Academic literature on the topic 'Fièvre boutonneuse méditerranéenne – Thérapeutique'

La fièvre boutonneuse Méditerranéenne (FBM) est due à Rickettsia conorii subsp. conorii, bactérie intracellulaire stricte. Cette maladie, initialement décrite comme bénigne, présente actuellement un taux de sévérité de l’ordre de 10% avec une augmentation de cette sévérité décrite dernièrement. Au cours d’une étude clinique rétrospective portant sur 161 cas de FBM, nous avons observé que le traitement par fluoroquinolones était associé à une évolution défavorable, ce qui à ce jour n’avait jamais été rapporté, alors que la doxycycline semble être protectrice. Nous avons également observé cet effet délétère des fluoroquinolones sur un modèle in vitro d’infection cellulaire à R. conorii, effet qui n’a pas été observé avec la doxycycline. Une des hypothèses pouvant expliquer cet effet est l’induction du module toxine-antitoxine par les fluoroquinolones. Ainsi nous avons montré que la ciprofloxacine modulait l’expression des gènes du couple toxine-antitoxine. Nous avons également montré que les statines pouvaient avoir un effet prophylactique au cours de l’infection par R. conorii. Enfin nous avons étudié la réponse de l’hôte au sein de l’escarre d’inoculation par une approche transcriptomique.Cette thèse a mis en évidence que les traitements reçus au cours de la FBM peuvent modifier le pronostic de cette maladie. Le choix des antibiotiques est donc crucial et doit faire l’objet d’études complémentaires
Mediterranean spotted fever (MSF) is caused by Rickettsia conorii subsp. conorii, a strict intracellular bacterium. The disease initially described as benign presents currently rates of severity around 10% with an increase described recently. In a retrospective clinical study of 161 cases of MSF, we observed that treatment with fluoroquinolones was associated with an unfavourable outcome whereas doxycycline appeared to be protective. We also observed this deleterious effect of fluoroquinolones in vitro in a cellular model of R. conorii infection, which was not observed with doxycycline. One hypothesis that could explain this effect is the induction of toxin-antitoxin module by fluoroquinolones. Thus we have shown that ciprofloxacin modulates the gene expression of toxin-antitoxin module. We have also shown that statins may have a prophylactic effect during infection by R. conorii. Finally, we have studied the host response within the inoculation eschar by a transcriptomic approach. This thesis has shown that the treatment received during the MSF can change the prognosis of this disease. The choice of antibiotics is crucial, and should be subject to further studies

Dans ce travail nous avons compare les methodes (traditionnelles et de biologie moleculaire) permettant de differencier les rickettsies du groupe boutonneux. Cette etude, dont le cadre geographique se situe en europe et en afrique, a abouti a la description de trois nouvelles rickettsies a pathogenicite inconnue et de deux nouvelles rickettsies pathogenes pour l'homme. Le fait qu'il y ait de nouvelles rickettsies et de nouveaux vecteurs potentiels, dans des regions ou la fievre boutonneuse mediterraneenne est endemique, souleve un certain nombre de problemes d'ordre epidemiologique (specificite du rapport tiques-rickettsies) clinique (pathogenicite pour l'homme, effet de la presence de nouvelles rickettsies sur la seroprevalence des rickettsioses) et taxonomiques (definition de l'espece rickettsienne)

L’objectif du cette thèse a été d’enrichir nos connaissances sur des bactéries difficilement cultivables ou intracellulaires strictes en utilisant la technologie des puces à ADN. Deux modèles expérimentaux ont fait l’objet de nos recherches, Tropheryma whipplei, agent de la maladie Whipple, et Rickettsia conorii, agent de la fièvre boutonneuse méditerranéenne. L’analyse génomique comparative de 16 isolats cliniques de T. Whipplei provenant de diverses sources géographiques et biologiques, nous a permis de mettre en évidence une très forte conservation entre les différents génomes. Les modifications de la régulation des gènes de la souche Twist en réponse à une exposition à la doxycycline ont également été étudiées. Les résultats obtenus ont été cohérents avec le mode d’action attendu d’un inhibiteur de la traduction. En outre, ce travail nous a servi de support pour développer une technique d’amplification de l’ARN procaryote permettant l’analyse du transcriptome par puces à ADN à partir d’une quantité réduite d’ARN bactérien. En ce qui concerne R. Conorii, et compte tenu de résultats préliminaires très intéressants et prometteurs obtenus par RT-PCR, nous avons tenté d’analyser, de manière globale, le transcriptome de cette bactérie intracellulaire stricte soumise à un stress nutritif. Nous avons utilisé une puce à ADN comportant un nombre limité de cibles, ce qui ne permet pas d’avoir une vision complète des modifications transcriptionnelles mais certains points, tels que l’augmentation de gènes codant pour l’appareil de sécrétion de type IV ont été mis en évidence. Il faut toutefois souligner que cette approche, qui n’avait jamais été décrite au préalable pour les rickettsies, et qui a été rendue possible grâce à une étape d’élimination des ARN eucaryotes par hybridation soustractive, ouvre de larges perspectives de recherche. Globalement, les données que nous avons obtenues confirment le fait que les puces à ADN sont un outil très prometteur pour l’étude des bactéries difficilement cultivables ou intracellulaires strictes malgré un certain nombre de limitations expérimentales que nous avons en partie surmontées
This thesis was aimed to enrich the knowledge about fastidious and obligate intracellular bacteria using the DNA microarray technology. Two experimental models were used in this work, namely Tropheryma whipplei, the agent of the Whipple’s disease, and Rickettsia conorii, the agent of the Mediterranean Spotted Fever. The comparative analysis of 16 clinical isolates of T. Whipplei originating from various geographical and biological sources revealed a strong rate of conservation through their genomes. The regulation of T. Whipplei Twist strain in response to doxycycline was also investigated. The results obtained were consistent with the mode of action of this translation inhibitor. Moreover, this work has been used as a support to develop a technique of amplification of the prokaryotic RNA thus allowing the transcriptome analysis by microarrays starting from a small amount of RNA. Concerning R. Conorii, preliminary and highly interesting results obtained by RT-PCR assays, led us to analyze the whole transcriptome of this bacteria exposed to a nutrient stress. To assess both the feasibility and the accuracy of such an approach, a specific DNA microarray composed with a limited number of targets was developed. Despite the lack of a global view of the transcriptional changes, some conclusions have been evidenced from our results, including the up-regulation of several genes encoding for the type IV secretion system proteins. This is the first analysis of rickettsial transcriptome by microarrays. Such an approach, which was made possible by using an experimental strategy based on the substractive hybridization of eukaryotic RNA has a great prospect for the future investigations. In summary, our data confirmed that, despite some limitations in part circumvented in this work, DNA microarrays are powerful tools for the study of fastidious and obligate intracellular bacteria

L'impact de l'urbanisation sur les zoonoses focales est etudie en prenant deux exemples dans des contextes biogeographiques differents: la fievre boutonneuse, l'echinococcose alveolaire. Les differents elements des complexes pathogenes sont situes dans le cadre d'un decoupage ecologique de l'espace prenant en compte tant l'espace bati que l'espace interstitiel. La genese des foyers de fievre boutonneuse est liee a l'importance des populations de rhipicephalus sanguineus en relation avec le nombre d'hotes nourriciers chiens) et les caracteristiques ecologiques de la zone (traduites par la frequence du parasitisme). Ces deux donnees sont explorees sur le site de marseille (basse provence), siege classique d'endemie boutonneuse. Le periurbain se singularise par une importante population canine a frequence de parasitisme eleve (maisons individuelles avec jardins). Le suburbain recele moins de chiens et de parasites. Le germe circule dans les trois strates ecologiques. Largement repandue en haute-savoie (alpes du nord), l'echinococcose alveolaire connait de forts taux d'endemie vulpine, notamment a la jonction de l'etage collineen et montagnard, zone tres propice aux nouvelles formes d'urbanisation. La roche-sur-foron (500-1000 m) est prise comme exemple. La partie haute de la commune presente une urbanisation disseminee favorisant un contact etroit avec le renard. Les quatre microtides receptifs sont detectes. Seul arvicola terrestris a ete trouve parasite. A 500 m, la presence de renards infestes a pu etre constatee dans le secteur peri-urbain. Les diverses formes d'urbanisation non continues ne constituent pas un obstacle aux populations de microtides (maintien de biotopes traditionnels-creation de biotopes specifiques). La conjonction spatiale entre les differents elements du cycle peut donc y etre realisee. Cependant, la circulation du germe, dans cet etage planitiaire, n'a pu etre prouvee

Les rickettsies du groupe boutonneux sont considérées comme des pathogènes émergents ou réémergents, transmis pour la plupart par des tiques à travers le monde. Durant les vingt dernières années, 16 nouvelles espèces ou sous espèces de rickettsies ont été caractérisées grâce aux outils épidémiologiques, microbiologiques et moléculaires. De nombreuses inconnues subsistent sur les relations entre les rickettsies et les tiques vectrices ainsi que sur l’éco-épidémiologie des maladies transmises à l’homme. Nous avons utilisé une approche moléculaire pour préciser l’épidémiologie des rickettsioses transmises par les tiques en France, au Maroc, au Tchad, à Djibouti, en Ethiopie, en Ouganda et en Guyane Française. Dans une deuxième partie de nos travaux, nous avons mis en place un protocole d’élevage de tiques, infectées ou non par des rickettsies. Des modèles de Rhipicephalus sanguineus infectés par Rickettsia conorii, Amblyomma variegatum par R. Africae et Dermacentor marginatus par « Rickettsia sp. DmS1 » ont pu ainsi être étudiés. La transmission verticale des rickettsies a été quantifiée. Les points forts de notre travail sont les résultats obtenus sur la relation de Rh. Sanguineus et R. Conorii l’agent pathogène de la fièvre boutonneuse méditerranéenne (FBM) endémique dans les pays du pourtour méditerranéen. Rh. Sanguineus est un vecteur et pourrait aussi jouer le rôle de réservoir de R. Conorii d’après nos résultats. La faible prévalence des tiques trouvées naturellement infectées dans la nature n’est cependant pas expliquée. Nous avons débuté l’étude des facteurs extrinsèques, comme la température sur l’écoépidémiologie de la FBM ainsi que sur les relations Rh. Sanguineus – R. Conorii. Nous avons montré que le réchauffement de la température du milieu environnemental rend ces tiques plus agressives pour l’homme, lors d’une enquête effectuée à Nîmes avec une approche épidémiologique, clinique, microbiologique, entomologique, complétée par des modèles expérimentaux. Le deuxième cas d’infection à R. Massiliae a été rapporté à cette occasion. La température semble être essentielle sur l’écologie et l’épidémiologie des rickettsioses transmises par les tiques et des expérimentations sont en cours pour étudier son influence sur les relations tiques-rickettsies
Tick borne rickettsioses have limited geographic distributions that are determined by their tick vectors. During the last 20 years, 16 additional rickettsial species or subspecies were identified and characterized by epidemiologic, microbiological and molecular tools, but there are many unknown questions on the relation between the rickettsiae and their vectors. We used a simple and effective molecular approach to study the epidemiology of the tick borne rickettsioses in France, in Morocco, in Chad, in Djibouti, in Ethiopia, in Uganda and French Guiana. The same approach can be extended to other countries. Three colonies of the naturally infected ticks: Rhipicephalus sanguineus infected with R. Conorii, Amblyomma variegatum infected with R. Africae and Dermacentor marginatus infected with Rickettsia sp. DmS1 and some colonies of not infected ticks were established in the laboratory. Studies of transmission, maintenance, infectivity, virulence, and pathogenicity of tick borne agents require the use of large numbers of live laboratory-raised ticks. A protocol of maintenance of laboratory ticks was established. The vertical transmission of these rickettsiae was studied and these infected ticks could be used to study other aspects of the relations ticks-rickettsiae. One of important point of our work is the results obtained on the relation of Rh. Sanguineus and R. Conorii, agent of the Mediterranean spotted fever (MSF) endemic in the countries of the Mediterranean area. Rh. Sanguineus are not only a vector but could be a reservoir of R. Conorii. A focus of spotted fever was investigated in France in May 2007. In addition to the originality of theses cases (ophthalmic involvements, the second reported case of R. Massiliae infection), we provide evidence that this cluster of cases was related to a warming-mediated increase in the aggressiveness of Rh. Sanguineus, leading to increased human attacks. The temperature seems to be essential on the ecology and the epidemiology of the tick borne rickettsioses. New studies are necessary to better understand the relation between the rickettsies and their vector - ticks