Academic literature on the topic 'Fibrose cardiaque'

Ce travail de thèse avait pour objectif d'évaluer l'intérêt des peptides collagéniques sanguins dans différentes populations à haut risque de développer une insuffisance cardiaque (patients présentant une obésité abdominale ou en post-infarctus du myocarde) ou déjà symptomatiques (post-infarctus du myocarde). En effet la fibrose myocardique est un élément essentiel de l'évolution péjorative de l'insuffisance cardiaque.Ces travaux ont permis de montrer la pertinence clinique des dosages sanguins des peptides collagéniques tout au long du processus de l'insuffisance cardiaque : du stade asymptomatique aux stades symptomatiques. Nous avons mis en évidence, à travers l'expression des peptides collagéniques que : 1/ des patients asymptomatiques ayant une obésité abdominale présentent un remodelage cardiaque précoce tant structurel que fonctionnel (augmentation de la masse ventriculaire gauche, dysfonction diastolique associée au PIIINP) : R2C2 Study. 2/ le ratio PIIINP/ICTP ≤ 1, mesuré 1 mois après un infarctus, est indépendamment associé à la survenue d'un remodelage ventriculaire gauche à un an et améliore la prédiction de survenue d'évènements cardiovasculaires (décès cardiovasculaires et hospitalisation pour décompensation cardiaque) à 3 ans : REVE-2 study. 3/ les antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes (éplérénone), traitement anti-fibrotique par excellence, sont efficaces et sûrs (hyperkaliémie et insuffisance rénale) chez des patients à haut risque de remodelage et de complications: EMPHASIS-HF study. Ce travail doit conduire à la validation dans d'autres populations du rôle prépondérant de la fibrose mais surtout au bénéfice thérapeutique des classes anti-fibrotiques dans l'insuffisance cardiaque<br>No abstract available

L’AMPK est un senseur métabolique qui phosphoryle de nombreux substrats afin de maintenir l’homéostasie énergétique cellulaire. Dans le cœur, un rôle protecteur de l’AMPK a été montré dans des modèles pathologiques, néanmoins la spécificité cardiaque, métabolique et sexuelle des effets protecteurs de l’AMPK n’a pas été complètement élucidée. Nous avons donc généré un modèle de souris invalidées pour l’AMPKalpha2, l’isoforme majoritaire dans le cœur. Cette délétion est induite spécifiquement dans le cœur et à l’âge adulte après injection de tamoxifène. A l’état basal, la délétion de l’AMPKalpha2 a induit une dysfonction systolique progressive du ventricule gauche et le développement d’une fibrose cardiaque uniquement chez les souris mâles. Seize semaines après induction de la délétion, ces altérations cardiaques sont associées à une diminution de la respiration mitochondriale initiée par le complexe I de la chaîne respiratoire qui pourrait être liée au réarrangement des espèces de cardiolipides et à l’augmentation de la proportion de complexe I non intégré dans des supercomplexes observés chez ces souris mâles KO. Ces effets induits par la délétion de l’AMPKalpha2 ne sont pas observés chez les femelles KO mais la fibrose cardiaque et le remodelage des cardiolipides ont été retrouvés chez des souris femelles KO ayant subi une ovariectomie. Ces résultats montrent aussi une implication de l’AMPK dans la régulation de la fibrose cardiaque et de la composition en cardiolipides de la membrane mitochondriale et mettent également en avant un dimorphisme sexuel qui pourrait être en partie dû aux hormones femelles. Une étude comparable dans un modèle pathologique est en cours d’analyse afin de préciser les effets cardioprotecteurs de l’AMPK<br>AMPK is a metabolic sensor which phosphorylates a various number of substrates in order to maintain cellular energetic homeostasis. In the heart, a protective role of AMPK has been demonstrated in pathological models, nevertheless the tissue, the metabolic and the sexual specificity of those effects has not been fully investigated. Thus, we generated a mice model of AMPKalpha2 deletion, the major cardiac isoform, specifically induced in the heart and at adult age after tamoxifen injection. At basal condition, AMPKalpha2 deletion lead to a progressive systolic dysfunction of the left ventricle and to the development of fibrosis only in males. Sixteen weeks after the deletion induction, these alterations were associated to a decrease of the mitochondrial respiration initiated by complex I of the observed in these KO male mice respiratory chain which could be linked to a cardiolipin species remodeling and to an increase of complex I proportion which is not integrated in supercomplexes. These effects induced by AMPKalpha2 deletion were not observed in KO female mice; however the cardiac fibrosis and the cardiolipins remodeling were found in KO female mice with ovariectomy. These last results tend to confirm an involvement of AMPK in fibrosis regulation and membrane cardiolipin composition and highlight a sexual dimorphism which could be due to female hormones. Analysis of a similar study in a pathological model is ongoing in order to specify the AMPK cardioprotective effects

La galectine-3 (Gal-3) est biologiquement liée au processus d'inflammation et de fibrose dans l’insuffisance cardiaque (IC). Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) a été largement démontré comme exerçant des effets profibrotiques, prohypertrophiques et pro-inflammatoires dans la pathophysiologie de l’IC. En outre, il existe des preuves expérimentales que Gal-3 et SRAA peuvent interagir dans le développement des dommages cardiovasculaires dans des modèles d’hypertension. Cependant, une telle interaction n'a pas été étudiée dans un contexte de dysfonction ventriculair gauche (VG). Nous avons donc cherché à tester les hypothèses suivantes: 1. La Gal-3 participe aux mécanismes de la fibrose cardiaque et du remodelage tissulaire médiés par l'aldostérone dans un modèle murin de dysfonction du VG; 2. Le niveau de Gal-3 est associé au développement du remodelage du VG et de la fibrose et peut prédire les effets des l'antagonistes neurohormonaux chez les patients atteints d'IC chronique due à une cardiomyopathie dilatée non ischémique (CMDNI). Méthode 1. Des souris mâles adultes atteintes d'hyperaldostéronisme cardiaque spécifique ont été soumises à des injections sous-cutanées d'isoprotérénol (200 mg/kg x 2/jour pendant deux jours), puis randomisées pour recevoir un placebo, un inhibiteur de Gal-3 (modified citrus pectin, MCP), un antagoniste de récepteurs aux minéralocortïcoides (canrenoate de potassium) ou l’association de deux (MCP+canrenoate) pendant 14 jours. 2. Nous avons recruté 150 patients avec un diagnostic de CMDNI. Tous les patients ont bénéficié d'une évaluation clinique et biohumorale, incluant le dosage de Gal-3, l'échocardiographie, et une imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) contrastée pour l'évaluation des volumes et de la fibrose par le late gadolinium enhancement (LGE). Une plus petite cohorte de 70 patients a également reçu un dosage de soluble suppression of tumorigenicity protein 2 (sST2) à l’inclusion, et une IRM de suivi à 24 mois pour l'évaluation du remodelage inverse du VG, définie comme une augmentation de &gt;10% de la fraction d’ejection du VG ou une diminution de 10% du volume diastolique du VG indexé. Résultats L’isoprotérénol a induit une diminution rapide et persistante de la fonction systolique du VG chez la souris, qui a été nettement améliorée par le traitement au MCP ou canrenoate. Le MCP et le canrenoate ont également prévenue l'hypertrophie et la fibrose cardiaques ainsi que l’augmentation de l'expression de gènes impliqués dans la fibrogénèse (Coll-1 et Coll-3) et l'infiltration de macrophages (CD-68 et MCP-1). L'utilisation combinée du MCP et canrenoate a entraîné des effets additifs sur l'hypertrophie cardiaque, l'inflammation et la fibrose, comparativement au MCP ou au canrenoate seul. Dans notre cohorte de patients avec CMDNI, la valeur médiane de Gal-3 était de 14,4 ng/mL; le LGE a été observée chez 106 patients. Les patients ayant un LGE positif avaient un taux de Gal-3 plus élevée que ceux qui n'en avaient pas (p=0,006). Après analyse multivariée suel la Gal-3, le sexe, l’ancienneté del la cardiopathie et la fraction d’éjection du ventricule droit sont des facteurs prédicteurs indépendants de la présence de LGE. L’IRM de suivi a montrée que 35 patients présentaient un remodelage inverse. L’analyse multivariée met en evidence Gal-3 comme un prédicteur indépendant du remodelage inverse contrairement au sST2. Conclusion La Gal-3 participe à des mécanismes de lésions myocardiques médiées par l'aldostérone dans un modèle murin de IC. De même, dans un cadre clinique de CMDNI, Gal-3 semble être associée à la fibrose du VG et à l'évolution du remodelage cardiaque, en identifiant éventuellement le sous-ensemble de patients avec une réponse plus prononcée à l'antagonisme neuro-hormonal pharmacologique<br>BackgroundGalectin-3 (Gal-3) is biologically linked to the process of inflammation and fibrosis in heart failure (HF). The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) has been largely demonstrated to exert profibrotic, prohypertrophic and proinflammatory effects in the pathophysiology of HF. Further, there is initial experimental evidence that Gal-3 and RAAS may interplay in the development of cardiovascular damage in hypertensive models. However, such interaction has not been investigated in the setting of left ventricular (LV) dysfunction and HF. We aimed therefore to test the following hypotheses:1. Gal-3 participates in the mechanisms of aldosterone mediated cardiac fibrosis and tissue remodeling in a murine model of LV dysfunction;2. Gal-3 level is associated with the development of LV remodeling and fibrosis and can predict the effects of neurohormonal antagonism in patients with chronic HF due to non-ischemic dilated cardiomyopathy (NIDCM).Methods1. Adult male mice with cardiac-specific hyperaldosteronism (AS) underwent isoproterenol subcutaneous injections (200 mg/kg x 2/day over two days), to be then randomized to receive placebo, a Gal-3 inhibitor (modified citrus pectin, MCP), an aldosterone antagonist (potassium canrenoate), or MCP+canrenoate for 14 days.2. We enrolled 150 patients with a diagnosis of NIDCM. All patients underwent a comprehensive clinical and biohumoral evaluation, including Gal-3 assay, 2-D echocardiography, and a contrast-enhanced cardiac magnetic resonance (CMR) for the assessment of LV volumes and fibrosis by the late gadolinium enhancement (LGE) technique. A smaller cohort of 70 patients also received soluble suppression of tumorigenicity protein 2 (sST2) assay at baseline as well as a follow-up CMR after 24 months for the evaluation of LV reverse remodeling, defined as a &gt;10 percentage units increase in LV ejection fraction or a &gt;10% decrease in LV end-diastolic volume indexed.ResultsIsoproterenol induced a rapid and persistent decrease in LV systolic function which was markedly improved by treatment with either MCP or canrenoate. MCP and canrenoate also reduced cardiac hypertrophy and fibrosis and the expression of genes involved in fibrogenesis (Coll-1 and Coll-3) and macrophage infiltration (CD-68 and MCP-1). The combined use of antagonists of Gal-3 and aldosterone resulted in enhanced effects on cardiac hypertrophy, inflammation, and fibrosis, when compared to MCP or canrenoate alone. In our cohort of NIDCM patients, median Gal-3 value was 14.4 ng/mL; LGE was detected in 106. Patients with LGE had higher Gal-3 than those without (p=0.006). Among univariate predictors of LGE, Gal-3 maintained its predictive value at multivariate analysis, together with sex, hypertension, disease duration and right ventricular ejection fraction. At follow-up CMR, 35 patients showed reverse remodeling. Gal-3, but not sST2 resulted as an independent predictor of LV reverse remodeling at multivariate analysis.ConclusionGal-3 participates in mechanisms of aldosterone-mediated myocardial damage in murine model of HF. Likewise, in the clinical setting of NIDCM, Gal-3 seems to be associated with LV fibrosis and to the evolution of cardiac remodeling, possibly identifying the subset of patients with a more pronounced response to pharmacological neurohormonal antagonism

L'ANP est une hormone cardiaque libérée lors de l'insuffisance cardiaque. Les fibroblastes cardiaques, responsables de la synthèse des composants de la matrice extracellulaire (MEC), acquièrent dans les conditions pathologiques la capacité de se différencier en myofibroblastes, conduisant ainsi à une fibrose cardiaque. Les mécanismes de régulation impliquant l'ANP et ses récepteurs (NPR) restent peu connus et font l'objet de ce travail. Les fibroblastes ventriculaires ont été isolés à partir de coeurs de rats Wistar et mis en culture afin d'induire leur différenciation. Les cultures ont ensuite été soumises à différents traitements impliqués dans la voie ANP/NPR. L'ANP diminue le taux de prolifération, la migration cellulaire, et la sécrétion de collagène des myofibroblastes. Cet effet est mimé par le 8-Br-GMPc. L'analyse protéomique et génomique a permis de confirmer la présence des récepteurs natriurétiques A et B dans nos cellules. Par ailleurs, l'expression de dix isoformes de phosphodiestérases dans les myofibroblastes a été révélée par un criblage génomique. L'inhibition non sélective de ces phosphodiestérases provoque une diminution de la prolifération et de la sécrétion de collagène. Enfin, les concentrations intracellulaires de GMPc et d'AMPc ont été trouvées augmentées en présence de l'ANP. En parallèle, la caractérisation des courants ioniques présents sur les myofibroblastes a montré une absence des courants sodique rapide et potassique ATP-dépendant. Cette étude montre le rôle de la voie ANP/NPR/GMPc dans la modulation des propriétés fibroblastiques et illustre la complexité des processus de différenciation cellulaire au cours de la fibrogenèse cardiaque<br>ANP is a cardiac hormone released during heart failure and acts as a regulator of the extracellular matrix (ECM). Cardiac fibroblasts are responsible for the synthesis of ECM components and acquire under pathological conditions the capacity to differentiate into myofibroblasts, leading to cardiac fibrosis. Regulatory mechanisms involving ANP and its receptors (NPR) are poorly known and make the subject of our work. Ventricular fibroblasts were isolated from Wistar rat hearts and cultured to induce differentiation. The cultures were then subjected to various treatments involved in the ANP/NPR pathway. ANP decreases the proliferation rate, cell migration and collagen secretion. This effect was mimicked by 8-Br-cGMP. In addition, genomic and proteomic analysis confirmed the presence of the natriuretic receptor A and B in our cells. Furthermore, the expression of ten phosphodiesterases isoforms in the myofibroblasts was revealed by genomic screening. The non-selective inhibition of these phosphodiesterases causes a decrease in the proliferation and secretion of collagen. Finally, the intracellular concentrations of cAMP and cGMP were increased in the presence of ANP. In parallel, the characterization of ionic currents present in myofibroblasts revealed the absence of rapid sodium and potassium ATP-dependent currents. This study shows the role of the ANP/NPR/cGMP pathway in modulating fibroblast properties and exposes the complexity of the cell differentiation process during cardiac fibrogenesis

La fibrose cardiaque fait le lit des arythmies cardiaques, qu’elles soient atriales ou ventriculaires. L’IRM est devenue un outil non invasif indispensable pour diagnostiquer la présence de fibrose au niveau cardiaque, mais offre également des informations pronostiques, ainsi que pour le suivi des patients atteints de fibrillation auriculaire (FA), notamment persistante. La technique de référence reste le rehaussement tardif après injection de gadolinium, permettant de révéler des régions localisées de fibrose. Notre travail a consisté en la mise au point d’une technique non invasive (par la mesure du T2 avec IRM à haut champ à 11,75 T) afin de quantifier la fibrose myocardique interstitielle diffuse dans un modèle de souris diabétiques. La fibrose a été significativement corrélée à une survenue plus importante des arythmies ventriculaires en comparaison avec un groupe de souris contrôles. L’étape suivante a été de transposer cette technique de mesure de T2 en IRM clinique chez des patients devant bénéficier d’une procédure d’ablation de FA. La deuxième technique, cette fois-ci invasive pour évaluer la fibrose (notamment atriale) pour les patients atteints de FA est la cartographie de voltage au niveau de l’oreillette gauche. Nous avons utilisé un nouveau système de cartographie à ultra-haute définition afin de quantifier la fibrose (zones cicatricielles denses) correspondant aux régions dont les signaux enregistrés avaient une amplitude bipolaire inférieure à 0,015 mV, soit très en deçà des seuils précédemment rapportés concernant la fibrose<br>Fibrosis represents the main substrate for cardiac arrhythmias, either atrial or ventricular. MRI has become a critical tool to not only diagnose the presence of cardiac fibrosis, but also provides important informations on the prognosis and the follow-up of patients with atrial fibrillation (AF), especially in its persistent type. The gold standard is the Late Gadolinium Enhancement, allowing to reveal localized regions of fibrosis. Our study reported a technique for non invasive quantification of interstitial diffuse ventricular fibrosis in diabetic mice (T2 measurement high field MRI at 11,75 T). This fibrosis was significantly correlated to the occurrence of ventricular arrhythmias in comparison with the control group. The next step was the transposition of this T2 measurement with MRI in the clinical setup of patients who undergo an AF ablation procedure. The second technique for atrial fibrosis assessment for patients suffering from AF is the invasive realization of left atrial voltage mapping. A new ultra-high definition system was used to quantify the fibrosis (dense scar) in regions with bipolar amplitude electrograms of less than 0,015 mV. This cutoff was far lower than the previously published definition of the dense scar in the literature (&lt; 0,1 mV)

La cardiomyopathie dilatée (CMD) est caractérisée par une fraction d’éjection (FE) réduite, une fonction systolique altérée, une désorganisation de la matrice extracellulaire et des défauts métaboliques. Dans différents modèles de CMD, le niveau d’expression de la nicotinamide riboside kinase 2 (Nmrk2) impliquée dans la synthèse du NAD, un coenzyme majeur du métabolisme énergétique et une molécule de signalisation, est augmenté. NMRK2 est identique à « Muscle Integrin Binding Protein » se liant à l’hétérodimère intégrine β1/α7. Le rôle de Nmrk2 dans le cœur n’est pas connu. Les souris Nmrk2-KO jeunes développent une réponse hypertrophique concentrique normale en réponse à l’angiotensine II et à la constriction aortique. Les échocardiographies jusque 8 semaines post-TAC et au cours du vieillissement à l’état basal, montrent une diminution plus sévère de la FE et un développement de CMD. Les RT-QPCR montrent une augmentation du niveau d’expression de l’isoforme lente β de myosine. NMRK2 n’est pas requise pour maintenir le taux de NAD dans le cœur en réponse aux traitements pro-hypertrophiques et à un âge jeune. Par contre, au cours du vieillissement, les niveaux d’expression de Nmrk1 et Nampt sont diminués et à 24 mois, le NAD myocardique est réduit de 50% chez les souris Nmrk2-KO. A ce même âge, le complexe α7β1 est réduit. Les analyses histologiques montrent un défaut du dépôt de la laminine, la présence d’une fibrose et un élargissement de l’espace intercellulaire chez le mutant Nmrk2-KO. NMRK2 est requise pour préserver la fonction et la structure cardiaque et l’homéostasie du NAD à un âge avancé. Des composants moléculaires modulant sa voie pourraient être une option thérapeutique<br>Dilated cardiomyopathy (DCM) is a severe heart disease characterized by reduced ejection fraction, altered systolic function, extracellular matrix disorganization and metabolic defects. In different mice models of DCM, the expression of the nicotinamide riboside kinase 2 (Nmrk2) implicated in the synthesis of NAD, a major coenzyme in energy metabolism and a signaling molecule, is increased. NMRK2 is similar to the muscle integrin binding protein (MIBP) that binds to the integrin α7β1 heterodimer. The role of Nmrk2 in the heart is unknown. Young Nmrk2-KO mice develop a normal cardiac hypertrophic response to angiotensin-II exposure and transverse aorta constriction (TAC) but follow-up echocardiography until 8 weeks post-TAC and during aging from 5 to 24 months revealed a more severe decrease in the EF and the development of a DCM phenotype. RT-qPCR analysis of cardiac mRNAs showed an increase in the slow, cardiac, β myosin heavy chain isoform starting at 12 months. NMRK2 was not essential to maintain myocardial NAD levels in response to pro-hypertrophic treatments and in young adults. However Nmrk1 and Nampt expression level declined strongly with aging and Nmrk2-KO mice displayed a 50% reduction in myocardial NAD levels at 24 months. The α7β1 integrin complex was repressed at this age. Immunofluorescent analyses and electron microscopy revealed a defect in laminin deposition and enlarged intercellular space in the Nmrk2-KO heart. The Nmrk2 gene is required to preserve cardiac function and structure during aging and becomes indispensable for maintaining NAD at late age. Molecular characterization of compounds modulating this pathway could give future therapeutic prospect

La cartographie du temps de relaxation longitudinale T1 est une technique d'IRM quantitative pour caractériser les tissus myocardiques. Plusieurs études ont déjà montré la corrélation entre la mesure de T1 et la présence de fibrose. Celle-ci est souvent observée dans les pathologies cardiaques telles que les cardiomyopathies ou l'infarctus du myocarde. Cependant, l'acquisition d'une carte T1 du coeur reste techniquement difficile. Actuellement, la quantification T1 du myocarde humain est réalisée en apnée à l'aide de séquences 2D qui sont spécifiques aux constructeurs et donc peu disponibles. Afin de pallier aux limitations de ces séquences, nous proposons une méthode basée sur une séquence 3D clinique. Cette technique, utilisant la variation des angles de bascule avec intégration d'une correction B1, a été adaptée pour une utilisation en imagerie cardiaque. Des essais sur fantôme ont permis de sélectionner les paramètres optimaux et de montrer la reproductibilité de la méthode. Puis, une étude sur volontaires sains a permis de valider la méthode en double synchronisation (cardiaque et respiratoire). Enfin, une méthode de reconstruction intégrant des signaux physiologiques de mouvement a également été utilisée afin de faire de la quantification T1 en respiration libre et de diminuer le temps d'acquisition. Les valeurs de T1 myocardique sur volontaires sont comprises entre 1289 ± 66 ms et 1376 ± 43 ms, correspondant aux valeurs de la littérature. Ces travaux ouvrent la voie à l'utilisation de la cartographie T1 chez les patients avec pour objectifs une meilleure caractérisation des pathologies et une meilleure adaptation des stratégies thérapeutiques<br>T1 mapping is a useful quantitative MR technique for cardiac tissue characterization. Several studies have shown that T1 measurements are correlated with fibrosis, which is observed in cardiac diseases such as cardiomyopathy or myocardial infarction. However, cardiac T1 mapping remains challenging, mainly because of long acquisition times and interference from cardiac and respiratory motions. T1 quantification on the human myocardium is generally performed on breath-hold with 2D specific sequences. Unfortunately these sequences are scanner specific and poorly available for clinical use. To overcome these limitations, we propose a new method based on a 3D clinical sequence. This technique, using a variable flip angle approach that integrates B1 correction, was adapted in cardiac imaging. Phantom tests were used to select the optimal parameters and to show the method reproducibility. Then, the method was validated with a volunteer study using double synchronization (cardiac and respiratory). Moreover, a reconstruction method integrating physiological signals of motion was also used to perform T1 quantification in free breathing and to reduce the total acquisition time. The myocardial T1 values on volunteers ranged between 1289 ± 66 ms and 1376 ± 43 ms, which was in good agreement with previously published works. These studies allow the use of T1 mapping in patients with better characterization of pathologies and a better adaptation to therapeutic strategies

La cardiomyopathie dilatée est la forme la plus courante d'atteinte cardiaque associée aux myopathies d'origine génétiques. Elle est caractérisée par une hypokinésie du myocarde et une dilatation des cavités cardiaques, qui sont liés à un remodelage cardiaque important sous la forme d'une atteinte des cardiomyocytes associée à la présence de fibrose. Les DCM constituent actuellement la principale cause d'insuffisance cardiaque et de transplantation cardiaque. Parmi myopathies, 2 des formes les plus fréquemment associées à des atteintes cardiaques, sont les déficiences en titine et en dystrophine. La titine est une protéine géante qui joue un rôle crucial dans l'intégrité du sarcomère et la tension passive musculaire, notamment dans le cœur. La dystrophine, dont les mutations conduisent à la dystrophie musculaire de Duchenne est une protéine de la structure du sarcolemme indispensable au maintien de l'architecture et à l'intégrité des fibres musculaires au cours des contractions. L'objectif de l'étude était, à partir de la caractérisation de 2 modèles portant des mutations dans les 2 gènes d'intérêt, de définir des perturbations moléculaires qui pourraient être ciblées par des approches thérapeutiques. La caractérisation du muscle strié squelettique et du cœur du modèle Titine a été faite à plusieurs niveaux : morphologique, fonctionnel et moléculaire. Elle a permis de mettre en évidence un phénotype cardiaque de type cardiomyopathie dilatée avec une diminution de la fonction systolique et une importante dilatation du ventricule gauche associées à la mise en place d'un important tissu fibrotique. Le modèle dystrophine était déjà caractérisé dans la littérature. L'évaluation du transcriptome cardiaque par un séquençage de l'ARN dans les 2 modèles a permis d'identifier des cascades moléculaires communes impliquées dans l'insuffisance cardiaque. Enfin, l'effet de la modulation de ces voies sur le phénotype cardiaque du modèle Titine, le plus sévère, a été évalué par des approches pharmacologiques inhibitrices et par l'utilisation de vecteurs de transfert de gène ciblant des gènes fortement dérégulés. La modulation de ces voies a permis l'atténuation de certains paramètres de la cardiomyopathie dans le modèle titine. Ces modulations seront maintenant effectuées sur le modèle dystrophine afin de définir si les approches peuvent être généralisées et donc représenter une piste pour des approches génériques de la cardiomyopathie<br>Dilated cardiomyopathy (DCM) is the most common form of heart disease associated with genetic myopathies. It is characterized by myocardial hypokinesia and dilation of the heart chambers, which are linked to significant cardiac remodeling with cardiomyocyte damage and fibrosis. DCM is currently the leading cause of heart failure and heart transplantation. Among the myopathies, titin and dystrophin deficiencies are 2 of the most frequent forms associated with cardiac damage. Titin is a giant protein that plays a crucial role in the integrity of the sarcomere and passive muscle tension, especially in the heart. Dystrophin, encoded by DMD, is a structural protein of the sarcolemma, essential for maintaining the architecture and integrity of muscle fibers during muscle contraction. Mutations in DMD leads to Duchenne muscular dystrophy. The objective of this study was from the characterization of 2 models carrying mutations in the 2 genes of interest, to define modified molecular pathways which could be targeted by therapeutic approaches. Characterization of the skeletal muscle and heart of the titin model was made on morphological, functional and molecular levels. The characterization highlights a cardiac phenotype of DCM with decrease in systolic function and dilation of the left ventricle associated with fibrotic tissue. The dystrophin model was already characterized in the literature. The evaluation of the cardiac transcriptome by RNA sequencing in the 2 models allowed identification of common molecular cascades implicated in heart failure. Finally, the effect of modulating these pathways on the cardiac phenotype of the titin model, the most severe, was evaluated by pharmacological inhibitors and by gene transfer vectors targeting highly dysregulated genes. The modulation of these pathways allowed the decrease of some DCM parameters in the model. These modulations will now be carried out on the dystrophin model in order to define if these approaches can be generalized and therefore represent a target for generic approaches of dilated cardiomyopathy

L'objectif de ce travail est de preciser les mecanismes impliques dans l'installation de la fibrose cardiaque associee a l'hypertension arterielle induite par un traitement aldosterone-sel et au vieillissement. La fibrose etudiee par une analyse histologique, immunohistologique et videomorphometrique, est initialement perivasculaire a 1 mois de traitement aldosterone-sel puis a deux mois s'etend a l'interstitium avec une accumulation des collagenes type i et iii. Les taux des arnm ventriculaires des isocollagenes augmentent a 15 jours. Cette augmentation est prononcee a 1 mois et reste maintenue a deux mois. Ces resultats suggerent donc une regulation transcriptionnelle de la synthese de collagene. D'autre part, l'accumulation du taux des arnm des isocollagenes est observee dans les deux ventricules alors que le gene du facteur atrial natriuretique n'est stimule que dans le ventricule gauche, seul hypertrophie. Ce resultat indique que le developpement de la fibrose cardiaque depend principalement de facteurs hormonaux. Cependant, le delai entre l'augmentation plasmatique de l'aldosterone (1 jour) et les premiers signes de fibrose (15 jours) suggere que l'hormone ne stimule pas directement la synthese de collagene par les fibroblastes cardiaques. Pour explorer la chaine de reactions precoces qui pourrait etre induite par l'aldosterone dans le cur, l'expression des genes de l'atpase na/k a ete etudiee. L'expression de ces genes stimulee dans le rein, n'est pas modifiee dans le cur des rats traites de 1 a 15 jours indiquant une regulation specifique du tissu de la synthese de l'atpase par l'aldosterone. Au cours du vieillissement chez le rat, l'accumulation progressive de collagene s'accompagne d'une diminution du contenu des arnm des collagenes i et iii. Il faut donc supposer des modifications traductionnelles ou post-traductionnelles pour expliquer la fibrose cardiaque. De plus, un traitement doca-sel de deux mois n'induit pas de fibrose supplementaire chez le rat age et ne modifie pas le contenu ventriculaire en arnm des isocollagenes contrairement a ce qui observe chez le rat jeune. Ces resultats soulignent la complexite du metabolisme du collagene au cours du vieillissement et la specificite de la reponse cardiaque a l'hypertension arterielle en fonction de l'age

Le Syndrome Cardio-Rénal de type 3 (SCR-3) désigne une insuffisance cardiaque aiguë (ICA) secondaire à une agression rénale aiguë (ARA). La physiopathologie du SCR-3 est complexe et encore très mal comprise. L’objectif de ce travail de thèse est de mettre en évidence le rôle de la Galectine-3 (Gal-3), protéine impliquée dans l’inflammation, la fibrose et le remodelage cardiaque, dans un modèle murin de SCR-3. Préalablement aux travaux impliquant le rein, nous avons mis en évidence que Gal-3 était un effecteur clé du remodelage cardiaque en réponse à un stress aigu à l'isoprénaline (Vergaro et al., 2014). Dans un modèle murin d’ischémie/reperfusion rénale (IRR) avec néphrectomie du rein controlatéral nous avons montré que l’IRR induisait une dysfonction rénale transitoire (pic de créatinine et d’urée à 24h post-IRR et retour à la normale à 72h) et une élévation précoce (à 6h) de la quantité de cytokines pro-inflammatoires au niveau plasmatique. Au niveau cardiaque, on observait une augmentation de biomarqueurs d’agression (BNP et QSOX1-mRNAs) et d'inflammation (CD68, MCP1 et Galectin-3-ARNm) dans les 72h suivant l’opération. A un temps plus tardif, 28 jours, l’IR rénale induisait une inflammation et de la fibrose cardiaque et conduisait à une dysfonction cardiaque (-10% de la fraction de raccourcissement). Pour déterminer le rôle de Gal-3 dans ce modèle, des souris WT ont été traitées avec du MCP (Modified Citrus Pectin, un inhibiteur de Gal-3) avant (J-3) ou après (J+1) l’opération, et des souris KO Gal-3 ont également été utilisées. L’inhibition pharmacologique de Gal-3 (MCP) ou génétique prévenait l’augmentation plasmatique des cytokines pro-inflammatoires, l’apparition de la fibrose et de la dysfonction cardiaques à J28 post-IRR. Dans le but de valider les résultats obtenus dans ce premier modèle et de dissocier les effets cardiaques de la dysfonction rénale nous avons effectué les mêmes analyses dans un autre modèle d’agression rénale qui n’induit pas de dysfonction rénale. Ce modèle consiste en une occlusion unilatérale de l’uretère (UUO). Les résultats obtenus confirment le modèle d’agression rénale, avec l’apparition à J28 post-UUO d’une fibrose et d’une dysfonction cardiaques. Gal-3 semblait tout autant impliquée que dans le premier modèle car son inhibition par le MCP prévenait les dommages cardiaques. Par la suite, des souris WT et KO Gal-3 ont été soumises à une greffe de moelle osseuse. Les souris WT ont été greffées avec de la moelle osseuse (BM) de KO et inversement (WTKO BM et KOWT BM). Les souris chimères ainsi obtenues n’exprimaient pas (WTKO BM) ou exprimaient (KOWT BM) Gal-3 uniquement dans les cellules issues de la moelle osseuse. Ces résultats montrent que chez les WTKO BM, avec une délétion de Gal-3 spécifique des cellules issues de la moelle osseuse, l’IRR n’induisait ni fibrose ni dysfonction cardiaque à J28. L’ensemble des résultats met en évidence l’apparition d’une agression cardiaque aiguë en réponse à une agression rénale qui conduit sur le long terme à une dysfonction cardiaque, prévenues chez les souris KO Gal-3 ou les WT traitées au MCP. Ces résultats montrent que la Galectine-3, et spécifiquement la Gal-3 provenant des cellules de la moelle osseuse (probablement les macrophages), a un rôle clé dans les dommages cardiaques après agression rénale<br>The type 3 Cardio-Renal Syndrome (CRS-3) refers to an Acute Heart Failure (AHF) secondary to an Acute Kidney Injury (AKI). The pathophysiology of CRS-3 is complex and still poorly understood. The aim of this thesis is to highlight the role of Galectin-3 (Gal-3), a protein involved in inflammation, fibrosis and cardiac remodeling, in a mouse model of CRS-3.Prior to work involving the kidney, we found that Gal-3 was a key effector of cardiac remodeling in response to acute isoprenaline stress (Vergaro et al., 2014).In a murine model of renal ischemia/reperfusion (RIR) with contralateral nephrectomy we have shown that RIR induces transient renal dysfunction (peak of creatinine and urea at 24 hours post-RIR and return to normal at 72h) and an early rise (at 6h) in the amount of plasmatic pro-inflammatory cytokines. At the cardiac level, there was an increase in biomarkers of aggression (BNP and QSOX1-mRNAs) and inflammation (CD68, MCP1 and Galectin-3-mRNA) in the 72 hours following the surgery. At a later time, 28 days, renal IR induced inflammation and cardiac fibrosis and led to cardiac dysfunction (-10% of the shortening fraction). To determine the role of Gal-3 in this model, WT mice were treated with MCP (Modified Citrus Pectin, a Gal-3 inhibitor) before (J-3) or after (J+1) surgery, and Gal-3 KO mice were also used. The pharmacological inhibition of Gal-3 (MCP) or genetic, prevented the increase of plasmatic pro-inflammatory cytokines, the onset of cardiac fibrosis and cardiac dysfunction at day 28 post-RIR. In order to validate results obtained in the first model and to dissociate the cardiac effects of renal dysfunction, we performed the same analyzes in another model of renal injury that does not induce renal dysfunction. This model consists of an unilateral ureteral occlusion (UUO). The results obtained confirm the model of CRS-3, with the appearance at D28 post-UUO of cardiac fibrosis and dysfunction. Gal-3 seemed as equally involved as in the first model because its inhibition by MCP prevented heart damage.Subsequently, WT and Gal-3 KO mice were subjected to bone marrow transplantation. The WT mice were grafted with Gal-3 KO bone marrow (BM) and vice versa (WTKO BM and KOWT BM). The chimeric mice obtained did not express (WTKO BM) or express (KOWT BM) Gal-3 only in bone marrow-derived cells. These results show that in WTKO BM, with a specific Gal-3 deletion in bone marrow-derived cells, RIR did not induce fibrosis or cardiac dysfunction at D28.The overall results highlight the emergence of acute cardiac injury in response to an acute kidney injury leading at long term to cardiac dysfunction. These effects are prevented in Gal-3 KO mice or MCP treated mice. These results show that Galectin-3, and specifically Gal-3 from bone marrow derived-cells (probably macrophages), has a key role in cardiac damage after renal aggression

L’objectif de ce travail est de faire le point sur les manifestations buccales de la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) à travers le cas d’un jeune patient. Un jeune homme de 15 ans était adressée pour la mise en place de minivis orthodontique afin de fermer des espaces d’agénésies de 35 et 45. L’interrogatoire retrouvait une STB dont les manifestations épileptiques étaient traitées par de la lamotrigine 75mg/j et de la carbamazépine LP 200mg/j. L’examen clinique exo-buccal retrouvait des macules hypochromiques sur le membre inférieur droit, des angiofibromes faciaux et une malformation vasculaire jugale gauche. L’examen endo-buccal retrouvait de multiples lésions buccales sur les papilles interdentaires pouvant évoquer des fibromes ou des hamartomes. Une biopsie était réalisée et retrouvait un revêtement malpighien, discrètement hyperplasique et sans atypie cellulaire. Les faisceaux collagènes du conjonctif étaient mêlés à de nombreux fibroblastes aux noyaux réguliers, sans mitose visible. Les cellules inflammatoires, essentiellement mononuclées, étaient dispersées mais tendaient à se regrouper autour de vaisseaux nombreux et hyperplasiques. L’examen concluait à un fibrome. Aucun traitement buccal n’était proposé devant l’absence de symptôme et de demande esthétique. La STB est une maladie génétique autosomique dominante avec une incidence de 1/10 000. Elle est liée à une mutation du gène TSC1 sur le chromosome 9 ou du gène TSC2 sur le chromosome 16 qui perturbe la sécrétion d’une protéine régulant la voie mTOR. C’est une maladie multisystème avec une expression clinique variable. Les principaux symptômes sont l’épilepsie, le retard mental et la présence d’adénomes sébacés, mais la maladie est associée à un polymorphisme clinique rendant le diagnostic difficile. La conférence de consensus de 2012 a ainsi défini des critères diagnostiques majeurs (lésions cutanées, oculaires, cérébrales, cardiaques, pulmonaires, rénales,..) et mineurs dont deux sont bucco-dentaires. Le diagnostic est retenu devant deux critères majeurs ou un critères majeur et deux critères mineurs. Les signes oraux sont la présence de trois ou plus puits d’émail et deux ou plus fibromes gingivaux. Les fibromes gingivaux atteindraient 50 à 70% des patients. La région antérieure maxillaire semble la plus touchée. L’exérèse est indiquée en cas de gêne esthétique ou de saignements associés. Actuellement, les inhibiteurs de mTOR représentent une option thérapeutique proposée dans la prise en charge des patients atteints de STB. La STB est une pathologie rare. La présence de lésions buccales fait partie des critères diagnostiques.