Academic literature on the topic 'Etude conformationnelle par RMN lH'

La relaxation du 1 3c nous fournit des informations sur la dynamique des proteines. La nature des mouvements dans les proteines est mal connue, neanmoins, il est generalement admis qu'ils aident a la reconnaissance mutuelle entre molecules ainsi qu'a la catalyse enzymatique. Grace au developpement de techniques rmn permettant d'enregistrer plus rapidement les parametres de relaxation, nous avons entrepris l'etude dynamique de differents peptides. Pmp-d2 (35 residus) a ainsi ete etudie en fonction de la temperature ; pmp-c (36 residus), presentant 35% d'homologie avec le precedent mais naturellement fucosyle. L'etude des deux formes glycosylee ou non de ce peptide revele que le fucose ralentit la frequence des mouvements du peptide et pas uniquement de la region a laquelle il est attache. L'etude de pmp-d2 met en valeur la complexite des mouvements animant un peptide. Enfin, un dernier chapitre est consacre a l'analyse conformationnelle de petits peptides, fragments de proteines. De tels fragments sont souvent etudies pour des raisons pratiques. Ils sont facilement synthetisables et leur analyse conformationnelle est plus facile et plus rapide. Neanmoins, des fragments, isoles de leur environnement proteique, n'ont souvent pas une conformation bien definie.

Ce travail porte sur l'étude de la régiosélectivité d'addition de carbanions en alpha de nitrile sur des composés carbonylés alpha-bêta éthyléniques dans le but de réaliser la synthèse de composés carbonylés gamma fonctionnalisés. Dans le premier chapitre, nous avons montré que l'addition du dérivé lithié du pyridyl-3 acétonitrile sur diverses énones conduit dans le tétrahydrofuranne après protonation exclusivement aux adduits 1,4. Les cétones bicycliques obtenues présentent une jonction de cycle cis tandis que la stéréochimie cis ou trans des cyclanones-2,3 disubstituées est orientée par le contrôle cinétique ou thermodynamique de la protonation des énolates. L'addition 1,2 de ce carbanion sur le méthyl-3 butène-2 al est réalisée dans le tétrahydrofuranne tandis que l'addition 1,4 est observée sous contrôle thermodynamique en présence d'hexaméthylphosphorotriamide ou d'éthérate de trifluorure de bore. Dans le second chapitre, nous avons réalisé les additions régiosélectives des anions lithié et potassé du N-diméthylammophénylacétonitrile et lithié de l'(éthoxy-éthoxy) phénylacétonitrile (équivalents de benzoyle) sur divers aldéhydes insaturés. Notre étude a porté sur 1'tnfluence de la nature des réactifs, du solvant, du cation, des acides de Lewis et des conditions réactionnelles sur la régiosélectivité et la stéréosélectivité de cette addition. Nous avons mis au point une méthodologie permettant d'accéder aux cétoaldéhydes et aux cétoalcools allyliques, d'obtention généralement délicate, que nous avions appliquée à la synthèse de composés optiquement actifs dont la formation est discutée. Dans le troisième chapitre, l'étude de la décyanation réductrice d'un aminonitrile modèle par divers borohydrures a été réalisée afin d'accéder aux aminoaldéhydes et ammoalcools allyliques. Suivant l'agent réducteur, l'amine attendue est accompagnée du complexe stable amine-borane en proportions variables. L'application de cette méthodologie aux adduits 1,4 a conduit à l'aminoalcool correspondant ; l'adduit 1,2 subit une rétrocondensation
This work deals with the regioselectivity of addition of alpha nitrile carbanions on unsaturated carbonyl compounds in the aim of synthesizing gamma functionalized carbonyl compounds. In the first chapter, we have shawn that the addiion of lithiated 3-pyridylacetonitrile to various enones in tetrahydrofurane, followed by protonation, leads exclusively to 1,4 adducts, the bicylcic ketones are Cis ring fused. The cis or trans stereochemistry of the 2,3-disubstituted cyclanones depends on the protonation of enolates under kinetic or thermodynamic control. The 1,2 addition of this anion on 3-methyl 2-butene 1-al is performed in tetrahydrofurane whereas 1,4 addition is observed under thermodynamic control in the presence of hexamethylphosphoramide or trifluoroboron etherate. In the second chapter, we have realized regioselective additions of lithiated and potassiated dimethylaminophenylacetonitrile and lithiated (ethoxy-ethoxy) phenylacetonitrile (latent benzoyl equivalents) on various unsaturated aldehydes. Our study centers on the influence of the nature of the reactants, solvents, cations, Lewis acids, and experimental conditions on the regio and stereoselectivities of these additions. A methodology leading to ketoaldehydes and keto allylic alcohols, usually difficult to obtain, was improved and applied to the synthesis of optically active compounds. In the third chapter, the reductive decyanation by different borohydrides was studied on an aminonitrile model with the aim of accessing to aminoaldehydes and aminoallylic alcohols. The desired free amine is accompanied by various amounts of stable amine-borane complexe according to the reducing agent. This methodology, applied to 1,4 adducts, leads to the corresponding aminoalcohols while retrocondensation occurs from the1,2 adducts

L'analyse conformationnelle et dynamique a ete realisee sur des fragments de pectines, le dimere de l'acide digalacturonique et l'arabinobiose d'une part, et des triribonucleotides, r(acc) et r(aac) d'autre part par une approche combinee de resonance magnetique nucleaire et modelisation moleculaire. L'ensemble des conformeres privilegies issus de la mecanique moleculaire a ete valide par les simulations des donnees de rmn (constantes de couplage et volumes noesy) en utilisant pour ce dernier parametre differents modeles physiques pour tenir compte de la flexibilite moleculaire. Les calculs realises a trois temperatures pour les oligoribonucleotides donnent une estimation approximative du degre d'empilement qui reproduit assez correctement celui determine par la spectroscopie optique (uv et dichroisme circulaire). Les parametres de relaxation (temps de relaxation longitudinale et constantes de vitesse de relaxation croisee) qui conduisent aux temps de reorientation moleculaire, aux temps de correlation et amplitude des mouvements internes reproduisent le comportement dynamique en solution de ces oligomeres. En parallele, les parametres des mouvements internes sont mis en evidence par des simulations de trajectoires de dynamique et conduisent a situer ceux-ci sur la meme echelle de temps que le mouvement global. Une approche de l'etude de polysaccharides natifs est abordee par rmn pour etablir l'architecture des pectines. Des analyses realisees a partir de mesures quantitatives en rmn du proton et du carbone sur des solutions de concentration croissante d'apg permettent d'evaluer les regions desordonnees des structures helicoidales. Enfin, l'etude d'un polysaccharide pectique du bois de peuplier en fonction des cycles saisonniers amene a suivre une variation de la composition en oses au cours des saisons. Une etude preliminaire sur un octamere r(gcuacggc) est enfin presentee, etude dont le but est d'elucider les comportements dynamiques des tetraboucles

Dans le systeme nerveux central, l'acide glutamique a une action depolarisante et excitatrice sur les neurones du cerveau d'ou son nom d'acide amine excitateur (eaa). L'acide glutamique est tres important dans la transmission synaptique et joue un role important dans des processus essentiels tels l'apprentissage et la memoire. Il est aussi implique dans les maladies neurodegeneratives comme la maladie d'alzheimer ou huntington car l'acide glutamique est une toxine endogene des plus puissantes. Les recepteurs de l'acide glutamique sont classes en deux types : les ionotropiques (nmda, ka. . . ) et les metabotropiques (mglur1 a mglur8 classes en trois groupes i-iii). Dans ce contexte, nous avons effectue une analyse conformationnelle de derives cycliques ou methyles de l'acide glutamique par rmn (resonance magnetique nucleaire) et modelisation moleculaire. L'etude en solution (rmn) a permis de caracteriser l'ensemble des structures des ligands pour lesquels nous possedons des donnees pharmacologiques sur les recepteurs glutamatergiques. La dynamique moleculaire nous a permis leurs constructions graphiques en 3d et la generation de familles conformationnelles. L'analyse conformationnelle comparee entre les differentes structures representantes d'un meme ligand et la superposition des differents agonistes communs au meme recepteur nous a permis de definir le pharmacophore d'un recepteur specifique et d'etablir une relation structure(conformation)-activite.

Le mecanisme de la coagulation sanguine est un mecanisme fort complexe, de maturation proteique, qui fait intervenir une cascade de reactions enzymatiques et notamment des carboxylations vitamine k dependante de residus glu en gla. La reaction de carboxylation se fait en presence de la carboxylase (une enzyme transmembranaire), de la vitamine k, de co#2 et de dioxygene. En l'absence, de preparation purifiee de carboxylase, une approche passant par l'elaboration de substrats ou d'inhibiteurs peut permettre de mieux definir les caracteristiques du site actif de la carboxylase. Dans ce contexte, nos recherches se sont orientees sur l'elaboration d'analogues de l'acide glutamique dont les conformations figees n'explorent qu'une partie de l'espace conformationnel du glu. De petits analogues box-x-ome (ou x est un analogue cyclopentanique, cyclohexanique ou lineaire methyle) ont ete utilises. Ces analogues presentent tous une activite biologique differente et graduelle, certains d'entre eux sont substrats, d'autres sont des inhibiteurs competitifs du substrat boc-glu-ome. Ces resultats biologiques nous ont incites a realiser une etude conformationnelle par rmn (resonance magnetique nucleaire) et modelisation moleculaire. Celle-ci a permis de determiner la nature des differentes conformations de ces analogues en solution. Ce travail met en evidence les zones de l'espace explorees par les groupements nh-boc, co#2me et co#2#-. La comparaison entre les conformations obtenues et l'activite biologique de tous ces analogues a donne les points d'ancrage favorables, pour une premiere reconnaissance, entre le co#2#- et le site actif de l'enzyme

L'echec d'une chimiotherapie dans le traitement d'un cancer est souvent du au phenomene de resistance multi-drogues (mdr) dans lequel se trouve implique la proteine gp 170 (p-gp). Le n,n'-diallyl-6-2,2-bis-(4-fluoro-phenyl)-ethylamino-piperidin-1-yl-1,3,5 triazine-2,4-diamine bis methanesulfonate (s9788) developpe par les laboratoires servier a presente une activite modulatrice interessante. Afin de tenter de mettre en evidence une relation structure activite, une analyse structurale et conformationnelle de ce compose a ete effectuee par rmn #1h, #1#3c et #1#5n en comparaison avec une serie de composes analogues, en particulier le n,n'-diallyl-6-4-bis-(4-fluoro-phenyl)-methyl-piperazin-1-yl-1,3,5 triazine-2,4-diamine bis methanesulfonate (s2620) dont l'activite biologique est nettement plus faible. Des structures a l'etat solide ont ete determinees par rx. Tous ces composes presentent les caracteristiques communes suivantes: les azotes lies a la triazine se trouvent strictement dans l'etat d'hybridation sp#2 et la barriere de rotation autour des liaisons entre ces azotes et les carbones de la triazine est donc tres elevee. Le rotamere qui devient majoritaire pour les bases a basse temperature et qui est hautement privilegie a toutes temperatures lorsque la protonation intervient sur la triazine est celui qui est observe a l'etat cristallin. Le site de protonation sur la triazine est l'azote situe dans le plan median. L'etude des temps de relaxation longitudinale montre que les chaines amino-allyle ont une grande rigidite. Le compose s9788 possede en outre les particularites suivantes: un site amine protone au ph physiologique une conformation unique pour le cycle piperidine ce qui confere a cette molecule une grande rigidite, cette caracteristique semblant etre tres importante pour l'activite biologique

Des oestrogenes (19-nor-steroides) ont ete fonctionnalises regio et stereoselectivement en position 9 ou 12 par des groupements cyano et azido qui par reduction ulterieure conduisent a des fonctions aminees. L'introduction directe et stereoselective de tels groupements sur les cycles b et c des oestrogenes presente un reel interet en pharmacologie, permettant en effet d'envisager leur utilisation comme inhibiteur de systemes enzymatiques impliques dans la biosynthese des hormones steroides. L'activite biologique d'une molecule etant liee a sa stereochimie et a sa conformation, une etude rmn de ces nouveaux produits et de leurs molecules modeles (non substituees) a ete realisee a haut champ (500 mhz) en utilisant les techniques de rmn a une et deux dimensions. Un critere primaire a ete choisi pour caracteriser de maniere certaine la stereochimie de chaque produit synthetise. Dans le cas des molecules substituees en position 9, il s'agit de la multiplicite du proton h8. Dans le cas des derives substitues en position 12, c'est la mise en evidence d'effets dipolaires (effet overhauser nucleaire: noe) entre le methyle 18 et le proton h12 qui a ete retenue. L'etude de la conformation des molecules modeles determinee a l'etat solide (donnees rx), par modelisation (am1) et en solution (rmn #1h) montre que les variations des constantes de couplage entre protons sont representatives de toute modification de la conformation des cycles b, c et d (ouverture ou fermeture des angles diedres internes). Les modifications de la conformation ont ete examinees apres substitution en position 9 ou 12 par modelisation et rmn. L'effet le plus important est observe lorsque la substitution est effectuee en position 9 alpha par des groupements volumineux. Il concerne le cycle b qui evolue d'une forme demi-chaise a une forme sofa. Enfin des criteres secondaires sont degages concernant l'influence de la position des substituants sur les deplacements chimiques des noyaux #1h ou #1#3c voisins. Ces criteres peuvent etre utilises comme diagnostic dans une serie de composes dans la mesure ou d'autres substituants ne sont pas susceptibles d'intervenir egalement

Le travail presente decrit la synthese d'oligoribonucleotides par la methode au phosphotriester en solution et sur support solide. Les fonctions des nucleosides de depart ont ete protegees par des groupements acyles pour les amines des bases heterocycliques, le dimethoxytrityle pour l'hydroxyle en 5 du ribose et le benzoyle pour les hydroxyles en 2 et 3 des unites terminales. Deux groupements ont ete etudies pour la protection de la fonction alcool en 2 du ribose; nous avons envisage l'utilisation du methoxy-4 benzyle mais, devant les difficultes rencontrees quant a son clivage, nous avons opte pour un autre groupement, le benzoyle. En combinaison avec les groupements protecteurs mentionnes, il a permis dans un premier temps la realisation de l'octamere (ua)4 en phase liquide avec succes puis la preparation de quatre hexameres methyles. Appliquee a la technique sur support solide, cette strategie a conduit a la synthese de trois fragments d'arn (au)4, 6 et 8 dont la conformation a ete caracterisee par spectroscopie ir. L'etude par rmn des hexameres methyles et de cguacg a montre que l'influence de la methyl-5 cytosine est sequence-dependante; pour cgm#5cgcg, cam#5cgug et dans une certaine mesure cgcgm#5cg, elle favorise a temperature ambiante et a 0,1m nacl la formation d'une structure en appariement decale de deux residus comportant une mini-boucle a chaque extremite; pour cguam#5cg, une telle structure ne comporterait que des mesappariements et on observe une conformation de type a. Cette etude est une contribution a la comprehension du role des bases modifiees dans les molecules d'arn in vivo