Academic literature on the topic 'Foie – Maladies – Aspect moléculaire'

Tout au long de leur co-évolution, les plantes et les microorganismes pathogènes ont développé des relations complexes résultant d'un échange constant d'informations moléculaires. Les agents pathogènes ont élaboré toute une gamme de stratégies offensives pour parasiter les plantes et en contrepartie, les plantes ont déployé un arsenal défensif similaire à bien des égards aux défenses immunitaires animales. Les percées récentes en biologie moléculaire et en transformation des végétaux ont démontré que sensibiliser une plante à répondre plus rapidement à l'infection pouvait lui conférer une protection accrue contre des microorganismes virulents. Un aspect important dans la mise en évidence du rôle joué par les molécules de défense au niveau de l'expression de la résistance est une connaissance exacte de leur localisation spatio-temporelle dans les tissus en état de stress. Afin de cerner le processus associé à l'induction de résistance chez les plantes, l'effet d'éliciteurs biologiques, microbiens et chimiques sur la réponse cellulaire des plantes envers une attaque pathogène a fait l'objet d'investigations et les mécanismes impliqués dans le phénomène ont été étudiés. Dans tous les cas, il a été montré qu'une corrélation existait entre la réponse globale de la plante et des changements dans la biochimie et la physiologie des cellules, lesquels étaient accompagnés de modifications structurales incluant la formation d'appositions pariétales riches en callose et l'infiltration de composés phénoliques aux sites de pénétration potentielle par l'agent pathogène. L'activation du sentier des phénylpropanoïdes est un phénomème crucial dans la restriction de la croissance de l'agent pathogène et dans la survie des cellules-hôtes en conditions de stress. Bien qu'il n'existe que peu d'exemples d'application pratique de la résistance induite en tant que méthode de lutte contre les maladies des plantes, les résultats obtenus à partir de quelques expériences menées en plein champ et en serre sont encourageants et indiquent que cette approche a le potentiel de devenir une stratégie de lutte efficace et durable contre toute une gamme d'agents pathogènes.

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC.<br>Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.

La maladie de Crigler-Najjar est une affection rare du métabolisme hépatique liée à un déficit partiel ou total de l'activité de l'enzyme UGT1A1 conjuguant la bilirubine. La maladie se manifeste dans les premières heures suivant la naissance par un ictère intense et persistant à bilirubine non conjuguée. Sur le plan clinique, les enfants atteints sont à risque élevé de lésions cérébrales irréversibles liées à des dépôts de bilirubine non-conjuguée dans les noyaux gris centraux (ictère nucléaire). Depuis la description de cette pathologie par Crigler et Najjar en 1952, des études moléculaires ont permis d'identifier le gène responsable. UGT1A1 est situé à l'extrémité du bras long du chromosome 2 et comporte 5 exons. Il existe deux formes de maladie de Crigler-Najjar : le type I dans lequel le déficit d'activité est complet et l’enzyme non inductible et le type II dans lequel le déficit est partiel et l’enzyme inductible. Au cours de ce travail, nous avons décrit plusieurs nouvelles anomalies de séquences responsables de maladie de Crigler-Najjar de type I ou de type II, tout en les resituant dans un contexte d’analyse de relations génotype-phénotype. Dans un deuxième temps, nous avons étudié plus particulièrement deux familles de malades ayant une présentation moléculaire particulière (premier cas d’isodisomie uniparentale paternelle du chromosome 2, caractérisation d'une large délétion dans le gène UGT1A1), soulignant ainsi l’importance de l’enquête familiale dans cette pathologie. Dans une dernière partie, nous avons caractérisé sur le plan moléculaire un effet fondateur pour la mutation c. 1070A&gt;G dans la population tunisienne au sein de laquelle la maladie de Crigler-Najjar est particulièrement fréquente<br>Crigler-Najjar syndrome is a rare hepatic disorder due to partial or total deficiency of enzymatic activity of UGT1A1 involved in bilirubin conjugation. The disease manifests itself during the first hours of life by intense and persistent unconjugated hyperbilirubinaemia. Affected children are at high risk to develop brain non-reversible damages (kernicterus) due to bilirubin encephalopathy. Since 1952 and the description of this syndrome by Crigler and Najjar, molecular studies allowed to identify the gene. UGT1A1 gene is located on the terminal part of the chromosome 2 and is composed of 5 exons. Crigler-Najjar syndrome can take two forms: type I with complete and non-inducible enzymatic deficiency and type II with non-complete and inducible enzymatic deficiency. In this work, we have described new mutations responsible for Crigler-Najjar syndrome type I or II and we have analysed them in terms of phenotype-genotype correlations. Secondly we have studied two families with non-canonical presentation (first description of paternal isodisomy for chromosome 2, molecular characterisation of a large deletion in UGT1A1 gene), highlighting the importance of familial investigations in this syndrome. In the last part, we have molecularly characterised a founder effect for the mutation c. 1070A&gt;G in the Tunisian population, in whom Crigler-Najjar syndrome is particularly frequent

Idéalement, la thérapie génique des hépatopathies héréditaires doit permettre une synthèse continue d’une protéine thérapeutique active. Néanmoins, les transferts de gène hautement efficaces obtenus dans les hépatocytes in vivo se traduisent par une expression transitoire du transgène, du fait de l’induction d’une réponse immunitaire dirigée contre le produit de celui-ci. Afin d’éviter cet inconvénient, nous avons développé chez le rat une approche chirurgicale dans laquelle l’administration des vecteurs a été effectuée grâce à une perfusion du foie après exclusion vasculaire complète. En vue d’un essai clinique, nous avons aussi appliqué des techniques chirurgicales de perfusion hépatique sur deux modèles de grands animaux, l’agneau et le macaque. Nos travaux ont montré que : (1) le foie isolé-perfusé et la purification du surnageant viral afin d’enlever la protéine soluble transgénique sont tous deux nécessaires pour diminuer de manière significative la réponse immunitaire, (2) les interventions chirurgicales ont été bien tolérées dans les deux espèces de grands animaux, (3) les hépatocytes du foie des agneaux n’ont pas étés facilement accessibles aux vecteurs viraux, probablement à cause d’une membrane basale épaisse. En conclusion, la technique de perfusion avec exclusion vasculaire pour le transfert de gène in vivo dans le foie est un bon moyen d’obtenir une expression durable de la protéine thérapeutique. Le primate non-humain est le seul modèle qui peut permettre de clairement définir le potentiel de la thérapie génique du foie en pratique clinique<br>Ideally, gene therapy for inherited diseases should result in indefinite synthesis of fully active therapeutic protein. Nevertheless, highly efficient gene transfer into hepatocytes in vivo resulted in transient expression of the transgene, due to induction of an immune response against the transgene product. To circumvent this drawback, we developed in rats a surgical approach in which vectors administration was performed through asanguineous perfusion of the liver after complete vascular exclusion. In sight of clinical trial, we also applied surgical techniques of liver perfusion on two large animal models, the lamb and the macaque. Our works demonstrated that: (1) both asanguineous perfusion of the liver together with purification of the viral surpernatant in order to remove soluble transgenic protein were required to decrease significantly immune response, (2) surgical procedures were well tolerated in the two large animal species, and (3) hepatocytes in lamb liver were not easily accessible to viral vectors probably because of thick basal lamina. In conclusion, asanguineous perfusion for in vivo liver gene transfer is a good way to obtain sustained expression of the transgenic protein. Non-human primate is the only relevant model to clearly define the potential of liver gene therapy in clinics

L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'intérêt des outils histologiques et immunologiques dans le diagnostic des dysfonctionnements chroniques immunitaires après transplantation hépatique représentés par la récidive de la maladie hépatique auto-immune sur le greffon et le rejet chronique. Ces dysfonctionnements partagent des lésions histologiques telles que la cholangite destructrice non suppurée et la ductopénie, ce qui les réunit sous le syndrome de raréfaction canalaire (vanishing bile duct syndrome). Ils partagent également des mécanismes physiopathologiques d'ordre immunologique comprenant une réponse immunitaire cellulaire de l'hôte contre les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité pour le rejet chronique et une réponse spécifique anti-tissus pour les maladies hépatiques auto-immunes. Dans un premier temps, nous avons recherché et documenté une récidive sur le greffon de la cirrhose biliaire primitive et de l'hépatite auto-immune qui a reposé sur des arguments strictement histologiques. La persistance des auto-anticorps nous a suggéré que la transplantation hépatique et le traitement immunosuppresseur n'avaient pas d'influence sur la réponse auto-immune. Ils ne peuvent donc être utilisés comme marqueurs diagnostiques de la récidive alors qu'une plasmocytose portale pourrait représenter un marqueur histologique d'une récidive précoce de la cirrhose biliaire primitive. A l'inverse, aucun cas de récidive de la cholangite sclérosante primitive sur le greffon n'a été retrouvé. Dans un second temps, nous avons étudié le rejet chronique. Sur le plan histologique, nous avons montré que la nouvelle classification de Banff par l'introduction d'un stade précoce a été plus sensible que la précédente définition tout en gardant une spécificité acceptable. Nous avons reconnu des formes atypiques telles qu'une hépatite lobulaire non liée à un virus et la maladie veino-occlusive et non pas des lésions de cholangite sclérosante. Enfin, sur le plan physiopathologique, nous avons mis en évidence une réponse humorale anti-tissu (anticorps anti-noyaux et anti-muscle lisse) avant ou au moment du diagnostic du rejet chronique chez des patients transplantés pour une pathologie non auto-immune. Ainsi, la reconnaissance histologique d'un stade précoce du rejet chronique et la mise en évidence d'anticorps anti- tissus pourraient modifier la conduite thérapeutique pour espérer une réversibilité des lésions.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie complexe caractérisée par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. Actuellement, aucun remède n’existe pour soigner cette maladie qui deviendra la 3e cause de mortalité d’ici 2030. Bien que des progrès importants furent réalisés dans les dernières décennies, la pathogenèse de la maladie demeure largement mal comprise. Cette thèse a pour objectif général l’étude des composantes génétiques de la MPOC, plus précisément 1) l’identification de gènes impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire, 2) l’identification d’eQTL pulmonaires dans le complexe majeur d’histocompatibilité et de leurs liens avec certains phénotypes pulmonaires, 3) l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au développement de la MPOC et 4) la caractérisation des variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et l’évaluation du séquençage de l’ADN comme nouveau test diagnostique pour détecter le déficit en alpha-1 antitrypsine. Dans une première étude, nous avons identifié des gènes (CST3, CD22) et des voies biologiques (métabolisme des xénobiotiques, apoptose, balance protéase-antiprotéase et balance oxydant-antioxydant) impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Pour ce faire, nous avons combiné les génotypes, les valeurs d’expression et les caractéristiques cliniques de 1,111 sujets. En combinant ces trois types de données, nous avons trouvé des variations génétiques influençant l’expression de gènes qui sont impliqués dans la perte de fonctions respiratoires. Ce projet a permis d’identifier des mécanismes précis impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Par la suite, nous avons étudié une région clé du génome humain pour le système immunitaire, soit le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Des études antérieures ont associé des variations génétiques présentes dans ce locus à plusieurs phénotypes pulmonaires (asthme, cancer du poumon, fibrose kystique, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC). Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier des gènes d’intérêts pour l’asthme (AGPAT1, CDSN), le cancer du poumon (BTN3A2, ZFP57), les fonctions respiratoires (MICB) et la maladie pulmonaire interstitielle (AGPAT1). Les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre et d’interpréter les résultats obtenus précédemment. Nous avons également participé à la plus grande étude pangénomique (GWAS) sur la MPOC. Cette étude, réalisée par l’International COPD Genetics Consortium (ICGC), ai dentifié 22 régions chromosomiques impliquées dans le développement de la MPOC. Pour ce projet, les génotypes de 63,192 sujets (47,936 cas et 15,256 témoins) provenant de 26 cohortes différentes ont été combinés dans une méta-analyse. Par la suite, les résultats ont été répliqués dans 9,498 cas et 9,748 témoins supplémentaires provenant de la UK Biobank. Parmi les 22 loci identifiés, 15 ont été précédemment associés avec les fonctions respiratoires et quatre n’avaient jamais été observés (EEFSEC, DSP, MTCL1, et SFTPD). Cette étude a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie et de confirmer le lien existant entre les gènes associés aux fonctions respiratoires et la MPOC. Finalement, nous avons caractérisé les variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et testé le séquençage de l’ADN comme outil potentiel de diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine. Pour ce faire, tous les exons codants du gène ont été séquencés dans 400 individus du projet pancanadien CanCOLD (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nous avons identifié 19 variations génétiques dans le gène, dont 15 mutations faux sens et une nouvelle mutation. Une fois l’extraction d’ADN complété, le séquençage s’est effectuéet a permis de déterminer de façon définitive la nature de l’anomalie génétique sous-jacente. Ce projet a démontré que cette technique permettrait d'accélérer le diagnostic et de diminuer les coûts pour ainsi faciliter la prise en charge et le traitement des patients souffrant d’un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent de mieux comprendre les gènes et les voies biologiques impliqués dans le développement de la MPOC.<br>Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex disease characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Currently, no treatment existsto reverse COPD, which is predicted to be the third leading cause of mortality in the world by the year 2030. Important discoveries were made in the last decade, but the pathophysiology of the disease remains largely unknown. The aim of this thesis is to study the genetic component of COPD and more specifically 1) identify genes involved in the development of airflow obstruction, 2) identify lung eQTL in the major histocompatibility complex and find causal genes for lung function and respiratory diseases in this region, 3) find new susceptibility loci for COPD, and 4) evaluate the feasibility and effectiveness of DNA sequencing of the SERPINA1 gene as a single test to diagnose alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) and test the frequencies of AATD alleles in a Canadian COPD population. In the first study, we identified genes (CST3 and CD22) and signalling pathways (xenobiotic metabolism, apoptosis, protease–antiprotease and oxidant–antioxidant balance) involved in the development of airflow obstruction. We combined lung gene expression, whole genotyping data and clinical information’s from 1,111 subjects to identify potential causal genesand pathways. This study has identified underlying mechanisms implicated in the development of airflow obstruction. In the second study, westudied a critical genomic region for the immune system, the major histocompatibility complex (MHC). Previous studies have associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) located inside this locus with lung diseases and phenotypes (asthma, cystic fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer and lung function). We have identified new susceptibility genes for lung cancer (BTN3A2 and ZFP57), asthma (AGPAT1 and CDSN), lung function (MICB) and idiopathic interstitial pneumonia (AGPAT1). Results from this study provide important biological insights about previously associated SNPsin the MHC. We were also involved in the largest genome-wide association study (GWAS) on COPD. This GWAS was performed by the International COPD Genetics Consortium (ICGC) and identified 22 loci associated at genome-wide significance. Genotypes of 63,192 subjects (15,256 cases and 47,936 controls) from 26 studies were used in the meta-analysis. Results were further replicated in 9,498 cases and 9,748 controls from the UK Biobank. Among the 22 associated loci, 9 were previously associated with COPD, 15 with lung function and 4 (EEFSEC, DSP, MTCL1and SFTPD) werenovel loci. Our findings highlight new loci associated with COPD and demonstrate the genetic overlap between lung function and COPD. Finally, the frequencies of deficient SERPINA1 alleles were evaluated in Canadian patients with COPD and DNA sequencing was evaluated as a single test strategy to detect AATD. DNA sequencing of the coding regions of SERPINA1 was performed in 400 individuals from the CanCOLD study (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nineteen genetic variants were identified, including 15 missense mutations and one new mutation. DNA sequencing of SERPINA1 revealed the true genetic nature of AATD and was demonstrated has an effective, fast, and inexpensive single test strategy to detect AATD. Studies presented in this thesis have identified genes and pathways involved in the development of COPD, which are new targetsfor future studies.

Le psoriasis apparait aujourd’hui comme une pathologie systémique en lien avec le syndrome métabolique et son expression hépatique, la stéatopathie hépatique métabolique (SHM), soulevant la question d’un dialogue entre le foie et la peau au cours du psoriasis ; les phénomènes inflammatoires systémiques chez les patients psoriasiques pourraient induire une hépatite chronique d’évolution fibrosante, et inversement, la prévalence augmentée de la SHM au cours du psoriasis pourrait aggraver la sévérité de l’atteinte cutanée. Nous avons étudié l’impact d’une SHM pré-existante sur la dermatite psoriasiforme murine induite par l’application topique d’imiquimod (IMQ), un agoniste des récepteurs de type Toll 7 et 8. La présence d’une SHM est associée à une aggravation de la dermatite et nous montrons une production cutanée d’interleukine-17A permettant d’expliquer l’exacerbation de la dermatite secondairement induite. Dans le second travail, en parallèle d’une évaluation de la fibrose hépatique dans une cohorte de patients psoriasiques, nous avons étendu le traitement topique par IMQ à 9 semaines afin de reproduire la chronicité du psoriasis. Alors que la sévérité du psoriasis est associée à une augmentation de la fibrose hépatique chez certains patients, la dermatite chronique expérimentale évolue vers une hépatite péri-portale avec une activation des cellules stellaires hépatiques, à l’origine d’une fibrose hépatique débutante. En conclusion, nous démontrons l’interrelation entre le psoriasis et le système immun hépatique, ceci devant inciter les praticiens à intégrer le dépistage de la SHM et de la fibrose hépatique dans la prise en charge du psoriasis<br>Psoriasis is considered as a systemic disease linked to metabolic syndrome and its hepatic manifestation, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), raising the hypothesis of a reciprocal dialog between skin and liver in psoriasis. Ongoing systemic inflammation in psoriatic patients might lead to a chronic hepatitis, and conversely, presence of NAFLD may aggravate the severity of psoriasis. We studied the impact of a pre-existent NAFLD on the murine model of psoriasiform dermatitis induced by topical treatment with imiquimod (IMQ), a toll-like receptors 7/8 agonist. Macroscopic, histological and transcriptomic analysis showed that mice with NAFLD displayed a more severe dermatitis. This exacerbation was mediated by a cutaneous production of interleukine-17A prior to the induction of dermatitis. In the second part, we studied liver fibrosis in a cohort of psoriatic outpatients and liver injury associated to the IMQ-induced dermatitis maintained over 9 weeks in order to reproduce the chronicity of psoriasis. While severe psoriasis may be a cofactor of liver fibrosis in some patients, mice with chronic dermatitis displayed periportal hepatitis associated with activation of hepatic stellate cells and initiation of liver fibrosis. Our results confirm the interrelation between liver and skin in psoriasis, and should sensitize physicians to investigate psoriatic patients for NAFLD and liver fibrosis

Les molécules Vanin (vnn) sont des patéthéinases qui hydrolysent la patéthéine en patothénate et cystéamine. Les vnn modulent le stress tissulaire en réponse à des agents inféctieux ou toxiques. Une activité pantéthéinase sérique a été identifiée mais son origine, sa fonction et son identité moléculaire sont inconnues. Notre objectif était d'identifier des régulateurs de la vnn sérique et d'étudier ses fonctions<br>Vanin (vnn) genes code for pantetheinases that hydrolyse pantethine to pantothenate and cysteamine. Vnn enzymes appear as modulators of tissue stress response to infectious, toxic or immune challenges. A seric pantetheinase activity has been described but its origin, molecular nature and function are not known. The objectives were to identify regulators of seric Vnn and to investigate its functions

Erwinia amylovora est l’agent du feu bactérien des Maloïdées. Le but de cette thèse a été de progresser dans la compréhension des bases moléculaires conduisant à la sensibilité ou à la résistance des plantes hôtes. Un travail préalable ayant montré que certains gènes de la voie des phénylpropanoïdes sont réprimés par la bactérie, particulièrement dans un génotype sensible, cette voie a tout d’abord été explorée. Une étude in vitro a montré que deux composés phénoliques du pommier (catéchine et phlorétine), ont un pouvoir bactéricide vis-à-vis d’E. Amylovora et sont capables, à plus faible concentration, de réprimer les gènes hrp, indispensables à la pathogénicité de la bactérie. Le dosage par HPLC des composés phénoliques de deux génotypes de pommier, l’un sensible, l’autre résistant au feu bactérien, confrontés à E. Amylovora a également été réalisé. Les résultats montrent que les dihydrochalcones (DHC, incluant la phlorétine) constituent une famille de composés majoritaires dans les organes étudiés (feuilles). Tous les produits DHC présents en forte quantité chez le génotype sensible sont réprimés au cours de l’interaction avec E. Amylovora, ce qui n’est pas le cas dans le génotype résistant. Ces composés pourraient donc avoir un rôle dans la résistance. Une approche globale par puce à ADN enrichie en gènes de défense a également été entreprise (768 gènes au total). Elle montre que, dans le génotype résistant, la voie de l’acide salicylique est induite précocement par la bactérie, alors que celle de l’acide jasmonique est réprimée dans le génotype sensible. L’expression de certains gènes a été validée par PCR quantitative. L’étude de l’implication des effecteurs bactériens dans les inductions ou répressions observées montre que ce sont les effecteurs DspA/E et HrpN qui ont un rôle prédominant. Ils fonctionnent souvent en association<br>Erwinia amylovora is the causal agent of fire blight, a disease that affects Maloideae including apple trees. The aim of this work was to improve the understanding of molecular mechanisms leading to disease susceptibility or resistance. In a first part the phenylpropanoid pathway was investigated. It has been indeed previously shown that some genes of this pathway are repressed by the bacteria, particularly in a susceptible genotype. In the present work, an in vitro analysis showed that two phenolics of apple (catechin and phloretin) have bactericidal effect against E. Amylovora and are able at lower concentrations to repress the expression of hrp genes, which are essential for the pathogenicity of the bacteria. The quantification by HPLC of phenolic compounds in a susceptible and a resistant apple genotypes during the interaction with E. Amylovora was performed. Results show that dihydrochalcones (DHC including phloretin) are the major phenolics in the organs studied (leaves). Every main DHC product of the susceptible genotype is repressed during the interaction with E. Amylovora, which is not the case in the resistant one. These compounds could then play a role in the resistance of apple to E. Amylovora. In a second part of this work, a global approach was undertaken by microarrays with a chip enriched in defense genes (768 genes on the whole). Results show that the salicylic acid pathway is early induced by the bacteria in the resistant genotype, whereas the jasmonic pathway is repressed in the susceptible one. Expressions of some genes were validated through quantitative PCR. Analysis of the involvement of Hrp effectors in the observed inductions or repressions demonstrates that DspA/E and HrpN have a leading role and often work in combination