Dissertations / Theses: 'Estrogenos (antagonistas e inibidores)'

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Pandolfo, Pablo. "Diferentes respostas reforçadoras e locomotoras induzidas pela ativação de endocanabinóide em ratos adolescentes e adultos das linhagens Wistar e Shr." Florianópolis, SC, 2007. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/89832.

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Abstract:

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.
Made available in DSpace on 2012-10-23T03:12:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 239926.pdf: 572289 bytes, checksum: b3bfb6b900e5d686ad603d59ed651cf8 (MD5)
Várias evidências apontam para a adolescência como um período crítico para o início de uma ampla escala de transtornos neuropsiquiátricos, incluindo o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e o abuso de drogas. Os ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são geralmente considerados um modelo genético apropriado para o estudo do TDAH, uma vez que esses animais apresentam características comportamentais do transtorno, tais como hiperatividade, impulsividade, prejuízos na atenção sustentada, déficits cognitivos e aumento da busca pela novidade. Apesar da alta prevalência do TDAH em adolescentes, os estudos que utilizam a linhagem SHR foram realizados principalmente em animais adultos. O foco do presente estudo foi investigar a participação do sistema canabinóide, através da administração aguda intraperitoneal (i.p.) do agonista dos receptores canabinóide WIN 55.212-2 (WIN: 0,125; 0,25; 1,25; ou 2,5 mg/kg), na atividade locomotora, em comportamentos relacionados à ansiedade e nas propriedades reforçadoras em ratos machos adolescentes e adultos, das linhagens Wistar e SHR. Para esse propósito foi utilizado o teste do campo aberto (CA), labirinto em cruz elevado (LCE) e da preferência condicionada de lugar (PCL). A administração de WIN nas doses de 0,25 e 1,25 mg/kg (i.p.) promoveu seletivamente estimulação locomotora em SHR adolescentes, mas não em animais adultos SHR ou em ratos Wistar (independentemente da idade). Ainda que as doses testadas de WIN não tenham causado efeitos em comportamentos relacionados à ansiedade quando avaliadas no CA (locomoção central) ou no LCE (tempo nos braços abertos), a maior dose WIN testada (2.5 mg/kg, i.p.) diminuiu significantemente o número de entradas nos braços fechados (um índice indicativo de redução da atividade locomotora) de ratos adolescentes das duas linhagens no LCE. Além disso, os resultados do presente estudo mostram que o tratamento com WIN induz respostas contraditórias nos efeitos reforçadores na PCL. Na linhagem Wistar, a faixa de dose entre 0,25 e 2,5 mg/kg produziu claramente aversão em ratos adultos, enquanto que em ratos adolescentes não produziu quaisquer efeitos. Na linhagem SHR, a administração de WIN induziu efeitos reforçadores em ambas as idades, em baixa dose (0,25 mg/kg, i.p.) para ratos adultos e em alta dose (2,5 mg/kg, i.p.) para ratos adolescentes. Os efeitos do WIN na locomoção e nas propriedades reforçadoras foram bloqueados pelo prétratamento com o AM 251, um antagonista seletivo dos receptores canabinóides do subtipo CB1. Os resultados do presente estudo indicam efeitos de um agonista canabinóide dependentes da linhagem e da idade, na atividade locomotora e nas propriedades reforçadoras, estendendo a noção de que a adolescência e os comportamentos observados em ratos SHR representam fatores de risco para a sensibilidade aumentada aos efeitos de drogas.

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Alano, Pamplona Fabrício. "O sistema canabinóide como modulador da aquisição e extinção de memórias aversivas." Florianópolis, SC, 2006. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/88896.

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Abstract:

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.
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Maximiano, Adrielle Patricio. "Síntese de potenciais antagonistas do receptor B1 da bradicinina contendo o heterociclo piridazinona." reponame:Repositório Institucional da UFSC, 2013. http://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/103527.

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Abstract:

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2013.
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Uma série de 4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinonas dissubstituídas nas posições 4 e 6 do heterociclo foi preparada com bons rendimentos. A metodologia utilizada na síntese do anel di-hidropiridazinônico foi a de Tóth, na qual empregou-se derivados do ácido de Meldrum e numa sequência de quatro etapas reacionais obteve-se o sistema heterocíclico com sucesso. Os derivados monoalquilados do ácido de Meldrum foram obtidos exclusivamente com bons rendimentos, assim como os derivados dialquilados. Uma modificação na metodologia de síntese dos potenciais antagonistas do receptor B1 foi feita, partindo-se do fenol 9a para introdução de sistemas como fenilacético e p-toluenossulfonila. Diferentes grupos ácidos foram incorporados na posição 4 da estrutura do heterociclo culminando em di-hidropiridazinonas contendo a porção fenoxifenilacético e fenoxifenilmetiltetrazol. A obtenção das piridazinonas dissubstituídas foi alcançada a partir da oxidação dos derivados da 4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona. Os intermediários bem como os produtos finais foram devidamente caracterizados por espectrometria de IV, RMN de 1H e 13C.

Abstract : A series of 4,6-dissubstituted-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones was prepared in good yields. The methodology employed on the synthesis of dihydropyridazinone ring was Tòth´s methodology, which made use of Meldrum´s acid derivates and in a four-step reaction sequence the heterocyclic system was sucessfully obtained. The monoalkylated derivates of Meldrum´s acid were obtained exclusively in good yields as well as the dialkylated derivates. A modification of the method of potencial receptor B1 antagonists synthesis was made, starting from phenol 9a to introduction of systems such as phenylacetic and p-toluenesulphonyl. Different acids groups were incorporated at position 4 of the heterocycle structure culminating in dihydropyridazinones containing the phenoxylphenylacetic group and the phenoxylphenyl group containing tetrazole. The obtation of dissubstituted pyridazinones derivates was achieved by oxidation reaction of 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones derivates. The intermediates compounds as well as the final products were characterized by IR, 1H and 13C NMR spectroscometry.

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Horowitz, Mauro. "Estudo sobre a segurança e a viabilidade do uso clínico do novo antagonista da bombesina, RC-3095, em pacientes portadores de neoplasias sólidas avançadas: análise toxicológica confirmatória em roedores e resultados preliminares do primeiro estudo de Fase 1 em seres humanos." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2000. http://hdl.handle.net/10183/2921.

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Orte, Bianca Romanó de. "Envolvimento dos receptores neurocinérgicos NK1 do septo lateral na modulação da ansiedade experimental avaliada no teste do odor de gato." Florianópolis, SC, 2009. https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/106660.

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Abstract:

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.
Made available in DSpace on 2013-12-05T21:51:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 265977.pdf: 823598 bytes, checksum: f2e984af26365f52486ab46f32807bf8 (MD5) Previous issue date: 2009
O presente estudo investigou a participação dos receptores NK1 do septo lateral de ratos avaliados no modelo experimental de odor de gato. Para realizar este objetivo primeiramente o teste foi padronizado nas condições experimentais do nosso laboratório. Nesta etapa foi feita a padronização farmacológica do teste do odor de gato com o benzodiazepínico midazolam, sendo escolhida a dose de 0,25 mg/Kg i.p. a mais eficaz em inibir os comportamentos de defesa dos animais após a exposição ao odor. Na etapa seguinte, foi realizada uma curva dose-resposta ao antagonista de receptores taquicinérgicos do tipo NK1, o WIN51,708. A dose de 10 pmol, administrada centralmente (icv) antes da exposição ao odor, mostrou-se eficaz na diminuição do comportamento defensivo de ratos frente ao odor de gato. A última etapa de nosso trabalho consistiu na administração de 10 pmol do WIN51,708 no septo lateral de ratos antes da exposição ao odor. Este tratamento foi capaz de modificar todos os parâmetros comportamentais dos ratos expostos ao odor de gato, indicando uma atividade do tipo ansiolítica. Este resultado evidencia a participação dos receptores NK1 presentes no septo lateral na modulação do comportamento de defesa de ratos e um papel tônico da substância P endógena na modulação destes comportamentos.

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Regadas, Rommel Prata. "Efeito da associação da tadalafila com a tansulosina no trato urinário inferior de ratos e de humanos." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2012. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/19268.

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Abstract:

REGADAS, R. P. Efeito da associação da tadalafila com a tansulosina no trato urinário inferior de ratos e de humanos. 2012. 73 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2012.
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Made available in DSpace on 2016-08-24T15:34:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_tese_rpregadas.pdf: 1365090 bytes, checksum: 6485e4a8c68645d8acbc95a7b3e5c8a5 (MD5) Previous issue date: 2012-05-02
Recently, it has been observed an association between BPH and ED. It was reported that patients with ED treated with inhibitory phosphodiesterase type 5 (IPDE5) improves erection and LUTS. The pathophysiology of lower urinary tract symptoms (LUTS) is not completely known, so it is necessary that clinical and experimental studies are made to clarify the mechanisms involved in its origin. However, despite the knowledge that there is improvement in LUTS, it is not known whether IPDE5 works during storage, emptying, or both. It is not yet known if the association IPDE5 with alpha blocker is better than its use alone or whether this association is safe. The aim of this study was to evaluate the safety of the combination of tamsulosin with daily tadalafil as well as its effect on lower urinary tract in human and rats by urodynamic study. Methods: it was an experimental study using rats with chronic bladder outlet obstruction induced by L-NAME and a randomized clinical trial, double-blind, placebo-controlled study. In the experimental study, the animals were divided into 05 groups. Group 1: six rats were treated without medication; Group 2: six rats were treated with L- NAME (60 mg/Kg/dia); Group 3: six rats were treated with L- NAME and tansulosin (1mg/kg); Group 4: seven rats were treated with L- NAME and tadalafil (5mg/kg); grupo 5: six rats were treated with L- NAME, tadalafil and Tansulosina. After thirty days of oral treatment, the animals underwent urodynamic study. The urodynamic variables were evaluated. In the filling phase: non-void contractions (NVC), volume threshold (VT), pressure threshold (TP) and in the voiding phase: peak pressure (PP), micturition frequency (FM), basal pressure (PB) and residual volume. In the clinical study, it was performed a randomized clinical trial, double-blind, placebo-controlled study during the period October 2010 to September 2011. All patients had LUTS associated with BPH and were evaluated with International Prostate Symptom Score (I-PSS) and urodynamic study at baseline and 30 days after treatment. Patients were separated into two groups: Group 1 (20 patients) - daily tadalafil 5mg and placebo and Group 2 (20 patients) tamsulosin 0.4 mg and tamsulosin 0.4 mg. Results: it was found that the animals in group 2 showed a significant increase in the frequency of detrusor contraction (p <0.05), frequency micturition cycles (p <0.05) and residual volume (p <0.01) when compared to group 1. Animals in group 3 showed a significant reduction of non-voiding contractions, when compared to group 2. The group 4 animals showed significant reduction in frequency of micturition cycles (p <0.05) and residual volume (p <0.05) compared to group 2. Animals in group 5 showed a significant reduction in non-voiding contractions (p <0.05), frequency of micturition cycles (p <0.05) and residual volume (p <0.01) compared to group 2. In the clinical study, the age of patients (p=0.19) and the average volume of the prostate (P=0.28) were similar. The association of tamsulosin with tadalafil 5mg was more effective in improving the total score of the I-PSS and voiding sub-score. But comparing the groups there is no difference between the storage sub-score, Quality of Life, maximum flow and detrusor pressure at maximum flow. There were no major side effect Conclusion: The combination of tamsulosin and tadalafil daily is safe and better than the isolated use of tamsulosin to treat patients with lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia and rats with chronic bladder outlet obstruction.
Recentemente, foi observado que pacientes com DE tratados com inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (IPDE5) melhoram não somente a ereção, mas também os sintomas do trato urinário inferior (STUI). A fisiopatologia dos STUI é desconhecida e há um número crescente de estudos que objetiva compreender suas bases fisiopatológicas. Entretanto, a despeito do conhecimento que existe sobre a melhora dos STUI, não se sabe se IPDE-5 atua durante o armazenamento, esvaziamento ou ambos. Não se tem conhecimento se a associação do IPDE-5 com alfabloqueador é melhor que o uso isolado e se esta associação é segura. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança da associação da tansulosina com tadalafila tomados diariamente, bem como seu efeito no trato urinário inferior de humanos e de ratos por meio de estudo urodinâmico Metodo: foi realizado um estudo experimental utilizando ratos com obstrução infra-vesical crônica, induzida por L-NAME e um estudo clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado durante o período de outubro de 2010 a janeiro de 2012. No estudo experimental, os animais foram distribuídos em 05 grupos; Grupo 1: seis ratos foram tratados sem medicação; Grupo 2: seis ratos foram tratados com L- NAME, na dose oral de 60 mg/Kg/dia; Grupo 3: seis ratos foram tratados com L- NAME e tansulosina (1mg/kg); Grupo 4: sete ratos foram tratados com L- NAME e tadalafila (5mg/kg); Grupo 5: seis ratos foram tratados com L- NAME, tadalafila e tansulosina. Após trinta dias de tratamento, os animais foram submetidos a estudo urodinâmico. As seguintes variáveis urodinâmicos foram avaliadas. Na fase de enchimento: freqüência de contrações não-miccionais (hiperatividade detrusora), limiar de volume (LV), limiar de pressão (LP) e na fase miccional: pressão de pico (PP), freqüência dos ciclos de micção por minuto (FM), pressão basal (PB) e volume residual. No estudo clínico, os pacientes foram distribuídos em dois grupos: Grupo 1 (20 pacientes) receberam dose diária de tansulosina 0,4mg e placebo e Grupo 2 (20 pacientes) receberam tansulosina 0,4mg e tadalafila 5mg, durante 30 dias. Foram avaliados com aplicação do International Prostate Score Symptom (IPSS) e com estudo urodinâmico antes e após o tratamento. Resultado: No estudo experimental, verificou-se que os animais do grupo 2 apresentaram aumento significativo das contrações não-micionais do detrusor (p < 0,05), na frequência de micção (p < 0,05) e no volume residual (p < 0,01), quando comparados ao grupo 1. Os animais do grupo 3 apresentaram redução significativa das contrações não miccionais, quando comparado ao grupo 2. Os animais do grupo 4 apresentaram redução significativa da freqüência de ciclos miccionais (p < 0,05) e do volume residual (p < 0,05), quando comparado ao grupo 2. Os animais do grupo 5 apresentaram redução significante das contrações não-miccionais (p < 0,05), da freqüência de ciclos miccionais (p < 0,05) e do volume residual (p < 0,01), quando comparado ao grupo 2. No estudo clínico, observou-se significativa melhora do IPSS e da qualidade de vida quando comparado com o Grupo 1 e da pressão detrusora no fluxo máximo no Grupo 1 quando comparado ao início do tratamento (p<0,001). Houve melhora significante das hiperatividades detrusoras e do fluxo máximo nos Grupos 1 e 2 quando comparado ao início do tratamento, porém não houve diferença quando feito comparação entre os grupos após o tratamento. Não foi observado nenhum efeito colateral importante Conclusão: a terapia combinada diária foi bem tolerada com pequena incidência de efeitos colaterais. Mostrou -se, tanto no estudo clínico quanto no experimental, melhor que o uso isolado de tansulosina para o tratamento dos sintomas do trato urinário inferior.

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Mourão, Charles Ielpo. "Efeito dos inibidores de folato sobre o crescimento, sensibilidade a antifúngicos e fatores de virulência de cepas do complexo Cryptococcus neoformans." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2012. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/10625.

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Abstract:

MOURÃO, Charles Ielpo. Efeito dos inibidores de folato sobre o crescimento, sensibilidade a antifúngicos e fatores de virulência de cepas do complexo Cryptococcus neoformans. 2012. 93 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012.
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Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-02-13T11:48:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_cimourão.pdf: 7472294 bytes, checksum: eedabf4f8c073e5ac7d27c9d5be25770 (MD5)
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Cryptococcosis is an opportunistic systemic mycosis caused mainly by inhalation of fungal propagules of the species Cryptococcus gattii and C. neoformans in its two varieties, var. grubbiand var. neoformans, whose pathogenicity is based on the expression of virulence factors directly involved in the establishment and maintenance of infection, and is related to the production of capsule, melanin, lipases, proteases and urease, in addition to biofilm formation.The antifungal drugs available for the treatment of cryptococcosis is currently limited and restricted to a few classes of drugs, which generates the need to carry out research studies of new antifungal drugs and the discovery of new molecular targets in Cryptococcus. In recent years, several studies have shown the potential antifungal the drug inhibiting synthesis of folic acid in pathogenic fungi, and before that, we propose to investigate in vitro effects of folate inhibitors in C. gattii and C. neoformans, evaluating the action of these drugs on the sensitivity, antifungal resistance and production of virulence factors. To this end, we analyzed the antifungal susceptibility profile of strains of C. gattii (n=15) and C. neoformans (n=15) compared the combination of SMT-TMP and SDZ-PIR, and profile of resistance to antifungal drugs. Additionally, we investigated the effect of folate inhibitors on the production of virulence factors and biofilm formation in strains of C. gattii (n=7) and C. neoformans (n=7) studied. Was collected from in order to investigate possible environmental niches preferred strains of Cryptococcus in the city and metropolitan region of Fortaleza, Ceará. All strains tested were sensitive to the inhibitory action of the drugs tested, but showed no significant effects on the virulence factors, except for biofilm formation. Thus, we believe that the results of this study may contribute to greater understanding of the antifungal potential of folate inhibitors on species of Cryptococcu
A criptococose é uma micose sistêmica de caráter oportunista causada principalmente pela inalação de propágulos fúngicos das espécies Cryptococcus gattii e C. neoformans em suas duas variedades, var. grubbi e var. neoformans, cuja patogenicidade se baseia na expressão de fatores de virulência, diretamente envolvidos no estabelecimento e manutenção da infecção, estando relacionados à produção de cápsula, melanina, lipases, proteases e urease, além da formação de biofilme. O arsenal antifúngico disponível para o tratamento da criptococose atualmente é limitado e restrito a poucas classes de drogas, o que gera a necessidade da realização de estudos de prospecção de novas drogas antifúngicas e a descoberta de novos alvos moleculares em Cryptococcus. Nos últimos anos, diversos estudos têm mostrado o potencial antifúngico de drogas inibidoras da síntese do ácido fólico em fungos patogênicos, e diante disso, propomos investigar, in vitro, os efeitos de inibidores de folato em C. neoformans e C. gattii, avaliando a ação dessas drogas sobre a sensibilidade, sensibilidade antifúngica e produção de fatores de virulência. Para tanto, foi analisado o perfil de sensibilidade antifúngica de cepas de C. gattii (n=15) e C. neoformans (n=15) frente à combinações de Sulfametoxazol-Trimetoprim e Sulfadiazina-Pirimetamina, bem como seu perfil de resistência à drogas antifúngicas. Adicionalmente, investigamos o efeito dos inibidores de folato sobre a produção de fatores de virulência e formação de biofilme nas cepas de C. gattii (n=7) e C. neoformans (n=7) estudadas. Foram realizadas também coletas ambientais visando investigar possíveis nichos ecológicos preferenciais de cepas de Cryptococcus na cidade de Fortaleza e região metropolitana. Todas as cepas testadas foram sensíveis à ação inibitória das drogas testadas, porém não demonstraram efeitos significantes sobre os fatores de virulência, exceto a formação de biofilme. Assim, acreditamos que os resultados desse estudo podem contribuir para uma maior compreensão acerca do potencial antifúngico dos inibidores de folato sobre espécies de Cryptococcus.

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Bahls, Saint-Clair. "A ação dos antidepressivos inibidores seletivos de recaptação de serotonina, fluoxetina e sertralina, sobre a função e a autoimunidade tireoidiana." reponame:Repositório Institucional da UFPR, 2009. http://hdl.handle.net/1884/21058.

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Pereira, Francis Solange Vieira Tourinho. "Estudo multicentrico da prescrição de antagonistas de receptores H2 da histamina e de inibidores da bomba de protons." [s.n.], 2000. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/309531.

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Abstract:

Orientador: Gun Birgitta Bergsten Mendes
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-07-27T04:08:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pereira_FrancisSolangeVieiraTourinho_M.pdf: 1288504 bytes, checksum: d14d47aaa174cc1d3d16d1fed1792303 (MD5) Previous issue date: 2000
Resumo: Os antagonistas de receptores H2 da histarnina (AH2) e os inibidores da bomba de prótons (IBP) são efetivos no tratamento de condições clinicas que se acompanham de hipersecreção ácida gástrica, sendo amplamente utilizados na prevenção de dano gastroduodenal por fármacos antiinflamatórios e de úlcera de estresse. É muito freqüente o uso destes fármacos em contexto hospitalar. Um estudo transversal determinou a prevalência de prescrição de AH2 e de IBP em três hospitais de atenção terciária, gerais: um universitário e dois filantrópicos. Foram incluídos todos os pacientes internados e com prescrição destes dia do estudo. Foram excluídos do estudo os pacientes da pediatria e da tocoginecologia. Ao prescrito r foi dirigida uma pergunta aberta sobre o motivo da prescrição. No dia do estudo 229 pacientes estavam recebendo AH2 ou IBP, o que representa 54,8% do total de pacientes internados. Dentre os pacientes do estudo 55,5% eram do sexo masculino, 28,8% tinham idade :2: 65 anos. Os principais diagnósticos dos pacientes do estudo foram: neoplasias (22,5%), doenças cardiovasculares (13,9%), envenenamentos e outras causas externas (9,7%), doenças gastrintestinais (10,6%). A ranitidina foi o fármaco antissecretor mais prescrito (200 pacientes, 87,3%). Pacientes com idade :2: 65 anos receberam significativamente mais prescrições de fármacos antissecretores, e não se observou ajuste da dose destes fármacos para pacientes deste estrato etário. Os prescritores de 121 pacientes (52,9%) deram as seguintes justificativas para as prescrições de AH2 ou IBP: profilaxia de úlcera de estresse (28,0%), uso concomitante de antiinflamatórios esteróídes (24,8%), uso concomitante de antiinflamatórios não esteroidais (15,7%), tratamento de doenças gastrintestinais (14,0%). Algumas indicações profiláticas encontradas não correspondem às recomendadas na literatura. Intervenções educativas parecem necessárias para promover o uso racional destes medicamentos
Abstract: A cross sectional study was conducted in three general hospitaIs in state of São Paulo, Brazil: one teaching hospital and two private non profit hospitaIs. In 1999, age, gender, the diagnosis, concomitant use of NSAIDs or corticosteroids and the prescription of all patients on histamine 2 receptor antagonists and proton pump inhibitors on the study day were recorded. The indications, as well as the type, dose of these drugs were investigated. The prescribers were asked about the reasons for prescribing these medications. The aim of this study was to evaluate the prescription patterns and evaluates the appropriateness of H2 blockers and proton pump inhibitors. Among the 418 patients evaluated 229 ( 54.8%) received H2 blockers and proton pump inhibitors prescriptions. Among these 229 patients, 55.5% were male and 28.8% were 2: 65 years old. The most common diagnoses were: neoplasms (22.5%); diseases of the circulatory system (13.6%); injury, poisoning and certain other consequences of external causes (9.7%); diseases of the digestive system (10.6%). Ranitidine was the most prescribed drug (83.7%). None of the prescribers refused to give the reason for the prescription, put only in 52.9% of the patients the prescribers were found for interview. The most common justifications were stress ulcer prophylaxis (28.1%); concomitant use ofcorticosteroids (24.8%); concomitant use ofNSAIDs (15.7%); treatment of gastrointestinal diseases (14.0%). Some ofthe prophylactic indications did not agree with current guidelines. Educative interventions seem to be necessary to promote rational use of these drugs
Mestrado
Mestre em Farmacologia

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Pires, Vanessa Arânega. "Antagonistas adenosinérgicos revertem prejuízos cognitivos em modelo animal do transtorno de déficit de atenção." Florianópolis, SC, 2008. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/92118.

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Abstract:

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.
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O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e adolescentes, afetando cerca de 2 a 12% das crianças em idade escolar. A linhagem de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) tem sido utilizada como principal modelo animal para o estudo deste transtorno, já que estes animais apresentam características comportamentais (hiperatividade, impulsividade e prejuízo atencional) e neuroquímicas semelhantes às observadas neste transtorno em humanos. Trabalhos recentes demonstraram que a administração de cafeína, um antagonista adenosinérgico não seletivo, reverteu os prejuízos apresentados pelos ratos SHR nas tarefas de aprendizado espacial e de memória social. Sendo assim o objetivo do presente estudo foi caracterizar o prejuízo apresentado por ratos SHR machos e fêmeas na tarefa de reconhecimento de objetos quando comparados aos ratos Wistar (WIS). Investigamos ainda o efeito agudo do metilfenidato, cafeína e de antagonistas seletivos de receptores adenosinérgicos na idade adulta e também o efeito da administração repetida de metilfenidato e cafeína na idade adulta ou durante a adolescência. Os resultados demonstraram que os ratos WIS discriminam todos os objetos apresentados, enquanto que os ratos SHR discriminam apenas os objetos com grandes diferenças estruturais. Foi também observado que o tratamento intraperitoneal com metilfenidato (2 mg/kg), cafeína (1-10 mg/kg), antagonistas adenosinérgicos seletivos para receptores A1 - DPCPX (5 mg/kg), antagonistas adenosinérgicos seletivos para receptores A2A - ZM241385 (1 mg/kg) e também a associação de doses não efetivas de DPCPX (3 mg/kg) + ZM241385 (0,5 mg/kg) na idade adulta reverteram o prejuízo apresentado pelos ratos SHR na tarefa de reconhecimentos de objetos, sem alterar a atividade locomotora ou a hipertensão apresentada por esses animais. Além disso, o tratamento repetido de metilfenidato (2 mg/kg) ou cafeína (3 mg/kg) durante a idade adulta ou durante a adolescência reverteram de forma persistente o prejuízo apresentado nesta tarefa pelos ratos SHR, no entanto a administração de ambas as drogas durante a adolescência causou prejuízo na capacidade discriminatória dos ratos WIS quando testados na idade adulta. Surpreendentemente não ocorreram diferenças entre as linhagens, na expressão de receptores adenosinérgicos do subtipo A1 e A2A avaliada através da técnica de imuno-histoquímica. Estes resultados sugerem que o desempenho dos ratos SHR na tarefa de reconhecimento de objetos parece estar relacionado com prejuízos no aprendizado discriminatório, aos déficits atencionais e não com a capacidade de armazenar informações. O presente estudo demonstra também que os antagonistas seletivos e não seletivos de receptores adenosinérgicos revertem o prejuízo apresentado pelos ratos SHR, sendo que os efeitos da administração repetida destas drogas podem persistir mesmo após o termino do tratamento, sugerindo assim o potencial destas drogas para o tratamento dos prejuízos cognitivos associados ao TDAH. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common childhood psychiatric disorders, affecting between 2 and 12% of primary-school children. The spontaneously hypertensive rat (SHR) is considered a genetic model for the study of this disorder since it displays behavioral and neurochemical characteristics of ADHD. Recent studies demonstrated that administration of the non selective adenosine receptor antagonist caffeine improved memory impairments in SHR rats. Therefore the objective of this study was to investigate whether adult male and female SHR exhibit altered short-term object recognition abilities compared to Wistar rats (WIS). The acute effects of methylphenidate, caffeine, or selective adenosine receptor antagonists in the performance of adults WIS and SHR rats in the object recognition task and the effects of repeated administration of methylphenidate and caffeine in adult age and adolescence were also evaluated. The results show that WIS rats displayed discrimination ability for all the objects employed while, SHR only discriminated #distinct# pairs of objects, they were not able to discriminate pairs of objects with subtle structural differences. In addition, the acute intraperitoneal (i.p.) injection of methylphenidate (2 mg/kg), caffeine (1#10 mg/kg), the selective adenosine A1 receptor antagonist DPCPX (5 mg/kg), the selective adenosine A2A receptor antagonist ZM241385 (1.0 mg/kg) or association with low doses with DPCPX (3 m/kg) and ZM242385 (0,5 mg/kg), reversed the impairment of object recognition in SHR, without altering the locomotion or hypertensive state. The repeated treatment with methylphenidate (2 mg/kg) and caffeine (3 mg/kg) in the adult age or in adolescence improved the object recognition deficits in the SHR rats. However, in WIS rats these treatments during adolescence impaired the recognition task. Interestingly, no major differences in the immunoreactivity of adenosine A1 and A2A receptors were observed in brain areas of WIS and SHR rats. These findings suggest that the previously described inability of SHR in cognitive paradigm may not be associated with their capacity to store information for short-term periods but rather may reflect discriminative learning impairments associated with attentional deficits. The present work also shows that selective and non selective adenosine receptors antagonists improved the cognitive impairment in SHR rats. Moreover, the effects of repeated administration of these drugs were persistent after the end of treatment, suggesting the potential of adenosinergic drugs for the treatment of cognitive impairment associated to ADHD.

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Nascimento, Érica Cristina Moreno. "Estudo do mecanismo de ação das moléculas agonistas e antagonistas para o tratamento do mal de Alzheimer e da depressão." reponame:Repositório Institucional da UnB, 2014. http://repositorio.unb.br/handle/10482/18868.

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Abstract:

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2014.
Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2015-11-27T14:56:34Z No. of bitstreams: 1 2014_EricaCristinaMorenoNascimento.pdf: 11962854 bytes, checksum: a392edd39bbc205ab81d950bfc0af4e3 (MD5)
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A Doença de Alzheimer (DA) é um tipo de demência degenerativa e progressiva de grande preocupação social. Estima-se hoje que, 45 milhões de pessoas no mundo apresentem algum tipo de demência, dentre essas, 25 milhões apresentam sintomas característicos da doença de Alzheimer. O estilo de vida imposto pela situação social e econômica e alterações no estado emocional causadas por traumas e doenças vêm contribuindo para o aumento dos casos de pessoas onde são observadas modificações no seu estado comportamental (estados depressivos: ED). Dados da Organização Mundial de Saúde indicam que mais de 20% da população mundial sofra fisiologicamente com alterações no seu estado emocional originando estados depressivos de alguma natureza. Por não terem suas causas determinadas e nem serem conhecidos os mecanismos que desencadeiem estas alterações nos estados neurológicos dos pacientes, estratégias de tratamento são empregadas para tentar sanar o problema, ou trazer melhora no estado de vida dos pacientes. As estratégias mais utilizadas para tratar pacientes com DA e ED estão relacionadas ao uso de drogas que atuem nas sinapses de maneira a inibir a função de enzimas responsáveis pela ativação e desativação dos neurotransmissores envolvidos diretamente nos processos que ocasionam as demências e o ED. A estratégia mais usada para tratar pacientes com DA é a terapia colinérgica, que consiste no uso de fármacos com ação inibitória frente à acetilcolinesterase (AChE) para impedir o decréscimo da concentração da acetilcolina nas fendas sinápticas. As drogas tacrina, donepezil, galantamina e a rivastigmina são drogas aprovadas para o tratamento da DA, classificadas como inibidoras da acetilcolinesterase (AChEI). Outras drogas como o metrifonato, diclorvos, huperzina A, fenserina e o dímero da tacrina estão em fases de teste clínico. O tratamento clássico da depressão é feito com o uso de medicamentos que promovam o aumento da serotonina nas regiões sinápticas, seja inibindo a ação das enzimas monoamina oxidase A e monoamina oxidase B que degradam o neurotransmissor, seja pela inibição seletiva de recaptura deste neurotransmissor pelos receptores específicos a essa função. As drogas moclobemida, isocarboxazida, iproniazida, tranilcipromina, fenelzina foram amplamente utilizadas no tratamento de ED, porém seus efeitos colaterais severos as classificam como drogas restritas ao uso, caso outras drogas não sejam eficientes. As drogas inibidoras das isoformas da monoamina oxidase de segunda geração, Clorgilina, Nialamida selegilina e rasigilina foram desenvolvidas para amenizar o tratamento do ED. Na tentativa de produzir drogas multi-alvos foi proposta a droga hibrida ladostigil, como potente inibidor da acetilcolinesterase e da monoamina oxidade B. Neste trabalho, foram realizados diversos estudos teóricos quânticos no intuito de elucidar o perfil farmacofórico de conhecidas drogas empregadas no tratamento da DA e do ED. Para isso foram realizados cálculos no vácuo e em meio solvatado no nível semi-empírico e ab initio para determinação de parâmetros estruturais, eletrônicos e espaciais dos inibidores das enzimas. Outra série de estudos, simulando o ambiente intracelular in sílico, foram também realizados para compreender o mecanismo de inibição da AChE, quando a enzima interage com alguns de seus inibidores. O método de multivariáveis de análise das componentes principais (PCA) foi aplicado a 20 parâmetros, das drogas citadas, para determinação do perfil farmacofórico dos inibidores das proteínas aqui estudadas. Os parâmetros foram obtidos através dos cálculos no vácuo e no modelo de solvatação CPCM em nível B3LYP/6- 31+G(d,p). O estudo da PCA foi realizado para reduzir o espaço amostral de propriedades, a fim de obter as propriedades que são relevantes e comuns entre essas drogas, que têm estrutura molecular diferenciada e, no entanto, apresentam os mesmos alvos. Com o intuito de determinar qualitativa e quantitativamente as interações entre a acetilcolinesterase e alguns de seus inibidores foram realizadas uma série de simulações utilizando o método híbrido QM/MM MD e vários cálculos teóricos usando o método FEP nos níveis AM1/MM empregando a biblioteca fDynamo. Propriedades eletrônicas, como a energia do orbital HOMO-1, dipolo e propriedades estruturais como, o tamanho da droga e a distância entre os dois hidrogênios mais ácidos da molécula são algumas das componentes principais participantes do perfil farmacofórico que correlacionam as drogas estudadas. As energias livres de interação dos sistemas proteína-ligante foram calculadas e observou-se uma grande contribuição da componente de van der Waals para as interações entre a acetilcolinesterase e seus inibidores. ___________________________________________________________________________ ABSTRACT
Alzheimer's disease (AD) is a degenerative and progressive type of dementia of great social concern. The latest worldwide estimate shows that 45 million people have some form of dementia, among these 25 million have symptoms of Alzheimer's disease. The lifestyle imposed by social and economic conditions and changes in emotional state caused by trauma and disease have contributed to the increase in cases of people where changes in behavioral state (depressive states: DS) are observed. The World Health Organization estimates that more than 20% of the world population suffers physiologically with changes in its emotional state resulting in depressive states. The AD and DS specific causes and the mechanisms that trigger these changes in the neurological status of patients are not known, thus treatment strategies are employed to try to minimize the effect, or bring improvement in the state of patient life. The most common strategies used to treat patients with AD and DS are related to use drugs that act at the synapses so as to inhibit the function of enzymes responsible for the activation and deactivation of the neurotransmitters directly involved in the processes that cause dementia and the depression. The most used strategy to treat patients with AD is the cholinergic therapy, which consists in use drugs with inhibitory effects against acetylcholinesterase (AChE), in order to prevent the decrease of the concentration of acetylcholine (the neuroreceptor) in the synaptic region. Tacrine, donepezil, galanthamine and rivastigmine are drugs approved for treatment of AD and are classified as inhibitors of acetylcholinesterase. Other drugs such as metrifonate, dichlorvos, huperzine, phenserine and the tacrine dimmer are in stages of clinical testing. The classical treatment of depression is done with the use of drugs that promote the increase of serotonin in the synaptic cleft, either inhibiting the action of the enzymes monoamine oxidase A and monoamine oxidase B, that degrades the neurotransmitter, or by selective inhibition of the reuptake of this neurotransmitter by specific receptors to such function. The drug moclobemide, isocarboxazid, iproniazid, tranylcypromine, phenelzine, have been widely used in the treatment of DS. Nevertheless, its severe side effect classifies as restricted to use, only if other drugs are not effective. The second generation drugs that inhibit monoamine oxidase isoforms Clorgyline, Nialamide selegiline and rasagiline were developed to help the treatment of depression. In an attempt to produce a multitarget drug, ladostigil a hybrid drug was proposed as a potent inhibitor of acetylcholinesterase and monoamine oxidase B. In this work several quantum theoretical approach were undertaken in order to elucidate the pharmacophore profile of known drugs used in the treatment of AD and DS. For this purpose calculations in vacuum and solvated medium at the semi-empirical and ab initio level were performed for determination of structural, electronic and spatial parameters of enzyme inhibitors. Another series of studies simulating the intracellular environment in silico was used in order to understand the mechanism of acetylcholinesterase inhibition, when enzyme interacts with some of its inhibitors. The multivariate method of the principal components analysis (PCA) was applied to selected 20 parameters of drugs cited before to determining the pharmacoforic profile of those protein inhibitors. The multivariate method of the principal components analysis was applied to selected 20 parameters of drugs cited before in order to determine the pharmacophoric profile of these protein inhibitors. The parameters were obtained from the calculations in vacuum and CPCM solvation model at the DFT B3LYP/6-31+G(d,p) level. PCA study was applied to reduce the sample space of properties to obtain the most relevant properties common to these drugs, which have the same target but have different molecular structure. A huge number of simulations were performed using the hybrid method QM/MM MD in order to qualitatively and quantitatively determine the interactions between acetylcholinesterase and some of its inhibitors. Additionally several theoretical calculations applying FEP method using the fDynamo library in AM1/MM level to compute the free binding energy of the systems acetylcholinesterase-inhibitor were performed. Electronic properties such as the orbital energy of HOMO-1 and the dipole momentum; structural properties such as the size of the drug and the distance between the two most acidic hydrogens of the molecule are some main components of the pharmacophoric profile correlating the drugs studied here. Free energies of interaction of the protein-ligand systems were calculated and revealed a major contribution of the van der Waals component to the interactions between acetylcholinesterase and its inhibitors.

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Vergara, Fátima Maria Figueroa. "Estudo da atividade antimicobacteriana e imunomoduladora do derivado tiofenólico, tiofenoacetamida, na infecção por Mycobacterium bovis (BCG)." reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, 2010. https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5911.

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Abstract:

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-11-30T13:18:28Z No. of bitstreams: 1 fatima_m_f_vergara_ioc_bcm_0016_2010.pdf: 988755 bytes, checksum: 3aad77ef91c57a6b8ccd02597caa98df (MD5)
Made available in DSpace on 2012-11-30T13:18:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fatima_m_f_vergara_ioc_bcm_0016_2010.pdf: 988755 bytes, checksum: 3aad77ef91c57a6b8ccd02597caa98df (MD5) Previous issue date: 2010
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
A tuberculose é uma doença infecto contagiosa que compromete, principalmente, as vias aéreas superiores e acomete humanos e outros animais. É causada por micobactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB). Atualmente, aproximadamente, 1,7 bilhões de pessoas, em todo o mundo, estão infectadas e destes, cerca de 20 milhões são portadores de tuberculose ativa. Dados da OMS de 2009 estimam que 9,4 milhões de novos casos de tuberculose ocorreram em todo o mundo em 2008. Atualmente o tratamento da tuberculose se dá basicamente com medicamentos desenvolvidos na década de 60 e que não vem se mostrando eficazes nos casos de tuberculose resistente e na co-infecção com o HIV. Considerando esses fatos, é crescente a busca pelo desenvolvimento de fármacos capazes de atuar com eficácia e baixa toxicidade. O objetivo geral deste trabalho foi avaliar a ação bactericida do derivado tiofenólico, tiofenoacetamida (TAA), sobre o Mycobacterium bovis (BCG), sua ação imunomoduladora, sobre macrófagos murinos infectados e, ainda, sua ação in vivo no modelo experimental de pleurisia induzida em camundongos. O ensaio de Alamar blue demonstrou que o TAA tem ação bacteriostática sobre o M. bovis (BCG). A capacidade bactericida indireta sobre os macrófagos infectados com o M. bovis (BCG) foi avaliada pela contagem do número de unidades formadoras de colônia (UFC), e o tratamento com TAA foi eficaz em diminuí-las. Analisamos também se o TAA teria uma ação imunomoduladora sobre o macrófago infectado. Observamos que no macrófago infectado e pré-tratado com o TAA há diminuição de IL-12, TNF-α e óxido nítrico (NO), e ainda uma inibição da translocação de NF-κB, indicando uma ação antiinflamatória. Já o macrófago infectado e pós-tratado apresenta um aumento de NO, e mantém a inibição parcial de TNF-α, INF-γ, e IL-6. No modelo in vivo de pleurisia induzida pelo M. bovis (BCG), os camundongos foram pré-tratados em três doses distintas, 5; 25 ou 50 mg/kg, observando-se que o TAA é capaz de modular a migração de neutrófilos em 24 hs e em 15 dias e de células mononucleares em 24 hs. Constatamos que o TAA apresenta ação bactericida, diminuindo o número de UFC na cavidade pleural, discreta em 6 hs, mas intensa em 24 hs, assim como em 15 dias, em todas as doses utilizadas. Ao avaliarmos a ação do TAA sobre a liberação de NO, observamos que em 6 hs há uma diminuição na liberação que aumenta significativamente em 24 hs e que volta a diminuir em 15 dias. Ao avaliarmos a ação do TAA sobre a liberação de citocinas, observamos que há diminuição de IL-1β, a partir de 6 hs, de INF-γ a partir de 24 hs, e de IL-6 apenas no tempo de 6 hs e há aumento da liberação de IL-6, em 24 hs e 15 dias, e de IL-12 em todos os tempos avaliados. Analisando nossos resultados, pode-se sugerir que o TAA tem ação bactericida in vitro e in vivo sobre o M. bovis (BCG) e uma acentuada ação antiinflamatória quando utilizada como pré-tratamento. Entretanto na modulação do NO essa ação é revertida quando utilizado o pós-tratamento. O tratamento com TAA modula o processo inflamatório in vivo, auxiliando na sua resolução
Tuberculosis is a contagious infectious disease that compromises mainly the upper airways. This affects specially humans and also other animals. It is caused by mycobacterias from the Mycobacterium tuberculosis (MTB) complex. Nowadays approximately 1.7 billion people in the whole world are infected. Around 20 million are suffering with active tuberculosis. Data from WHO estimate that in 2008, 9.4 million new tuberculosis cases occurred all over the world. Tuberculosis treatment basically happens with drugs developed in the 60’s which has not been shown effective in treatment of resistant tuberculosis or in HIV co-infection. Considering these facts, is increasing the search in developing drugs able to act effectively and with low toxicity. The aim of this study was to evaluate the bactericidal action of thiophen derivative, thiopheacetamide (TAA), over Mycobacterium bovis (BCG), and its action in vivo in the experimental model of pleurisy induced by M. bovis (BCG), in mice. The test of Alamar Blue indicated that TAA present bacteriostatic action over M. bovis (BCG). The indirect bactericidal capacity over M. bovis (BCG) infected macrophages was evaluated through the counting of the colony-forming unit (CFU), and TAA treatment was efficient in decreasing those. We also analyzed whether TAA would have an immunomodulating action over the infected macrophage. We observed that the pre-treatment with TAA of infected macrophage promote a decrease in IL-12, TNF-α and nitric oxide (NO) levels, and inhibition of NF-κB translocation, indication a possible anti-inflammatory action. The pos-treated and infected macrophage presented an increase in NO, and keeps partial inhibition of TNF-α, INF-γ, e IL-6. We used the in vivo model of induced pleurisy through M. bovis (BCG) in mice, which were pre-treated with the doses of 5; 25 or 50 mg/kg. It is observed that TAA was capable of modeling the migration of neutrophil in 24 hours and in 15 days and also the mononuclear cells in 24 hours. We noted that TAA presents bactericidal action, decreasing the CFU number at the pleural cavity, discrete in 6 hours, but intense in 24 hours, such as in 15 days, at all tested doses. The evaluating of TAA action over the release of NO, show us that in 6 hours there was a decrease on the release of this mediator on the other hand NO increased significantly in 24 hours but decreased again in 15 days. The analysis of TAA action over the released of cytokines, demonstrated that there was a diminution of IL-1β and IFN-γ beginning at 6 and 24 hours after infection, respectively, and a inhibition of IL-6 production only 6 hours post infection. We noted an increased on the release of IL-12 in all evaluated times and of IL-6, in 24 hours and in 15 days after the M. bovis (BCG) infection. Our data indicate that this new compound, tiophenacetamide, presents in vitro and in vivo, an important antimicobacterial activity over M. bovis (BCG) and an immunomodulatory effect when used as a pretreatment

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Silva, Amanda Alcaraz da. "Ingestão de água e alimento após o bloqueio de receptores glutamatérgicos ionotrópicos no arcopalio intermédio, região lateral do núcleo interstical da estria terminal e núcleo taeniae da amígdala de pombos." reponame:Repositório Institucional da UFSC, 2012. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/93969.

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Abstract:

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Neurociências, Florianópolis, 2010
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O presente trabalho examinou os efeitos da microinjeção de MK-801 (antagonista de receptor NMDA), nas doses de 1,8 e 6 nmol e de DNQX (antagonista de receptor AMPA-kainato), nas doses de 0,8 e 2,7 nmol em pombos alimentados ad libitum no arcopalio intermédio (AI), região lateral do núcleo intersticial da estria terminal (BSTL) e núcleo taeniae da amígdala (NtA). Os resultados demonstraram que a administração da maior dose de DNQX no AI foi capaz de desencadear efeito hiperfágico na 3ª h, sem alterar duração, freqüência e latência para iniciar o comportamento ingestivo. A ingestão hídrica não foi afetada por ambas as doses de DNQX, da mesma forma os comportamentos não ingestivos mantiveram-se inalterados. A microinjeção da menor dose de MK-801 no AI causou elevação no consumo de alimento na 2ª e 3ª h e elevou a duração e freqüência desse comportamento. Na 1ª, 2ª e 3ª h após a injeção da menor dose de MK-801 houve incremento na ingestão hídrica, sem modificar a duração, freqüência e latência para iniciar o comportamento. Os comportamentos não ingestivos não foram afetados por ambas as doses de MK-801. Na região do BSTL, a administração da menor dose de DNQX causou hipofagia na 2ª h, entretanto, na 1ª e 3ª h de sessão experimental não houve alteração na quantidade de alimento ingerido, da mesma forma a latência para iniciar o comportamento, a duração e a frequência não foram modificadas. A ingestão de água e os comportamentos não ingestivos permaneceram inalterados após o tratamento com ambas as doses de DNQX no BSTL. A injeção da menor dose de MK-801 no BSTL elevou o consumo hídrico ao final da 1ª h de sessão experimental, acompanhado de elevação na duração e frequência, e redução na latência para iniciar o comportamento. Na 2ª e 3ª h não houve alteração no consumo de água. O comportamento de ingestão de alimento não foi afetado por ambas as doses de MK-801 administradas no BSTL. Dos comportamentos não ingestivos analisados, houve diminuição na sonolência e elevação da exploração do ambiente após a injeção da menor dose de MK-801 no BSTL, enquanto, a maior dose desencadeou diminuição na sonolência e atividade locomotora e elevação da exploração do ambiente. No NtA a administração da menor dose de DNQX provocou efeito hipofágico tardiamente, somente na 2ª h de sessão experimental, sem alterar a duração, freqüência e latência para iniciar esse comportamento. A maior dose de DNQX não afetou a quantidade de alimento consumido ao longo das 3 h, mas foi capaz de aumentar o tempo despendido pelo animal no comedouro. Ambas as doses de DNQX não afetaram o consumo de água no NtA. Com a injeção da menor dose de MK-801 houve maior consumo de hídrico ao longo de 2 h, sem modificar duração, freqüência e latência para iniciar o comportamento. Ambas as doses de MK-801 no NtA não causaram modificação nos comportamentos não ingestivos. Estes resultados indicam que em pombos os circuitos glutamatérgicos participam da modulação do comportamento de ingestão de alimento no AI, com participação de receptores do tipo AMPA-kainato e NMDA. Enquanto, na região do BSTL e NtA o consumo de alimento parece ser modulado por receptores AMPA-kainato. Já o consumo de água parece também ser regulado via neurotransmissão glutamatérgica, mediada por receptores NMDA no AI, BSTL e NtA. Vale ressaltar ainda que os receptores tipo AMPA-kainato parecem não exercer influência nesse comportamento.

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Monte, Fabrício Hoffmann Martins do. "O sistema noradrenérgico nos mecanismos de extinção e reconsolidação de memórias aversivas." reponame:Repositório Institucional da UFSC, 2012. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/94638.

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Abstract:

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010.
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Estudos têm demonstrado que a ativação do sistema noradrenérgico após situações de estresse reforça a formação de memórias aversivas. Assim sendo, antagonistas beta- e alfa-1-adrenérgicos têm sido amplamente utilizados em pacientes com transtornos de ansiedade associados com a recorrência de memórias aversivas, como o transtorno de estresse pós-traumático. Nos últimos anos, o paradigma do medo condicionado em ratos tem servido como ferramenta para compreender os mecanismos envolvidos na atenuação do comportamento de defesa após situações traumáticas. Desta forma, o presente estudo utilizou o condicionamento de medo contextual ou olfatório para avaliar os efeitos da administração de compostos noradrenérgicos, respectivamente sobre os mecanismos de extinção e reconsolidação do medo. Ratos foram treinados em uma caixa de condicionamento contextual (1 choque, 1 mA, 2 s). Os animais foram re-expostos ao aparato por três dias consecutivos durante os quais receberam uma administração intraperitoneal (IP) única (1 dia) ou repetida (3 dias) de salina (controle), isoproterenol (agonista beta-adrenérgico - 1; 2,5 e 5 mg/Kg), propranolol (antagonista beta-adrenérgico - 5; 10 e 20 mg/Kg) ou prazosin (antagonista alfa-1-adrenérgico - 0,1; 0,5 e 1,5 mg/Kg), trinta minutos antes (aquisição da extinção) ou imediatamente após (consolidação da extinção) cada sessão de extinção (10 minutos). No último dia, os animais foram avaliados sem o efeito de drogas. A porcentagem do tempo de congelamento foi utilizada como índice de retenção de memória ao longo das sessões de extinção. Considerando o papel chave do córtex pré-frontal ventromedial (CPFvm) nos mecanismos de extinção, um estudo imunoistoquímico avaliou a participação desta estrutura na extinção do medo condicionado contextual. Em seguida, os efeitos da microinjeção intra-CPFvm de PBS (controle), isoproterenol (10 e 40 nmol), atenolol (antagonista beta-1-adrenérgico seletivo), atenolol mais isoproterenol (10 minutos de intervalo) ou prazosin (0,75 e 2,5 nmol) foram avaliados durante as sessões de extinção. Os resultados demonstraram efeitos semelhantes após a administração sistêmica repetida ou intra-CPFvm dos compostos noradrenérgicos, sugerindo que os efeitos sistêmicos observados possam estar sendo mediados por esta estrutura. Enquanto a ativação dos receptores beta-adrenérgicos facilitou os mecanismos de extinção; o bloqueio dos receptores beta- e alfa-1-adrenérgicos prejudicou estes processos. Em uma etapa posterior, os efeitos da injeção intraperitoneal de salina, propranolol (10 e 20 mg/Kg) ou prazosin (0,5 e 1,5 mg/Kg) sobre os mecanismos de reconsolidação foram avaliados através de um protocolo de condicionamento olfatório. Neste estudo, os animais foram treinados na caixa de condicionamento (5 choques, 0,4 mA, 2 s, 40 s intervalo) na presença de um estímulo olfatório (amilacetato). No dia seguinte, os mesmos retornaram ao aparato para uma sessão de reativação da memória (2 min; sem choque; com odor). Os tratamentos foram efetuados imediatamente após esta sessão e a fase de teste (caixa de odor) foi realizada uma semana após, na presença do estímulo olfatório condicionado. Uma redução da resposta defensiva (caracterizada por uma redução do tempo escondido e um aumento no tempo e no número de aproximações a fonte de odor) foi observada durante o teste nos grupos tratados com ambas as doses de prazosin, mas não nos animais que receberam o mesmo tratamento e não foram reativados, sugerindo um efeito amnésico desta droga sobre os mecanismos de reconsolidação do medo condicionado olfatório. O mesmo efeito foi visualizado após a microinjeção direta de prazosin (1,5 nmol) no CPFvm, demonstrando um envolvimento dos receptores alfa-1-adrenérgicos desta estrutura nos processos de reconsolidação de memórias aversivas.

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Cunha, Isabel Cristina da. "Efeito da microinjeção de antagonista dos receptores glutamatérgicos do tipo AMPA no centro e na concha do Núcleo Accumbens sobre a emocionalidade e ingestão de alimento, em ratos Wistar fêmeas." Florianópolis, SC, 2008. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/91758.

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Abstract:

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências.
Made available in DSpace on 2012-10-24T02:14:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 252589.pdf: 2798460 bytes, checksum: 501e918e31f92d430b708d8a9d588dda (MD5)
O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito da microinjeção de antagonista dos receptores AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolproprionato) no Núcleo Accumbens (NAcc) sobre a emocionalidade e ingestão de alimento em ratos Wistar fêmeas. Investigou-se, no experimento 1, se a microinjeção de DNQX (6,7-Dinitroquinoxalina-2,3-diona), na concha e no centro do NAcc, poderia alterar o nível de ansiedade e a aprendizagem emocional dos animais no Labirinto em Cruz Elevado(LCE), um modelo animal de ansiedade (AP entre +1,08 e +2,16mm anterior ao bregma). Os resultados do Experimento 1 mostraram que a administração bilateral de DNQX (330 e 660ng) na concha do NAcc induziu um efeito do tipo ansiolítico, uma vez que houve um aumento na exploração dos braços abertos do LCE quando comparado às fêmeas que receberam a microinjeção de veículo. A microinjeção de 660ng de DNQX na concha também foi capaz de aumentar a exploração dos braços abertos em relação aos animais que receberam a mesma microinjeção no centro, indicando que o bloqueio dos receptores AMPA é ansiolítico apenas na concha do NAcc. A microinjeção de DNQX, tanto na concha quanto no centro, não prejudicou a aprendizagem emocional, pois os animais apresentaram um aumento na esquiva dos braços abertos na 2ª exposição em relação à primeira exposição ao LCE. Além disso, não houve alteração no número de entradas nos braços fechados, em qualquer uma das exposições no LCE, sugerindo que a microinjeção da droga não prejudicou atividade locomotora do animal. Já o experimento 2 teve como objetivo avaliar se a microinjeção de CNQX (6-Ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona; 2,5 e 5,0 nmol/lado), em ambos os sitios do NAcc, poderia induzir efeito ansiolítico e hiperfagia em fêmeas submetidas a um teste de ingestão de alimento. Os resultados do experimento 2 mostraram que a microinjeção de CNQX (5,0 nmol/lado) na concha, mas não no centro do NAcc (AP, +1.08 to +2.04), induziu efeito do tipo ansiolítico em relação aos ratos que receberam amicroinjeção de veículo, uma vez que os animais exibiram baixo nível de avaliação de risco na caixa de ingestão. O efeito ansiolítico, induzido pela dose de 5,0nmol de CNQX, na concha, não deve ser atribuído a alterações na atividade motora dos animais já que a frequência da locomoção e dos comportamentos de exploração vertical e de auto-limpeza não foram modificados após a microinjeção da droga. Entretanto, CNQX, em qualquer um dos sítios, não foi capaz de alterar a ingestão de alimento ao longo de 1h ou 24h depois da administração da droga. Os dados sugerem que o bloqueio dos receptores AMPA na concha do NAcc deve alterar, de forma diferenciada, os comportamentos defensivos e de ingestão de alimento.

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Araújo, Cláudia Valéria de. "Estudo do envolvimento do receptor nuclear PPARγ na sepse experimental." Instituto Oswaldo Cruz, 2012. https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/6413.

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Abstract:

Submitted by Priscila Nascimento (pnascimento@icict.fiocruz.br) on 2013-04-03T17:21:22Z No. of bitstreams: 1 Claudia_Valeria_de_Araujo.pdf: 3901306 bytes, checksum: 6449c70c8037ebc0049d5989078927c0 (MD5)
Made available in DSpace on 2013-04-03T17:21:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Claudia_Valeria_de_Araujo.pdf: 3901306 bytes, checksum: 6449c70c8037ebc0049d5989078927c0 (MD5) Previous issue date: 2012
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
A regulação deficiente da resposta inflamatória do indivíduo aos produtos microbianos é crucial para a mortalidade de paciente com SIRS (síndrome da resposta inflamatória sistêmica) e sepse. Vários mediadores inflamatórios são liberados e a regulação da expressão destes mediadores é crítica para a defesa do hospedeiro, mas também pode resultar em dano tecidual, disfunção orgânica múltipla e morte. Estratégias anti-inflamatórias são investigadas no tratamento da sepse. Estudos têm focado em fatores transcricionais que possuem um interesse terapêutico, como receptor nuclear PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissomo do tipo gama). Nosso objetivo principal foi caracterizar o papel do PPARγ na sepse experimental. Foram feitas análises de sobrevida e parâmetros inflamatórios, como eliminação bacteriana, produção de mediadores inflamatórios e migração celular, além da avaliação da microcirculação cerebral 24 horas após a ligadura e punção cecal (CLP) em animais tratados com agonista de PPARγ (Rosiglitazona) 15 min após a indução de sepse. Observamos um aumento da sobrevida de camundongos submetidos à CLP e tratados com Rosiglitazona. Em animais submetidos à sepse grave, a Rosiglitazona foi igualmente eficaz em aumentar a sobrevida dos animais e induzir uma melhora no quadro clínico. Nos animais tratados com Rosiglitazona houve um aumento nos níveis plsmáticos de mediadores anti-inflamatórios como a IL-10 e CCL2 e decréscimo de mediadores pró-inflamatórios como TNF-α, IL-6 e de corpúsculos lipídicos, sem alteração da glicemia. Houve uma diminuição plasmática da quimiocina CXCL1 nos animais tratados com Rosiglitazona quando comparados ao grupo controle. Além disso, observamos um aumento na migração de neutrófilos peritoneaisl de animais submetidos à CLP e o pós-tratamento com Rosiglitazona foi capaz de reverter este efeito. Observamos que a Rosiglitazona diminuiu o número de unidades formadoras de colônias (UFC) do lavado peritoneal, que se correlacionou com o aumento no metabolismo oxidativo de células fagocíticas com a diminuição da taxa de mortalidade. Em um estudo in vitro com E.coli incubadas com ligantes de PPARγ observamos que não houve alteração do crescimento bacteriano, mostrando que a Rosiglitazona não parece ter um efeito direto sobre o patógeno. Em outro experimento in vitro com neutrófilos humanos incubados com LPS ou E. coli,a Rosiglitazona aumentou a eliminação bacteriana por estas células e levou a um aumento na formação de redes extracelulares de neutrófilos (NETs) por estas células. O antagonista do PPARγ, o GW9662 foi capaz de reverter este efeito. A Rosiglitazona também foi capaz de aumentar a liberação da proteína histona em polimorfonucleares (PMNs), um importante marcador na formação de NETs e o GW9662 reverteu este efeito. Nos experimentos de microcirculação cerebral, a Rosiglitazona diminuiu o rolamento, a aderência dos leucócitos no endotélio vascular, assim como a rarefação capilar, aumentando a perfusão tecidual cerebral. Estes efeitos foram independentes de alterações na pressão arterial média e frequência cardíaca. Nossos estudos indicam que a Rosiglitazona atuou em diversos parâmetros da fisiopatologia da sepse, modulando a resposta inflamatória, aumentando a eliminação bacteriana, melhorando o quadro clínico e diminuindo a mortalidade em camundongos sépticos. É de extrema importância o entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos na sepse, para que possa servir de potencial manobra ou intervenção terapêutica no futuro.
The defective regulation of the inflammatory response to microbial products is crucial in mortality rate of patients with SIRS (systemic inflammatory response syndrome) and sepsis. Several inflammatory mediators are released and the regulation in expression of these mediators is critical for host defense, but can also result in tissue damage, multiple organ failure, and death. Antiinflammatory strategies are investigated for sepsis treatment. Studies have been focusing on transcription factors with a therapeutic interest, such as the nuclear receptor PPAR γ (Peroxisome proliferator-activated receptors γ). Our main objective was to characterize the role of PPAR γ in experimental sepsis. Survival analyzes were performed, as well as the inflammatory parameters, such as bacterial clearance, inflammatory mediators productions and cellular migration. We assessed the brain microcirculation 24 hours after CLP in animals treated with Rosiglitazone. Our results have shown an increase in survival rate with Rosiglitazone treatment. In a model of severe sepsis Rosiglitazone was equally effective in increasing the survival rate accompanied by an improvement in clinical status. The Rosiglitazone treatment increased the inflammatory mediators levels, such as IL-10 and CCL2 with a decrease of pro-inflammatory mediators such as TNF-α, IL-6, as well as a decrease in lipid bodies formation. A reduction in chemokine CXCL1 was also observed in animals treated with Rosiglitazone compared to control groups. An increase of neutrophils migration was seen in the peritoneal cavity 24 hours after CLP and the Rosiglitazone post-treatment was effective into reversing this parameter. A reduced number of colony forming units (CFU) of peritoneal fluid was also observed in rosiglitazone treatment which was directly correlated with an increase in oxidative stress and survival rate. However, in our experiments we did not observed any alteration of animals blood glucose levels. In an in vitro study with E. coli incubated only with PPARγ ligands, no changes on bacterial growth was seen, demonstrating that Rosiglitazone by itself does not have an effect on the pathogen. In another experiment with human neutrophils incubated with LPS or E. coli in the presence of Rosiglitazone, we observed an increase in the extracellular bacterial clearance mediated by netosis. The PPAR γ antagonist, GW9662, was able to reverse this effect. Rosiglitazone also enhanced the release of histone protein in PMNs, an important marker of NETs formation, and this effect was abolished by GW9662. During the assessement of cerebral microcirculation, Rosiglitazone decreased leukocyte rolling and adhesion to the vascular endothelium, as well as the capillary rarefaction, resulting with an improvement of brain perfusion. It was supposed that these effects were independent of haemodynamic changes. Finally, our studies suggested that Rosiglitazone acts on several parameters in the pathophysiology of sepsis by modulating the inflammatory response, increasing the bacterial clearance, improving clinical score, and reducing mortality rate in septic mice. In addition, it is extremely important in the understanding of molecular mechanisms involved in sepsis syndrome, thus it might serve as a potential therapeutic intervention or maneuver in the future.

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Wender, Maria Celeste Osório. "Uso do estradiol-17 beta percutâneo em pacientes pós-menopáusicas hipertensas." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 1993. http://hdl.handle.net/10183/171316.

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Camizotti, Luciana Aparecida. "Identificação e caracterização cromossomal de 9 loci de Leishmania (L.) major relacionados com resistência a inibidores da via de biossíntese do ergosterol." Universidade de São Paulo, 2008. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-25032009-093612/.

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Abstract:

O ergosterol é um componente responsável por manter a integridade e a fluidez das membranas de Leishmania spp. A partir de uma metodologia que consiste em seleção por superexpressão gênica, foram isolados nove diferentes loci de L. (L.) major relacionados com a resistência a dois inibidores da via de biossíntese do ergosterol: Terbinafina (TBF) e Itraconazol (ITZ). Análises funcionais individuais desses nove loci na presença de TBF e ITZ (ou do análogo Cetoconazol - CTZ) apresentaram níveis significantes de resistência após transfecção em células selvagens de L. (L.) major. Nesse trabalho apresentamos a metodologia de isolamento de um desses loci (cItz2), bem como a análise in silico das regiões cromossômicas correspondentes aos insertos dos nove cosmídios no genoma de L. (L.) major
Ergosterol is an important compound responsible to maintain integrity and fluidity of Leishmania spp. membranes. Starting from an overexpression/selection method, our group has isolated nine different loci of L. (L.) major related to resistance against two inhibitors of the ergosterol biosynthesis pathway, Terbinafine (TBF) and Itraconazole (ITZ). Individual functional analysis of these nine loci in the presence of TBF and/or ITZ (or the ITZ analog Ketoconazole, CTZ), have showed significant levels of resistance after transfection into L. (L.) major wild-type cells, followed by over expression induction. In this work, we show the insert mapping and chromosomal identification of one of these loci (cItz2), as well as discuss the in silico chromosomal analysis of the nine correspondent inserts in the L. (L.) major genome

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Simon, Ícaro Ariel. "Modelagem molecular no estudo das interações receptor-ligante e no desenho racional de inibidores da biossíntese de petrobactina em Bacillus Anthracis deidroshikimato desidratase como alvo de novas terapias anti-antraz." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2017. http://hdl.handle.net/10183/171726.

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Abstract:

O antraz é uma doença infecciosa aguda grave, com uma taxa de mortalidade superior a 90% em sua forma respiratória, causada pelo Bacillus anthracis, uma bactéria altamente virulenta, que está desenvolvendo resistência e que tem potencial aplicação como arma biológica e agente de bioterrorismo. Nesse trabalho, a inibição de deidroshikimato desidratase do B. anthracis foi estuda por meio docking, dinâmica molecular e ensemble docking. Essa enzima é responsável por uma etapa chave na biossíntese de petrobactina, molécula através da qual o B. anthracis adquire ferro – micronutriente essencial para seu desenvolvimento e proliferação no hospedeiro. O docking de 25 compostos com ação inibitória conhecida na estrutura cristalográfica da enzima indicou interações importantes com os resíduos His144, His175, Phe211, Tyr217 (ligações de hidrogênio), Arg102 (ponte salina), His144 e Phe255 (interações π-π). Ligantes estruturalmente semelhantes ao cristalográfico (3,4-DHBA) foram docados adequadamente no sítio ativo, enquanto ligantes mais volumosos foram docados na entrada do sítio, resultando em baixa correlação entre as energias livres de ligação experimentais e os escores de docking (R² = 0,1295; R-Pearson = 0,360) e desvios de 23%, em média, frente ao experimental. Simulações de dinâmica molecular mostraram que essa proteína apresenta uma grande rigidez estrutural intrínseca, porém porções do seu sítio ativo, sobretudo da estrutura em forma de laço que o recobre, apresentaram flexibilidade significativa. A presença de ligantes induz a alterações conformacionais que proporcionam o alargamento do sítio e permitem a entrada de ligantes mais volumosos, indicando que o sítio cristalográfico era, de fato, muito restrito. A atividade inibitória aparenta estar relacionada com a formação de uma rede de ligações de hidrogênio entre os ligantes e resíduos do sítio ativo, sendo as principais entre grupos 3-OH do anel aromático dos ligantes e a His175; entre o grupo carboxílico e a Arg102 (ponte salina); entre o grupo 4-OH e a Phe211 e principalmente entre o grupo 5-OH e a His144, um resíduo importante no mecanismo enzimático. O ensemble docking em três estruturas extraídas das simulações de dinâmica molecular permitiu a aprimorar a correlação entre os escores de docking e atividade inibitória experimental, com R² = 0,363 e R-Pearson = 0,602 considerando a totalidade dos ligantes ou com R² = 0,8157 e R-Pearson = 0,903 considerando-se os dez ligantes mais potentes (contra R² = 0,5683 e R-Pearson = 0,754 na estrutura cristalográfica), evidenciando a necessidade de se considerar a flexibilidade do receptor para o docking adequado. Esse modelo linear juntamente com essa compreensão mais profunda dos mecanismos relacionados com a inibição dessa enzima permitirão o desenho e a triagem in silico de novas moléculas com potência e seletividade aprimoradas e com potencial aplicação como uma nova terapia contra o Bacillus anthracis.
Anthrax is a serious acute infectious disease with a mortality rate higher than 90% in its inhalational form. This disease is caused by Bacillus anthracis, a highly virulent bacterium that is developing resistance and which has potential application as a biological weapon and bioterrorism agent. In this work, the inhibition of dehydroshikimate dehydratase from B. anthracis was studied through docking, molecular dynamics and ensemble docking. This enzyme is responsible for a key step in the biosynthetic pathway of petrobactin, a molecule released by B. anthracis to acquire iron, an essential micronutrient for its development and proliferation within the host. Molecular dockings of 25 compounds with known inhibitory activity against dehydroshikimate dehydratase in the crystallographic structure of this enzyme indicated important interactions with the residues His144, His175, Phe211, Tyr217 (hydrogen bonds), Arg102 (salt bridge), His144 and Phe255 (π-π interactions). Ligands structurally similar to the crystallographic (3,4-DHBA) were appropriately docked within the active site, while bulkier ligands were docked at the site's entrance, resulting in a low correlation between the experimental binding free energies and the docking scores (R² = 0,1295; R-Pearson = 0,360), as well as a deviation of 23%, on average, compared to the experimental data. Molecular dynamics simulations showed that this protein has a high structural rigidity, however portions of its active site, especially the loop-like structure that covers it, showed a significant mobility. The presence of ligands induced conformational changes that lead to the widening of the site and allowed bulkier ligands to enter it, what indicates the crystallographic site was, in fact, very restricted. The inhibitory activity appears to be related with the formation of a network of hydrogen bonds between ligands and active site residues, mainly between the 3-OH moiety in the aromatic ring of ligands and His175; between the carboxylic group and Arg102 (salt bridge); between the 4-OH moiety and Phe211 and specially between the 5-OH group and His144, a residue with an important role in the enzymatic mechanism. Ensemble docking with three structures extracted from molecular dynamics simulations allowed to improve the correlation between docking scores and experimental inhibitory activity, with R² = 0,363 and R-Pearson = 0,602, when considering all ligands, and R² = 0,8157 and R-Pearson = 0,903 when considering the ten ligands of higher activity (against the values of R² = 0,5683 and R-Pearson = 0,754 for their docking in the crystallographic structure). This point out the need to account for receptor's flexibility for an appropriate docking. This linear model coupled with this deeper understanding about the mechanisms related with enzymatic inhibition will allow the in silico drug design and screening of new molecules with improved potency and selectivity and with potential application as a new therapy against Bacillus anthracis.

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Sodero, Ana Carolina Rennó. "Modelagem molecular de Aspartil Proteases de Schistosoma mansoni (SmAPs) para o desenvolvimento de potenciais moléculas esquistossomicidas." reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, 2011. https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5679.

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Abstract:

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-10-17T14:27:32Z No. of bitstreams: 1 ana_carolina_r_sodero_ioc_bcm_0070_2011.pdf: 11876333 bytes, checksum: 816893b7f5b9a8a995ee8cca0e8ce5d1 (MD5)
Made available in DSpace on 2012-10-17T14:27:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ana_carolina_r_sodero_ioc_bcm_0070_2011.pdf: 11876333 bytes, checksum: 816893b7f5b9a8a995ee8cca0e8ce5d1 (MD5) Previous issue date: 2011
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Faculdade de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Peptidases de parasitas são descritas como potenciais alvos terapêuticos. Novas proteases catepsina-D símile de Schistossoma mansoni foram identificadas, em adição à SmCD1, uma aspartil protease envolvida no metabolismo da hemoglobina. Isto indica que uma família de aspartil proteases está presente no parasita. Foram investigados os aspectos estruturais de inibição de aspartil proteases S. mansoni pela pepstatina e por inibidores peptidomiméticos previamente sintetizados e avaliados experimentalmente. As estruturas tridimensionais das enzimas SmCD1, SmCD2 e SmCD3 foram construídas por modelagem comparativa, seguida da metodologia de atracação molecular para gerar os complexos entre as enzimas e os inibidores. Simulações por Dinâmica Molecular foram realizadas com os complexos enzimas/pepstatina. Ligações de hidrogênio, pontes salinas e interações hidrofóbicas foram analisadas para caracterizar a relação estrutura-atividade. A enzima SmCD1 apresentou grande alteração conformacional na alça que conecta as fitas s10C e s11C, próxima ao resíduo de isovalina da pepstatina, que resultou em contatos favoráveis entre a SmCD1 e a pepstatina. Esta interação resultou na formação de um subsítio hidrofóbico em S4. Tais mudanças conformacionais não são observadas nos complexos com a SmCD2 e a SmCD3. Os resultados indicaram que a especificidade de cada enzima pode estar associada aos resíduos externos à tríade catalítica e que inibidores específicos para aspartil proteases de S. mansoni podem ser futuramente desenvolvidos.
Peptidases of parasites have been described as potential targets for chemotherapy. Novel cathepsin D-like proteases of Schistosoma mansoni were identified, in addition to SmCD1, an aspartyl protease required for hemoglobin metabolism. This indicates that a family of aspartyl proteases is present in this parasite. It was investigated the structural aspects of the SmCD proteases inhibition by pepstatin and peptidomimetic inhibitors, previously synthetized and experimentally evaluated. Tridimensional structures of SmCD1, SmCD2 and SmCD3 were modeled by comparative modeling, followed by molecular docking methodology to generate enzyme-inhibitor complexes. Molecular dynamics simulations were performed on complexes with pepstatin. Hydrogen bonds, salt bridges and hydrophobic interactions were analyzed to characterize structure-function relationships within the enzymes. SmCD1 showed a large conformational change in the loop connecting the s10C and s11C strands, near the isovaline of pepstatin, rendering favorable contacts with pepstatin. This interaction resulted in a hydrophobic pocket within the S4 subsite. Such conformational changes were not observed in the SmCD2 and SmCD3 complexes with pepstatin. The simulation results indicated that the specificity of each enzyme may be determined by non-active site residues and that specific inhibitors for aspartic proteases of S. mansoni can be further developed.

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Gomes, Monete Rajão. "Identificação in silico de potenciais alvos terapêuticos em protozoários: enzimas isofuncionais não homólogas." reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, 2014. https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13625.

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Abstract:

Made available in DSpace on 2016-04-07T13:21:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 monete_gomes_ioc_dout_2014.pdf: 17494099 bytes, checksum: f62cd38280e24c9b275f4d31899e443a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Protozoários são organismos unicelulares que causam várias doenças que atingem tanto humanos como animais. Essas doenças causam ônus econômicos principalmente em regiões tropicais e subtropicais. Atualmente, não existem vacinas comercialmente disponíveis e não há tratamento eficaz para tais doenças. Isso se deve ao fato dos fármacos disponíveis apresentarem muitos efeitos colaterais e estarem propensos ao desenvolvimento de resistência. A maioria desses fármacos foi descoberta através da seleção de um grande número de compostos contra parasitas íntegros. Porém, nos últimos anos, uma nova abordagem vem ganhando espaço sob o termo de \201Cdesenho racional de fármacos\201D. Este termo representa a busca por compostos contra alvos moleculares específicos, visando diferença bioquímicas e fisiológicas entre o parasita e o hospedeiro. A era pós-genômica gerou uma grande quantidade de informações que vem permitindo a identificação de novos alvos. Neste contexto, a partir de dados dos proteomas de 23 protozoários dos gêneros Entamoeba, Giardia, Trichomonas, Trypanosoma, Leishmania, Cryptosporidium, Plasmodium, Toxoplasma, Babesia e Theileria, realizamos buscas para a identificação de enzimas isofuncionais não-homólogas (NISE) que possam ser futuramente priorizadas como alvos terapêuticos. Em nossa metodologia utilizamos a ferramenta AnEnPi localmente para buscar nas sequencias proteicas por enzimas funcionalmente análogas. Utilizando os dados provindos do KEGG, primeiro houve uma etapa de clusterização das estruturas primárias de todas as enzimas anotadas com o mesmo EC (Enzyme comission). Para isso utilizou-se uma pontuação (score) de similaridade no BLASTP de 120, como parâmetros de corte Encontramos 812 Ecs com mais de um cluster e 1778 com um único cluster. Após isso, foi realizado um passo de inferência funcional na qual um novo BLASTP foi feito e assumido como ponto de corte o e-value de 10-20. Nesse BLASTP foram comparadas todas as proteínas preditas nos protozoários contra todos os clusters. Desses dados identificamos, inicialmente, 54 potenciais NISEs, e a partir destes fizemos as validações no SUPERFAMILY manualmente. Confirmamos 24 ECs com casos de NISE como potenciais alvos para estudos futuros de validação deste e proposição de fármacos. Além disso, buscamos em 3 bancos de dados principais de alvos terapêuticos, TDTARGETS, TTD e PDTD pelos ECs identificados como possíveis alvos, e encontramos a ocorrência de algumas dessas enzimas já sendo estudadas como alvos. Além disso, selecionamos alguns casos de NISE de acordo com critérios estabelecidos por nós para modelagem comparativa através da ferramenta MODELLER, para a visualização da diferença em suas estruturas 3D. A maioria dos modelos obtidos, de acordo com os resultados dos programas de validação PROCHECK e ERRAT, precisaram ser refinados. Utilizamos a minimização de energia para tal tarefa através do portal KoBaMIN. Todas as enzimas modeladas tiveram diferenças ou na topologia geral, ou nos cofatores e coenzimas utilizados para sua atividade catalítica
Protozoa are unicellular organisms that cause several diseases affecting both humans and animals. These diseases cause economic burden mainly in subtropical and tropical regions. Currently there are no commercially available vaccines and there is no effective treatment for such diseases. This is because the available drugs present many side effects and are prone to development of resistance. Most of these drugs were discovered through the selection of a large number of compounds against entire parasites. However, in recent years, a new approach has been gaining ground within the term "rational drug design". This term represents the search for compounds against specific molecular targets, aiming biochemical and physiological differences between the parasite and the host. The post-genomic era has generated a large amount of information which has been enabling identification of new targets. In this context, from the proteomes data of 23 protozoa from genera Entamoeba, Giardia, Trichomonas, Trypanosoma, Leishmania, Crytptosporidium, Plasmodium, Toxoplasma, Babesia and Theileria, we perform searches to identify non-homologous isofunctional enzymes (NISE) that may be in future prioritized as therapeutical targets. In our methodology we use the tool AnEnPi locally to search in protein sequences for functionally analogous enzymes. Using the data from the KEGG, there was a first clustering step of all the enzymes primary structures annotated with the same EC (Enzyme Comission). For this we used a score similarity in BLASTP of 120 as cut-off. We found 812 EC with more than one cluster and 1778 with a single cluster. After this, we performed a functional inference step in which a new BLASTP was done and assumed as a cutoff the e-value of 10-20. On this BLASTP all protozoa predicted proteins were compared against all clusters. From these data we identify, initially, 54 potential NISEs, and from these we did the validation on SUPERFAMILY database manually. We confirmed 24 ECs with NISE cases as potential targets for future validation studies and proposition of drugs. In addition, we searched in 3 major databases of therapeutical targets, TDRTARGETS, TTD and PDTD for the ECs identified as possible targets, and we found the occurrence of some of these enzymes already have been studied as targets. Also we selected some cases of NISEs according to criteria settled by us to comparative modeling by MODELLER tool, for visualization of the difference in their 3D structures. Most models obtained, in accordance with the validation results from softwares PROCHECK and ERRAT, needed to be refined. We use minimizing energy for such task through the KoBaMIN portal. All enzymes modeled had differences or in the overall topology, or in the cofactors and the coenzymes used.

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Starling, Cláudia Miranda. "Estudo da mecânica oscilatória e do remodelamento de tecido pulmonar periférico em modelo de inflamação alérgica em cobaias: efeitos da inibição da óxido nítrico sintase induzida." Universidade de São Paulo, 2008. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-21012009-143748/.

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INTRODUÇÃO: A importância do parênquima pulmonar na piora funcional da asma tem sido recentemente investigada. Embora a ativação da enzima óxido nítrico sintase induzida (iNOS) amplifique a responsividade e o remodelamento das vias aéreas induzidos pela inflamação crônica, seu efeito no parênquima pulmonar não foi previamente estudado. OBJETIVO: Avaliar a influência do óxido nítrico derivado da iNOS na mecânica pulmonar, na inflamação e no processo de remodelamento no tecido pulmonar periférico de cobaias com inflamação pulmonar alérgica. MÉTODOS: Os animais foram submetidos a sete inalações com doses crescentes de ovalbumina (1~5 mg/mL) ou soro fisiológico por 4 semanas. As cobaias receberam 1400-W (inibidor específico de iNOS, intraperitoneal) ou veículo por 4 dias, iniciando 30 minutos antes da sétima inalação. Após 72h da sétima inalação, os animais foram anestesiados, exsanguinados e fatias de tecido pulmonar periférico foram retiradas e suspensas em banho orgânico de Krebs, e a resistência e elastância tecidual foram avaliadas em condição basal e após desafio com ovalbumina. Após, as fatias de tecido pulmonar periférico foram submetidas à avaliação histopatológica. RESULTADOS: Os animais expostos às inalações com ovalbumina apresentaram valores maiores de porcentagem de aumento da resistência e da elastância tecidual em relação ao basal após desafio com ovoalbumina no banho (p<0.05). Houve aumento no número de eosinófilos (p<0.001), nas células iNOS positivas (p<0.001), na deposição de fibras elásticas e colágenas (p<0.05), na densidade de actina (p<0.05) e na expressão de 8-epi-PGF2a (p<0.001) no septo alveolar. A administração de 1400-W reduziu todos estes parâmetros funcionais e morfológicos (p<0.05). CONCLUSÕES: Neste modelo experimental, o bloqueio específico da iNOS atenuou a constrição, a inflamação e o remodelamento no parênquima pulmonar. Estas alterações podem estar relacionadas aos efeitos do óxido nítrico na modulação da via do estresse oxidativo. O presente estudo sugere que a inibição específica da iNOS pode amplificar as estratégias terapêuticas utilizadas na abordagem de doenças inflamatórias crônicas pulmonares.
INTRODUCTION: The importance of lung parenchyma in functional asthma impairment has been recently addressed. Although the inducible nitric oxide synthase (iNOS) activation amplifies chronic inflammation-induced airway responsiveness and remodeling, its effect on lung parenchyma has not been previously investigated. OBJECTIVE: To evaluate the influence of iNOSderived NO in the pulmonary mechanics, inflammation, and remodeling processes in peripheral lung tissue of guinea pigs with pulmonary allergic inflammation. METHODS: Animals were submitted to seven ovalbumin exposures with increasing doses (1~5 mg/mL) or saline for 4 weeks. The guinea pigs received 1400-W (iNOS-specific inhibitor, intraperitoneal) or vehicle for 4 days, beginning 30 minutes before the 7th inhalation. At 72h after the 7th inhalation, animals were anesthetized, exsanguinated and peripheral lung tissue strips were retreat and suspended in a Krebs organ bath, and the tissue resistance and elastance were evaluated at baseline condition and after ovalbumin challenge. After that, strips were submitted to histopathological evaluation. RESULTS: The ovalbumin-exposed animals presented greater values of percentage of increase of tissue resistance and elastance related to baseline after ovalbumin challenge in the bath (p<0.05). There were increase in the number of eosinophils (p<0.001) and iNOSpositive cells (p<0.001), in collagen and elastic fiber deposition (p<0.05), in actin density (p<0.05) and in 8-epi-PGF2a expression (p<0.001) in the alveolar septa. The 1400-W administration reduced all these functional and morphological parameters (p<0.05). CONCLUSIONS: In this experimental model, the iNOS-specific blockage attenuated constriction, inflammation, and remodeling in the lung parenchyma. These alterations may be related to NO effects in the modulation of the oxidative stress pathway. The present study suggests that specific iNOS inhibition can amplify the therapeutics strategies used in the management in chronic inflammatory lung diseases.

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Perobelli, Juliana Elaine 1985. "Morfofisiologia do sistema genital masculino de ratos púberes e adultos após privação androgênica durante a pré-puberdade." [s.n.], 2012. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/316201.

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Orientador: Wilma De Grava Kempinas
Texto em português e inglês
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-08-20T10:45:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Perobelli_JulianaElaine_D.pdf: 9640563 bytes, checksum: dea242a152c4f569490c3cdf5d5010c1 (MD5) Previous issue date: 2012
Resumo: Os desreguladores endócrinos são agentes químicos capazes de agir como agonistas ou antagonistas dos hormônios endógenos, interferindo na homeostasia do organismo. Como o sistema endócrino tem papel crítico sobre o desenvolvimento e função do sistema genital, este pode ser considerado um alvo particularmente vulnerável a perturbações endócrinas. A literatura apresenta dados sobre a exposição aos antiandrogênicos durante a vida pré-natal e adulta e suas consequências sobre a função reprodutiva de machos. Entretanto, poucos estudos se atentaram para as consequências da privação androgênica durante a pré-puberdade sobre o sistema genital masculino. A pré-puberdade corresponde à fase em que o epidídimo, órgão reprodutor masculino responsável pela maturação e estocagem dos espermatozoides, passa por importantes mudanças morfofuncionais, além de consistir em período de maior susceptibilidade aos desreguladores endócrinos. O objetivo do presente estudo foi avaliar as possíveis consequências da privação de andrógenos durante a pré-puberdade sobre a morfofisiologia do sistema genital masculino de ratos púberes e adultos, com ênfase sobre o epidídimo e qualidade espermática. A escolha por um agente antiandrogênico foi devida à vasta exposição ambiental e ocupacional da população mundial a este grupo de contaminantes. Ratos machos da variedade Wistar foram alocados em: grupo flutamida (25mg/Kg/dia de flutamida, via oral, do dia pós natal 21 ao 44) e controle (óleo de milho, via oral, durante o mesmo período). Os animais foram avaliados aos 50 dias e 75 dias de idade. Foram analisados os níveis séricos dos hormônios sexuais (LH, FSH e testosterona), níveis de testosterona intratesticular, peso de órgãos, histologia testicular e epididimária, imunohistoquímica para marcação de receptor androgênico (AR), proteína espermática 22 (SP22), calmodulina (CALM) e Rab11A em tecido epididimário, além de marcação de CALM e Rab11A no testículo e western blot para AR no epidídimo. Avaliações adicionais foram realizadas nos animais de 75 dias, como comportamento sexual, fertilidade após acasalamento natural e inseminação artificial, motilidade e morfologia espermática, contagens espermáticas nos testículos e epidídimos, análise do perfil proteico de membrana espermática e contagem de células de Sertoli. No grupo tratado com flutamida, os animais púberes apresentaram redução do peso dos órgãos sexuais, relacionado à diminuição na testosterona sérica, além de alteração no padrão de imunomarcação para AR e CALM no epidídimo. Os demais parâmetros foram comparáveis entre os grupos experimentais. Nos animais de 75 dias de idade que receberam flutamida observou-se alteração no padrão de imunomarcação para AR, CALM e Rab11A no epidídimo, diminuição do potencial de fertilidade após inseminação artificial, comprometimento da motilidade espermática, diminuição do número de espermatozoides na cabeça/corpo e cauda do epidídimo, aceleração do trânsito espermático nestas regiões epididimárias e alteração na concentração de CALM e Rab11A na membrana espermática. Os demais parâmetros foram similares entre os grupos experimentais. Os resultados obtidos mostram que a privação de andrógenos durante a pré-puberdade causou alterações na qualidade dos espermatozóides prejudicando o potencial de fertilidade dos indivíduos na idade adulta. Tais resultados parecem estar associados a mudanças no perfil proteico da membrana dos espermatozoides e na expressão de determinadas proteínas no epitélio epididimário, sugerindo que o desenvolvimento pós-natal do epidídimo pode ter sido comprometido, acarretando danos funcionais permanentes ao órgão
Abstract: Endocrine disrupters are chemicals that can act as agonists or antagonists of endogenous hormones, interfering with the homeostasis of the organism. Since the endocrine system plays a critical role in the development and function of the male reproductive system, this is an especially vulnerable target of potential endocrine perturbations. The literature presents data on exposure to antiandrogens during the prenatal life and adulthood and its consequences on the male reproductive function. However, few studies have investigated the possible effects on the male reproductive system of rats after androgen deprivation during prepuberty. The prepubertal period comprehends the phase in which the epididymis, male reproductive organ responsible for the sperm maturation and storage, undergoes significant morphofunctional changes, besides being a period of more vulnerability to endocrine disrupters, possibly due to hormonal imprinting. The aim of this study was to evaluate the possible consequences of androgen deprivation during the prepuberty on morphophysiology of male reproductive system of pubertal and adult rats, focusing on the epididymis and sperm quality. The choice of an antiandrogen agent was due to extensive environmental and occupational exposure of the general population to this group of contaminants. For this purpose, Wistar male rats were divided into flutamide group (flutamide 25mg/Kg/day, orally, from postnatal day 21 to 44) and control group (corn oil, orally, during the same period). The animals were evaluated at 50 days and 75 days of age. At both ages it was evaluated the serum sexual hormone levels, intra-testicular testosterone levels, organ weights, testicular and epididymal histopathology, immunohistochemistry for androgen receptor (AR), sperm protein 22 (SP22), calmodulin (CALM) and Rab11A in epididymal tissue, besides immunostaining for CALM and Rab11A in the testis and Western blot for AR in the epididymis. Furthermore, additional parameters were assessed in 75-day-old animals, such as sexual behavior, fertility after natural mating and after artificial insemination, sperm motility and morphology, sperm counts in the testis and epididymis, proteomic of sperm membrane by bi-dimensional electrophoresis and Sertoli cells counts. Pubertal animals showed reduced reproductive organs weight, probably due to a decrease in serum testosterone and changes in the pattern of immunostaining for AR and CALM in the epididymis. The other parameters were comparable between the groups. In animals at 75 days old changes in the pattern of immunostaining for AR, CALM and Rab11A in the epididymis, decreased fertility potential after artificial insemination, impaired sperm motility, decrease in the sperm numbers in the caput/corpus and cauda epididymis, acceleration of sperm transit time through these epididymal regions, and modifications in three proteins of sperm membrane were observed. Other parameters were similar between the groups. The results show that androgen deprivation during prepuberty impairs sperm quality affecting the fertility potential of the animals at adulthood. These results seem to be related to the changes in protein profile of sperm membrane and protein expression in the epididymis, suggesting that the postnatal development of the epididymis may have been compromised, causing permanent damage to the organ function
Doutorado
Biologia Celular
Doutor em Biologia Celular e Estrutural

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Silva, Léia Cristina Rodrigues da. "Avaliação do efeito do bloqueio de Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-) na resposta imune in vitro aos antígenos de Mycobacterium tuberculosis em pacientes com psoríase." Universidade de São Paulo, 2008. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5133/tde-13012009-112707/.

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O Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-alfa) possui um importante papel na imunopatogênese da psoríase e agentes biológicos, como os inibidores de TNF-alfa, têm apresentado bons resultados no tratamento desta. No entanto, estes agentes foram associados ao aumento de casos de reativação de tuberculose entre os pacientes que os utilizaram. Este estudo foi realizado com o intuito de avaliar a resposta imune de pacientes com psoríase grave, ativa, sem tratamento, frente a antígenos de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), e o efeito dos inibidores de TNF-alfa nesta resposta. Estudamos 24 pacientes com psoríase grave divididos em 2 grupos: não reatores (n = 14) e reatores (n = 10) ao teste intradérmico com PPD. Como controle, utilizamos um total de 26 indivíduos sadios, também separados em 2 grupos segundo a reatividade ao PPD (PPD-, n = 13; PPD+, n = 13). Em uma segunda etapa estudamos 11 pacientes com psoríase leve a moderada, também sem tratamento, PPD (-) para avaliarmos a importância da gravidade da psoríase na resposta aos antígenos micobacterianos. Avaliamos a resposta imunológica in vitro através da linfoproliferação, quantificação da produção de IFN-gama (ELISA) e quantificação de células produtoras de IFN-gama (ELISPOT), na presença e ausência dos inibidores de TNF-alfa (infliximab e etanercepte), utilizando os antígenos purificados ESAT-6, Ag85B e o antígeno bruto sonicado da cepa H37Rv (AgSMtb), e o mitógeno fitohemaglutinina (PHA). Os pacientes com psoríase grave PPD (-) apresentaram reposta linfoproliferativa e níveis de IFN-gama menores que nos controles PPD (-). Os pacientes com psoríase leve a moderada apresentaram resposta imune intermediária entre controles e pacientes graves. Em relação aos inibidores de TNF- alfa, verificou-se que infliximab e etanercepte apresentaram diferença em suas capacidades de inibição, sendo que somente o infliximab ocasionou a inibição total de TNF-alfa. Em contrapartida o etanercept manteve a produção de TNF-alfa, e em alguns casos elevou sua produção. Estes diminuíram apenas parcialmente a reatividade in vitro dos pacientes com psoríase, uma vez que a secreção de IFN-gama e o número de células produtoras de IFN-gama não foram alterados na presença dos inibidores. A secreção de IL-10 foi diminuída tanto na presença do infliximab, quanto na presença do etanercepte. Os dados obtidos permitem concluir que (a) os pacientes com psoríase grave PPD (-) apresentam uma baixa reatividade in vitro, principalmente das respostas que avaliam linfócitos T de memória central, aos antígenos de Mtb, sendo que essa baixa reatividade não está totalmente relacionada com a gravidade da doença, uma vez que os pacientes com psoríase leve a moderada apresentaram resposta intermediária a dos controles e pacientes com psoríase grave; (b) e que apesar dos inibidores de TNF- alfa promoverem uma inibição parcial da resposta imune, a reativação da tuberculose estaria mais relacionada à própria ausência de TNF-alfa, não compensada pela atuação isolada, e provavelmente insuficiente, de IFN-gama na manutenção do granuloma, do que a outras substanciais modificações na resposta imunológica frente aos antígenos micobacterianos.
Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) has a pivotal role in psoriasis pathogenesis and biologic agents, such as TNF-alpha inhibitors, have provided good results in its treatment. However, the use of these agents has been associated with an increase in the number of cases of tuberculosis reactivation. This study aimed to evaluate the immune response of severe psoriasis patients, with active, untreated disease to relevant Mycobcterium tuberculosis antigens, and the effect of the TNF-alpha inhibitors (infliximab and etanercept) in this response. Twenty four severe psoriasis patients were enrolled and divided in two groups according to their reactivity to the tuberculin skin test: TST (n= 14) and TST + (n=10). As controls, we studied 26 healthy donors, also divided in two groups to the TST reactivity (TST -, n=13; TST+, n=13). Eleven mild to moderate psoriasis patients, untreated, TST (-) were studied to evaluated the role of psoriasis severity in the immune response to the mycobacterial antigens. Immune responses were evaluated in vitro by the lymphocyte proliferative response (LPR) assay, ELISA for IFN-? secretion by peripheral blood mononuclear cells and enumeration of IFN-? secreted cells (ELISPOT) induced in response to the purified antigens ESAT-6, Ag85B and a crude sonicated antigen preparation from H37Rv Mtb strain (AgSMtb), as well as to the mitogen phytohemagglutinin (PHA), in the presence or absenceinflimab/etanercept. The LPR and IFN-g secretion to Mtb antigens were lower in TST- severe psoriasis patients than TST- controls. Mild to moderate psoriasis patients had intermediate responses, between controls and severe psoriasis patients. The TNF-a inhibitors infliximab and etanercept showed differences in their inhibitiory activity, since only infliximab was capable to neutralize all TNF-a. On the other hand, etanercept kept TNF-alpha production, and in some cases even increased its production. The TNF-alpha inhibitors diminished partially the in vitro patients immune responses, since the IFN-? secretion and enumeration of IFN-? secreted cells were not affected. IL-10 secretion was diminished with both TNF-a inhibitors. In conclusion: (a) TST(-) severe psoriasis patients have decreased in vitro reactivity, mainly in those responses that evaluate central memory T-cell responses, to Mtb antigens, and this decrease could not be fully explained by disease severity, since mild psotiasis patients had intermediate responses; (b) and despite the fact that TNF-alpha inhibitors promote a partial immune response inhibition, tuberculosis reactivation could be related more with the lack of TNF-alpha, which was probably not compensated by the IFN-g activity alone, probably insufficient, to the support granuloma formation, than other defects of the immune response to Mtb antigens.

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Santos, Fabio Pereira Mesquita dos. "PGD2 e inflamação eosinofílica: mecanismos moleculares e potencial como alvo terapêutico." reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, 2011. https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5909.

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Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-11-30T11:59:08Z No. of bitstreams: 1 fabio_p_m_santos_ioc_bcm_0037_2011.pdf: 10305796 bytes, checksum: 74de5b830c8354cd532f74bd40993c6a (MD5)
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Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Durante a resposta alérgica, dentre os vários mediadores inflamatórios de natureza lipídica, a prostaglandina D2 (PGD2) é considerada um mediador-chave. Em adição aos seus conhecidos efeitos quimiotáticos para eosinófilos, recentemente, foi descrito que a PGD2 é também capaz de promover a ativação dos eosinófilos, induzindo a biogênese de corpúsculos lipídicos e a síntese de leucotrieno C4 (LTC4) nessas organelas recém-formadas. Esses efeitos são atribuídos a ação da PGD2 sobre seus 2 receptores – DP1 e DP2 – os quais encontram-se expressos de maneira constitutiva na membrana dos eosinófilos. Então, o objetivo principal do estudo foi identificar o receptor específico da PGD2 envolvido no mecanismo de síntese de LTC4 por eosinófilos estimulados com PGD2. In vivo, num modelo murino de pleurisia alérgica e induzida por PGD2, a utilização dos antagonistas seletivos do receptor DP1 (BW A868c) ou do receptor DP2 (CAY10471) inibiu a síntese de LTC4 nessas respostas inflamatórias. No entanto, somente BWA868C foi capaz de inibir a biogênese de corpúsculos lipídicos nos eosinófilos recrutados para o sítio inflamatório; enquanto que o tratamento com o CAY10471, diminuiu o número de eosinófilos infiltrantes na cavidade pleural, mas não inibiu a biogênese de corpúsculos lipídicos nessas poucas células recrutadas. In vitro, eosinófilos humanos purificados estimulados com PGD2 tiveram a síntese de LTC4 inibida tanto pelo pré-tratamento com BWA868c, quanto pelo prétratamento com CAY10471. Além disso, a ativação do receptor DP1, com seu agonista seletivo (BW245c) e a ativação do receptor DP2 com o agonista seletivo do receptor DP2 (DK-PGD2) corroborou a observação de que no processo de síntese de LTC4 nos eosinófilos, ambos os receptores são necessáior, pois somente quando ambos os receptores foram ativados simultaneamente foi observada síntese de LTC4 nos corpúsculos lipídicos recém-formados (Eicosacell). Além disso, caracterizamos que uma das vias de sinalização intracelular envolvida na formação de corpúsculos lipídicos é depende da ativação de proteína quinase A (PKA). Em um outro grupo de ensaios, investigamos a PGD2 como potencial alvo terapêutico em doenças alérgicas. Recentemente, foi descrito que o extrato aquoso de C. sympodialis e a warafteína (alcalóide isolado) têm propriedades antialérgicas, visto que não somente reduzem a eosinofilia, mas também, a biogênese de corpúsculos lipídicos, assim como a produção de leucotrienos cisteinados. Dessa forma, aqui demonstramos que os pré-tratamentos tanto com o extrato quanto com o alcalóide isolado, foram capazes de inibir a produção de PGD2 ocorrida durante a resposta alérgica. In vitro, embora a warafteína não tenha inibido a biogênese de corpúsculos lipídicos em eosinófilos induzida por PGD2, observamos que é capaz de bloquear a liberação de PGD2 por mastócitos ativados – mas, não a produção de PGE2 por macrófagos ativados com A23187 – demonstrando que o mecanismo de ação dos seus efeitos antiinflamatórios não parecem envolver antagonismo de receptores em eosinófilos, e sim inibição da síntese da PGD2 em sítios alérgicos.
During allergic response, among several lipid mediators produced, prostaglandin D2 (PGD2) has emerged as key mediator. In addition to its known eosinophilotatics effects, recently PGD2 was described to be able to promote eosinophil activation, inducing lipid bodies biogenesis and LTC4 synthesis within these newly formed organelles. These effects are attributed to the action of PGD2 on its 2 receptors – DP1 e DP2 – which are expressed constituvely on eosinophil cell membranes. So, the main objective of this study was to identify the PGD2 specific receptor involved in LTC4 synthesis mechanism by stimulated eosinophils with PGD2. In vivo, in a murine allergic model of pleurisy and in a pleurisy induced by PGD2, the use of selective DP1 receptor (BWA868c) and DP2 receptor (CAY10471) antagonists showed us that both treatments inhibited LTC4 synthesis during these inflammatory responses. However, only BWA868C treatment was able to inhibit lipid bodies biogenesis within recruited eosinophils to the inflammatory sites, while CAY10471, decreased the number of infiltrated eosinophils in the pleural cavity, but did not inhibit lipid bodies biogenesis within these low number of recruited cells. In vitro, pre-treatment with BWA868c or CAY10471 inhibited LTC4 synthesis by human eosinophils stimulated with PGD2. Moreover, the activation of DP1 receptor with its selective agonist (BW245c) and DP2 activation with DP2 selective agonist (DK-PGD2) reinforced the observation that during LTC4 synthesis within eosinophils, activation of both receptors are necessary, because only simultaneous activation of DP1 and DP2, induced LTC4 synthesis within eosinophilic lipid bodies (Eicosacell). Moreover, we observed that the pathway of cellular signaling involved on lipid bodies biogenesis induced by DP1 activation is dependent on protein kinase A (PKA). In another set of experiments, we investigated PGD2 as a therapeutical target of allergic diseases. Recently, it was described that aqueous extract of C.sympodialis and warafteine (isolated alkaloid) have antiallergic properties, because of its effects on the reduction of eosinophils recruitment, lipid bodies biogenesis and cysteinyl leukotrienes synthesis. Here, we demonstrated that pre-treatments with extract and its alkaloid were able to inhibit PGD2 production during allergic response. In vitro, warafteine did not inhibit eosinophil lipid bodies biogenesis induced by PGD2, but it was capable to inhibit PGD2 release by activated mast cells – otherwise fail to blockade PGE2 production by A23187- activated macrophages – suggesting that the action mechanism of its antiinflammatory effects could occur through PGD2 synthesis inhibition in allergic sites.

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Chaves, Áurea Jacob. ""Análise volumétrica da hiperplasia intimal intra-stent em pacientes diabéticos tratados com e sem abciximab"." Universidade de São Paulo, 2004. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-09082005-113017/.

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Noventa e seis pacientes com diabetes melito do tipo 2 foram randomizados para receberem ou não abciximab durante o implante eletivo de stent coronário, com o objetivo de determinar se esse inibidor da glicoproteína IIb/IIIa reduz a hiperplasia intimal intra-stent, avaliada pelo ultra-som intracoronário, aos seis meses de evolução. A análise volumétrica mostrou que o abciximab não reduz o volume de obstrução intra-stent nestes pacientes [41,3% (DP21,0%) versus 40,5% (DP18,3%), p=0,853].
Ninety-six type 2 diabetics were randomly assigned to receive abciximab or no abciximab at the time of elective stent implantation to determine whether this IIb/IIIa glycoprotein inhibitor would reduce in-stent intimal hyperplasia, measured by intravascular ultrasound, at 6-month follow-up. Volumetric analysis showed that abciximab was not associated with a reduction of in-stent volume obstruction in diabetic patients [41.3% (DP21.0%) versus 40.5% (DP18.3%), p=0.853).

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Fialho, Mauricio Batista. "Mecanismos de ação de compostos orgânicos voláteis antimicrobianos produzidos por Saccharomyces cerevisiae sobre o desenvolvimento de Guignardia citricarpa, agente causal da pinta preta dos citros." Universidade de São Paulo, 2009. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/11/11138/tde-12022009-085637/.

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Abstract:

A pinta preta dos citros tem como agente causal o fungo G. citricarpa. A doença causa depreciação estética dos frutos e praticamente inviabiliza a exportação de laranja in natura principalmente para a União Européia, por ser considerada uma doença quarentenária. Frutos colhidos contendo infecções quiescentes, embora sem sintomas, podem desenvolvê-los durante o processo de exportação. A utilização de fungicidas é o principal método de controle utilizado em pré e pós-colheita. No entanto, o custo do controle químico é significativamente alto e já foi relatado o surgimento de isolados resistentes. A levedura S. cerevisiae é capaz de inibir o desenvolvimento in vitro de G. citricarpa e o antagonismo se deve a produção de compostos orgânicos voláteis de ação fungistática. Em virtude da procura por novos métodos de controle menos danosos à saúde humana e meio ambiente, dos prejuízos causados pela doença e do potencial dos compostos voláteis no controle da doença na pós-colheita, o trabalho visou identificar os compostos voláteis produzidos pela levedura e elucidar os mecanismos envolvidos na inibição do fitopatógeno. Esse conhecimento é fundamental para o desenvolvimento de técnicas inovativas de controle. A produção de compostos voláteis antimicrobianos por S. cerevisiae foi dependente do substrato utilizado para o seu cultivo, sendo a glicose, sacarose e maltose fontes de carbono favoráveis. Foi verificado através da análise em SPME-GC-MS que a levedura produziu em meio BDA, principalmente compostos pertencentes ao grupo dos álcoois, constituindo 95% da composição total, além de ésteres em menor proporção. A mistura artificial de voláteis mimetizou os efeitos dos voláteis produzidos pela levedura, sendo os valores de MIC50 e MIC100 de 0,48 µL mL-1 e 2,84 µL mL-1, respectivamente. A exposição do fitopatógeno aos compostos voláteis reduziu a síntese de proteínas e inibiu a atividade de enzimas associadas à morfogênese (quitinase, b-1,3-glucanase, lacase e tirosinase). Os compostos voláteis desencadearam o processo de estresse oxidativo no fungo, fato observado através da elevação da atividade de enzimas (superóxido dismutase e catalase) associadas a mecanismos de detoxificação de espécies ativas de oxigênio. A análise das proteínas diferencialmente expressas de G. citricarpa, através de eletroforese bidimensional, indicou que os compostos voláteis alteraram a expressão de 40 proteínas, sendo 29 inibidas e 11 superexpressas. A mistura artificial de voláteis também foi ativa contra fungos de diversos grupos taxonômicos, no entanto, não apresentou atividade sobre as bactérias testadas. Os compostos 3-metil-1-butanol e 2- metil-1-butanol foram os mais ativos quando utilizados isoladamente contra Colletotrichum gloesporioides, Penicillium digitatum, Sclerotinia sclerotiorum e Fusarium oxysporum. Sementes de feijão fumigadas com a mistura artificial de voláteis exibiram redução na incidência de S. sclerotiorum. A mistura também exibiu efeito nematicida sobre Meloidogyne javanica. Portanto, os resultados demonstram que os voláteis identificados em S. cerevisiae afetam a síntese de proteínas e a atividade de enzimas associadas ao crescimento vegetativo de G. citricarpa. Finalmente, fumigação utilizando compostos voláteis apresenta potencial no controle de G. citricarpa em pós-colheita, bem como de outros organismos de importância agronômica. O trabalho também contribuiu com novos elementos sobre o papel dos voláteis na interação entre microrganismos na natureza.
The citrus black spot has as causal agent the fungus G. citricarpa. The disease causes aesthetic depreciation of fruits and practically makes them unviable for exportation mainly to European Union where the disease is considered a quarantine pest. Harvested fruits can have quiescent infections although without symptoms and can develop them during the exportation process. The use of fungicides is the main chemical control method used in pre and post-harvest, however the cost is significantly high and it was already described the development of fungicide resistant strains. The yeast S. cerevisiae is able to inhibit the in vitro G. citricarpa growth, and the antagonism is due to production of volatile organic compounds (VOCs) of fungistatic effect. Because of the search for new control methods less harmful for human health and environment, the losses caused by the disease and the potential of the VOCs in the control of the pathogen in the post-harvest, the aim of this work was to identify the VOCs produced by the yeast and to elucidate the mechanisms involved in the inhibition of the fungus. This knowledge is essential for the development of innovative control techniques. The results showed that the production of antimicrobial VOCs by S. cerevisiae was dependent on the substrate used, being glucose, sucrose and maltose favorable carbon sources. It was verified through analysis in SPME-GC-MS that the yeast, grown on PDA medium, produced mainly compounds belonging to the group of alcohols (95% of the total composition), besides esters in smaller proportion. An artificial volatile mixture reproduced the effects of the VOCs produced by the yeast, being the values of MIC50 and MIC100 of 0.48 µL mL-1 and 2.84 µL mL-1, respectively. The phytopathogen exposition to the VOCs reduced protein synthesis and inhibited the activity of morphogenesis associated enzymes like chitinase, b-1,3-glucanase, laccase and tyrosinase. The VOCs initiated the oxidative stress process, which was observed through the increase in the activity of superoxide dismutase and catalase, enzymes associated to the detoxification of active oxygen species. The analysis of the differentially expressed proteins of G. citricarpa, through two-dimensional gel electrophoresis, indicated that the VOCs modified the expression of 40 proteins, being 29 down regulated and 11 up regulated. The artificial mixture of VOCs was also active against fungi of several taxonomic groups, however, there were no activity against bacteria. The compounds 3-methyl-1-butanol and 2-methyl-1-butanol were the most active when tested alone against Colletotrichum gloesporioides, Penicillium digitatum, Sclerotinia sclerotiorum and Fusarium oxysporum. Bean seeds fumigated with the artificial mixture of VOCs showed reduction in S. sclerotiorum incidence. In addition, the VOCs exhibited nematicidal effect against Meloidogyne javanica. The results demonstrate that the VOCs produced by S. cerevisiae affect protein synthesis and the activity of enzymes associated to the vegetative growth in G. citricarpa. Thus, the fumigation using VOCs presents potential in the control of citrus black spot disease in post-harvest as well as of other organisms of agronomic importance. The present workalso contributed with new information regarding the role of the VOCs in the interactions among microorganisms in nature.

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Pigati, Patricia Angeli da Silva. "Tratamento com inibidor da Rho quinase associado ou não ao uso de corticosteróides em cobaias com inflamação pulmonar alérgica crônica: modulação da inflamação, do estresse oxidativo, do remodelamento da matriz extracelular e da reativida." Universidade de São Paulo, 2013. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5165/tde-20052013-142634/.

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Abstract:

INTRODUÇÃO: Embora os corticosteróides sejam considerados tratamento padrão-ouro na asma, pacientes com asma grave não são totalmente controlados com este tratamento. Estudos prévios com inibidores da Rho quinase sugeriram uma influência benéfica destas drogas na asma, atuando como uma possível alternativa anti-inflamatória. No entanto, não há estudos anteriores avaliando os efeitos destes inibidores, associados ou não com corticosteróides, na modulação da mecânica do sistema respiratório e oscilatória do tecido pulmonar distal, assim como nas alterações histopatológicas, em modelo animal de inflamação pulmonar crônica. OBJETIVOS: Avaliar se o tratamento com o inibidor específico da Rho (Y- 27632), associado ou não com a dexametasona modula a resposta de mecânica pulmonar, inflamatória, de remodelamento da matriz extracelular e ativação do estresse oxidativo em cobaias com inflamação alérgica crônica. MÉTODOS: As cobaias receberam sete inalações de ovoalbumina (1-5mg/ml; grupo OVA) durante 4 semanas. A partir da quinta inalação, os animais do grupo da Rho quinase receberam inalação de Y-27632 (1mM) (grupo OVA-RHO) e ou dexametasona (2 mg.kg-1) associada ou não a Y-27632 (grupos OVA-C ou grupos ORC), 10 minutos antes de cada inalação com OVA. Setenta e duas horas depois da sétima inalação, os animais foram anestesiados, exsanguinados, o óxido nítrico exalado foi coletado e a mecânica do sistema respiratório (Ers e Rrs) e oscilatória do tecido pulmonar distal (Et e Rt) foram realizadas em condições basais e após desafio com OVA (0,1%). Após, as fatias de pulmão foram removidas e submetidas à avaliação histopatológica. RESULTADOS: Houve um aumento no óxido nítrico exalado, nas respostas máximas de Ers, Rrs, Rt e Et após desafio antigênico, nos eosinófilos, nas células positivas para IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IFN-?, iNOS, MMP-9, TIMP-1,TGF- ß, NF?B e no conteúdo do 8-iso-PGF2?, no conteúdo de fibras elásticas, colágenas e de actina em vias aéreas e no parênquima pulmonar distal do grupo OVA comparado ao controle (P<0,05). Nos grupos OVA-RHO, OVA-C e ORC houve uma diminuição em todos os parâmetros comparados ao grupo OVA (P<0,05). A associação do Y-27632 com o tratamento com corticosteróide (grupo ORC) potencializou a atenuação do conteúdo de colágeno e IFN-? na parede das vias aéreas e IL-2, IFN-?, 8-iso-PGF2? e NF-?B no parênquima distal comparado aos grupos OVA-RHO e OVA-C (P<0,05). No grupo ORC houve uma redução nas células positivas para TIMP-1 e eosinófilos no septo alveolar comparado ao grupo OVA-C (P<0,05). CONCLUSÕES: A inibição da Rho quinase ou o tratamento com corticosteróides contribuíram para o controle da resposta de mecânica pulmonar, da resposta eosinofílica e linfocitária Th1 e Th2, do remodelamento da matriz extracelular e da ativação do estresse oxidativo nas vias aéreas e parênquima distal neste modelo animal. A associação do inibidor da Rho quinase com o corticosteróide potencializou o controle de parte da resposta de remodelamento e de inflamação nas vias aéreas e parênquima. A inibição da Rho quinase associada ou não a corticosteróides pode ser considerada uma ferramenta farmacológica futura para o tratamento de doenças pulmonares crônicas
INTRODUCTION: Although corticosteroids are considered gold standard of asthma treatment, patients with serious asthma are not totally controlled with this treatment. Previous studies with Rho-kinase inhibitors suggested a beneficial influence of these drugs on asthma, being a possible anti-inflammatory alternative. However, there are no previous studies evaluating in an animal model of chronic pulmonary inflammation the effects of such inhibitors, combined or not with corticosteroids, on the mechanics modulation of the respiratory system and oscillation of distal pulmonary tissue, as well as on histopathological alterations. OBJECTIVES: To evaluate whether treatment with the specific Rho inhibitor (Y-27632), combined or not with dexamethasone, modulates the responses of pulmonary mechanics, inflammation, extracellular matrix remodeling, and oxidative stress activation in guinea pigs with chronic allergic inflammation. METHODS: Guinea pigs received seven ovalbumin inhalations (1-5mg/ml; OVA group) during 4 weeks. After the fifth inhalation, the animals of the Rho-kinase group received inhalation of Y-27632 (1mM) (OVA-RHO group) and/or dexamethasone (2 mg.kg-1), combined or not with Y-27632 (OVA-C groups or ORC groups), 10 minutes before each inhalation with OVA. Seventy-two hours following the seventh inhalation, the animals were anesthetized, exsanguinated, the exhaled nitric oxide was collected, and mechanics of the respiratory system (Ers and Rrs) and oscillation of the distal lung tissue (Et e Rt) were performed in basal conditions and after challenge with OVA (0.1%). Afterwards, lung slices were removed and submitted to histopathological evaluation. RESULTS: There was an increase of exhaled nitric oxide, maximum responses of Ers, Rrs, Et and Rt after antigen challenge, eosinophil counts, cells positive for IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IFN-?, iNOS, MMP-9, TIMP-1,TGF-ß, NF?B, and in the content of 8-iso-PGF2?, elastic fibers, collagen fibers and actin in the airways in distal lung parenchyma of the OVA group, compared to the control (P<0.05). In the OVA-RHO, OVA-C and ORC groups there was a decrease in all parameters, when compared to the OVA group (P<0.05). The treatment combining Y-27632 with corticosteroid (ORC group) maximized the attenuation of the content of collagen and IFN-y in the airways walls, and of IL-2, IFN-?, 8-iso-PGF2? and NF-?B in distal parenchyma, when compared to the OVA-RHO and OVA-C groups (P<0.05). In the ORC group, there was a reduction of cells positive for TIMP-1 and eosinophils in the alveolar septum, compared to the OVA-C group (P<0.05). CONCLUSIONS: Rho kinase or treatment with corticosteroids contributed to the control of the pulmonary mechanics response, Th1 and Th2 lymphocyte and eosinophil responses, extracellular matrix remodeling, and activation of the oxidative stress in the airways and distal parenchyma of this animal model. The combined treatment with Rho kinase and corticosteroid maximized the control of part of the remodeling response and inflammation of the airways and parenchyma. Rho-kinase inhibition combined or not with corticosteroids can be considered a future pharmacological tool for treatment of chronic pulmonary diseases

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Diniz, Juliana Belo. "Estratégia de potencialização medicamentosa no transtorno obsessivo-compulsivo resistente: um estudo duplo-cego controlado." Universidade de São Paulo, 2011. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5142/tde-24052011-150456/.

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Abstract:

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno psiquiátrico freqüentemente crônico caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões. Tratamentos de primeira linha, que incluem os inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) e a terapia cognitivocomportamental com técnicas de exposição e prevenção de respostas não conseguem melhora satisfatória em até 40% dos pacientes. Para estes casos, existem evidências que apóiam o uso de antipsicóticos como a quetiapina, na potencialização dos ISRS. No entanto, os antipsicóticos são eficazes para apenas um terço dos pacientes e estão associados a eventos adversos preocupantes no longo prazo. Este estudo tem como objetivo comparar a eficácia da potencialização do ISRS fluoxetina com a clomipramina, um inibidor de recaptura da serotonina não-seletivo, ou quetiapina, versus placebo. Para inclusão neste estudo, os pacientes precisavam: relatar os sintomas de TOC como sendo seu problema principal; estar em uso da dose máxima tolerada ou recomendada de fluoxetina por pelo menos oito semanas; ter um escore total na escala Yale Brown Obsessive-Compulsive Disorder Scale (YBOCS) de pelo menos 16; e ter tido uma redução do escore inicial da YBOCS menor do que 35% após tratamento com fluoxetina. Os pacientes (N=54) foram alocados por meio de um método de minimização em três grupos: quetiapina (até 200mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (QTP/FLX) (N=18); clomipramina (até 75mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (CMI/FLX) (N=18); e placebo com dose máxima de fluoxetina (até 80mg/dia) (PLC/FLX) (N=18). Avaliadores cegos obtiveram os escores da YBOCS nas semanas 0 e 12. As análises foram realizadas por intenção de tratar, com imputação do tipo hot-deck para os dados faltantes. Teste de Wald por ANCOVA não paramétrico para medidas ordinais repetidas foi utilizado para avaliar efeitos de grupo, tempo e interação para os resultados da YBOCS e desfechos secundários, tendo as medidas iniciais como co-variáveis. Os resultados da impressão clínica global de melhora (ICG-M) foram utilizados para classificar os pacientes como respondedores ou não-respondedores. O teste qui-quadrado foi utilizado para avaliar a freqüência de respondedores em cada grupo. Foram feitos gráficos de percentis e análises de sensibilidade. Quarenta pacientes (74%) completaram o seguimento. Não foram observados efeitos adversos graves. Pacientes dos grupos PLC/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=49%, DP=0.49) e CMI/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=46%, DP=0.51) melhoraram significativamente e tiveram uma melhor resposta quando comparados aos do grupo QTP/FLX (YBOCS final: média=13, DP=3; redução em relação ao inicial: média=18%, DP=0.20; p=0.001). Não foram encontradas diferenças significativas para as medidas secundárias. Os gráficos de percentis confirmaram que os pacientes do grupo QTP/FLX pioraram com maior freqüência e melhoraram menos do que os pacientes dos outros dois grupos. Análises de sensibilidade demonstraram que outros métodos de análise não modificaram significativamente os resultados. Este é o primeiro estudo duplo-cego controlado de potencialização de ISRS com clomipramina em TOC e também o primeiro a comparar a eficácia de potencialização com quetiapina à de outro potencializador. Limitações deste estudo incluem o uso de doses baixas dos potencializadores, taxas de abandono diferentes para os três grupos e período curto de seguimento. Apesar dessas limitações, nossos resultados apóiam o uso da clomipramina como potencializador (principalmente para aqueles que não toleram doses altas de fluoxetina) e o aumento do período de seguimento com fluoxetina em dose máxima antes de uma potencialização medicamentosa ser tentada
Obsessive-compulsive disorder (OCD) manifests often as a chronic illness and is characterized by the presence of obsessions and compulsions. Firstline treatment options, which include selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and cognitive-behavior therapy with exposure and response prevention techniques, fail to achieve a satisfactory response in up to 40% of patients. Current evidence supports the augmentation of SSRI with antipsychotics, such as quetiapine. However, anti-psychotics are effective for only one-third of the patients and have been associated with severe long term side effects. This study aimed to compare clomipramine and quetiapine augmentation of the SSRI fluoxetine. Previously to the beginning of this trial all patients had to: report OCD as they primary diagnosis, be taking the highest tolerated or recommended dose of fluoxetine for at least eight weeks, have a current Yale Brown Obsessive-Compulsive Scale (YBOCS) total of at least 16, and have had a reduction of less than 35% of the initial total YBOCS score with fluoxetine treatment. Fifty-four patients were allocated trough a minimization procedure in one of three arms: quetiapine (up to 200 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (QTP/FLX) (N=18), clomipramine (up to 75 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (CMI/FLX) (N=18) and 18 placebo plus sustained maximum dose fluoxetine (up to 80 mg/day) (PLC/FLX) (N=18). Blinded raters collected YBOCS scores at weeks 0 and 12. Analyses were made with intention-to-treat and hot-deck imputation of missing data. Wald statistics from non-parametric ANCOVA for ordinal categorical repeated measures were used to evaluate group, time and interaction effects for YBOCS scores and secondary outcome measures considering initial measures as covariates. Clinical Global Impression scores of improvement (CGI-I) were used to classify individuals in responders or non-responders. Chi-square was used to evaluate frequency of responders in each group. Percentile-plots were built and sensitivity analyses were performed. Completion rate was 74% (N=40). No severe adverse events occurred during the trial. Patients from the PLC/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=49%, SD=0.49) and CMI/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=46%, SD=0.51) groups improved significantly and also had a significantly better response than the ones from the QTP/FLX group (final YBOCS score: mean=13, SD=3; reduction from initial YBOCS score: mean=18%, SD=0.20; p=0.001). No significant differences were evident for secondary outcome measures. Percentile plots confirmed that patients in the QTP/FLX group got worse more often or improved less than in the other two groups. Sensitivity analyses showed that other analytical methods did not significantly change results. This is the first double-blind placebo-controlled trial of clomipramine augmentation and the first to compare quetiapine augmentation with another active augmenter. Limitations of our trial include the use of low dose of augmenters, differential drop-out rates for each treatment arm and short period of follow-up. Despite these limitations, our results support the use of clomipramine as an augmentation strategy (mainly for those who do not tolerate higher doses of fluoxetine) and the prorogation of the period of maximum dose of fluoxetine before an augmentation is tried

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Ferraz, Daniel Araujo. "Estudo comparativo de fotocoagulação panretiniana com e sem ranibizumabe intravítreo no tratamento da retinopatia diabética proliferativa." Universidade de São Paulo, 2015. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5149/tde-21012016-112152/.

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Abstract:

Objetivo: Comparar o efeito da terapia da fotocoagulação panretiniana (PFC) associada à injeção intravítrea de Ranibizumabe (RBZ) versus terapia isolada com PFC em pacientes com retinopatia diabética proliferativa (RDP) precoce, virgens de tratamento, com ou sem edema macular diabético (DME) durante 6 meses de acompanhamento. Projeto: Estudo prospectivo intervencionista, randomizado e controlado. Métodos: Sessenta olhos de 30 pacientes com RDP bilateral precoce foram randomizados para o grupo de estudo (GE) que foram tratados com PFC associado a duas injeções de RBZ intravítreo (0.5mg/0.05ml) ou para o grupo controle (GC) tratados apenas com PFC. Mudanças na acuidade visual (AV) corrigida, na sensibilidade ao contraste (SC) e na espessura foveal (EF) foram comparados no início, e nos 1, 3 e 6 meses após o tratamento. Resultados: No GE, a diferença na média da AV do baseline para o mês 6 teve um aumento significativo de + 3,4 letras (p = 0,006) e uma diminuição significativa na EF de - 47.6um (p < 0,001). No GC, a diferença na média da AV teve uma diminuição de - 3,4 letras (p = 0,04) e uma mudança na EF de -3.8 um (p = 0,96). Com relação ao teste de SC dentre os 28 olhos do GE, houve uma melhora no mês 6 em relação ao baseline nos ciclos: 1,5 (p < 0.001) e 3,0 ciclo (p=0.023). Dentre os 30 olhos do GC, não houve uma diferença estatística nos momentos estudados. Conclusão: A injeção intravítrea de RBZ associado com PFC pode ser um tratamento eficaz em olhos de pacientes com RDP precoce e EMD
Purpose: To compare the efficacy of therapy with panretinal photocoagulation (PRP) and intravitreal ranibizumab (RBZ) injection versus PRP alone in patients with treatment-naive bilateral non-high risk proliferative diabetic retinopathy (PDR) with and without diabetic macular edema (DME) with a 6-month follow-up. Design: Prospective, interventional, randomized controlled trial. Methods: Sixty eyes of 30 patients with bilateral non-high risk PDR were randomized either to the study group (SG) receiving PRP plus two intravitreal ranibizumab injections (0.5mg/0.05ml), the first one week before and the second four weeks after the PRP or to the control group (CG) receiving PRP alone. Mean change in best-corrected visual acuity (BCVA), contrast sensitivity (CS) and central macular thickness (CMT) were compared at baseline and 1, 3 and 6 months after treatment. Results: Changes from baseline to 6 months showed in the SG an increased in the BCVA by + 3.4 letters (p= 0.006) with a decrease in CMT by - 47.6um (p < 0.001). In the CG, a decrease by - 3.4 letters (p = 0.04) and an decrease by -3.8um (p= 0.96). Regarding the CS in the SG, there was an improvement compared to baseline for the sixth month in the 1.5 (p < 0.001) and 3.0 cycles (p = 0.023). The CG did not show significant results from baseline to month 6. Conclusion: Intravitreal RBZ associated with PRP can be an effective treatment in eyes with non-high risk PDR and DME

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Preti, Rony Carlos. "Avaliação estrutural e funcional da mácula nos pacientes com retinopatia diabética proliferativa submetidos à panfotocoagulação associada a injeções intravítreas de bevacizumabe." Universidade de São Paulo, 2012. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5149/tde-18032013-153010/.

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Abstract:

INTRODUÇÃO: O presente estudo avaliou o tratamento com injeções intravítreas de Bevacizumabe (IVB) associadas à panfotocoagulação (PFC) da retina na retinopatia diabética proliferativa (RDP) de alto risco com ou sem edema macular (EM). MÉTODOS: Ensaio clínico randomizado, prospectivo, aberto e mascarado composto por pacientes com Diabetes melitos (DM) tipo 2. A acuidade visual (AV) foi medida com a tabela Early Treatment Diabetic Retinopathy Study e a sensibilidade ao contraste (SC) pela da tabela Vistech Consultants Incorporation 6500. Os pacientes foram submetidos a exame de angiofluoresceinografia para observação de neovascularização retiniana e isquemia macular e à tomografia de coerência óptica (OCT), para se obter a espessura foveal (EF) e o volume macular (VM). Após os exames, um dos olhos do mesmo paciente foi randomizado para realizar somente PFC, grupo controle (GC), e o outro para PFC associado a injeções IVB, grupo de estudo (GE). A hemorragia vítrea (HV) e a presença de complicações também foram avaliadas. RESULTADOS: Dos 42 pacientes incluídos, 35 completaram o estudo. A média de idade foi de 56±8 anos, com predominância do gênero masculino 21 (60%). Vinte e seis (74%) pacientes eram portadores de Hipertensão Arterial Sistêmica com média de duração de 9±10 anos. A média de duração do DM foi de 18±9 anos sendo 23 (66%) usuários de insulina e 21 (68,5%), fácicos. A AV e a SC não demonstraram diferença entre os grupos no total da amostra. O GE demonstrou melhora em comparação ao GC na EF no 1º mês, e no VM nos 1° e 3º meses de seguimento. Quanto aos 12 pacientes com EM bilateral somente a EF demonstrou redução no GE no 1º mês de seguimento. Ao se avaliar os grupos separadamente, o GC apresentou agravamento da AV e SC durante todo seguimento. Houve também aumento da EF nos 1º e 6º meses e VM nos 1º , 3º e 6º meses de seguimento. O GE demonstrou estabilização da AV, SC, EF e VM. Correlacionado às funções visuais, AV com a SC, toda vez que houve piora da AV esta foi acompanhada pelo agravamento da SC em todos os momentos no GC e GE. Quando correlacionadas as AV e SC com as EF e VM, toda vez que a espessura macular aumentava, havia piora da função visual. Dos sete pacientes excluídos do estudo por apresentarem HV, cinco integravam o GC e dois o GE. Não houve aparecimento de catarata, endoftalmite e/ou aumento significativo da pressão ocular. CONCLUSÃO: Na RDP de alto risco, o uso adjuvante de injeções intravítreas de Bevacizumabe associadas à panfotocoagulação da retina pode estabilizar a AV, SC, EF e VM, diminuir a incidência de HV e reduzir a da espessura macular. Em relação à correlação entre as variáveis, quando houve piora da AV, esta foi acompanhada da piora da SC e o aumento da EF e VM causaram piora da AV e SC
INTRODUCTION: This study evaluated the treatment with intravitreal injections of Bevacizumab (IVB) associated with panretinal photocoagulation (PRP) in high-risk proliferative diabetic retinopathy (PDR) with or without diabetic macular edema (DME). METHODS: Prospective, open and masked, randomized clinical trial, composed of patients with type 2 Diabetes Mellitus (DM). The visual acuity (VA) was measured with the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study charts and the contrast sensitivity (CS) through the chart of Vistech Consultants Incorporation 6500. Patients were submitted to a fluorescein angiography examination to observe retinal neovascularization and macular ischemia and to an optical coherence tomography (OCT) to obtain the foveal thickness (FT) and macular volume (MV). After the tests, one of the eyes from the same patient was randomized to realize only the PRP, the control group (CG), and the other for PRP associated to IVB injections, the study group (SG). Vitreous hemorrhage (VH) and presence of complications were also evaluated. RESULTS: Thirty-five of the forty-two patients included, completed the study. The mean age was 56±8 years, with a predominance of 21 (60%) males. Twenty-six (74%) patients had systemic hypertension with a mean duration of 9±10 years. The mean duration of DM was 18±9 years, of which 23 (66%) were insulin users and 21 (68.5%) were phakic. The VA and CS showed no difference between groups in the total sample. The SG showed improvement compared to the CG in FT for the 1st month, and in MV for the 1st and 3rd month of follow-up. As for the 12 patients with bilateral ME, only the FT showed a reduction in the SG for the 1st month of follow-up. When evaluating the groups separately, the CG showed worsening of VA and CS at all times. There was also an increase of FT for the 1st and 6th months and of MV for the 1st, 3rd and 6th month follow-up. The SG showed stabilization of VA, CS, FT and MV. When correlated to visual functions, VA and CS, a worsening of the VA was accompanied every time by a worsening of the CS in both the CG and SG. When VA and CS are correlated to FT and MV, there was worsening of visual function whenever macular thickness increased. Of the seven patients excluded from the study by presenting VH, 5 belonged to the CG and the 2 to the SG. There was no incidence of cataracts, endophthalmitis and/or significant increase in intraocular pressure. CONCLUSION: In high-risk PDR, intraocular injections of Bevacizumab as an adjuvant treatment to PRP, can stabilize VA, CS, FT and MV, reduce of the incidence of VH and decrease the macular thickness. Regarding the correlation between variables, when there was a worsening of VA, this was accompanied by a worsening of the CS, and an increase in FT and MV caused the worsening of the VA and CS

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Moraes, Júlio César Bertacini de. "Efeito da inflamação no peptídeo natriurético atrial (NT-proBNP) em pacientes com espondilite anquilosante ativa durante terapia anti-TNF." Universidade de São Paulo, 2013. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5164/tde-23012014-114433/.

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Introdução: O fragmento amino-terminal do pró-peptídeo natriurético do tipo B (NT-proBNP) é um forte marcador de doença cardiovascular com evidências recentes de que a inflamação também pode influenciar seus valores. A diferenciação dessa variável de confusão é de particular interesse nas doenças reumáticas. Objetivos: Avaliar o comportamento dos valores de NT-proBNP em pacientes com espondilite anquilosante (EA) pré e pós uso de bloqueadores de TNF para determinar a possível associação entre os valores de NT-proBNP e os parâmetros inflamatórios. Métodos: Quarenta e cinco pacientes consecutivos com EA sem evidência prévia ou atual de doença cardiovascular ou disfunção miocárdica sistólica e que eram elegíveis para terapia anti-TNF foram incluídos prospectivamente. Todos os pacientes receberam bloqueadores de TNF e foram avaliados para concentrações circulantes de NT-proBNP, parâmetros clínicos e laboratoriais de atividade de doença, fatores de risco cardiovasculares tradicionais e ecodopplercardiografia convencional e tecidual no momento da inclusão e após seis meses de tratamento. Resultados: No momento da inclusão, todos os pacientes tinham EA ativa, os valores de NT-proBNP tinham uma mediana de 36 (20-72) pg/mL e 11% dos valores estavam altos mesmo na ausência de alteração miocárdica sistólica. A análise de regressão linear múltipla revelou que esse peptídeo estava independentemente correlacionado com o VHS (p < 0,001), com a idade dos pacientes (p = 0,01) e com a pressão de pulso (p = 0,01) no momento da inclusão. Após seis meses, todos os parâmetros relacionados a doença de base melhoraram e os valores de NT-proBNP se reduziram significativamente [24 (16-47) pg/mL, p = 0,037] quando comparados com os valores do momento da inclusão. As mudanças nos valores de NT-proBNP correlacionaram-se positivamente com as mudanças nos valores do VHS (r = 0,41, p = 0.006). Os fatores de risco cardiovasculares avaliados permaneceram estáveis durante o seguimento. Conclusão: As elevações nos valores de NT-proBNP devem ser interpretadas com cuidado nos pacientes com EA ativa e sem evidência de doença cardiovascular. A redução no curto prazo dos valores de NT-proBNP nesses pacientes recebendo terapia anti-TNF parece refletir uma melhora do estado inflamatório
Introduction: N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) is a strong marker of cardiovascular disease with recent evidence that inflammation may also influence its levels; discrimination of this confounding variable is of particular interest in rheumatic diseases. Objectives: to evaluate NT-proBNP in ankylosing spondylitis (AS) patients pre- and post-TNF blocker to determine the possible association between NT-proBNP levels and inflammatory parameters. Methods: Forty-five consecutive AS patients without previous/current cardiovascular disease or systolic myocardial dysfunction, who were eligible to anti-TNF therapy, were prospectively enrolled. All patients received TNF blockers and they were evaluated for circulating NT-proBNP levels, clinical and laboratory parameters of disease activity, traditional cardiovascular risk factors, and conventional and tissue Doppler imaging echocardiography at baseline (BL) and six months after (6M) treatment. Results: At BL, all patients had active AS, NT-proBNP levels had a median of 36 (20-72) pg/mL and 11% were high in spite of no systolic alteration. Multiple linear regression analysis revealed that this peptide, at BL, was independently correlated with ESR (p < 0.001), age (p = 0.01) and pulse pressure (p = 0.01). After 6M, all disease parameters improved and NT-proBNP levels were significantly reduced [24 (16-47) pg/mL, p = 0.037] compared to BL. Changes in NT-proBNP were positively correlated with ESR changes (r = 0.41, p = 0.006). Cardiovascular risk factors remained stable during follow-up. Conclusion: our data suggests that elevations of NT-proBNP should be interpreted with caution in active AS patients with no other evidence of cardiovascular disease. The short-term reduction of NT-proBNP levels in these patients receiving anti-TNF therapy appears to reflect an improvement in inflammatory status

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Silva, Ronaldo Aparecido da. "Estudo dos mecanismos induzidos pelo treinamento físico aeróbico ao longo do tempo na inflamação pulmonar e no remodelamento brônquico em um modelo murino de asma." Universidade de São Paulo, 2013. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-01112013-105844/.

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O treinamento aeróbico (TA) traz benefícios para os asmáticos, porém os mecanismos antiinflamatórios não são conhecidos. Estudos experimentais de asma têm mostrado que o TA reduz a inflamação pulmonar alérgica crônica (IPAC) e a reposta Th2, no entanto, nenhum estudo explicou quando os efeitos protetores são iniciados e qual é a principal via anti-inflamatória desencadeada. Objetivo: Avaliar o efeito do TA ao longo do tempo em um modelo murino de asma visando identificar quando são iniciados os efeitos anti-inflamatórios e a reversão do remodelamento brônquico (RB). Métodos: BALB/c (160 animais) foram divididos em 4 grupos: Controle (CT): não induzidos à IPAC e não treinados; Treinamento Aeróbico (TA): não induzidos à IPAC e treinados; OVA: induzidos à IPAC e não treinados; OVA+TA: induzidos à IPAC e treinados. Em seguida foram criados outros subgrupos 1, 3, 7, 15 e 30 dias de TA, ou seja, cada grupo foi repetidos 5 vezes para investigação do efeito do TA ao longo do tempo. Os grupos OVA foram sensibilizados com i.p. (OVA+HidroxAlum), após foram induzidos à IPAC com aerosol de OVA (1-3%) iniciado no dia 21 (3 x semana; 30 min./sessão). A adaptação ao TA foi realizada entre os dias 21 a 23, no dia 25 foi realizado o teste físico, no dia 28 o TA foi iniciado (50% intensidade, frequência 5 x, por 4 semanas). Vinte quatro horas da ultima sessão de TA (1, 3, 7, 15 e 30 dias) os animas foram anestesiados, eutanizados e coletados o lavado broncoalveolar (LBA) (contagem celular total e diferencial), sangue para quantificação das imunoglobulinas (IgE e IgG1) por técnica de reação de anafilaxia cutânea passiva (PCA), o tecido pulmonar para avaliação dos mediadores: IL-4, IL-5, eotaxina, RANTES, ICAM-1, VCAM-1, TGF-b, VEGF, Osteopontina (OPN), NF-kB, FOXP3, receptor de glicocorticóide (RG) e anti-inflamatórias IL-10 e IL-1ra (imunohistoquímica e quantificação por morfometria) e foi coletado também o músculo quadríceps para avaliação da produção das miocinas (IL-10, IL-1ra e IL-6) (imunohistoquímica e quantificado por análise de imagem). O RB (músculo liso, epitélio, deposições das fibras de colágeno e elástica e produção de muco) também foi avaliado por análise de imagem. Resultados: Não foi observada produção das miocinas (p>0,05). Os níveis de IgE, IgG1, migração celular, produção dos mediadores inflamatórios e o RB foram aumentados nos grupos OVA (p<0,05), que ainda mostraram redução da produção do RG (p<0,05). O TA aumentou o RG no músculo liso das vias aéreas, as produções de IL-10 e IL- 1ra aumentaram a partir do 7º dia por células peribrônquicas, ao mesmo tempo que foram reduzidos o NF-kB, IL-4, IL-5, eotaxina, RANTES, ICAM-1, VCAM-1, VEGF, eosinófilos no LBA e foram revertidos o espessamento do músculo liso, do epitélio e as deposições de fibras de colágeno (p<0,05). Curiosamente, a diminuição de TFG-b ocorreu após o 3º dia, enquanto OPN, elástica e muco ocorreram após 15 dias de TA, enquanto IgE, IgG1 e neutrófilos apenas foram reduzidas ao final de 30 dias (p<0,05). Conclusão: A partir do 3º dia do TA foi iniciado o mecanismo anti-inflamatório pelo aumento do RG no músculo liso das vias aéreas, seguido pelo aumento de IL-10 e IL-1ra e pela redução de NF-kB a partir do 7º dia do TA, efeitos que reverteram a inflamação alérgica crônica e o RB
The aerobic training (AT) promotes benefits for asthmatics, but the anti-inflammatory mechanisms are not known. Experimental studies of asthma have shown that AT reduces the pulmonary allergic chronic inflammation (PACI) and response Th2, however no study has ever explained when the protective effects are initiated and which is the main anti-inflammatory pathway triggered. Aim: To evaluate the effect of AT over time in a murine model of asthma to identify when the anti-inflammatory effects is started and reverse bronchial remodeling (BR). Methods: BALB/c (160 mice) were divided into 4 groups: Control (CT): not induced to PACI and untrained; Aerobic Training (TA): not induced to PACI and trained; OVA: induced to PACI and untrained; OVA + TA: induced to PACI and trained. After that were created others subgroups 1, 3, 7, 15 and 30 days AT, that is, each group was repeated 5 times to investigate the effect of AT over time. The OVA groups were sensitized with i.p. OVA (OVA+AlumHidrox), and then the mice were induced after the PACI with aerosol of OVA (1-3%) started on the 21st day (3 x week, 30 min./Session). Adaptation to TA was held between 21-23, on the 25th day the physical test was performed, and on day 28 AT was begun (50% intensity, frequency x 5 for 4 weeks). Twenty four hours of the after last session of AT (1, 3, 7, 15 and 30 days) the mice were anesthetized, euthanized and the bronchoalveolar lavage fluid was collected (BALF) (Total and differential cell count) and blood was used to quantify immunoglobulins (IgE and IgG1) by passive cutaneous anaphylaxis reaction (PCA) technique, the pulmonary tissue was removed and used to evaluate the mediators IL-4, IL-5, eotaxin, RANTES, ICAM-1, VCAM-1, TGF-b, VEGF, osteopontin (OPN), NF-kB, FOXP3, glucocorticoid receptor (GR), and antiinflammatory IL-10 and IL-1ra (immunohistochemistry and quantified by morphometry), was also the quadriceps muscle to assess the expression of myokines (IL-10, IL-1ra and IL-6) (by immunohistochemistry and image analyses). The BR (smooth muscle, epithelium, collagen and elastic fibers deposition, and mucus production) was also evaluated by image analysis. Results: It was not observed any production of myokines (p>0.05). The levels of IgE and IgG1, cell migration, production of inflammatory mediators, and the BR were increased in the OVA groups (p<0.05); that still showed a decreased production of the GR (p<0.05). The AT promoted an increase of GR in the airway smooth muscle from the 3rd day, the production of IL-10 and IL- 1ra were increased from day 7 for cells peribronchial, while NF-kB, IL-4, IL-5, eotaxin, RANTES, ICAM-1, VCAM-1, VEGF, eosinophil counting in BALF were reduced, and reversed the smooth muscle thickening, epithelium and deposition of collagen fibers too (p<0.05). Interestingly, the decreasing of TGF-b occurred in the 3rd day, and OPN, elastic fibers, mucus occurred after 15 days of AT, while IgE and IgG1, and neutrophils were reduced only after 30 days (p<0.05). Conclusion: The anti-inflammatory mechanism by increasing the GR on the smooth muscle of the airways was initiated from the 3rd day of the AT, followed by an increase of IL-10 and IL-1ra and a reduction of NF-kB from the 7th day of the AT, reversed the effects of chronic allergic inflammation and bronchial remodeling

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Dib, Ricardo Anuar. "Avaliação de sintomas e lesões esôfago-gastroduodenais secundários ao uso de antiinflamatórios." Universidade de São Paulo, 2013. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5168/tde-08112013-110643/.

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Abstract:

Introdução: Os antiinflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo a aspirina, são drogas largamente utilizadas para tratamento das doenças inflamatórias e da dor, e que podem causar efeitos colaterais sérios, causando considerável morbidade e mortalidade, relacionadas á doença ulcerosa, duodenal e gástrica, particularmente ao sangramento gastrointestinal. O risco relativo global de complicações gastroduodenais é de três a dez vezes, maior nos usuários de AINEs, quando comparado com indivíduos sadios. Cerca de 25% dos usuários crônicos dos antiinflamatórios não esteroides (AINEs) deverão desenvolver doença ulcerosa, e de 2 a 4% deverão apresentar sangramento ou perfuração. Mais de 17.000.000 de norte americanos utilizam vários tipos de drogas antiinflamatórios não esteróides (AINEs) diariamente e que provocam mais de 100.000 hospitalizações e cerca de 7000 a 10.000 mortes por ano nos Estados Unidos da América do Norte, fazendo desta família de drogas uma das mais comumente usadas em todo planeta. Cerca de 50% das lesões observadas em endoscopias de controle, ocorrem sem que o paciente tenha qualquer tipo de sintoma. Acredita-se que houve recrudescimento da prevalência de lesões digestivas pela substituição dos antiinflamatórios COX-2 pelos antiinflamatórios tradicionais, principalmente pela ausência de cuidados na prevenção deste tipo de ocorrência, em populações consideradas de risco. Objetivos: a) avaliar a prevalência de lesões e complicações digestivas secundárias ao uso de AINEs; b) qual é o perfil clínico deste paciente atendido em razão de queixas digestivas e a relação destas com os achados endoscópicos. Materiais e métodos: estudo aberto, prospectivo, multicêntrico avaliando consecutivamente 1.231 pacientes submetidos a exame de endoscopia digestiva alta em virtude de queixas digestivas, única ou associadas, como: 1) pirose; 2) dor epigástrica; 3) dor abdominal; 4) náusea; 5) vômito. Antes da realização do exame de endoscopia digestiva alta, os pacientes respondiam a questionário cujo objetivo era avaliar o início e o tipo de queixa clínica, o uso de medicamentos e possíveis complicações associadas como sangramento digestivo. Os critérios de inclusão foram: pacientes de ambos os sexos com idade mínima de 18 anos e que tivessem sintomas prévios iniciados, no máximo, há 14 dias antes da realização do exame de endoscopia digestiva alta. Os critérios de exclusão foram os de pacientes que se recusaram a participar do estudo e/ou de assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, os incapazes de responder ao questionário, os com idade inferior aos 18 anos, os pacientes que já haviam realizado cirurgia gástrica e pacientes portadores de insuficiência renal ou hepática. Resultados: Foram avaliados 1.213 pacientes de 18 a 82 anos sendo que 65% destes eram do sexo feminino, 13,1% eram fumantes e 15,6% referiam ingestão de bebidas alcoólicas. A utilização de AINEs foi mais frequente no sexo feminino, porém número de complicações foi maior nos pacientes do sexo masculino (sangramentos foi duas vezes maior; p=0,045 e a ocorrência de úlcera quase 1,5 vezes maior; p=0,041). Os principais sinais e sintomas relatados foram epigastralgia e pirose (67% e 62%, respectivamente). Os 1.213 pacientes foram alocados em dois grupos: Grupo I - AINE composto por 228 (18,8%) e o Grupo II - Não AINEs (NAINEs) por 985 (81,2%) pacientes.. O exame de endoscopia digestiva alta foi normal em 3,9% dos pacientes do grupo I e em 10,7% dos do grupo II (p< 0,001). A probabilidade de um paciente que não utiliza AINE ter endoscopia digestiva alta normal é 2,5 vezes maior quando comparado aos que utilizaram AINEs (p=0,001). As presenças de lesões erosivas ou ulceradas no estômago e duodeno também foram mais frequentes nos pacientes do Grupo I quando comparado aos do Grupo II. Observa-se que é maior a incidência de lesões, tanto erosivas quanto ulceradas no estômago quando comparadas ao duodeno (erosões: 49,12% vs 13,60 respectivamente, p=0,001; úlceras: 14,04% vs 11,84% respectivamente, p= 0,05). O risco de hemorragia digestiva, 12 vezes maior (6,14% vs 0,51%) nos pacientes que fizeram uso de AINEs sendo o estômago o sítio de maior prevalência de sangramento. Não se observou diferença estatística quando analisada a presença de esofagite erosiva nos dois grupos. Conclusões: Evidenciamos frequência maior de úlcera gástrica, úlcera duodenal e sangramento digestivo nos pacientes que utilizaram AINEs. Não foram encontradas relações entre os achados endoscópicos e os sintomas dispépticos. Não observamos influência dos AINEs no aparecimento de esofagite erosiva
Introduction: The non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), including aspirin, are drugs widely used in the treatment of inflammatory diseases and pain. This use may cause serious side-effects, leading to considerable morbidity and mortality related to ulcer, duodenal and gastric disease, especially gastrointestinal bleeding. The overall relative risk of gastroduodenal complications is three to ten times higher in users of NSAID, compared to healthy individuals. Around 25% of the chronic users of non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) will develop ulcer disease, and 2 to 4% will present bleeding or perforation. More than 17,000,000 North Americans use several kinds of non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) on a daily basis. This causes more than 100,000 hospitalizations and from 7,000 to 10,000 deaths every year in the USA, which makes this drug one of the most commonly used on the planet. About 50% of the lesions observed in endoscopies occur without any kind of symptom. It is believed that there was an increase in the prevalence of digestive lesions due to the replacement of COX-2 anti-inflammatory drugs with traditional anti-inflammatory drugs, especially because of the lack of preventive care of this kind of occurrence in at-risk populations. Goals: a) Evaluate the prevalence of lesions and digestive complications, secondary to the use of NSAID; b) Evaluate the clinical profile of the patient seen for digestive complaints and the relation of these complaints with the endoscopic findings. Materials and Methods: Prospective, multi-centric, open study, evaluating consecutively 1,231 patients who underwent upper gastrointestinal endoscopy exam due to digestive complaints in isolation or associated, such as: 1) pyrosis; 2) epigastric pain; 3) abdominal pain; 4) nausea; 5) vomiting. Before performing the exam of upper gastrointestinal endoscopy, patients answered a questionnaire whose goal was to evaluate the onset and kind of clinical complaint, the use of medication and possible complications associated to digestive bleeding. The inclusion criteria were: Patients of both sexes with the minimum age of 18 and whose symptoms had begun up to 14 days before undergoing the upper gastrointestinal endoscopy. Exclusion criteria: patients who refused to participate in the study and/ or who refused to sign the Informed Consent Term, the ones who were unable to respond to the questionnaire, the ones who were under 18 years old, patients who had undergone a previous gastric surgery and patients with kidney or hepatic failure. Results: 1,213 patients with ages ranging from 18-82 were evaluated, 65% of which were female and 13,1% were smokers, 15,6% mentioned they ingested alcoholic beverages. The use of NSAID was more frequent among females. However, the number of complications was higher among males (bleeding occurred twice as much; p=0,045 and the occurrence of ulcer was almost 1,5 times higher; p=0,041). The main signs and symptoms reported were epigastralgia and pyrosis (67% and 62%). The 1,213 patients were divided into two groups: Group I- NSAID, made up by 228 (18,8%) and Group II- Non NSAID, made up by 985 patients (81,2%). The upper gastrointestinal endoscopy was normal in 3,9% of the patients in Group I and in 10,7% of the patients in Group II (p<0,001). A patient who does not use NSAID will be 2,5 times more likely to have normal upper gastrointestinal endoscopy than the one who used NSAID (p=0,001). The presence of erosive or ulcer lesions in the stomach and duodenum was more frequent in Group I patients when compared to those of Group II. It is observed that the incidence of lesions in the stomach, both erosive and ulcer is higher when compared to the duodenum (erosions: 49,12% vs. 13,60, p=0,001; ulcers: 14,04% vs. 11,84, p= 0,05). The risk of digestive bleeding is 12 times higher (6,14% vs. 0,51%) in patients who used NSAID, and the stomach is the site with higher prevalence of bleeding. No statistic difference was observed when the presence of erosive esophagitis in both groups was analyzed. Conclusions: We observed that the frequency of gastric ulcer, duodenal ulcer and digestive bleeding was higher in patients who used NSAID. Relations between the endoscopic findings and the dyspeptic symptoms were not found. The influence of NSAIDs on the appearance of erosive esophagitis was not observed

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Rocha, Ana Rita Almeida. "Novos inibidores da bomba de protões antagonistas competitivos com o potássio- Vonoprazan." Master's thesis, 2017. http://hdl.handle.net/10284/6549.

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Abstract:

Os inibidores da bomba de protões (IBP’s) são amplamente prescritos como terapêutica de primeira e segunda linha para o tratamento de doenças relacionadas com o excesso de ácido estomacal, tais como: úlceras pépticas, refluxo gastroesofágico, erradicação da bactéria Helicobacter pylori, entre outras. No entanto, a sua eficácia terapêutica tem sido considerada limitada, uma vez que são instáveis em condições ácidas e requerem uma formulação de revestimento entérico; apresentam uma alta variabilidade inter-individual na farmacocinética devido a polimorfismos genéticos no metabolismo do CYP2C19; têm um início lento de ação farmacológica, podendo exigir várias doses para obter uma supressão ótima de ácido e alívio dos sintomas; e, muitas vezes, não proporcionam uma supressão estável da secreção de ácido gástrico ao longo de 24 horas. Neste sentido, surgiram os bloqueadores de ácido competitivos com o potássio (P-CABs) que inibem a bomba de protões H+, K+- ATPase de forma reversível, competindo com os iões potássio e exibindo, desta forma, uma inibição quase completa da secreção de ácido gástrico a partir da primeira dose. Muitas Companhias Farmacêuticas tentaram desenvolver os P-CABs, mas a maioria do seu desenvolvimento clínico foi descontinuado devido a preocupações de segurança e por possuir uma eficácia similar aos IBP’s. O P-CAB Vonoprazan, aprovado em 2014, no Japão, para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas com o excesso de ácido no estômago, comporta uma estrutura química completamente diferente e um valor de pKa superior (9,4) comparativamente com outros P-CABs, o que lhe confere um rápido início de ação e favorece a sua alta concentração nos canalículos secretores das células parietais gástricas, conseguindo um efeito de supressão de ácido por mais de 24 horas após a administração de 20 mg. Vários dados físico-químicos indicaram que este fármaco possui uma alta solubilidade e estabilidade num amplo espectro de pH. Além disso, a eficácia do Vonoprazan mostrou não ser inferior ao IBP Lansoprazol em vários estudos.
Proton pump inhibitors (PPIs) are widely prescribed as first and second line therapy for the treatment of diseases related to excess stomach acid, such as: peptic ulcers, gastroesophageal reflux, Helicobacter pylori eradication, among others. However, their therapeutic efficacy has been considered limited since they are unstable under acidic conditions and require an enteric coating formulation; have high inter-individual variability in pharmacokinetics due to genetic polymorphisms in CYP2C19 metabolism; have a slow onset of pharmacological action, requiring several doses to obtain optimal acid suppression and symptom relief; and they don’t often provide a stable suppression of gastric acid secretion over 24 hours. In this sense, potassium-competitive acid blockers (P-CABs) that inhibit the H+, K+- ATPase proton pump reversibly compete with the potassium ions, thus exhibiting almost complete inhibition of acid from the first dose. Many Pharmaceutical Companies have attempted to develop P-CABs, but most of their clinical development has been discontinued because of safety concerns or similar efficacy to PPIs. The Vonoprazan P-CAB, approved in 2014, in Japan, for the prevention and treatment of diseases related to excess stomach acid, has a completely different chemical structure and a higher pKa value (9.4) compared to other P-CABs , which gives it a rapid onset of action and favors its high concentration in the secretory canaliculi of gastric parietal cells, achieving an acid suppression effect for more than 24 hours after administration of 20 mg. Various physicochemical data indicate that this drug has a high solubility and stability in a wide pH spectrum. In addition, the efficacy of Vonoprazan was shown to be not inferior to the PPI Lansoprazole in several studies.

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Moreira, Vânia Maria Antunes. "Novos esteróides inibidores da biossíntese de androgénios." Doctoral thesis, 2008. http://hdl.handle.net/10316/320.

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Abstract:

O cancro da próstata é uma doença multifactorial com grande impacto a nível mundial. O aumento da esperança média de vida das populações e da divulgação e uso de métodos de detecção do cancro da próstata, especialmente o PSA, contribuíram bastante para uma modificação do perfil do doente típico de há 50 anos atrás. Era habitual diagnosticar-se cancro da próstata apenas em estadios avançados devido a doença metastática, representando o diagnóstico geralmente uma sentença de morte em 1-2 anos. É actualmente possível diagnosticar o cancro da próstata num estadio muito precoce e potencialmente curável por intervenção cirúrgica ou uso de radiação. O tratamento do cancro da próstata faz-se em função do estadio da doença, da expectativa do número de anos de vida do paciente, dos efeitos laterais associados à terapêutica e da preferência do paciente. As terapêuticas hormonais disponíveis para o seu tratamento baseiam-se na descoberta de Huggins et al., em 1941, que mostrou que o crescimento e progressão do cancro da próstata dependiam do nível de androgénios do organismo, e lhe valeu o Prémio Nobel da Medicina. A CYP17 é uma das enzimas envolvidas na biossíntese de androgénios no corpo humano. A inibição da sua actividade tem sido reconhecida historicamente como uma estratégia importante para o tratamento do cancro da próstata, como forma de reduzir o nível de androgénios circulantes e assim impedir o crescimento e progressão da doença. O primeiro inibidor da CYP17 a ser usado em prática clínica foi o cetoconazol, um composto não esteróide com actividade antifúngica, que se descobriu induzir o desenvolvimento de ginecomastia em pacientes do sexo masculino. Após o cetoconazol, foram sintetizados e avaliados uma série de compostos esteróides e não esteróides como inibidores da CYP17, numa tentativa de encontrar moléculas mais potentes e melhorar o perfil de efeitos adversos a ele associado. No decurso deste trabalho foram sintetizados novos compostos esteróides de núcleo androstano tendo por base as considerações gerais de estrutura-actividade conhecidas para os inibidores da CYP17, como potenciais agentes úteis no tratamento do cancro da próstata. As duas estratégias de síntese diferentes exploradas permitiram a obtenção de dois grupos de compostos, os quais foram designados genericamente de derivados do indazole e C17 carbamatos derivados do 2’- metilimidazole. A elucidação estrutural dos novos compostos sintetizados foi feita com base em técnicas de IR, espectrometria de massa e 1H e 13C NMR 1D e 2D. Os derivados do indazole sintetizados, à semelhança de outros compostos esteróides que se revelaram bons inibidores da CYP17, possuem além do heterociclo com electrões disponíveis para coordenação com o Fe heme da enzima ligado ao C17, uma dupla ligação em C16. Os C17 carbamatos derivados do 2’-metilimidazole têm a particularidade de a função carbamato funcionar como espaçador e aumentar assim a distância entre o heterociclo e o C17. Quando avaliados para a inibição da CYP17 humana, apenas dois dos C17 carbamatos derivados do 2’-metilimidazole inibiram a enzima, ainda que de forma menos potente que o cetoconazol. Os derivados do indazole não revelaram potencial inibitório da enzima. Foram apresentadas e discutidas razões possíveis para esta observação. O bloqueio da actividade do receptor de androgénio é também uma estratégia fundamental no contexto do tratamento do cancro da próstata, uma vez que a progressão da doença lhe está intimamente associada. Em particular, o aumento do número destes receptores e o aparecimento de receptores mutados têm sido apontados como mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento de resistência a níveis muito baixos de androgénios no organismo, tornando ineficazes as estratégias terapêuticas referidas anteriormente. Foi demonstrado que compostos concebidos como inibidores da CYP17 possuíam propriedades desejáveis do ponto de vista de ligação ao receptor de androgénios e inibição da transcrição por ele mediada, abrindo-se assim um novo capítulo na avaliação pré-clínica deste tipo de compostos. Neste contexto, a afinidade dos derivados do indazole e dos C17 carbamatos derivados do 2’-metilimidazole para o receptor de androgénio original e mutado, usando células de metástases ósseas do cancro da próstata LAPC4 e LNCaP, foi estudada. O efeito destes compostos sobre a transcrição mediada pelo receptor mutado (das células LNCaP) na presença e ausência do ligando natural di-hidrotestosterona, foi avaliado com recurso ao gene reportador luciferase. Em geral, a função carbamato dos C17 carbamatos derivados do 2’- metilimidazole permitiu uma excelente afinidade para o receptor de androgénio. O efeito promovido por esta classe de compostos sobre a transcrição mediada pelo receptor de androgénio mutado revelou-se dependente da concentração. Os derivados do indazole não mostraram boa afinidade para o receptor de androgénio. A capacidade de inibição da proliferação celular das linhas celulares do cancro da próstata LAPC4, LNCaP e PC-3 foi também estudada para os novos compostos sintetizados, usando ensaios baseados na redução de sais de formazana. Ambos os grupos de novos compostos sintetizados foram particularmente interessantes do ponto de vista de inibição da proliferação das células PC-3, que não expressam o receptor de androgénio e representam um modelo de estudo do cancro da próstata avançado. ABSTRACT Prostate cancer is a multifactorial disease with worldwide impact. Both the rise in the life expectancy of the general population and the growing public awareness and use of the screening methods available for the disease, particularly PSA, have greatly contributed to changing the typical prostate cancer patient’s profile from that of 50 years ago. Prostate cancer was usually diagnosed only at an advanced stage due to metastatic disease and the diagnosis was seen as a death sentence in 1-2 years. Nowadays, the disease can be diagnosed in its early stages and it is potentially curable by surgical or radiological approaches. Prostate cancer management and treatment options are currently considered in face of the stage of the disease, the patient’s life expectancy, the adverse effects’ profile of the available therapeutic options and patient preference. Hormonal treatments for prostate cancer therapy are based on the Nobel Prize winner discovery by Huggins et al., in 1941, that the growth and progression of prostate cancer cells depends on androgen levels in the body. CYP17 is one of the enzymes involved in androgen biosynthesis in the human body. Its inhibition has tradicionally been recognized as an important strategy for prostate cancer treatment as a way to lower androgen levels and thus stop disease progression. Cetoconazole, a non steroidal antifungal compound which was reported to cause gynecomastia in male patients, was the first to be used clinically for prostate cancer treatment. After cetoconazole, a series of compounds, both steroidal and non steroidal, have been synthesized and evaluated as CYP17 inhibitors in the hope of finding more potent molecules with a better side effects’ profile. The aim of the present work was to synthesize new steroidal compounds bearing the androstane backbone, which correlated well with the known structure-activity dispositions currently accepted for CYP17 inhibitors, and would thus contribute to prostate cancer treatment. Two different synthetic strategies have been exploited which resulted in the preparation of two sets of compounds generally designated as indazole derivatives and C17 2’-methylimidazole derived carbamates. The structural elucidation of these novel compounds was performed based on IR, mass spectrometry and 1H and 13C NMR 1D and 2D techniques. The synthesized indazole derivatives, alike other steroidal compounds which have been found to be good CYP17 inhibitors, possess not only an heterocyclic moiety with available electrons capable of coordination with the heme Fe of the enzime, but also a C16 double bond. In the synthesized C17 2’-methylimidazole derived carbamates, the carbamate function acts as a spacer group, increasing the distance between the heterocyclic moiety and C17. Only two of the synthesized C17 2’-methylimidazole derived carbamates inhibited the human CYP17 enzyme, however less potently than ketoconazole. The indazole derivatives were found to be non-inhibitory. Possible reasons for this occurrence have been presented. Blockage of androgen receptor function is also a fundamental strategy for prostate cancer treatment because disease progression is intimately related to it. Both the rise in the number of available receptors and the presence of mutated receptors have been reported as important for the development of resistance to very low androgen levels in the body, thus making the previously mentioned therapeutic strategies ineffective. The fact that compounds which were designed as CYP17 inhibitors have been reported to antagonize the androgen receptor and inhibit androgen receptor mediated transcription, has opened a new chapter in the pre-clinical assessment of this type of compounds. In the face of this new context, the affinity of the indazole derivatives and the C17 2’-methylimidazole derived carbamates, towards both the original and the mutated the androgen receptor, using metastatic prostate cancer cell lines such as LAPC4 and LNCaP, was also studied. The effect of these novel compounds on mutated androgen receptor mediated transcription (on LNCaP cells), both in the presence and absence of the natural ligand dihydrotestosterone, was evaluated using the luciferase reporter assay. In general, the C17 2’-methylimidazole derived carbamates bound to the androgen receptor with excelent affinity. Their effect on mutated androgen receptor mediated transcription was found to be concentration dependent. The indazole derivatives did not display good affinity towards the androgen receptor. The ability to inhibit prostate cancer cell line proliferation (LAPC4, LNCaP and PC-3 cells) was studied for the new synthesized compounds based on the reduction of formazan salts. Both groups of compounds were particularly effective in inhibiting the proliferation of PC-3 cells which do not express the androgen receptor, and thus represent a model of study for the more advanced stages of prostate cancer.
Trabalho financiado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (SFRH/BD/12508/2003 financiada pelo POCI 2010).

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Cotter, Maria João Prego de Faria Berkeley. "Inibidores da renina e o seu contributo para a diminuição da morbilidade cardiovascular e renal." Master's thesis, 2010. http://hdl.handle.net/10316/80842.

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Abstract:

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina área científica de Nefrologia, apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
A hipertensão arterial é um dos principais factores da morbilidade e mortalidade cardiovascular. O seu controlo é actualmente insuficiente e associações de fármacos são na maioria das vezes necessárias para se atingir esse objectivo. Os inibidores directos da renina são uma nova família que actuam inibindo directamente a renina e assim conduzem a um importante passo na supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O aliskireno, o primeiro fármaco deste grupo, que chegou à prática clínica, utilizado uma vez ao dia, via oral, nas doses de 150 e 300mg, tem-se mostrado tão eficaz quanto o dos outros grupos terapêuticos e com um perfil de segurança idêntico a placebo. Pode ser usado isoladamente ou associado a outros fármacos, situação que se tem revelado benéfica em termos de eficácia e perfil de efeitos laterais. A sua eficácia na hipertensão arterial, na nefropatia diabética, na regressão da hipertrofia ventricular esquerda e nos efeitos neuro-humorais da insuficiência cardíaca, estão confirmados. Em estudos experimentais, a administração de aliskireno tem demonstrado uma diminuição da excreção urinária de citoquinas que medeiam a fibrose renal, o que a confirmar-se em estudos clínicos, poderá traduzir um papel nefroprotector. Aguardam-se estudos em larga escala que demonstrem a sua eficácia e segurança a longo prazo e que permitiram constatar a sua influência na morbilidade e mortalidade cardiovascular e renal.

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Oliveira, Marvin da Silva. "O papel dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e dos antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA) na nefropatia diabética." Master's thesis, 2011. http://hdl.handle.net/10316/82831.

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Abstract:

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina área científica de Endocrinologia, apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Introdução: A nefropatia diabética é um processo patológico consequente do estado crónico de hiperglicémia por que passam os doentes diabéticos. Através de diferentes mecanismos vão ocorrendo ao longo do tempo alterações irreversíveis na estrutura do glomérulo renal que a longo prazo levam à insuficiência renal crónica. Dentro das várias estratégias existentes para diminuir a incidência e a progressão desta complicação da diabetes mellitus, o recurso aos inibidores da enzima de conversão da angiotensina e aos antagonistas dos receptores da angiotensina II já é há muito utilizado e tem sido objecto de estudo com resultados muito satisfatórios. Objectivo: Este trabalho pretende rever tanto os efeitos destes dois grupos de fármacos, a sua eficácia e segurança, tal como o melhor meio de utilização dentro das diferentes associações de agentes que são utilizadas de modo a potenciar os benefícios renais em doentes diabéticos. Desenvolvimento: O efeito principal dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina e dos antagonistas dos receptores da angiotensina II consiste na diminuição da tensão arterial conseguida através da inibição do eixo renina-angiotensina-aldosterona. São inibidos tanto os efeitos vasoconstritores da angiotensina II tal como a libertação de aldosterona que é responsável por aumentar a reabsorção de sódio a nível do nefrónio. A diminuição da pressão arterial daí resultante, juntamente com a redução na pressão intraglomerular produzida, leva tanto ao abrandamento da lesão renal crónica tal como à diminuição da filtração de albumina no glomérulo, que é lesiva para a membrana basal por si só. Através de estudos comparativos de diferentes agentes com grupos placebo procura-se extrair conclusões quanto à sua interferência no processo patológico, utilizando medidas de avaliação tal como a detecção de albumina na urina, de taxas de filtração glomerular, os níveis de tensão arterial ao longo do tratamento e ainda o tempo de evolução entre os diferentes estadios da doença. Conclusão: Ambos os grupos são ferramentas imprescindíveis na prevenção e tratamento da nefropatia diabética. Eles revelaram que comparativamente a outros fármacos têm uma capacidade maior em reduzir a progressão da lesão renal ao atrasar a instalação tanto da microalbuminúria, da macroalbuminúria e mais tarde mesmo da insuficiência renal crónica. Existem diferentes vantagens e desvantagens em usar estes agentes em diferentes associações tendo de se estudar o tipo de doente que se está a tratar para que beneficie do melhor tratamento possível
Introduction: The diabetic nephropathy is a pathological process resulting from a chronic state of hyperglycemia which diabetic patients suffer. Due to different mechanisms irreversible changes will occur in the glomerular structure that will eventually lead to chronic renal failure. Among the different strategies to diminuish the incidence and progression of this diabetic complication, the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers is very common and has been studied with very satisfying results. Objective: This work aims to review the effects of these two groups of pharmacological agents, their efficiency and security, as well as the best way of combining them with other agents to achieve the best renal outcomes in diabetic patients. Development: The main effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers is the lowering of arterial pressure achieved by the inhibition of the renninangiotensin- aldosterone system. Not only are the vasocronstrictor effects fo angiotensin II blocked but also the releasing of aldosterone which is responsible for renal sodium reabsortion. These actions lead to lower blood pressure levels and lower intraglomerular pressure that will slow the rate of albumin excretion and progression of renal damage. Using comparative studies of these agents with placebo groups many conclusions can be drawn of their interference in the pathological process, by measuring albumin in the urine, the glomerular filtration rate, blood pressure levels and the time of progression through the different stages of the disease. Conclusion: Both groups are key elements in the prevention and treatment of diabetic nephropathy. In comparison to other agents they have a more efficient capacity to decrease the progression of renal damage by slowing the incidence of microalbuminuria, macroalbuminuria and even chronic renal failure. There are both advantages and disadvantages by combining these agents with other groups depending on the kind of patient that is being treated.

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Gonçalves, Sandra de Oliveira. "Anticoagulantes orais." Master's thesis, 2015. http://hdl.handle.net/10400.26/10959.

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Abstract:

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz
Os anticoagulantes orais são amplamente utilizados na prevenção e tratamento de doenças tromboembólicas, incluindo o tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e o embolismo pulmonar (EP), e a prevenção dos acidentes vasculares cerebrais na fibrilhação auricular (FA). Os antagonistas da vitamina K (varfarina e acenocumarol) eram os únicos anticoagulantes orais disponíveis. No entanto, estes agentes apresentam várias limitações, tais como múltiplas interações com fármacos e alimentos, um início e fim de ação lentos, polimorfismos genéticos, uma margem terapêutica estreita e é necessária monitorização frequente do rácio normalizado internacional (RNI). Os anticoagulantes orais diretos são alternativas eficazes aos antagonistas da vitamina K. Os novos anticoagulantes orais apresentam eficácia similar e uma menor taxa de hemorragia comparativamente à varfarina. Contudo, em caso de hemorragia não existe um antídoto para reverter os seus efeitos. Este trabalho aborda os antagonistas da vitamina K e os novos anticoagulantes orais e compara as propriedades farmacológicas, eficácia, segurança, monitorização, custo-efetividade, e aderência do doente. Estes novos agentes incluem o dabigatrano (inibidor direto da trombina) e o rivaroxabano, apixabano e edoxabano (inibidores diretos do fator Xa).

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Fernandes, Bruno Miguel Gomes. "Novas perspetivas no tratamento farmacológico da diabetes tipo 2." Master's thesis, 2015. http://hdl.handle.net/10316/30502.

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Abstract:

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina, apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.
Os inibidores dos co-transportadores de sódio e glicose do tipo 2 (SGLT2, sodium glucose co-transporter 2) constituem um novo grupo de fármacos disponível para o tratamento da diabetes tipo 2. Os SGLT2 são os principais transportadores envolvidos na reabsorção renal de glicose no tubo contornado proximal; a sua inibição origina glicosúria, resultando na diminuição dos níveis plasmáticos de glicose de uma forma independente da ação da insulina. Atualmente esta classe é constituída por três fármacos já aprovados – dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina. Os três fármacos demonstraram eficácia terapêutica, quer em monoterapia, quer em associação com as outras principais classes de fármacos utilizados no tratamento da hiperglicemia (metformina, inibidores da DPP-4, sulfonilureias, glitazonas e insulina), com reduções médias do valor de HbA1c de 0,6-0,8% (valores ajustados para placebo). Esta classe está também associada a perda de peso (1,8 Kg em média) e a uma redução da tensão arterial sistólica (4-5 mm Hg), efeitos favoráveis na maioria das pessoas com diabetes tipo 2. De uma forma geral são bem tolerados, sendo os principais efeitos secundários o aumento ligeiro das infeções genito-urinárias (menos de 10% dos doentes tratados) e os sintomas relacionados com depleção de volume em doentes suscetíveis. A sua utilização não aumenta significativamente o risco de hipoglicemia, exceto se associados a sulfonilureias ou insulina. Neste artigo revê-se o mecanismo de ação, os dados que comprovam a eficácia, os potenciais efeitos benéficos extra-glicémicos, a tolerabilidade e os efeitos secundários mais frequentes desta classe. Discute-se ainda qual o papel atual destes fármacos no tratamento de pessoas com diabetes tipo 2. Os agonistas dos recetores de ácidos gordos GPR40 e GPR119, presentes nas células β pancreáticas e noutros órgãos, promovem o aumento da libertação da insulina, com efeitos benéficos na glicemia, sendo que alguns compostos já chegaram a ensaios clínicos de fase 2. Os ativadores da glucocinase (enzima da via glicolítica) promovem libertação de glicose pelas células β e demonstraram ser capazes de diminuir os níveis plasmáticos de glicose em ensaios clínicos de fase 1 e 2. As preocupações relativas ao risco de hipoglicemia, duração do efeito terapêutico e dislipidémia estão a tentar ser colmatadas através de várias estratégias como a aposta em ativadores da glucocinase parciais. Os antagonistas do glucagon apresentam potencial para no futuro serem úteis no tratamento da DM2, visto que estudos em ratos Knock-out para o recetor do glucagon demonstraram efeitos benéficos não só na normalização da glicemia como na melhoria dos níveis de triglicerídeos e redução da massa adiposa. Este último grupo tem sido bastante desenvolvido, tanto através da exploração de moléculas com dupla ação (agonismo do recetor do GLP-1 e antagonismo do recetor do glucagon), como pela identificação de moléculas com propriedades farmacocinéticas superiores, obtidas através da peguilação das moléculas e da utilização de núcleos tiazólicos.
Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors are a new pharmacological class available for the treatment of type 2 diabetes. SGLT2 are the main transporters in the glucose reasorption in the renal proximal convoluted tubule; its inhibition originates glycosuria resulting in decreased plasma levels of glucose independently of insulin action. Currently this class consists of three drugs already approved – dapagliflozin, canagliflozin and empagliflozin. The three drugs showed clinical efficacy either in monotherapy or in combination with the other main classes of drugs used in the treatment of hyperglycemia (metformin, DPP-4 inhibitors, sulfonylureas, glitazones, and insulin) with mean decreases in HbA1c value of 0.7-0.8% (placebo-adjusted values). This class is also associated with weight loss (1.8 kg on average) and a reduction in systolic blood pressure (4-5 mm Hg), favorable effects on most people with diabetes type 2. In general they are well tolerated, the main side effects being the slight increase genitourinary infections (less than 10% of the treated patients) and symptoms related to volume depletion in susceptible patients. Its use does not significantly increase the risk of hypoglycemia, unless they are associated with sulphonylureas or insulin. This article reviews the mechanism of action, the evidence of proven glycemic efficacy, potential extra-glycemic beneficial effects, tolerability and the most common side effects of this class. We also discuss the present role of these drugs in the treatment of people with type 2 diabetes. GPR119 and GPR40 agonists, fatty acid receptors in the pancreatic β cells and other organs, increased insulin release with beneficial effects on glucose, and some compounds have reached phase 2 clinical trials. Glucokinase activators (glycolytic pathway enzyme) promote release of glucose from β cells and decreased the plasma levels of glucose in phase 1 and 2 clinical trials. The concerns related to the risk of hypoglycemia, duration of effect and dyslipidemia are being addressed through various strategies such as partial GK activators. Glucagon antagonists have the potential to be useful in the future in the treatment of type 2 diabetes, since studies of knock-out mice for the glucagon receptor have shown beneficial effects not only in normalization of blood glucose but also in the improvement of triglycerides (TG) and reducing the fat mass. This group has been well studied both by the holding of molecules with dual action (agonism of GLP-1 receptor and glucagon receptor antagonism) as the identification of molecules with superior pharmacokinetic properties obtained through the pegylation of molecules and the use of thiazole cores.

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Brito, Ana Filipa Marques de. "GLUT-1: um alvo terapêutico para os tumores primários do fígado?" Doctoral thesis, 2015. http://hdl.handle.net/10316/26775.

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Abstract:

Tese de doutoramento em Programa de Doutoramento em Ciências da Saúde, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
O cancro caracteriza-se por uma divisão celular descontrolada, constituindo o tumor não apenas um conjunto de células em proliferação, mas um tecido complexo composto por tipos celulares distintos que interagem entre si. Os tumores primários do fígado são lesões tumorais que têm origem neste órgão, e de entre eles, o carcinoma hepatocelular é o mais frequente, representando cerca de 80% das neoplasias primárias deste órgão. O segundo tumor primitivo do fígado mais comum é o colangiocarcinoma, constituindo cerca de 10% destes tumores. Estes tipos de tumores têm mau prognóstico e poucas alternativas terapêuticas. Nas últimas décadas a incidência dos tumores primários do fígado e a mortalidade decorrente dos mesmos tem aumentado consideravelmente, tornando imperativa a busca de novas formas de tratamento assim como de métodos de diagnóstico mais sensíveis e específicos para estes tipos de tumores. Alguns estudos têm salientado o papel do transportador de glicose 1 na tumorigénese do carcinoma hepatocelular, indicando-o como um possível alvo terapêutico. Apesar de existirem evidências da expressão acrescida deste transportador no colangiocarcinoma, nada se sabe acerca do seu potencial papel tumorigénico neste tumor. Assim, o principal objectivo deste trabalho foi avaliar o potencial do transportador de glicose 1 enquanto alvo terapêutico para o carcinoma hepatocelular e para o colangiocarcinoma. Para tal, utilizaram-se três linhas celulares humanas de carcinoma hepatocelular que diferem entre si na expressão de P53, e uma linha celular humana de colangiocarcinoma. Nas linhas celulares em estudo avaliou-se o potencial terapêutico de dois inibidores competitivos do transportador de glicose 1, a quercetina e o gossipol. Foi também avaliado o potencial deste transportador enquanto alvo terapêutico no carcinoma hepatocelular através da inibição genética do mesmo numa das linhas celulares de carcinoma hepatocelular. Para além disso foram realizados estudos de captação de 18F-FDG que serviram como método de confirmação da inibição competitiva do GLUT-1. Estudos recentes demonstraram que este radiofármaco é substrato para as proteínas relacionadas com a resistência multifármacos, pelo que se avaliou também o seu papel no estudo desta resistência, tentando-se estabelecer um paralelismo com os resultados obtidos com o 99mTc-MIBI, um radiofármaco utilizado na avaliação da resistência multifármacos. Neste estudo avaliou-se também o efeito de alguns fármacos comummente utilizados na clínica como terapêutica anticancerígena, nas linhas celulares estudadas, assim como o efeito combinado da quercetina e do gossipol com o sorafenib e a doxorrubicina. Para a concretização dos objectivos propostos foram utilizadas diversas técnicas de biologia celular e molecular como a inibição genética, citometria de fluxo, western blot, ensaio cometa, ensaio clonogénico ou o teste do MTT. Por outro lado efectuaram-se estudos de captação e retenção de radiofármacos. Os resultados obtidos dos estudos com quercetina e com gossipol, mostraram que, para as linhas celulares dos tumores primários do fígado em estudo, a incubação com os referidos compostos induziu uma inibição competitiva do transportador de glicose-1 e, por consequência, um decréscimo na captação de 18F-FDG e por analogia de glicose. Em resposta à privação glicolítica ocorreu a indução de stresse oxidativo o que, por consequência, conduziu a danos no ADN das linhas celulares em estudo, culminando num processo de morte celular, maioritariamente por apoptose, de um modo independente da P53. Através do tratamento combinado de quercetina e de gossipol com sorafenib ou doxorrubicina, obteve-se, na maioria das vezes, efeito sinérgico. A inibição genética do transportador de glicose 1 foi bem sucedida, tendo-se verificado também que a nova linha celular obtida possui menor actividade metabólica do que aquela que lhe deu origem, sendo também mais sensível aos fármacos comummente utilizados na prática clínica. Assim, os resultados indicam que, de facto, o transportador de glicose 1 poderá ter um papel activo na tumorigénese dos tumores primitivos do fígado, influenciando a sua sensibilidade à quimioterapia. Através dos estudos de cinética de radiofármacos observou-se que a expressão de P53 afecta a captação de 18F-FDG, e que mutações nesta proteína conduzem a uma maior taxa de captação do referido radiofármaco. Observou-se também a existência de um paralelismo entre a captação e a retenção de 18F-FDG e de 99mTc-MIBI, indicando estes resultados que o 18F-FDG pode ser utilizado no estudo da resistência multifármacos. Em suma, este trabalho constitui um ponto de partida para investigações futuras, uma vez que indica que o GLUT-1 poderá ser considerado um alvo terapêutico para os tumores primitivos do fígado, e ainda indica que a PET com recurso ao 18F-FDG poderá ser utilizada como método de prever a resposta à quimioterapia.

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Vieira, Catarina Isabel Andrade. "Terapêutica da doença de Alzheimer." Master's thesis, 2015. http://hdl.handle.net/10400.1/16802.

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Abstract:

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença devastadora que rouba as vidas das suas vítimas, deixando os membros familiares e os prestadores de cuidados perturbados e sem esperança. De acordo com o Relatório de 2013 da World Alzheimer, existem atualmente 36 milhões de doentes de Alzheimer, e é esperado que este número aumente para 66 milhões em 2030 e para 115 milhões em 2050. A DA é a forma mais comum de demência. É uma doença neurodegenerativa que se carateriza pela progressiva perda de células nervosas em várias zonas do cérebro, conduzindo a uma diminuição geral do tamanho do cérebro, o que se traduz por perda de memória. Na maioria dos casos afeta adultos com mais de 65 anos. A DA não tem uma etiologia completamente conhecida. Muitos investigadores acreditam que é uma doença multifatorial, resultante de um conjunto de fatores de risco ambientais e genéticos, que desencadeiam uma cascata fisiopatológica, iniciando um conjunto de alterações no cérebro vários anos antes do aparecimento dos sintomas. Estão a ser desenvolvidos esforços a nível mundial para identificar a etiologia da DA, encontrar a sua cura ou maneiras de prevenir ou minimizar o seu avanço. Atualmente esta doença não tem cura, pelo que, a terapêutica disponível tem como objetivo retardar e/ou estabilizar o declínio das capacidades cognitivas, funcionais e comportamentais, de modo a melhorar a qualidade de vida do doente, reduzir a carga dos cuidadores e retardar a institucionalização. Com este intuito são utilizadas duas classes de fármacos, os inibidores da acetilcolinesterase (donepezilo, galantamina e rivastigmina) e antagonistas dos recetores NMDA (memantina). Encontram-se atualmente em investigação fármacos modificadores da doença que têm como objetivo a erradicação de Aβ.
Alzheimer's disease (AD) is a devastating disease that steals the lives of their victims, leaving family members and care providers disturbed and hopeless. According to the Report of the 2013 World Alzheimer's, there are currently 36 million Alzheimer's patients, and it is expected that this number will increase to 66 million by 2030 and 115 million in 2050. AD is the most common form of dementia. It is a neurodegenerative disorder characterized by progressive loss of nervous cells in several brain areas, leading to an overall size reduction of the brain, which results in memory loss. In most cases affects adults older than 65 years. AD does not have a defined etiology to the present day. Many researchers believe that it is a multifactorial disease resulting from a set of environmental and genetic risk factors, which trigger a pathophysiological cascade, producing changes in the brain years before symptoms appear. Worldwide efforts are being made to understand the etiology of AD, find the cure or ways to prevent or minimize its advance. Currently this disease has no cure, so the existing therapy aims to slow down and / or stabilize the decline in cognitive, functional and behavioral skills in order to improve the quality of life of the patient, reduce the burden on caregivers and delay institutionalization. For this purpose two classes of drugs, cholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine and rivastigmine) and NMDA antagonists (memantine) are used. Disease-modifying drugs that aim to eradicate Aβ are currently under investigation.

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Fonseca, Liliana Cecília Martins. "Terapêutica prévia com aras vs iecas : impacto no prognóstico do AVC isquémico agudo e relação com a terapêutica fibrinolítica endovenosa." Master's thesis, 2014. http://hdl.handle.net/10316/31943.

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Abstract:

Introdução Os Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECAs) e os Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAs) são fármacos efectivos na prevenção primária e secundária do Acidente Vascular Cerebral isquémico (AVCi). Postula-se que a protecção vascular resultará não apenas das propriedades anti-hipertensoras mas também de um potencial efeito vasoprotector e modulador do sistema fibrinolítico destas classes de fármacos. Este trabalho tem como objectivo avaliar o impacto da terapêutica prévia com IECAs vs ARAs no prognóstico funcional após AVCi agudo, e possível relação com a terapêutica fibrinolítica endovenosa. Métodos Estudo observacional, de coorte histórica, que incluiu os doentes admitidos consecutivamente na UAVC do serviço de Neurologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC), no período compreendido entre 1 de Janeiro de 2011 a 31 de Dezembro de 2012, com o diagnóstico de AVCi e história prévia de hipertensão arterial medicada. Recolheram-se dados clínicos, laboratoriais e imagiológicos por consulta de instrumento de registo específico da UAVC dos CHUC. O diagnóstico final foi confirmado por consulta de carta de alta. O estado funcional do doente foi avaliado três meses após o AVCi utilizando a mRS (modified Rankin Scale). Consideraram-se dois grupos, um designado de “bom prognóstico”, (mRS ≤2) e outro de “mau prognóstico” (mRS >2). Resultados Foram incluídos 234 doentes, 87 (37.2%) sob terapêutica prévia com ARAs, 85 (36.3%) com IECAs e 62 (26.5%) com outros fármacos anti hipertensores, constituindo estes os nossos grupos de estudo. Nos doentes sob ARAs identificou-se menor frequência de diabetes mellitus e AVC prévio. A severidade inicial do AVCi foi menor nos doentes sob ARAs (severidade ligeira a moderada à admissão/ NIHSS < 14: ARAs = 65.1%; IECAs = 45.0%; e outros anti-hipertensores = 58.1%) e a evolução às 48 horas favorece o mesmo grupo de doentes (média da diferença entre o valor da escala NIHSS à admissão e às 48h: ARAs = 2.828; IECAs = 1.459; e outros anti-hipertensores, p=0.081). Nas restantes variáveis não encontramos diferenças significativas entre os três grupos, nomeadamente no que se refere á idade, forma de apresentação clínica, etiologia do AVCi e realização de terapêutica de fase aguda. Na análise multivariável verificámos que a terapêutica prévia com ARAs é um factor independente de bom prognóstico (OR ajustado = 3.145; 95% IC= 1.407 – 7.038). Ao estratificar a amostra, de acordo com a realização ou não de terapêutica fibrinolítica, apenas no grupo submetido a fibrinólise se manteve a relação entre a terapêutica prévia com ARAs e o bom prognóstico (OR ajustado = 3.974; 95% IC= 1.208 – 13.066). Na amostra de doentes submetidos a fibrinólise os três grupos são de uma forma geral semelhantes entre si, excepto na severidade à admissão, avaliada pela escala NIHSS, que favorece os doentes sob ARAs, comparativamente aos restantes grupos (NIHSS < 14 em 62.5% dos doentes sob ARAs, 28.0% sob IECAs e 36.7% sob outros antihipertensores). O grupo de doentes sob terapêutica prévia com ARAs foi o único a apresentar uma evolução favorável às 48h (p = 0.002; média da diferença entre o valor da escala NIHSS à admissão e às 48h = 3.646). Conclusão Os resultados deste estudo sugerem que a terapêutica prévia com ARAs associa-se a um melhor prognóstico do AVCi, mas este benefício parece estar presente apenas nos doentes submetidos a fibrinólise endovenosa e pode resultar de uma menor severidade inicial do evento vascular.
Introduction Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin receptor blockers (ARBs) are effective drugs in primary and secondary prevention of ischemic stroke. The vascular protective effect may not result only of anti-hypertensive properties but also from a potential vasoprotective effect due to modulation of the fibrinolytic system by these classes of drugs. This study aims to assess the impact of prior therapy with ACE inhibitors vs ARBs in functional outcome after acute ischemic stroke, and possible links with intravenous fibrinolytic therapy. Methods This is an observational, historical cohort study, that included patients consecutively admitted to the Neurology Service of Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC), between January 1st of 2011 to December 31st of 2012, with ischemic stroke diagnosis and history of medicated hipertension. Clinical, laboratory, and imaging data were collected consulting a specific registry instrument used in the Neurology Service of CHUC, which was completed by a vascular neurologist during patient admission. The final diagnosis was confirmed by discharge notes. The functional status of the patient was evaluated 3 months after acute ischemic stroke episode, using the mRS (modified Rankin Scale). Two distinct groups were considered: "good outcome ", (mRS ≤ 2), and another called the “poor outcome ", (mRS > 2). Results The study included a total of 234 patients, 87 (37.2 %) with previous therapy with ARBs, 85 (36.3 %) with ACE inhibitors and 62 (26.5 %) with other anti-hypertensive agents, that constituted our study groups. Patients with a prior therapy with ARB had a lower incidence of diabetes mellitus and previous stroke. The initial severity of ischemic stroke was lower in patients on ARBs (mild to moderate in severity at admission/ NIHSS < 14: ARBs = 65.1 %, ACEI = 45.0 % and other antihypertensive = 58.1 %) and at 48 hours the evolution favored the same group of patients (mean difference between the value of the NIHSS scale at admission and at 48h: ARBs = 2.828; ACEI = 1.459; and other antihypertensives, p = 0.081). There were no significant differences among the three groups for other variables, such as age, specific clinical presentation and etiology of ischemic stroke and production of acute phase therapy. In multivariate analysis we found that prior therapy with ARBs is an independent factor of good prognosis (adjusted OR = 3.145; 95% CI = 1.407 - 7.038). After stratifying for fibrinolytic therapy, only the group undergoing fibrinolysis was associated with prior ARBs therapy and good prognosis (adjusted OR = 3.974; 95% CI = 1.208 - 13.066). In the sample of patients undergoing fibrinolysis the three groups were similar among themselves, except for severity at admission as assessed by NIHSS scale, that favored patients receiving ARBs compared to the other groups ( NIHSS < 14 in 62.5 % of patients under ARBs, 28.0 % under ACE inhibitors and 36.7 % in other antihypertensives). The group of patients receiving prior therapy with ARBs was the only with a favorable evolution at 48h (p = 0.002, mean difference between the value of the NIHSS scale at admission and at 48h = 3.646). Conclusion The results of this study suggest that previous therapy with ARBs is associated with a better prognosis of ischemic stroke, but this benefit appears to be present only in patients undergoing intravenous fibrinolysis and may result in a lower initial severity of vascular event.

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Segurado, Bruno Miguel dos Santos. "Doença de Alzheimer: medicamentos e principais alvos terapêuticos." Master's thesis, 2016. http://hdl.handle.net/10451/35791.

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Abstract:

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016
Descrita pela primeira vez em 1906 por Alois Alzheimer, a doença de Alzheimer (DA) é uma patologia crónica que leva à neurodegeneração, perda de capacidades intelectuais como a memória e cognição e com a sua progressão torna-se fatal. Atualmente a DA é a causa mais comum de demência afetando 50% da população com idade superior a 85 anos. A incidência aumenta com a idade, estimando-se que afete cerca de 47 milhões de pessoas em todo o mundo e espera-se que este número evolua para além dos 130 milhões até 2050 devido ao aumento da esperança de vida. Existem dois tipos de DA, a esporádica que é a mais comum e geralmente afeta indivíduos com mais de 65 anos, não sendo regra e a familiar. A última é transmitida num padrão autossómico dominante e manifesta-se entre os 40 e 60 anos. O mecanismo fisiopatológico desta doença é complexo existindo várias hipóteses para o descrever. As mais aceites são a hipótese amiloide e a hipótese da hiperfosforilação da proteína tau. Estes mecanismos estão relacionados com uma cascata patológica que resulta na neurodegeneração e morte celular. Os fármacos utilizados para tratar a doença pertencem ao grupo dos inibidores da acetilcolinesterase (AChE) e são utilizados principalmente nos estados ligeiros a moderados da doença. Nos estados severos é utilizada a memantina, um antagonista dos recetores N-metil-D-aspartato (NMDA). Este é um tratamento sintomático que visa complementar a falta de acetilcolina na sinapse e evitar processo de excitotoxicidade, contudo não evita a progressão da patologia e tem um curto tempo de eficácia. O avanço do conhecimento fisiopatológico tem permitido identificar potenciais alvos com interesse farmacológico em que o principal objetivo é evitar a progressão da doença. Encontram-se diversos fármacos em estudo, desde anticorpos a pequenas moléculas, algumas com capacidade de interagir com diferentes alvos mudando o paradigma de uma molécula, um alvo.
First described in 1906 by Alois Alzheimer, Alzheimer's disease (AD) is a chronic disorder that leads to neurodegeneration, loss of intellectual capacities as memory and cognition and with its progression becomes fatal. Currently AD is the most common cause of dementia affecting 50% of the population aged over 85 years. The incidence increases with age being estimated to affect approximately 47 million people worldwide and it is expected to evolve beyond 130 million by 2050 due to increased life expectancy. There are two types of AD, sporadic which is the most common and usually affects people over 65 years and familial AD. The latter is transmitted in an autosomal dominant manner and manifests between 40 and 60 years old. The pathophysiological mechanism of this disease is complex and there are several hypotheses to describe it. The most accepted ones are the amyloid hypothesis and the hyperphosphorylation of tau protein. These mechanisms are associated with a pathological cascade that results in neurodegeneration and cell death. The drugs used to treat the disease belong to acetylcholinesterase (AChE) inhibitors group and are mainly used in mild to moderate disease stages. In severe stages memantine, a N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, is used. The treatment provides only symptomatic relif as it is designed to complement the lack of acetylcholine in the synapse and to prevent the excitotoxic mechanism, yet neither halts the progression of the pathology and both have a short period of effectiveness. The advance of pathophysiological knowledge has allowed the identification of potential pharmacological targets in which the main goal is to prevent disease progression. There are several drugs being studied, between larger molecules like antibodies to small molecules, some of them being multitarget ligands, having the ability to interact with different targets, thus changing the paradigm of one molecule, one target.

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Rodrigues, Maria do Amaral. "ALK e Cancro do Pulmão: o futuro é hoje?" Master's thesis, 2016. http://hdl.handle.net/10316/37157.

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Abstract:

Trabalho final do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de pneumologia) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina.
O cancro do pulmão ocupa um lugar de destaque no que diz respeito ao número de mortes por patologia tumoral. É responsável pela maior taxa de mortalidade a nível mundial, pelo que o seu tratamento constitui um claro desafio para a medicina moderna. Na última década, testemunhámos uma mudança significativa na abordagem terapêutica dos doentes com cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC), principalmente devido à identificação de alterações oncogénicas-chave que abriram portas à utilização de terapêuticas direcionadas com resultados entusiasmantes. O presente artigo de revisão focou a modificação recente das linhas orientadoras do tratamento de um subgrupo específico de doentes com cancro do pulmão, doentes com CPNPC ALK positivos, no contexto da oncologia moderna, e foi conseguido através de uma revisão da literatura referente ao surgimento, aplicabilidade e desenvolvimento destas novas terapêuticas. Este paradigma foi estabelecido pela primeira vez com a descoberta de mutações no recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), associadas a elevada sensibilidade ao inibidor da tirosina-cinase (TKI) Gefitinib. Posteriormente, o ALK, um gene que codifica uma proteína tirosina cinase recetora identificada primariamente em linfomas anaplásicos, foi também ligado à atividade tumoral nos CPNPC em 2007, através da descoberta de rearranjos surpreendentemente responsivos a um inibidor da ALK-cinase, o Crizotinib. A sua extraordinária atividade e franco benefício clínico, nos doentes selecionados com os rearranjos (ALK positivos), levaram à sua aprovação acelerada pela FDA (Food and Drug Administration) em 2013. Contudo, e apesar deste novo fármaco constituir uma primeira linha em doentes devidamente selecionados, conduzir a um aumento da sobrevida, da qualidade de vida e induzir remissões, parece ainda não assegurar a cura, visto que, durante o tratamento, os doentes desenvolvem resistências. Este obstáculo tem motivado novas linhas de investigação com o aparecimento de inibidores de segunda geração e redirecionamento de abordagens, fazendo crer que é efetivamente possível melhorar o prognóstico destes doentes, num futuro próximo. Lung neoplasms are the number one cause of cancer related deaths. They are responsible for the highest mortality rate worldwide and constitute an imminent challenge to modern medicine. Over the last decade, we witnessed a significant change in therapies concerning patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), mainly due to the identification of key oncogenic markers that widened the use of targeted therapies with encouraging results. This review focused on the recent changes in the guidelines concerning the treatment of a specific subgroup of patients with lung cancer, positive for NSCLC ALK, and was achieved through a review of the literature concerning the appearance, applicability and development of these new therapies. This paradigm was first established with the discovery of mutations in the epidermal growth fator receptor (EGFR) that were highly sensitive to the tyrosine kinase inhibitor (TKI) Gefitinib. Subsequently, ALK, a gene encoding a tyrosine kinase receptor identified primarily in anaplastic lymphomas, was linked to tumor activity in NSCLC in 2007, through the discovery of rearrangements that are surprisingly responsive to an ALK kinase inhibitor, Crizotinib. Furthermore, its extraordinary activity and clear clinical benefit in selected patients (ALK positive), led to its accelerated approval by the FDA (Food and Drug Administration) in 2013. However, despite being the first-line of treatment in selected patients, leading to increased survival rates, quality of life and even inducing remissions, it does not seem to be a definitive cure, since patients are likely to develop resistances during treatment. This setback motivated not only new researches, leading to the arrival of second generation inhibitors but also changes in the approach of these patients. These developments made us believe that it is indeed possible to improve the prognosis of these patients in a nearby future.

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Santos, Cláudia Maria Morgado dos. "Doença inflamatória intestinal: o papel dos medicamentos biológicos na terapêutica." Master's thesis, 2017. http://hdl.handle.net/10451/36104.

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Abstract:

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017
A Doença Inflamatória Intestinal é uma patologia crónica que inclui essencialmente a Doença de Crohn e a Colite Ulcerosa. A evolução desta doença é intermitente e inesperada, intercalando-se períodos de exacerbação aguda com períodos de remissão, sendo considerada como uma patologia incapacitante e que diminui drasticamente a qualidade de vida do doente. A sua incidência e prevalência têm sofrido um aumento significativo sugerindo assim o seu aparecimento como doença global. Embora a etiologia desta patologia permaneça desconhecida, existem evidências crescentes de que a Doença Inflamatória Intestinal se desenvolve em indivíduos geneticamente suscetíveis, devido à influência de fatores exógenos e endógenos, que condicionam uma resposta inflamatória inapropriada. Esta patologia tem sido alvo de inúmeras investigações, uma vez que ainda não se conhece a sua cura. O tratamento engloba principalmente a terapêutica farmacológica e cirúrgica, incluindo também a terapêutica nutricional. O objetivo da terapêutica farmacológica é controlar os sintomas e a atividade da doença, induzir a remissão e prevenir as recidivas, otimizar a qualidade de vida dos doentes, minimizar as complicações e evitar a cirurgia. A abordagem farmacológica é constituída pela terapêutica não biológica (antibióticos, aminossalicilatos, corticosteróides e imunomoduladores) e pela terapêutica biológica. Atualmente é utilizada uma abordagem “step-up” e, portanto, os imunomoduladores e os biológicos são utilizados somente quando ocorre resposta inadequada ou intolerância dos doentes à terapêutica convencional, com exceção dos doentes que apresentem um prognóstico mais hostil e, cujos benefícios de um tratamento inicial mais agressivo ultrapasse os riscos que lhes estão associados. Atualmente estão aprovados para a Doença Inflamatória Intestinal os inibidores do TNF-α (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol) os inibidores da interleucina (Ustecinumab) e os antagonistas da integrina (Vedolizumab, Natalizumab). A utilização dos biológicos permite a cicatrização da mucosa intestinal, diminuindo as complicações resultantes da doença, as hospitalizações e a necessidade de cirurgia, permitindo assim melhorar significativamente a qualidade de vida dos doentes. Apesar das imensas vantagens associadas aos biológicos enfrentam-se vários desafios como as respostas inadequadas e as falhas no tratamento, sendo por isso essencial a implementação de um programa de monitorização laboratorial, no qual se realiza o doseamento do fármaco e do respetivo anticorpo antifármaco, o que permite garantir a eficácia do tratamento e o uso racional desta terapêutica. Atualmente encontram-se vários biológicos em desenvolvimento para a Doença Inflamatória Intestinal, sendo que a maioria das novas moléculas visam a ativação de células T, moléculas de adesão ou citocinas pró-inflamatórias.
The inflammatory bowel disease it's a chronic disease that which essentially includes Crohn's Disease and Ulcerative Colitis. The evolution of this disease it's intermittent and unexpected, alternating between periods of acute exacerbation and periods of remission, being considered as a incapacitating pathology is that drastically reduces the patient quality of life. It’s incidence and prevalence has suffer an increase thus suggesting its emergence as a global disease. Although the etiology of this pathology remains unknown, there are growing evidences that the inflammatory bowel disease develops in individuals genetically prone, due to the influence of exogenous and endogenous factors, which condition an inappropriate inflammatory response. This pathology has been the target of numerous investigations, once that its cure is unknown. The treatment mainly includes pharmacological and surgical therapeutics, including also nutritional therapy. The goal of pharmacological therapy is to control the symptoms and the disease activity, induce remission and to prevent recurrences, optimize patient’s quality of life, minimizing complications and avoiding surgery. The pharmacological approach consists of non-biologic therapy (antibiotics, aminosalicylates, corticosteroids and immunomodulators) and by the biologic therapy. Currently it’s used the step-up approach, therefore, the immunomodulatory and biologics are used only when a inadequate response occurs or the patients intolerance to the conventional therapy, with the exception of patients that have a more hostile prognosis, which the benefits from a more aggressive initial treatment exceed the risks associated with them. Currently are approved for the Inflammatory Bowel disease the inhibitors of TNF-α (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol) inhibitors of interleukin (Ustekinumab) and integrin antagonists (Vedolizumab, Natalizumab). The use of biologics allows the mucosal healing, reducing the complications resulting from the disease, the hospitalizations and the need for surgery, allowing this way for the patient’s life quality to improve significantly. Despite the immense advantages associated to biologics there are many challenges such as inadequate responses and treatment failures, therefore its essential the implementation of a laboratory monitoring program, in which it’s performed a monitoring drug levels and the respective antidrug antibodies, that ensures the effectiveness of the treatment and the rational use of this therapy. Currently there are several biologics in development for the inflammatory bowel disease, being that most of the new molecules aim at activating the T cells, adhesion molecules or proinflammatory cytokines.

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Dissertations / Theses on the topic 'Estrogenos (antagonistas e inibidores)'

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