) replacement therapy. The spectacular antiparkinsonian effect of levodopa in PD is however hampered by long-term complications, motor fluctuations and dyskinesia in all patients at some time during the disease course. The mechanisms of the maladaptive striatal plasticity leading to dyskinesia are not well understood. The aim of this project was to identify the dysregulations of signaling pathways in striatal projection neurons (SPN) in the absence of dopamine. We used a mouse model of lesion of DA neurons with 6-OHDA and virally transduced biosensors to monitor signaling pathways in live neurons with two-photon imaging of corticostriatal slices. We focused our attention on extracellular signal-regulated kinase (ERK), cAMP-dependent protein kinase (PKA) and Ca2+ which are known to be altered in the absence of DA. We first set up a reliable experimental model in adult mice, successfully combining 6-OHDA and viral vector in the same unilateral stereotactic injection into the dorsal striatum. In some experiments we targeted the biosensor expression to specific neuronal populations using Cre-dependent “flexed” biosensors. We used mice expressing Cre under the control of the D1 DA receptor (D1R) promoter to target specifically striatal projection neurons of the direct pathway (dSPNs) or the adenosine A2A receptor (A2AR) to target SPNs of the indirect pathway (iSPNs). We used fluorescence resonance energy transfer (FRET)-based biosensors EKAR-EV and AKAR-3 to monitor ERK and PKA activities, respectively. We also monitored cytosolic free Ca2+ with the genetically encoded calcium indicator GCaMP6S. We used pharmacological tools to modulate glutamate, DA, and adenosine receptors as well as phosphodiesterases (PDE) and kinases activities. We observed that the DA lesion increased ERK responsiveness to stimulation of D1R. Since ERK activation depends on both cAMP and Ca2+ signals, we then investigated these two pathways. We observed an increased activation of PKA in response to D1R but not A2AR. We explored the mechanism of this increased sensitivity using mice deficient for Gαolf, the G protein that couples striatal receptors to adenylyl cyclase. We provided evidence that increased levels of Gαolf contributed to enhanced D1 responses after 6-OHDA lesions and identified a deficit in PDE activity in D1 neurons that was likely to amplify this effect. By monitoring Ca2+ signals we showed an increased spontaneous activity of D1 neurons in lesioned mice. However, unexpectedly the Ca2+ responses to stimulation of AMPA glutamate receptors were increased in iSPNs and not dSPNs. In conclusion, our work using for the first time 2-photon biosensor imaging in the DA-depleted striatum of adult mice confirms and extends previous observations on signaling dysregulations in the absence of DA. It reveals distinct cell type-specific alterations of cAMP, Ca2+ and ERK responses in the two populations of SPNs and suggests possible mechanisms for these alterations
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Fouchs, Audrey. "Stress osmotique et activation des MAP Kinases ERK1/2 chez les hépatocytes de turbot, Scophthalmus maximus : implication des voies de signalisation intracellulaire du processus de RVD." Brest, 2011. http://www.theses.fr/2011BRES2045.
Full textAbstract:
Parmi les voies de signalisation intracellulaire, les MAPK (Mitogen-Activated Protein I: Kinases) ERK1/2 (Extracellular-signal-Regulated Kinase 1/2) jouent un râle central : elles sont activées par une grande variété de facteurs environnementaux et sont impliquées dans de nombreuses fonctions cellulaires. Chez les hépatocytes de turbot, un choc hypo-osmotique, contrairement à un choc hyper-osmotique, entraîne une augmentation rapide de la phosphorylation de ERK1/2, qui se maintient ensuite pendant au moins 50 minutes. Malgré leur activation rapide, les protéines MAP kinases ERK1/2 ne semblent pas impliquées dans le processus de RVD mis en place par les cellules pour contrer le gonflement cellulaire induit par les conditions aniso-osmotiques. Il existe toutefois un lien très étroit entre ces deux mécanismes, les voies de signalisation impliquées dans le RVD étant capables de moduler le signal ERK1/2. En effet, chez les hépatocytes de turbot, l’activation de ERK1/2 se produit en deux temps : une activation à très court terme (de O à 5 minutes après le choc hypo-osmotique) et une activation à plus long terme (10 minutes après le choc). Celle activation à plus long terme est dépendante de I’ATP, du calcium, de kinases comme PKC, Pl3K ou PTK, du cytosquelette et des canaux SAC mécanosensibles, toutes des voies majeures du RVD<br>Amongst intracellular signalling pathways, the MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases) ERK1/2 (Extracellular-signal-Regulated Kinase 1/2) play a central role: they are activated by a wide range of environmental factors and can be involved in many cellular functions. In turbot hepatocytes, a hypo-osmotic shock, but not a hyper-osmotic shock, induces a rapid increase in ERK1/2 phosphorylation, maintained for at least 50 minutes. Despite being rapidly activated by a decrease in extracellular osmolality, the ERK1/2 do not seem to play a role in the RVD process established to counteract the volume changes induced by the aniso-osmotic conditions. However, there is a strong link between these two mechanisms, the signaling pathways involved in RVD being able to modulate the ERK1/2 signal. Indeed, in turbot hepatocytes, the ERK1/2 activation occurs in two stages: a transient activation (from O to 5 minutes after the hypo-osmotic shock) and a sustained activation (10 minutes after the shock). This sustained activation is dependent on ATP, calcium, cytoskeleton, stretch activated channels and protein kinases such as PKC, PI3K or PTK, all of the aforementioned being major signaling pathways of the RVD process
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Röttinger, Éric. "Rôles de la voie de signalisation du FGF et des MAP Kinases ERK et NLK au cours du développement de l'embryon d'oursin Paracentrotus lividus." Nice, 2006. http://www.theses.fr/2006NICE4102.
Full textAbstract:
La spécification et la différenciation des premières lignées cellulaires sont des étapes essentielles du développement embryonnaire. Les cellules initialement identiques, vont progressivement acquérir une identité propre en fonction de leurs coordonnées spatiales dans l’organisme. Identifier la nature moléculaire de l’information conduisant les cellules de l’embryon précoce vers un devenir particulier est un des objectifs fondamentaux de la biologie du développement. Les premières étapes du développement qui conduisent à la subdivision de l’embryon en grands territoires sont en général contrôlées par des facteurs maternels. Ainsi, la voie de Wnt/b catenine, activée au niveau du pôle végétatif, est responsable de la formation d’un large territoire appelé endomésoderme car il contient les précurseurs de ces deux feuillets embryonnaires. Au cours de ma thèse, je me suis principalement intéressé aux mécanismes responsables de la formation et de la différentiation de ce territoire chez l’embryon d’oursin. Je me suis d’abord intéressé à la formation des cellules du mésenchyme primaire, à l’origine du squelette de l’embryon, puis à celle du mésenchyme secondaire, qui donne naissance à une variété de types cellulaires tels que des cellules musculaires et des cellules du système immunitaire. Plus précisément je me suis attaché à décrire les mécanismes moléculaires qui permettent aux précurseurs des cellules du mésenchyme primaire d’effectuer une transition e��pithélium mésenchyme, de migrer à l’intérieur du blastocoele puis de se différencier pour former le squelette de la larve. J’ai commencé mon travail de thèse en caractérisant le rôle de la voie MEK/ERK dans le contrôle de l’activité du facteur Ets1 qui joue un rôle essentiel dans la spécification et la différentiation du mésenchyme primaire. Je me suis ensuite intéressé aux mécanismes responsables de la ségrégation de l’endo-mésoderme qui conduit à la formation du mésenchyme secondaire. Contrairement aux précurseurs du mésoderme squelettique qui sont spécifiés de façon autonome, les précurseurs du mésenchyme secondaire se forment en réponse à une cascade d’interactions inductives au pôle végétatif. J’ai caractérisé le rôle de la Nemo-like kinase (NLK) dans ces interactions cellulaires. Enfin, j’ai identifié un réseau de voies de signalisation ecto-mésodermique et montré que les mouvements morphogénétiques de gastrulation et la différenciation des spicules de l’embryon d’oursin sont sous le triple contrôle des voies de signalisation de facteurs TGFb, Wnt et FGF<br>During my PhD, I have focused on molecular mechanisms involved in specification and differentiation of the endo- and mesoderm. In the sea urchin embryo, endomesoderm is specified early during development by maternal mechanisms at the vegetal pole. I was mainly interested in formation of the primary mesenchyme cells, which will form the skeleton of the larvae, and of the secondary mesenchyme cells which give rise to varity of cell types such as muscle cells and cells of the immune system. First, I have characterized a Mek/Erk signaling pathway and shown that this pathway is activated in the primry mesenchyme cell precursors. In these cells activity of Mek/Erk is required to activate the transcription factor Ets, a key factor in primary mesenchyme specification, migration and differentiation. In another study, we analyzed the role of a Tak/Nlk signaling pathway in segregation of the endo-mesoderm. We have shown that the nemo like kinase in the mesenchyme precursors is able to block endoderm formation by inhibition of the Wnt/b-catenin pathway and to act in synergy with Delta/Notch to promote secondary mesenchyme call fate. Finally, I have identified a ectoderm to mesoderm signaling network and shown that morphogenetic mouvements of gastrulation and differentiation of the sea urchin skelton is under triple control of Wnt8, TGFb and FGF signaling pathways
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Gailhouste, Luc. "Spécificité fonctionnelle de la voie des MAP Kinases MEK/ERK dans la croissance tumorale des cellules hépatiques transformées : microscopie multiphoton appliquée à l’étude de la fibrose du foie." Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S060.
Full textAbstract:
Les pathologies hépatiques chroniques représentent un problème de santé publique majeur. Cette étude s’est intéressée aux protéines MEK1/2 et ERK1/2 qui constituent les effecteurs centraux de la cascade MAP Kinase intervenant de façon spécifique dans la régulation prolifération/survie des cellules hépatiques cancéreuses. Le rôle crucial des protéines MEK1 et ERK2 dans la croissance tumorale du carcinome hépatocellulaire humain a ainsi été démontré in vitro et in vivo, ainsi que l’existence d’une spécificité de phosphorylation de ERK1/2 par MEK1 en réponse aux facteurs de croissance. L’inhibition ciblée de MEK1 et ERK2 pourrait alors contribuer à améliorer significativement les protocoles thérapeutiques par chimiothérapie. La mise au point de techniques améliorant le diagnostic de la fibrose avant l’apparition de l’hépatocarcinome représente une réelle nécessité. La seconde partie de notre travail a permis le développement d’une méthode innovante permettant l’évaluation histopathologique de la fibrose (Index de Fibrose SHG) en microscopie multiphoton, par scoring des signaux de seconde harmonique générés par les dépôts de collagène fibrillaire<br>Chronic liver diseases lead to fibrosis, cirrhosis and the development of hepatocarcinoma. The MAP Kinases MEK/ERK pathway plays a critical role by regulating several processes in normal and tumoral cells. This study point out the central role of MEK1/2 and ERK1/2 kinases in cancer. The crucial function of MEK1 and ERK2 proteins in tumor growth of human hepatocellular carcinoma is demonstrated in vitro and in vivo, as well as a specific phosphorylation of ERK1/2 by MEK1 in response to growth factors. Targeting MEK1 and MEK2 could improve significantly therapeutic protocols by chemotherapy. Efficient and reproducible tools improving diagnosis of liver fibrosis before the development of hepatocarcinoma is a real necessity. The second part of this work allowed the development of a new method making an accurate histopathological assessment of liver fibrosis (SHG Fibrosis Index) possible by multiphoton microscopy, employing scoring of second harmonic signals generated by fibrillar collagen deposits
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Faria, Lídia Dornelas de 1984. "Terapia por ondas de choque eletrohidráulicas aumenta a atividade de ERK-1/2 e Akt em tíbias íntegras de ratos por 21 dias após estímulo inicial." [s.n.], 2015. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/313130.
Full textAbstract:
Orientador: William Dias Belangero<br>Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas<br>Made available in DSpace on 2018-08-28T23:43:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2015<br>Resumo: A Terapia por ondas de choque (TOC) é uma alternativa não invasiva utilizada como método de indução a formação óssea que consiste em pulsos sonoros de alta energia transmitidas de modo focal a um tecido específico. Artigos demonstram aumento de vascularização, que ativação de proteínas como BMP (bone morphogenic protein) e Erk (extracellular signal-regulated kinase) induzindo diferenciação osteogênica após sua utilização no tecido ósseo. O presente estudo visou avaliar os níveis das proteínas Erk e Akt (akutely transforming), envolvidas na cascata protéica responsiva a deformação celular gerada por estímulo mecânico e consequente transformação em estímulo bioquímico induzindo a osteogênese. Os animais selecionados para o estudo foram anestesiados e divididos em dois diferentes grupos, onde no dia 1, o primeiro grupo foi submetido a TOC em sessão única de 500 impulsos gerados por aparelho eletrohidráulico a 0,12mJ/mm²na tíbia intacta e o segundo não recebeu TOC. Na sequência, os animais foram divididos em 3 subgrupos para cada tempo de segmento de 7, 14 e 21 dias A determinação dos níveis das proteínas propostas foi realizada por meio de immunoblotting. A fosforilação das proteínas Erk e Akt dos tecidos ósseos das tíbias extraídas dos ratos aumentou nos grupos submetidos a TOC após 7, 14 e se manteve elevado até o 21° dia quando comparado ao controle<br>Abstract: Extracorporeal shock wave therapy (ESWT) is a non-invasive alternative used as a method for inducing bone formation that consists of high-energy acoustic pulses transmitted in a focal way to a specific tissue. Studies show increase in vascularization which activate proteins such as BMP and Erk inducing osteogenic differentiation after its use in the bone tissue. The present study aimed at evaluating the levels of Erk and AKT proteins involved in the protein cascade responsive to cell deformation in biochemical stimulus inducing osteogenesis. The animals selected for the study were under anesthesia and divided in two different groups where on day 1 the first group was submitted to ESWT in one 500 pulse-session generated by an electrohydraulic device at 0,12mJ/mm² in intact tibia and fibula and the second did not receive ESWT. Then the animals were divided into 3 sub-groups, one for each segment times of 7, 14 and 21 days. Immunoblotting analysis was performed to determine the levels of the proposed proteins. The Erk and Akt protein phosphorylation of the bone tissues of extracted tibia from the animals increased in the groups submitted to ESWT and kept elevated until the 21st day when compared to the control group<br>Mestrado<br>Fisiopatologia Cirúrgica<br>Mestra em Ciências
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Borysov, Sergiy I. "B-Raf is an essential component of the mitotic machinery critical for activation of MAPK signaling during mitosis in Xenopus egg extracts." [Tampa, Fla] : University of South Florida, 2006. http://purl.fcla.edu/usf/dc/et/SFE0001759.
Full text
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Massip, Violaine. "Rôles biologiques de la voie de signalisation intracellulaire ERK 1/2 induite par un alphaherpèsvirus, le virus de la pseudorage, au cours du cycle lytique." Versailles-St Quentin en Yvelines, 2010. http://www.theses.fr/2010VERS0010.
Full textAbstract:
Le virus de la pseudorage (PrV), un alphaherpèsvirus, constitue un bon modèle pour étudier les voies de signalisation viro-induites et leurs effets sur la réplication virale et l'immunité innée. De nombreux virus activent, au cours de l'infection, la voie ERK 1/2 généralement au profit de la réplication virale. Cependant, les mécanismes sous-jacents sont souvent peu connus. Nous démontrons ici que le PrV induit la voie ERK 1/2 de façon précoce et transitoire. Pour étudier les effets de cette activation sur le cycle viral et la cellule infectée nous l'ovons bloqué avec un inhibiteur spécifique de la voie, le U0126 : nous avons observé un blocage de la production des virions infectieux intracellulaires et extracellulaires démontrant ainsi que cette activation est requise au cours du cycle viral. De plus, nous avons remarqué une forte inhibition de la réplication de l'ADN viral dans les cellules infectées et une diminution de la synthèse des protéines virales. De façon intéressante, il est possible de réactiver le cycle viral en présence de U0126 par l'adjonction de sérum de veau foetal 18h après l'infection. Ceci indique que les cellules infectées gardent leur habilité à produire des virions malgré le blocage de la voie ERK et que la stimulation sérique surpasse les effets du blocage de la voie. Les effets de ce blocage observés dans notre modèle fournissent une bonne opportunité pour étudier les fonctions modulées par la voie ERK au cours de l'infection. Pour les identifier, nous avons developpé une approche transcriptomique visant à comparer le transcriptome des cellules infectées en présence ou non de l'inhibiteur<br>Pseudorabies virus (PrV), an alphaherpesvirus, represents a good model to study herpesvirus-induced signaling pathways and their effects on viral replication and innate immune response. Many viruses activate, during infections, the ERK 1/2 pathway wich generally stimulates viral replication. However, the cellular mechanisms involved remain poorly understood. We demonstrate here that PrV induces at high MOI in porcine PK15 cells, early and transient ERK 1/2 activation. To investigate more deeply the effects of this activation on the viral cylce and infected cells, we blocked it with the specific inhibitor U0126 : we observed a blockade of extracellular and intracellular infectious virions production thus demonstrating requirement of ERK 1/2 activation for viral cycle achievement. Moreover, we noticied no significant effect on incoming virion DNA nuclear entry in early viral cycle, but a strong inhibition of viral DNA replication in infected cells and decrease of viral protein synthesis. Interestingly, it was possible to reactivate the viral cycle in presence of U0126 : addition of feta calf serum 18h p. I. Resulted in increased extracellular virus titers reaching normal levels in the next 12h. This indicated that infected cells kept their ability to produce virions despite ERK 1/2 blockade and that serum stimulation overrides this blockade. The effects of ERK 1/2 blockade observed in our model provide a good opportunity to study the cellular functions modulated during viral infection by this pathsway. To identify them, we are developing global microarray approache comparing at different time p. I. The transcriptome of PrV-infected cells in the presence or absence of U0126
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Gaggioli, Cédric. "Etude de l'expression de la fibronectine dans les cellules de mélanome : rôle de la voie de signalisation des MAP kinases ERK et du facteur de transcription Egr-1." Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077021.
Full text
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Wang, Yupeng. "Regulation and function of BDNF-activated ERK5 and ERK1/2 MAP kinases in CNS neurons /." Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 2007. http://hdl.handle.net/1773/8455.
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Mazharian, Alexandra. "Rôle complémentaire des MAP Kinases ERK2, p38 et JNK1 dans l'activation plaquettaire." Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077217.
Full textAbstract:
Les MAP Kinases (MAPK) sont des sérine/thréonine kinases regroupées en trois familles: les «Extracellular signal-RegidatedKinases» (ERKs), les p38MAPKs et les «c-jun N-terminal Kinases» (JNKs). L'étude des MAPK dans les plaquettes présente un double intérêt. Elle permet d'identifier de nouvelles cibles et de nouveaux rôles notamment dans l'hémostase et la thrombose. Dans la première étude, nous montrons un rôle complémentaire d'ERK2 et p38 dans l'adhérence des plaquettes sur une matrice de collagène, En effet, ERK2 dépend des taux de cisaillement et de l'interaction vWF/GPIb. En revanche p38, sous le contrôle des récepteurs du collagène (α2β1 et GPVI), est indépendante des taux de cisaillement. La deuxième étude montre un rôle d'ERK2 et p38 dans l'étalement des plaquettes sur une matrice de fibrinogène induit par le récepteur PAR4 de la thrombine. L'activation de la p38 dépend du récepteur P2Y12 de l'ADP alors qu'ERK2 dépend du signal outside-in de l'intégrale αllbβ3. P38 et ERK2 jouent respectivement un rôle sur la polymérisation de l'actine et la phosphorylation de la Myosin Light Chain, toutes deux nécessaires à l'étalement. Enfin, nous montrons un rôle de JNKl dans l'agrégation et la sécrétion plaquettaires induites par le collagène. JNKl contribue à la formation du thrombus in vitro dépendant de l'activation de l'intégrine αllbβ3 et de l'interaction vWF/GPIb, et joue également un rôle dans la thrombose in vivo chez la souris. En conclusions, nos travaux ont permis d'apporter de nouvelles connaissances quant aux rôles complémentaires des MAPK dans les différentes étapes de l'activation plaquettaire<br>The MAP Kinases belong to a serine/threonine kinase family that include the "Extracellular signal-Regulated Kinases" (ERKs), p38MAPKs and the "c-jun N-terminal Kinases" (JNKs). The study of the MAP Kinase in platelets allows identifying new targets and new rôles in particular in the haemostasis and thrombosis. In the first study, we describe complementary roles of ERK2 and p38MAPK in platelet adhésion and spreading over a collagen matrix. The role of ERK2 is dependent of blood flow and vWF/GPIb interaction. In contrast, the role of the p38MAFK in platelet adhesion is independent of blood flow and involved the α2β1 integrin. In the second study, we show the ERK2 and p38MAPK are involved in platelet spreading on a fibrinogen matrix after PAR4 stimulation. Activation of p38MAPK, required for actin polymerization, is dependent of ADP signalling through its receptor P2Y12, In contrast, ERK2, required for Myosin Light Chain phosphorylation, is dependent on integrin αllbβ3 outside-in signalling and the Rho pathway, Both MAP Kinases act on cytoskeleton rearrangement required for platelet spreading, Lastly, we show for the first time a role of JNKl in platelet aggregation and secretion induced by low concentrations of collagen. In addition, JNKl is required for thrombus growth at high shear involving activation of integrin αllbβ3 and vWF/GPIb interaction. Finally, in vivo, JNKl is involved in a mouse model of arterial thrombosis. In conclusions, our works bring us new knowledge as for the roles of MAP Kinases ERK2, p38MAPK and JNKl in the different stages of platelet activation
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Volmat, Véronique. "Etude du contrôle spatio-temporel des MAP kinases, ERK1 et ERK2." Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA112321.
Full textAbstract:
Les MAPKs p42/p44 (ERK) conduisent les signaux extracellulaires de la surface des cellules vers le noyau. Le transfert nucléaire de ERI est requis pour la conduction mitogénique. Nous avons montré que la navette nucléo-cytoplasmique de ERK est continuelle, même dans les cellules quiescentes. L'accumulation dans un compartiment sub-cellulaire dépend de protéines d'ancrage dont l'abondance, l'affinité et la localisation varient pendant la stimulation. Dans les cellules quiescentes, ERK est ancrée dans le cytoplasme par son activateur MEK. ERK s'accumule dans le noyau sous forme inactive au cours des stimulations prolongées. Ceci a été démontré avec des anticorps phospho-spécifiques, en corrélation avec l'état de phosphorylation d'une cible nucléaire de ERK. Les phosphatases responsables de l'inactivation nucléaire de ERK sont néo-synthétisées, spécifiques des tyrosines phosphorylées ou ont une double spécificité. Ces phosphatases se lient très spécifiquement à ERK puisque la micro-injection nucléaire de peptides possédant les sites d'appontage d'interacteurs de ERK, bloque la déphosphorylation nucléaire de ERK. Les phosphatases MKP1/2 sont candidats car induites par l'activation de la voie ERK et leur demie-vie est augmentée par phosphorylation via ERK. Afin de démontrer si MKP1/2 participent à l'ancrage nucléaire de ERK, plusieurs techniques ont été mises en œuvre pour diminuer l'expression des MKPs dans les cellules en culture. Méthodiquement nous avons participé à l'application au laboratoire de la nouvelle technique d'interférence ARN afin de diminue efficacement l'expression de protéines cibles telles que les isoformes de HIF-Proline-Hydroxylases et les MKPs<br>P42/p44 MAPKs (ERK) conduct extracellular signals from the cell surface to the nucleus to induce biological responses at the gene level. The nuclear transfer of ERKs is essential for mitogenic progression, since their forced cytoplasmic retention blocks the S-phase. Although the nucleo-cytoplasmic shuttling of ERK is permanent, the increased presence of ERK in a sub-cellular compartment is provided mainly anchoring proteins whose abundance, affinity and localization change during stimulation. Thus in quiescent cells, ERK is anchored in the cytoplasm by its activator MEK. The identity of ERK nuclear anchors of remains to be unveiled, however we showed that ERK accumulates in the nucleus in an inactive state during long-term stimulations. Phosphatases responsible for the nuclear inactivation of ERK neo-are synthesized, show a specificity towards phospho-tyrosine or double specificity and interact with specific docking sites. The probable candidates are the MKP1/2 phosphatases. These phosphatases are induced by activation of the ERK pathway and their half-life is increased upon ERK phosphorylation. In order to demonstrate if MKP1/2 participate in ERK nuclear anchoring, several techniques were tested to decrease MKP expression in cell cultures. With the new ARN interference technology, applied very effectively to decrease HIF1 alpha expression, the answer to this important question was to be provided
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Baetz, Delphine. "Transporteurs membranaires dépendants du sodium, NBC et NHE1 : activité et voies de régulation dans les cardiomyocytes." Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077133.
Full text
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Eger, Glenda. "Regulation and Function of MAP Kinases in PDGF Signaling." Doctoral thesis, Uppsala universitet, Ludwiginstitutet för cancerforskning, 2016. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-301057.
Full textAbstract:
Platelet-derived growth factor (PDGF) is a family of signaling molecules that stimulates cell growth, survival and migration. PDGF is recognized by specific transmembrane proteins, the PDGF receptors, which relay the signals to the cell activating the Mitogen-activated protein (MAP) kinases and other signaling pathways. Aberrant activation of these pathways is frequently detected in cancer. Hence, the study of these processes is essential for identifying potential drug targets or diagnostic markers. In paper I, we identified Receptor Subfamily 4 Group A Member 1 NR4A1 to be regulated by PDGF via MAP kinases, clarifying the role of Extracellular signal–regulated kinases (Erk) 1/2, Erk5 and Nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) in its regulation. NR4A1 was found to be important for the tumorigenic potential, measured as anchorage-independent growth, of glioblastoma cells. Since the cellular responses elicited by PDGF result from the balance between phosphorylation and dephosphorylation events, we investigated the role of the dual specificity phosphatases DUSP4/MKP-2 and DUSP6/MKP-3. In paper II, we describe the crucial role of Erk1/2 and p53 in the expression of DUSP4/MKP2. Moreover, we observed that DUSP4/MKP-2 downregulation decreases Erk5 activation and accelerates PDGFRβ internalization and downregulation resulting in a specific inhibition of Signal transducers and activators of transcription (Stat) 3, Src and protein kinase C (PKC), and partially of p38, Stat1/5 and Phoshoplipase Cγ (PLCγ). In paper III, we report that DUSP6/MKP-3 creates a negative cross-talk between Erk1/2 and Erk5 and an auto-inhibitory feedback loop on the PI3-kinase/Akt pathway. In paper IV, we identify a new regulative mechanism of the PDGF pathway. PDGF induces Erk5 expression and activation that modulates the PDGFRβ activity. After Erk5 downregulation, the receptor undergoes to a faster and stronger activation that results in a faster internalization and degradation. In conclusion, we present a mechanism through which the PDGF/MAP kinases support tumor growth, and elucidate different regulatory pathways involved in PDGF signaling.
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Allen, William. "Scribble as a Possible Binding Partner for the MAP Kinases ERK2 and ERK6." VCU Scholars Compass, 2009. http://scholarscompass.vcu.edu/etd/1846.
Full textAbstract:
We worked on finding a new kinase regulator to develop basic data to be used for cancer prevention. Our work found a link between three previously unrelated proteins involved in cancer, ERK2 and ERK6 and Scribble. The MAP kinase cascade is involved in cell proliferation, which is highly deregulated in cancer. Through the screening of ERK6 associating molecules, we found the cell polarity, and cell cycle related molecule Scribble. Furthermore, we found that Scribble was a dual-specific kinase regulator. We clearly demonstrated that these ERKs interact with Scribble through the LRR and the PDZ domains of Scribble. We hypothesize that Scribble may function as a scaffolding protein for ERK2 and ERK6, since Scribble has been found to down regulate the kinase activity of these ERKs.
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Chen, Xi. "The role of PI3K and ERK/MAPK signal transduction cascades in long-term memory formation /." Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 2004. http://hdl.handle.net/1773/6248.
Full text
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Poirier-Héon, Jean-François. "Roles of the atypical MAP kinases Erk3 and Erk4 in behavior and adult neurogenesis." Thesis, McGill University, 2010. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=86942.
Full textAbstract:
Proteins of the ERK (extracellular signal-regulated kinases) pathway are known to be involved in the synchronization of the circadian clock. Two atypical members of this family, ERK3 and ERK4, are highly expressed in the brain, yet their exact physiological function remains unknown. In this study, their role was tested via the characterization of animals deficient for either the Erk3 or Erk4 genes. It was discovered that mice lacking Erk4 presented a lower and delayed profile of locomotor activity and under a mixed genetic background, Erk4-/- mice were found to be more sensitive to the masking effects of light. We also discovered behavioural deficits in the Erk3+/- mice, which presented a lower performance in the Morris water maze test, and an increased anxiety phenotype. This study is the first to characterize the behaviour and brain function of mice mutant for these proteins, and will improve our understanding of their physiological role.<br>Les protéines de la voie des ERK (extracellular signal-regulated kinases) ont entre autres un rôle dans la synchronisation des rhythmes circadiens. Deux membres atypiques de cette famille, ERK3 et ERK4, présentent une forte expression dans le cerveau, mais leur rôle reste inexploré. Dans cette étude, nous avons testé le rôle des protéines ERK3 et ERK4 à travers la charactérisation d'animaux déficients pour l'un de ces gènes. Nous avons démontré que les souris Erk4-/- présentaient un profil d'activité retardé, un plus faible niveau d'activité locomotrice, ainsi qu'une plus grande sensibilité aux effets masquants de la lumière, pour des animaux de fond genetique mixte. Nous révélons aussi que les souris Erk3+/- présentent une plus faible performance au test du Morris water maze, ainsi qu'un phenotype plus anxieux. Cette étude est la première a présenter une charactérization de souris mutantes pour ces protéines, et nous apportera une connaissance approfondie sur leurs rôles physiologiques.
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Samuels, Ivy S. "The Roles of ERK1 and ERK2 MAP Kinase in Neural Development and Disease." Case Western Reserve University School of Graduate Studies / OhioLINK, 2008. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=case1214495630.
Full text
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Majumdar, Avijit. "Regulation of the activation and activity of the extra-cellular signal regulated kinases 1 & 2 MAP kinase pathway by eukaryotic initiation factor 2 associated glycoprotein p67." [Kent, Ohio] : Kent State University, 2008. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc%5Fnum=kent1209000031.
Full textAbstract:
Thesis (Ph.D.)--Kent State University, 2008.<br>Title from PDF t.p. (viewed Jan. 26, 2010). Advisor: Bansidhar Datta. Keywords: p67, ERK1, ERK2, oncogenic KRasV12, tumor suppressor. Includes bibliographical references (p. 143-160).
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Willaime-Morawek, Sandrine. "Apoptose neuronale et second messager céramide : étude des voies de signalisation intracellulaires." Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066339.
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Bermudez, Yira. "Growth Factor-Mediated Telomerase Activity in Ovarian Cancer Cells." [Tampa, Fla.] : University of South Florida, 2007. http://purl.fcla.edu/usf/dc/et/SFE0002028.
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BENES, CYRIL. "Regulation par le calcium et role des map kinases erk1 et erk2 dans la cellule pancreatique beta." Paris 6, 1999. http://www.theses.fr/1999PA066051.
Full textAbstract:
La signalisation intracellulaire permet aux cellules de s'adapter a leur environnement. Certains stimuli declenchent une modification de la concentration de calcium libre dans les differents compartiments de la cellule eucaryote. Ces variations de la concentration de calcium constituent un mode de signalisation qui s'integre au reseau de signalisation intracellulaire constitue par des proteines. Le signal calcique a une grande importance dans la cellule pancreatique beta puisqu'il regule la secretion d'insuline en reponse au glucose. Nous avons chercher a etudier les liens entre le signal calcique et la signalisation proteique dans ce systeme cellulaire. Nous avons montre que les map kinases de type erk, des serine/threonine kinases impliquees dans de tres nombreuses voies de signalisation, sont activees en reponse au glucose. Cette activation depend, comme la secretion d'insuline, de l'entree de calcium par des canaux calciques regules par le potentiel membranaire. L'activation des map kinases par le glucose est regulee par une ou plusieurs isoformes de pkc et par une ou plusieurs tyrosine kinases. Contrairement a ce qui a ete montre dans d'autres types cellulaires, ni l'activite de la tyrosine kinase src, ni celle du recepteur de l'egf ne regulent l'activation des map kinases par le calcium. Nous avons egalement etudie les roles potentiels de l'activation des map kinases en reponse au glucose. Nous avons constate que l'inhibition de leur activation ne modifie pas la secretion d'insuline apres une heure de stimulation. Par contre, les map kinases qui sont rapidement transloquees dans le noyau en reponse au glucose, sont impliquees dans l'activation de la transcription du gene de l'insuline.
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Roger, Séverine. "Implication des MAP Kinases ERK2 et p38 dans l'activation plaquettaire." Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077165.
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Fremin, Christophe. "Spécificités fonctionnelles des MAP kinases ERK1 et ERK2 dans la prolifération / différenciation / motilité / survie des cellules hépatiques normales et transformées." Rennes 1, 2007. http://www.theses.fr/2007REN1S102.
Full textAbstract:
Le foie est un organe essentiel, comme en atteste son exceptionnelle capacité de régénération. A la suite d’une perte de masse hépatique, les hépatocytes, cellules hautement différenciées du foie, quittent leur quiescence et prolifèrent de manière à restaurer cette perte. De nombreux facteurs participent à ce processus, en permettant l’activation de voies de signalisation diverses. La cascade des MAPKs MEK/ERK constitue l’une d’entre elles. Notre objectif est de progresser dans la compréhension des mécanismes contrôlés par la voie MEK/ERK au cours du processus de prolifération. Ce travail s’est précisément focalisé sur l’étude des kinases ERK1 et ERK2, qui pourraient contrôler des fonctions spécifiques dans les hépatocytes sains et les cellules hépatiques cancéreuses, chez lesquelles la cascade est fréquemment dérégulée. L’identification des mécanismes régulant la prolifération des cellules cancéreuses représente un enjeu majeur dans le développement de traitements anti-tumoraux<br>The liver is an essential organ, as certified by its incredible ability of regeneration. Following a loss of hepatic mass, the highly differentiated cells of the liver, the hepatocytes, leave their quiescence and proliferate in order to restore this loss. Many factors participate in this process, by allowing the activation of various signalling pathways. The MAPKs MEK/ERK cascade constitutes one of them. Our objective is to progress in the understanding of mechanisms controlled by the MEK/ERK pathway in the process of regeneration. This work precisely focused on the study of kinases ERK1 and ERK2, which could control specific functions in the healthy hepatocytes and hepatic cancerous cells, in which the pathway is often deregulated. The identification of mechanisms regulating the proliferation of hepatic cancer cells represents a major goal in the development of anti-tumoral treatments
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Green, Harry M. Bjorkman Pamela Jane. "Novel methods for studying Ras/Erk MAP kinase signaling in developing T cells /." Diss., Pasadena, Calif. : Caltech, 2006. http://resolver.caltech.edu/CaltechETD:etd-10242005-165226.
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Pang, Wei Wei. "The role of mitochondria in regulating MAPK signalling pathways during oxidative stress." University of Western Australia. School of Biomedical, Biomolecular and Chemical Sciences, 2006. http://theses.library.uwa.edu.au/adt-WU2007.0026.
Full textAbstract:
[Truncated abstract] Reactive oxygen species (ROS) have been implicated to play a major role in many pathological conditions including heart attack and stroke. Their ability to modulate the extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) and c-Jun Nterminal kinase (JNK) signalling pathways, thereby influencing cellular response has been well-documented. Recent studies implicate a central role for mitochondria in ERK and JNK activation by ROS although the mechanisms remained unresolved. Using Jurkat T-lymphocyte as a cell model, this study demonstrated increased mitochondrial ROS production as a result of decreased mitochondrial complex activities mediated by hydrogen peroxide treatment. This is the first study to show that mitochondria are not essential for activating ERKs, however damaged mitochondria producing ROS can be expected to cause sustained ERK activation . . . This study revealed that JNK and its upstream kinases MKK4, MKK7 and ASK1 are associated with the mitochondria. Furthermore, findings from this study imply that JNK resides in the mitochondrial matrix. This study is the first to demonstrate that mitochondrial JNK can be activated in a cell-free environment by signals originating from the mitochondria. Experimental work using isolated mitochondria demonstrated that mitochondrial JNK can be activated by ROS generated from the mitochondria themselves. Flavin-containing proteins appear to be the main sources of mitochondrial-ROS which signal through redoxsensitive proteins to activate mitochondrial JNK.
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Cagnol, Sébastien. "Contrôle de la mort cellulaire par la voie des MAPK 1/3 (ERK 2/1)." Nice, 2005. http://www.theses.fr/2005NICE4033.
Full textAbstract:
La mort cellulaire programmée ou apoptose est un mécanisme conservé chez les eucaryotes multicellulaires qui contribue au développement embryonnaire et à l'homéostasie cellulaire des organismes. Dans les cellules vivantes, l'activité des protéases qui exécutent le programme de mort cellulaire, les caspases, est contrôlée par des signaux de survie provenant de l'environnement cellulaire. Les caspases initiatrices de l'apoptose régulée par l'environnement, la caspase 9 et la caspase 8 sont activées respectivement par l'apoptosome et par les récepteurs de mort. Les signaux environnementaux, parmi lesquels le contact avec la matrice extracellulaire ou la présence de facteurs de croissance, activent des voies de signalisation contrôlant la machinerie de mort cellulaire. La voie des MAPK1/3 est une voie de signalisation contrôlée par le proto-oncogènes Ras et comportant les kinases Raf, MEK1/2 et MAPK1/3 (ERK2/1 ou p42/p44). La voie des MAPK1/3, qui est impliquée dans la prolifération et la différentiation cellulaire, joue un rôle essentiel dans la survie cellulaire. L'objectif de cette thèse a été de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la mort cellulaire par la voie des MAPK1/3. Ce travail est basé sur l'utilisation d'une forme active et inductible de la kinase Raf-1 (DRaf-1:ER) dont l'activation forte et prolongée correspond à une induction pathologique de la voie des MAPK1/3. Nous avons montré que, selon le type cellulaire, l'activation de DRaf-1:ER favorise la survie ou la mort cellulaire. Dans les cellules fibroblastiques CCL39, l'activation de DRaf-1:ER protège de la mort cellulaire mitochondriale induite par la privation en sérum du milieu de culture. Dans ces conditions, nous avons montré que la stimulation de DRaf-1 :ER bloque l'activation de la caspase-9 mais n'empêche pas la délocalisation du cytochrome c, la multimérisation d'APAF1 ni le recrutement de la procaspase 9 dans l'apoptosome. Ce mécanisme post mitochondrial de protection contre la mort cellulaire dépend de la néo-synthèse des protéines et nécessite une activité continue de la kinase MEK. A l'inverse, dans les cellules HEK 293 issues de rein embryonnaire et présentant des caractéristiques neuronales, nous avons montré que l'activation soutenue de la voie des MAPK1/3 par DRaf1-ER induit une mort cellulaire massive. Celle-ci est caractérisée par l'activation des caspases et la fragmentation de l'ADN. La mort cellulaire est détectée plus de 24 heures après l'activation de DRaf1-ER, elle est maximale à 48h. L'induction de la mort cellulaire ne requière la synthèse protéique que durant la phase précoce d'activation mais nécessite l'activité continue du module MEK/MAPK. La mort cellulaire résulte de l'activation de la caspase 8 et n'implique pas la voie mitochondriale, elle est caractérisée par une vacuolisation importante du cytoplasme des cellules qui l'apparente à une forme particulière d'apoptose. L'inactivation des fonctions du récepteur fas et de son adaptateur FADD indique que le processus d'activation de la caspase 8 est indépendant de la voie des récepteurs de mort. L'ensemble de ces travaux apporte des connaissances nouvelles sur le contrôle de la mort cellulaire par la voie Raf/MAPK1/3. Nous avons montré que la voie de signalisation peut, selon le contexte cellulaire, favoriser la survie cellulaire ou induire la mort. Dans les deux cas, le contrôle de la mort cellulaire dépend à la fois de la synthèse protéique et de mécanismes post-traductionnels. Les mécanismes moléculaires affectés par l'activation prolongée des MAPK1/3 seraient impliqués aussi bien dans la résistance des cellules tumorales aux traitements proapoptotiques que dans le développement des maladies neurodégénératives<br>Programmed cell death or"apoptosis"is an evolutionary conserved feature of multicellular organisms necessary for normal development and tissue homeostasis. In living cells, the activity of the proteases that execute the apoptotic cell death program, the caspases, is controlled by survival signals emanating from the cellular environment. The regulatory components of the caspase cascade, caspase 9 and caspase 8, are activated respectively by the apoptosome and by death receptors. Survival signals elicited by extracellular matrix or growth factors activate signaling pathways that control the cell death machinery. The MAPK1/3 signaling pathway is a kinase cascade comprising Raf, MEK1/2 and MAPK1/3 (ERK1/2 or p42/p44 MapKinases) regulated by the proto-oncogene Ras. The MAPK1/3 pathway is implicated in cell proliferation and differentiation and plays an essential role in cell survival. This thesis objective was to characterize the molecular mechanisms involved in the control of cell death by MAPK1/3 pathway. This study relies on the use of an inducible form of Raf-1 kinase (DRaf-1:ER) those strong and persistent activation leads to a pathological induction of MAPK1/3 activity. We have been able to show that, depending on the cell type, DRaf-1:ER activation favors cell survival or induces cell death. In the lung fibroblastic cell line CCL39, DRaf-1:ER activation prevents cell death induced by serum withdrawal from the tissue culture medium. Under this experimental setting, we could show that DRaf-1:ER stimulation inhibits caspase 9 activation but did not prevent cytochrome c release, APAF1 oligomerization and caspase 9 recruitment in the apoptosome. This novel mechanism of cell death inhibition at a post-mitochondrial level requires ongoing protein synthesis and continuous MEK kinase activity. In HEK293, an embryonic kidney cell line that bares properties of neuronal lineage cells, sustained activation of the MAPK1/3 pathway in response to DRaf-1:ER induces massive cell death. Cell death is characterized by caspases activation and DNA fragmentation. It is a slow process, detectable more than 24 hours after DRaf-1:ER stimulation and maximal at 48 hours. Cell death induction needs protein synthesis only during the early stage of activation but requires a continuous activity of the MEK/MAPK module. Cell death results from caspase 8 activation and does not require the mitochondrial pathway of apoptosis. It is characterized by the formation of vacuoles in the cytoplasm that evoke paraptosis, a particular form of apoptosis. Functional inactivation of the death receptor Fas or its adaptator FADD indicates that the activation process of caspase 8 is independent of the death receptor pathway. Altogether, these results extend our understanding on the role of the Raf/MAPk pathway in the control of cell death. We have shown that in different cellular context, this signaling pathway can either promote cell survival or induce cell death. In both cases, cell death control requires protein synthesis and post-traductionnal modifications. Molecular mechanisms that respond to prolonged MAPK1/3 activation could be involved in tumor resistance to proapoptotic treatments as well as in the development of neurodegenerative diseases
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Scimeca, Jean-Claude. "La map-kinase erk1 : mecanisme d'activation et association avec une rsk (ribosomal s6 kinase)." Nice, 1992. http://www.theses.fr/1992NICE4597.
Full textAbstract:
Nous nous sommes interesses a la recherche et a la caracterisation de serine/threonine kinase(s), regulee(s) par les recepteurs tyrosine kinases et phosphorylee(s) sur tyrosine. L'utilisation de fibroblastes de souris exprimant le recepteur humain de l'insuline, incubes en presence d'insuline ou d'orthovanadate de sodium, nous a permis d'observer au moins trois activites serine kinases de 30 kd environ (determine par filtration sur gel), phosphorylees sur tyrosine et tres probablement regulees par cette phosphorylation. Nous avons ensuite etudie le mode d'activation d'erk1, une map-kinase de 44 kd. Apres immunopurification de la proteine, nous avons mis en evidence sa phosphorylation in vitro sur threonine et tyrosine, ainsi qu'une stimulation concomitante de son activite mbp-kinase. Ces donnees nous ont permis de proposer que l'autophosphorylation pouvait etre un mecanisme possible de stimulation et/ou d'amplification de l'activite map-kinase. Nous avons ensuite observe la coprecipitation avec erk1 d'une proteine de 90 kd environ, phosphorylee sur threonine et sur serine en systeme acellulaire en presence d'erk1, et sur serine exclusivement (par un mecanisme d'autophosphorylation) apres separation d'erk1. Nous avons enfin etabli qu'il s'agissait de l'homologue mammifere de la s6-kinase ii de xenope, demontrant ainsi l'association dans la cellule intacte entre les deux proteines
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Armelle, Calipel Armelle. "Etude de L'implication de la voie RAF/MEK/ERK dans la tumorigenese du mélanome choroïdien humain." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077085.
Full textAbstract:
Le mélanome choroïdien est la plus fréquente des tumeurs intraoculaires malignes chez l'homme adulte. Des disséminations hépatiques très précoces surviennent chez environ 50% des sujets et parfois plusieurs années après le diagnostique initial. Ceci, bien que de nouvelles méthodes de radiothérapie (protonthérapie) soient très efficaces et permettent la conservation de l'œil. Le mélanome choroïdien a été peu étudié. Or l'étude des réseaux protéiques modifiés lors de la tumoriqenèse des mélanocytes choroïdiens présente des atouts importants pour la proposition d'une thérapie ciblant les acteurs majeurs dérégulés. Ce travail montre premièrement que les kinases ERK1/2 jouent un rôle central sur la prolifération et la transformation tumorale de ce mélanome. Ensuite, l'implication de B-Raf (muté ou non) est mise enévidence dans la suractivation du module MEK/ERK. Raf-1 n'est pas engagée dans cette suractivation. De plus, B-Raf est activé par l'AMPc via l'activation constitutive de la PKA. De plus, ce travail démontre l'existence d'une boucle autocrine, SCF/c-Kit qui active le module MEK/ERK dans certaines lignées de mélanome choroïdien. Ces travaux ont permis de proposer de potentiels inhibiteurs pharmacoloqiques dans le traitement de ce mélanome. Dans le cadre de l'étude sur le SCF et son récepteur c-Kit, un inhibiteur pharmacologique. Le STI571 , a fait l'objet d'études préliminaires in vitro, sur la prolifération et la transformation des mélanocytes choroïdiens tumoraux. Un autre composé, le BAY 43-9006 présente également des résultat in vitro optimistes pour le traitement de ce mélanome, bien qu'ils doivent être validés in vivo<br>The choroidal melanorna is the most frequent of the malignant intraocular tumors in adult humans. New methods of radiotherapy (protontherapie) are very effective and allow the conservation of the eye. However, very early hepatic disseminations occur in approximately 50% of the subjects and sometimes several years after the initial diagnostic. Althouqh the study of the molecular mechanisms involved in the control of cell proliferation may be important for the development of therapeutic strategies, little is known about the molecular pathoqenesis of the choroidal melanoma. We have shown firstly that ERK1/2 is a kev signalinq pathway for the acquisition of oncogenic behaviour in choroidal melanoma cells. Secondly, the implication of B-Raf (mutated or not) is highlighted in the suractivation of MEK/ERK. Raf-1 is not committed in this suractivation. Thirdly, B-Raf is activated by cAMP via constitutive activation of the PKA. Finally an autocrine loop, SCF/c-Kit activates module MEK/ERK in certain cells lines of choroidal melanoma. Based on these observations, we can propose potentials therapeutic target for choroidal melanoma. Preliminary in vitro studies showed that a pharmacological inhibitor of c-Kit, the STI571 reduces proliferation and transformation of the choroidal melanoma cells expressed the receptor c-Kit. Similar effects were observed with BAY 43-9006, a Raf inhibitor. Therefore these two molecules could be used in therapeutics strategies and future treatments, although they must be validated in vivo
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Formstecher, Étienne. "Rôle de PEA-15 dans la régulation de l'apoptose et de l'activité ERK MAP Kinase." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066143.
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Richardson, Edward Thompson III. "Regulation of Macrophages by Mycobacterium tuberculosis and the ERK MAP Kinase Signaling Pathway." Case Western Reserve University School of Graduate Studies / OhioLINK, 2015. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=case1433446430.
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Lemieux, Étienne. "Rôle de la voie KRAS/ERK MAP kinase dans la différenciation, la transformation et la tumorigénèse des cellules de l’épithélium intestinal." Thèse, Université de Sherbrooke, 2014. http://hdl.handle.net/11143/5391.
Full textAbstract:
Le cancer colorectal est issu des cellules de l’épithélium et se définit comme une pathologie induite par une accumulation d’altérations génétiques. Des mutations de type gain-de-fonction dans les gènes KRAS, NRAS et BRAF sont retrouvées dans plus de 60% des cancers colorectaux entraînant potentiellement l’activation constitutive de la signalisation en aval, notamment le sentier MEK/ERK. Dans cette thèse, nous avons évalué les mécanismes moléculaires par lesquels l'activation du sentier MEK/ERK régularise la différenciation épithéliale et la tumorigénèse intestinale. Dans les cellules épithéliales intestinales (CEIs), nos résultats montrent que les kinases ERK1/2 doivent être inactivées pour permettre l’induction du processus de différenciation entérocytaire. En effet, l'expression d’une forme constitutive active de MEK1 (caMEK1) est suffisante pour bloquer la différenciation tant morphologique que fonctionnelle. Une augmentation de la phosphorylation du facteur de transcription Cdx2 sur la sérine 60, qui diminue son activité transcriptionnelle, constituerait un des mécanismes impliqués. Dans des cellules cryptales intestinales indifférenciées, l’expression du caMEK1 induit une transition épithélium-mésenchyme (EMT), un processus associé au cancer colorectal. Cette EMT confère aux CEIs des capacités invasives et métastatiques in vivo associées à la sécrétion de protéases extracellulaires (MMP2/9). Nous avons identifié plusieurs autres cibles moléculaires de l’activité MEK/ERK impliquées dans l’EMT et l’invasion tumorale. Nous avons démontré l’implication des cascades Fra-1/Snail2 et EGR-1/Snail1 dans la répression transcriptionnelle de la E-cadhérine, une étape clé de l’EMT. Ce mécanisme de répression est également présent dans les lignées cancéreuses colorectales humaines possédant la mutation oncogénique de KRAS. L’analyse comparative par micropuce d'ADN Affymetrix dans les CEIs transformées par caMEK1 a permis d’identifier le gène encodant pour la serpineE2, un inhibiteur de protéases, comme le gène le plus fortement induit. Nous avons démontré que la serpineE2 est une cible moléculaire directe de l'activité oncogénique de la voie KRAS/BRAF/MEK/ERK et démontré son importance dans la migration et l’invasion tumorale par l'utilisation d'ARN interférents. On observe d’ailleurs une très forte expression de la serpineE2 dans des tumeurs colorectales humaines en comparaison à la marge saine adjacente. Nous avons aussi démontré que la transformation des CEIs induite par l’expression des formes actives de KRAS ou de MEK1 stimule la voie signalisation Wnt/β-caténine, dont la fréquente dérégulation constitue un évènement majeur menant au développement du cancer du côlon. La phosphorylation MEK-dépendante de LRP6 (S1490/T1572) semble être responsable de l’augmentation de l’activité transcriptionnelle de la β-caténine, associée à une augmentation de sa présence au noyau. Cette interconnexion entre les voies KRAS/MAP kinase et Wnt/β-caténine a également été observée dans des cellules cancéreuses colorectales humaines mutées pour KRAS ou BRAF. Finalement, une augmentation du niveau de phosphorylation de LRP6 a été observée dans les adénomes et tumeurs colorectales humaines, supportant l’idée que la phosphorylation de LRP6 puisse être impliquée dans la progression tumorale.
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Sgouris, Stavros [Verfasser], and Wolf A. [Akademischer Betreuer] Lagrèze. "Die Bedeutung der Erk5-MAP-Kinase für die neurotrophen Signalwege retinaler Ganglienzellen." Freiburg : Universität, 2012. http://d-nb.info/1123472262/34.
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Azzam, Diana Galil. "Extracellular signal regulated kinase/mitogen activated protein kinase (ERK/MAPK) regulation of the androgen receptor in breast cancer cells." University of Western Australia. School of Pathology and Laboratory Medicine, 2008. http://theses.library.uwa.edu.au/adt-WU2009.0024.
Full textAbstract:
[Truncated abstract] Androgens inhibit the growth of human breast tumours and have been successfully used to treat breast cancer in women. Expression of the androgen receptor (AR), which mediates androgen action, is upregulated in breast cancer cells and the AR is the most frequently expressed steroid hormone receptor in breast tumours. AR levels and activity are modulated by the activity of other signalling pathways, however interactions between the AR and signalling pathways and the consequent alterations to the androgen responsiveness of breast cancer cells are largely uncharacterised. The extracellular signal regulated kinase (ERK1/2) pathway is hyperactivated in ~30% of breast tumours and these tumours are often associated with low oestrogen receptor-a (ERa) levels, reduced responsiveness to antioestrogen therapies and an overall poorer prognosis. In this thesis, the MCF-7 human breast cancer cell line which expresses ERa, progesterone receptor (PR) and the AR, was used to investigate ERK1/2-mediated regulation of the AR and the androgen responsiveness of cells. Inhibition of ERK1/2 signalling was achieved by treatment of cells with U0126, an inhibitor of MEK1/2, the upstream activator of ERK1/2. Hyperactivation of ERK1/2 signalling was achieved by stably transfecting cells with a plasmid encoding a constitutively active form of the MEK1 protein (¿MEK1), resulting in the isolation of two clonal cell populations stably expressing ¿MEK1, ¿C3 and ¿6B, and a monoclonal cell line stably expressing the empty vector, MT3-1. Steady state AR mRNA levels, quantitated using real-time RT-PCR, were increased following U0126 treatment of MCF-7, MT3-1 and ¿6B cells. Conversely, treatment of cells with 10-8M 5a-dihydrotestosterone (DHT) for up to 72 hours decreased AR mRNA levels, indicating that ERK1/2 hyperactivation did not alter the androgenresponsiveness of AR mRNA. '...' Overall levels of AR phosphorylation were enhanced in ¿6B cells in the absence and presence of ligand, indicating that ERK1/2 hyperactivation either directly or indirectly induced receptor phosphorylation. The AR is localised in the cytoplasm in the absence of ligand and was more rapidly translocated to the nucleus in the presence of DHT in ¿C3 cells, an effect that was abrogated in the presence of U0126, thereby indicating an ERK1/2-specific mechanism. AR transcriptional activity, measured using androgen responsive reporter plasmids was not significantly altered in ¿6B cells in either the absence or presence of DHT, although the trend towards enhanced AR activity may be confirmed in future studies using optimised reporter assays. Consistent with the cell cycle regulatory functions of ERK1/2 signalling, proliferation of ¿C3 cells and ¿6B cells was increased in comparison to that of MT3-1 and MCF-7 cells. Treatment of ¿C3 cells and MCF-7 cells with 10-10 10-8M DHT produced similar inhibition of proliferation (~40%) during 8 days of culture, with no evidence of cytotoxicity. The results obtained in this thesis demonstrate that while ERK1/2 signalling regulates AR phosphorylation, processing and intracellular localisation, ERK1/2 hyperactivation in breast cancer cells does not inhibit the anti-proliferative effects of androgens. These findings support the development of tissue-specific androgenic treatments for breast tumours including poor prognosis tumours exhibiting ERK1/2 hyperactivation.
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Salehin, Behrus. "Phosphorylierung von MAP-Kinasen (ERK-2 und p38) in Azinuszellen des Pankreas durch oxidativen Stress in vivo." [S.l. : s.n.], 2003. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=968547184.
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Garcia, Josefina. "Etude des mécanismes d'activation : rôle et cibles de MAPK de type ERK au cours de la différenciation mégacaryocytaire induite par la TPO." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05S001.
Full textAbstract:
La thrombopoi͏̈étine et son récepteur, Mpl, jouent un rôle majeur dans la survie et la prolifération des progéniteurs hématopoi͏̈étiques multipotentiels, l'expansion de la lignée mégacaryocytaire et la formation de plaquettes. L'étude de lignées cellulaires exprimant Mpl établies au laboratoire (UT7-Mpl), ainsi que celle de mégacaryocytes normaux, ont permis de montrer que ce sont des différences quantitatives dans l'intensité et la durée du signal, et non l'activation en soi des MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases) de type ERK qui jouent un rôle primordial dans la décision de la cellule UT7-Mpl à différencier vers une voie donnée ou à proliférer en réponse à une cytokine. L'objectif principal de mon projet de thèse était de comprendre 1) comment les MAP kinases sont activées par la TPO et 2) comment elles participent à la différenciation et/ou prolifération des précurseurs mégacaryocytaires en cherchant leurs substrats spécifiques dans ces cellules. En ce qui concerne le mécanisme d'activation de ERK par la TPO, nos travaux préalables ont montré que le mutant de Mpl, MplDelta3, n'est plus capable d'induire la maturation mégacaryocytaire et active le MAPK de façon transitoire. Nous avons donc cherché à comprendre comment la région Delta3 de Mpl participe au signal MAPK, en tentant d'identifier les voies de signalisation qu'elle active. L'identification de ces voies de signalisation constitue une étape vers la compréhension des mécanismes moléculaires régulant la mégacaryopoi͏̈èse. Nous avons montré que le signal MAPK induit par la TPO est le produit de deux vagues d'activation, l'une précoce et transitoire dépendante de Ras/Raf-1 et l'autre, ayant lieu tardivement mais persistant à long terme, impliquant Rap1/B-Raf. C'est pour cette dernière vague de signalisation que la présence de la région Delta3 semble cruciale. .<br>Thrombopoietin and its receptor play a major role in survival and proliferation of multipotent hematopoietic progenitors, in the expansion of megakaryocytic lignage and in platelet formation. The study of megakaryocytic cell lines expressing the TPO receptor established in the laboratory (UT7-Mpl) and of normal human megakaryocytes, have shown that : it is the quantitative differences in the intensity and duration of the signal and not the actual activation of ERK MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases) that play an essential role in the decision by the cell to differentiate into a given pathway or to proliferate in reponse to a cytokine. The main project of this thesis was to understand 1) how are MAPKs activated by TPO and 2) how do they participate in the differentiation and/or proliferation of megakaryocytic precursors by searching their specific substrates in these cells. .
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Romano, David. "La cascade des MAPkinases ERK [extracellular regulated kinase]-1/2 : un point de convergence entre les voies de signalisation impliquées dans la régulation somatolactotrope." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20683.
Full textAbstract:
La fonction hypophysaire est régulée par de nombreux signaux activant différents types de récepteurs, en particulier les récepteurs couplés aux protéines G hétérotrimériques (comme les récepteurs du VIP, du PACAP et du TRH) et les récepteurs à activité tyrosine kinase (comme les récepteurs de l’EGF et de l’IGF-1). Dans les cellules ante-hypophysaires, le rôle de la cascade des MAPK ERK-1/2 (cascade ERK) a été envisagé dans la régulation de la réponse biologique par ces différents récepteurs (expression génique, sécrétion hormonale). Les précédents travaux du groupe ont montré une activation des kinases ERK-1/2 par la voie de l’AMPc induite par le récepteur VPAC2 (récepteur du VIP et du PACAP) et leur implication dans l’expression du gène PRL dépendante de l’AMPc dans la lignée somatolactotrope GH4C1. Dans un premier temps, nous avons étudié le mécanisme d’activation de la cascade ERK par le VIP/PACAP, le TRH et l’EGF dans les cellules GH4C1 : nous avons montré un recrutement différentiel des protéines G monomériques Ras et Rap1 par ces différents agonistes. Ras est préférentiellement activée par le TRH et l’EGF et médie l’activation de la cascade ERK par ces deux messagers extracellulaires ; en revanche, bien que Rap1 soit plus activée que Ras par la voie de l’AMPc (induite par les neuropeptides VIP/PACAP), les deux GTPases participent conjointement à l’activation de la cascade ERK par cette voie. Par ailleurs, étant donné que la cascade ERK est impliquée dans l’activation du promoteur proximal du gène prolactine (PRL) par ces agonistes, nous avons montré le rôle différentiel de Ras et Rap1 dans la régulation de l’activité transcriptionnelle de ce promoteur. De manière analogue aux effets observés sur la cascade ERK, Ras médie principalement l’activation du promoteur par le TRH et l’EGF ; en revanche, Ras et Rap1 ont des effets opposés sur la régulation du promoteur par la voie de l’AMPc : le signal Rap1 est positif pour l’activation du promoteur par l’AMPc alors que le signal Ras est négatif. Ces travaux montrent donc que les protéines Ras et Rap1 jouent un rôle différentiel sur l’activation de la cascade ERK et l’induction d’une réponse somatolactotrope en fonction du type de récepteur mis en jeu. La voie PI3K/Akt joue aussi un rôle important dans la régulation de la synthèse et de la sécrétion des hormones hypophysaires. Nous nous sommes donc intéressés aux interactions entre la voie PI3K/Akt et la cascade ERK dans les cellules GH4C1. Nous avons montré que l’activation basale des kinases ERK-1/2 est bloquée par la voie PI3K/Akt. Cet effet se retrouve spécifiquement sur les maillons Raf-1 et Rap1. De même, la sécrétion constitutive de PRL par les cellules GH4C1 régulée par la cascade ERK est aussi bloquée par la voie PI3K/Akt. Paradoxalement, l’activation du module Rap1/Raf-1/ERK et de la sécrétion de PRL par l’IGF-1 nécessite une voie PI3K/Akt intacte. Ces résultats montrent que la voie PI3K/Akt exerce un double effet sur la cascade ERK et sur une fonction somatolactotrope spécifique régulée par la cascade ERK, la sécrétion de PRL : un rôle négatif dans les cellules non-stimulées et un rôle positif dans les cellules stimulées par l’IGF-1. Enfin, des anomalies de transduction peuvent être à l’origine de pathologies : en particulier, 40% des adénomes somatotropes expriment un mutant constitutivement actif de la protéine Gαs, l’oncogène gsp. Etant donné que la protéine sauvage Gαs a été retrouvée surexprimée dans les adénomes n’arborant pas l’oncogène gsp, nous avons étudié les conséquences de l’expression de l’oncogène gsp et de la surexpression de la protéine Gαs sauvage dans des modèles cellulaires GH4C1 inductibles. Nous avons montré que l’induction de l’expression de l’oncogène gsp et de la surexpression de la protéine Gαs provoque une augmentation de l’activité Adénylate Cyclase et du taux intracellulaire d’AMPc. De manière particulièrement intéressante, nous avons aussi observé une augmentation de l’activation basale des MAPK ERK-1/2 et de l’activité des promoteurs hormonaux (PRL et GH) soutenue tout au long de l’induction. De plus, la cascade ERK est impliquée dans l’activation chronique des promoteurs hormonaux, suggérant que les effets induits par les protéines transgéniques sur l’activité transcriptionnelle des promoteurs est la conséquence du même effet sur la cascade ERK. L’ensemble de nos travaux montre que la cascade ERK joue un rôle nodal dans la transmission de signaux extracellulaires physiologiques et est aussi impliquée dans signalisation anormale conduisant à la physiopathologie somatolactotrope. La cascade des MAPK ERK-1/2 constitue donc un point de convergence majeur des signaux visant à réguler la fonction somatolactotrope.
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Saba, El Leil Marc K. "Analyse génétique du rôle physiologique de la MAP kinase ERK2 chez la souris /." [Montréal] : Université de Montréal, 2001. http://wwwlib.umi.com/cr/umontreal/fullcit?pNQ91926.
Full textAbstract:
Thèse (Ph.D.) -- Université de Montréal, 2004.<br>"Thèse présentée à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.) en pharmacologie" Version électronique également disponible sur Internet.
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Lavaur, Jérémie. "Rôle de la phosphorylation du facteur de transcription Elk-1 dans son trafic intracellulaire et ses fonctions neuronales." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066108.
Full textAbstract:
La phosphorylation du facteur de transcription Elk-1 par les MAPK/ERK est primordiale pour l’activité transcriptionnelle du complexe ternaire formé de Elk-1 et du dimère SRF (Serum Response Factor) sur le site SRE (Serum Response Element). En plus de sa localisation nucléaire Elk-1 est exprimé dans les dendrites des neurones. Nous avons montré in vivo et in vitro une relocalisation nucléaire de Elk-1 dépendante de l’activation de ERK. La phosphorylation des Sérines 383 et 389 de Elk-1 contrôle à la fois sa translocation nucléaire et l’expression de gènes porteurs de sites SRE. La mutation de ces Sérines en résidus non phosphorylables ou l’utilisation d’un peptide pénétrant (TAT-DEF-Elk-1), qui interfère spécifiquement avec le site d’ancrage, domaine DEF de Elk-1, bloque à la fois sa translocation nucléaire et la régulation de gènes SRE-dépendants. Enfin, le peptide TAT-DEF-Elk-1 diminue le niveau d’expression de SRF et d’Actine, et est corrélé à un blocage de la croissance des dendrites<br>The transcription factor Elk-1 is phosphorylated by MAPK/ERK, a critical post-translational event for the transcriptional activity of the ternary complex composed of Elk-1 and a dimer of Serum Response Factor Serum (SRF) at the Serum Response Element (SRE) regulatory site of transcription. In addition to its nuclear localization, Elk-1 is found in the dendrites and soma of neuronal cells. We showed both in vitro and in vivo a nuclear relocalization of Elk-1 in ERK-dependent activation. Phosphorylation on Ser383/389 triggers both Elk-1 nuclear translocation and SRE-dependent gene transcription. Mutating these sites into inactive residues or using a synthetic penetrating peptide (TAT-DEF-Elk-1), which specifically interferes with the DEF docking domain of Elk-1, blocks both Elk-1 nuclear translocation and SRE-dependent gene regulation. Finally, the TAT-DEF-Elk-1 decreases both SRF and actin expression levels, which is associated with an impairment of dendritic extension
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Wiebel, Martin. "Hemmung der Migration humaner glatter Gefässmuskelzellen durch das Prostacyclin-Mimetikum Cicaprost Bedeutung der Phosphoinositol-3-Kinase und der MAP-Kinase ERK-1/2 /." [S.l.] : [s.n.], 2004. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973257105.
Full text
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Janes, Mandy Elaine. "Mechanisms of adrenocorticotropin-induced activation of erk 1/2 map kinase in the human H295R adrenal cell line." Thesis, Queen Mary, University of London, 2008. http://qmro.qmul.ac.uk/xmlui/handle/123456789/580.
Full textAbstract:
The role of ACTH in stimulating or inhibiting growth of adrenal cells has been a subject of some controversy. Reports that ACTH may stimulate Erk/MAP kinase in Y1 cells have suggested a role for cAMP in this process. In attempting to extend this work the ACTH responses in the human H295R cell line have been studied. This cell line makes only a very modest cAMP response to ACTH, yet the Erk1/2 response is highly reproducible and immediate, but not prolonged. It is minimally reduced by the protein kinase A inhibitor, H89, but unaffected by PKC and calcium inhibitors. Inhibition of EGF receptor or other tyrosine kinase receptor transactivation was without effect, as was inhibition of c-Src activity or c-Src phosphorylation. The most effective inhibitor of this pathway was dansylcadaverine, an inhibitor of receptor internalisation. These findings imply that ACTH-induced Erk1/2 activation in H295R cells is dependent on a mechanism distinct from that by which most G protein-coupled receptors activate Erk1/2, but which nevertheless seems to depend on receptor internalisation.
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Oyeniran, Clément. "Role de l’axe endothéline-1 et des map kinases dans la physiologie des leiomyomes utérins de rates." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T001/document.
Full textAbstract:
Nous montrons pour la première fois qu’en plus de la MAPK ERK1/2, l’endothéline-1 (ET-1) via les récepteurs ETA et ETB active une autre MAP kinase : la p38 uniquement dans les cellules de léiomyomes utérins de rate (ELT3) mais pas dans les cellules myométriales saines. Dans les cellules ELT3, l’analyse des voies de signalisation montre que malgré les similitudes observées entre les modes d’activation des voies p38 et ERK1/2 par ET-1, celles-ci sont activées de façon indépendante l’une de l’autre. En plus, la forskoline active p38 (mais pas ERK1/2), par contre l’activation de p38 par ET-1 n’implique pas une production d’AMPc. Par ailleurs ERK1/2 et p38 coactivées par ET-1 coopèrent pour augmenter l’expression de COX2 et la production des prostaglandines E2 (PGE2) pour favoriser l’effet antiapoptotique de ET-1. De plus p38 activée par ET-1 contribue à la prolifération des léiomyomes. Nos résultats élucident les mécanismes par lesquels ET-1 contribue à la croissance des léiomyomes<br>We demonstrated for the first time, that in addition to the MAPK ERK1/2, Endothelin-1 (ET-1) through ETA and ETB receptors activated another MAP kinase: p38 only in uterine leiomyoma cells (ELT3) but not in normal myometrial cells. In ELT3 cells, analysis of signaling pathways showed that, despite the similarities between the mechanisms involved in the activation of p38 and ERK1/2 pathways by ET-1, these kinases are activated independently one of another. In addition, forskolin (a cAMP inducer), activated p38 (but not ERK1/2), whereas the activation of p38 by ET-1 did not involve production cAMP. Moreover the coactivated ERK1/2 and p38 pathways by ET-1 cooperated to increase expression of COX2 and prostaglandin E2 (PGE2) production. This PGE2 like ET-1 exerted an antiapoptotic effect in ELT3 cells. Furthermore, p38 activated by ET-1 contributes to the proliferation of ELT3 leiomyoma cells. Our data highlight the mechanisms by which ET-1 could promote uterine leiomyoma growth