Dissertations / Theses: 'Foie – Maladies – Aspect moléculaire'

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Roy, Vincent. "Changements physiopathologiques et moléculaires lors de la dysfonction hépatique dans un modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1." Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26284.

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Abstract:

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC. Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.

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Petit, François Mickael. "Aspects moléculaires des maladies rares du métabolisme hépatique : à propos de la maladie de Crigler-Najjar." Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=5dcfa87e-f2cb-468d-8a87-767381d67fe9.

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Abstract:

La maladie de Crigler-Najjar est une affection rare du métabolisme hépatique liée à un déficit partiel ou total de l'activité de l'enzyme UGT1A1 conjuguant la bilirubine. La maladie se manifeste dans les premières heures suivant la naissance par un ictère intense et persistant à bilirubine non conjuguée. Sur le plan clinique, les enfants atteints sont à risque élevé de lésions cérébrales irréversibles liées à des dépôts de bilirubine non-conjuguée dans les noyaux gris centraux (ictère nucléaire). Depuis la description de cette pathologie par Crigler et Najjar en 1952, des études moléculaires ont permis d'identifier le gène responsable. UGT1A1 est situé à l'extrémité du bras long du chromosome 2 et comporte 5 exons. Il existe deux formes de maladie de Crigler-Najjar : le type I dans lequel le déficit d'activité est complet et l’enzyme non inductible et le type II dans lequel le déficit est partiel et l’enzyme inductible. Au cours de ce travail, nous avons décrit plusieurs nouvelles anomalies de séquences responsables de maladie de Crigler-Najjar de type I ou de type II, tout en les resituant dans un contexte d’analyse de relations génotype-phénotype. Dans un deuxième temps, nous avons étudié plus particulièrement deux familles de malades ayant une présentation moléculaire particulière (premier cas d’isodisomie uniparentale paternelle du chromosome 2, caractérisation d'une large délétion dans le gène UGT1A1), soulignant ainsi l’importance de l’enquête familiale dans cette pathologie. Dans une dernière partie, nous avons caractérisé sur le plan moléculaire un effet fondateur pour la mutation c. 1070A>G dans la population tunisienne au sein de laquelle la maladie de Crigler-Najjar est particulièrement fréquente Crigler-Najjar syndrome is a rare hepatic disorder due to partial or total deficiency of enzymatic activity of UGT1A1 involved in bilirubin conjugation. The disease manifests itself during the first hours of life by intense and persistent unconjugated hyperbilirubinaemia. Affected children are at high risk to develop brain non-reversible damages (kernicterus) due to bilirubin encephalopathy. Since 1952 and the description of this syndrome by Crigler and Najjar, molecular studies allowed to identify the gene. UGT1A1 gene is located on the terminal part of the chromosome 2 and is composed of 5 exons. Crigler-Najjar syndrome can take two forms: type I with complete and non-inducible enzymatic deficiency and type II with non-complete and inducible enzymatic deficiency. In this work, we have described new mutations responsible for Crigler-Najjar syndrome type I or II and we have analysed them in terms of phenotype-genotype correlations. Secondly we have studied two families with non-canonical presentation (first description of paternal isodisomy for chromosome 2, molecular characterisation of a large deletion in UGT1A1 gene), highlighting the importance of familial investigations in this syndrome. In the last part, we have molecularly characterised a founder effect for the mutation c. 1070A>G in the Tunisian population, in whom Crigler-Najjar syndrome is particularly frequent

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Rebouissoux, Laurent. "Les hépatites auto-immunes de l'enfant : à propos de 6 observations." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23067.

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Podevin, Guillaume. "Approche chirurgicale de la thérapie génique in vivo des maladies héréditaires du foie." Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=51f552e2-17c0-447d-ba36-77190321cf3b.

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Abstract:

Idéalement, la thérapie génique des hépatopathies héréditaires doit permettre une synthèse continue d’une protéine thérapeutique active. Néanmoins, les transferts de gène hautement efficaces obtenus dans les hépatocytes in vivo se traduisent par une expression transitoire du transgène, du fait de l’induction d’une réponse immunitaire dirigée contre le produit de celui-ci. Afin d’éviter cet inconvénient, nous avons développé chez le rat une approche chirurgicale dans laquelle l’administration des vecteurs a été effectuée grâce à une perfusion du foie après exclusion vasculaire complète. En vue d’un essai clinique, nous avons aussi appliqué des techniques chirurgicales de perfusion hépatique sur deux modèles de grands animaux, l’agneau et le macaque. Nos travaux ont montré que : (1) le foie isolé-perfusé et la purification du surnageant viral afin d’enlever la protéine soluble transgénique sont tous deux nécessaires pour diminuer de manière significative la réponse immunitaire, (2) les interventions chirurgicales ont été bien tolérées dans les deux espèces de grands animaux, (3) les hépatocytes du foie des agneaux n’ont pas étés facilement accessibles aux vecteurs viraux, probablement à cause d’une membrane basale épaisse. En conclusion, la technique de perfusion avec exclusion vasculaire pour le transfert de gène in vivo dans le foie est un bon moyen d’obtenir une expression durable de la protéine thérapeutique. Le primate non-humain est le seul modèle qui peut permettre de clairement définir le potentiel de la thérapie génique du foie en pratique clinique Ideally, gene therapy for inherited diseases should result in indefinite synthesis of fully active therapeutic protein. Nevertheless, highly efficient gene transfer into hepatocytes in vivo resulted in transient expression of the transgene, due to induction of an immune response against the transgene product. To circumvent this drawback, we developed in rats a surgical approach in which vectors administration was performed through asanguineous perfusion of the liver after complete vascular exclusion. In sight of clinical trial, we also applied surgical techniques of liver perfusion on two large animal models, the lamb and the macaque. Our works demonstrated that: (1) both asanguineous perfusion of the liver together with purification of the viral surpernatant in order to remove soluble transgenic protein were required to decrease significantly immune response, (2) surgical procedures were well tolerated in the two large animal species, and (3) hepatocytes in lamb liver were not easily accessible to viral vectors probably because of thick basal lamina. In conclusion, asanguineous perfusion for in vivo liver gene transfer is a good way to obtain sustained expression of the transgenic protein. Non-human primate is the only relevant model to clearly define the potential of liver gene therapy in clinics

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Legendre, Xavier. "La cholangite auto-immune : quelle place au sein des maladies immunologiques du foie ? A propos d'une observation." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2M094.

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Sebagh, Mylène. "Dysfonctionnements immunitaires chroniques après transplantation hépatique : récidive des maladies hépatiques auto-immunes et rejet chronique." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T041.

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Abstract:

L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'intérêt des outils histologiques et immunologiques dans le diagnostic des dysfonctionnements chroniques immunitaires après transplantation hépatique représentés par la récidive de la maladie hépatique auto-immune sur le greffon et le rejet chronique. Ces dysfonctionnements partagent des lésions histologiques telles que la cholangite destructrice non suppurée et la ductopénie, ce qui les réunit sous le syndrome de raréfaction canalaire (vanishing bile duct syndrome). Ils partagent également des mécanismes physiopathologiques d'ordre immunologique comprenant une réponse immunitaire cellulaire de l'hôte contre les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité pour le rejet chronique et une réponse spécifique anti-tissus pour les maladies hépatiques auto-immunes. Dans un premier temps, nous avons recherché et documenté une récidive sur le greffon de la cirrhose biliaire primitive et de l'hépatite auto-immune qui a reposé sur des arguments strictement histologiques. La persistance des auto-anticorps nous a suggéré que la transplantation hépatique et le traitement immunosuppresseur n'avaient pas d'influence sur la réponse auto-immune. Ils ne peuvent donc être utilisés comme marqueurs diagnostiques de la récidive alors qu'une plasmocytose portale pourrait représenter un marqueur histologique d'une récidive précoce de la cirrhose biliaire primitive. A l'inverse, aucun cas de récidive de la cholangite sclérosante primitive sur le greffon n'a été retrouvé. Dans un second temps, nous avons étudié le rejet chronique. Sur le plan histologique, nous avons montré que la nouvelle classification de Banff par l'introduction d'un stade précoce a été plus sensible que la précédente définition tout en gardant une spécificité acceptable. Nous avons reconnu des formes atypiques telles qu'une hépatite lobulaire non liée à un virus et la maladie veino-occlusive et non pas des lésions de cholangite sclérosante. Enfin, sur le plan physiopathologique, nous avons mis en évidence une réponse humorale anti-tissu (anticorps anti-noyaux et anti-muscle lisse) avant ou au moment du diagnostic du rejet chronique chez des patients transplantés pour une pathologie non auto-immune. Ainsi, la reconnaissance histologique d'un stade précoce du rejet chronique et la mise en évidence d'anticorps anti- tissus pourraient modifier la conduite thérapeutique pour espérer une réversibilité des lésions.

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Lamontagne, Maxime. "Approches en génomique et bio-informatique afin de comprendre les bases moléculaires de la maladie pulmonaire obstructive chronique." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35445.

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Abstract:

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie complexe caractérisée par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. Actuellement, aucun remède n’existe pour soigner cette maladie qui deviendra la 3e cause de mortalité d’ici 2030. Bien que des progrès importants furent réalisés dans les dernières décennies, la pathogenèse de la maladie demeure largement mal comprise. Cette thèse a pour objectif général l’étude des composantes génétiques de la MPOC, plus précisément 1) l’identification de gènes impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire, 2) l’identification d’eQTL pulmonaires dans le complexe majeur d’histocompatibilité et de leurs liens avec certains phénotypes pulmonaires, 3) l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au développement de la MPOC et 4) la caractérisation des variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et l’évaluation du séquençage de l’ADN comme nouveau test diagnostique pour détecter le déficit en alpha-1 antitrypsine. Dans une première étude, nous avons identifié des gènes (CST3, CD22) et des voies biologiques (métabolisme des xénobiotiques, apoptose, balance protéase-antiprotéase et balance oxydant-antioxydant) impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Pour ce faire, nous avons combiné les génotypes, les valeurs d’expression et les caractéristiques cliniques de 1,111 sujets. En combinant ces trois types de données, nous avons trouvé des variations génétiques influençant l’expression de gènes qui sont impliqués dans la perte de fonctions respiratoires. Ce projet a permis d’identifier des mécanismes précis impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Par la suite, nous avons étudié une région clé du génome humain pour le système immunitaire, soit le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Des études antérieures ont associé des variations génétiques présentes dans ce locus à plusieurs phénotypes pulmonaires (asthme, cancer du poumon, fibrose kystique, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC). Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier des gènes d’intérêts pour l’asthme (AGPAT1, CDSN), le cancer du poumon (BTN3A2, ZFP57), les fonctions respiratoires (MICB) et la maladie pulmonaire interstitielle (AGPAT1). Les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre et d’interpréter les résultats obtenus précédemment. Nous avons également participé à la plus grande étude pangénomique (GWAS) sur la MPOC. Cette étude, réalisée par l’International COPD Genetics Consortium (ICGC), ai dentifié 22 régions chromosomiques impliquées dans le développement de la MPOC. Pour ce projet, les génotypes de 63,192 sujets (47,936 cas et 15,256 témoins) provenant de 26 cohortes différentes ont été combinés dans une méta-analyse. Par la suite, les résultats ont été répliqués dans 9,498 cas et 9,748 témoins supplémentaires provenant de la UK Biobank. Parmi les 22 loci identifiés, 15 ont été précédemment associés avec les fonctions respiratoires et quatre n’avaient jamais été observés (EEFSEC, DSP, MTCL1, et SFTPD). Cette étude a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie et de confirmer le lien existant entre les gènes associés aux fonctions respiratoires et la MPOC. Finalement, nous avons caractérisé les variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et testé le séquençage de l’ADN comme outil potentiel de diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine. Pour ce faire, tous les exons codants du gène ont été séquencés dans 400 individus du projet pancanadien CanCOLD (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nous avons identifié 19 variations génétiques dans le gène, dont 15 mutations faux sens et une nouvelle mutation. Une fois l’extraction d’ADN complété, le séquençage s’est effectuéet a permis de déterminer de façon définitive la nature de l’anomalie génétique sous-jacente. Ce projet a démontré que cette technique permettrait d'accélérer le diagnostic et de diminuer les coûts pour ainsi faciliter la prise en charge et le traitement des patients souffrant d’un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent de mieux comprendre les gènes et les voies biologiques impliqués dans le développement de la MPOC. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex disease characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Currently, no treatment existsto reverse COPD, which is predicted to be the third leading cause of mortality in the world by the year 2030. Important discoveries were made in the last decade, but the pathophysiology of the disease remains largely unknown. The aim of this thesis is to study the genetic component of COPD and more specifically 1) identify genes involved in the development of airflow obstruction, 2) identify lung eQTL in the major histocompatibility complex and find causal genes for lung function and respiratory diseases in this region, 3) find new susceptibility loci for COPD, and 4) evaluate the feasibility and effectiveness of DNA sequencing of the SERPINA1 gene as a single test to diagnose alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) and test the frequencies of AATD alleles in a Canadian COPD population. In the first study, we identified genes (CST3 and CD22) and signalling pathways (xenobiotic metabolism, apoptosis, protease–antiprotease and oxidant–antioxidant balance) involved in the development of airflow obstruction. We combined lung gene expression, whole genotyping data and clinical information’s from 1,111 subjects to identify potential causal genesand pathways. This study has identified underlying mechanisms implicated in the development of airflow obstruction. In the second study, westudied a critical genomic region for the immune system, the major histocompatibility complex (MHC). Previous studies have associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) located inside this locus with lung diseases and phenotypes (asthma, cystic fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer and lung function). We have identified new susceptibility genes for lung cancer (BTN3A2 and ZFP57), asthma (AGPAT1 and CDSN), lung function (MICB) and idiopathic interstitial pneumonia (AGPAT1). Results from this study provide important biological insights about previously associated SNPsin the MHC. We were also involved in the largest genome-wide association study (GWAS) on COPD. This GWAS was performed by the International COPD Genetics Consortium (ICGC) and identified 22 loci associated at genome-wide significance. Genotypes of 63,192 subjects (15,256 cases and 47,936 controls) from 26 studies were used in the meta-analysis. Results were further replicated in 9,498 cases and 9,748 controls from the UK Biobank. Among the 22 associated loci, 9 were previously associated with COPD, 15 with lung function and 4 (EEFSEC, DSP, MTCL1and SFTPD) werenovel loci. Our findings highlight new loci associated with COPD and demonstrate the genetic overlap between lung function and COPD. Finally, the frequencies of deficient SERPINA1 alleles were evaluated in Canadian patients with COPD and DNA sequencing was evaluated as a single test strategy to detect AATD. DNA sequencing of the coding regions of SERPINA1 was performed in 400 individuals from the CanCOLD study (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nineteen genetic variants were identified, including 15 missense mutations and one new mutation. DNA sequencing of SERPINA1 revealed the true genetic nature of AATD and was demonstrated has an effective, fast, and inexpensive single test strategy to detect AATD. Studies presented in this thesis have identified genes and pathways involved in the development of COPD, which are new targetsfor future studies.

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Vasseur, Philippe. "Étude des interrelations foie / peau dans un modèle murin de psoriasis." Thesis, Poitiers, 2015. http://www.theses.fr/2015POIT1401.

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Abstract:

Le psoriasis apparait aujourd’hui comme une pathologie systémique en lien avec le syndrome métabolique et son expression hépatique, la stéatopathie hépatique métabolique (SHM), soulevant la question d’un dialogue entre le foie et la peau au cours du psoriasis ; les phénomènes inflammatoires systémiques chez les patients psoriasiques pourraient induire une hépatite chronique d’évolution fibrosante, et inversement, la prévalence augmentée de la SHM au cours du psoriasis pourrait aggraver la sévérité de l’atteinte cutanée. Nous avons étudié l’impact d’une SHM pré-existante sur la dermatite psoriasiforme murine induite par l’application topique d’imiquimod (IMQ), un agoniste des récepteurs de type Toll 7 et 8. La présence d’une SHM est associée à une aggravation de la dermatite et nous montrons une production cutanée d’interleukine-17A permettant d’expliquer l’exacerbation de la dermatite secondairement induite. Dans le second travail, en parallèle d’une évaluation de la fibrose hépatique dans une cohorte de patients psoriasiques, nous avons étendu le traitement topique par IMQ à 9 semaines afin de reproduire la chronicité du psoriasis. Alors que la sévérité du psoriasis est associée à une augmentation de la fibrose hépatique chez certains patients, la dermatite chronique expérimentale évolue vers une hépatite péri-portale avec une activation des cellules stellaires hépatiques, à l’origine d’une fibrose hépatique débutante. En conclusion, nous démontrons l’interrelation entre le psoriasis et le système immun hépatique, ceci devant inciter les praticiens à intégrer le dépistage de la SHM et de la fibrose hépatique dans la prise en charge du psoriasis Psoriasis is considered as a systemic disease linked to metabolic syndrome and its hepatic manifestation, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), raising the hypothesis of a reciprocal dialog between skin and liver in psoriasis. Ongoing systemic inflammation in psoriatic patients might lead to a chronic hepatitis, and conversely, presence of NAFLD may aggravate the severity of psoriasis. We studied the impact of a pre-existent NAFLD on the murine model of psoriasiform dermatitis induced by topical treatment with imiquimod (IMQ), a toll-like receptors 7/8 agonist. Macroscopic, histological and transcriptomic analysis showed that mice with NAFLD displayed a more severe dermatitis. This exacerbation was mediated by a cutaneous production of interleukine-17A prior to the induction of dermatitis. In the second part, we studied liver fibrosis in a cohort of psoriatic outpatients and liver injury associated to the IMQ-induced dermatitis maintained over 9 weeks in order to reproduce the chronicity of psoriasis. While severe psoriasis may be a cofactor of liver fibrosis in some patients, mice with chronic dermatitis displayed periportal hepatitis associated with activation of hepatic stellate cells and initiation of liver fibrosis. Our results confirm the interrelation between liver and skin in psoriasis, and should sensitize physicians to investigate psoriatic patients for NAFLD and liver fibrosis

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Rommelaere, Samuel. "Pantéthéinases sériques : Nature, origine et fonctions." Aix-marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM4114.

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Abstract:

Les molécules Vanin (vnn) sont des patéthéinases qui hydrolysent la patéthéine en patothénate et cystéamine. Les vnn modulent le stress tissulaire en réponse à des agents inféctieux ou toxiques. Une activité pantéthéinase sérique a été identifiée mais son origine, sa fonction et son identité moléculaire sont inconnues. Notre objectif était d'identifier des régulateurs de la vnn sérique et d'étudier ses fonctions Vanin (vnn) genes code for pantetheinases that hydrolyse pantethine to pantothenate and cysteamine. Vnn enzymes appear as modulators of tissue stress response to infectious, toxic or immune challenges. A seric pantetheinase activity has been described but its origin, molecular nature and function are not known. The objectives were to identify regulators of seric Vnn and to investigate its functions

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Pontais, Isabelle. "Réponses moléculaires à Erwinia amylovora de deux génotypes de pommier sensible et résistant au feu bactérien." Angers, 2006. http://www.theses.fr/2006ANGE0002.

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Abstract:

Erwinia amylovora est l’agent du feu bactérien des Maloïdées. Le but de cette thèse a été de progresser dans la compréhension des bases moléculaires conduisant à la sensibilité ou à la résistance des plantes hôtes. Un travail préalable ayant montré que certains gènes de la voie des phénylpropanoïdes sont réprimés par la bactérie, particulièrement dans un génotype sensible, cette voie a tout d’abord été explorée. Une étude in vitro a montré que deux composés phénoliques du pommier (catéchine et phlorétine), ont un pouvoir bactéricide vis-à-vis d’E. Amylovora et sont capables, à plus faible concentration, de réprimer les gènes hrp, indispensables à la pathogénicité de la bactérie. Le dosage par HPLC des composés phénoliques de deux génotypes de pommier, l’un sensible, l’autre résistant au feu bactérien, confrontés à E. Amylovora a également été réalisé. Les résultats montrent que les dihydrochalcones (DHC, incluant la phlorétine) constituent une famille de composés majoritaires dans les organes étudiés (feuilles). Tous les produits DHC présents en forte quantité chez le génotype sensible sont réprimés au cours de l’interaction avec E. Amylovora, ce qui n’est pas le cas dans le génotype résistant. Ces composés pourraient donc avoir un rôle dans la résistance. Une approche globale par puce à ADN enrichie en gènes de défense a également été entreprise (768 gènes au total). Elle montre que, dans le génotype résistant, la voie de l’acide salicylique est induite précocement par la bactérie, alors que celle de l’acide jasmonique est réprimée dans le génotype sensible. L’expression de certains gènes a été validée par PCR quantitative. L’étude de l’implication des effecteurs bactériens dans les inductions ou répressions observées montre que ce sont les effecteurs DspA/E et HrpN qui ont un rôle prédominant. Ils fonctionnent souvent en association Erwinia amylovora is the causal agent of fire blight, a disease that affects Maloideae including apple trees. The aim of this work was to improve the understanding of molecular mechanisms leading to disease susceptibility or resistance. In a first part the phenylpropanoid pathway was investigated. It has been indeed previously shown that some genes of this pathway are repressed by the bacteria, particularly in a susceptible genotype. In the present work, an in vitro analysis showed that two phenolics of apple (catechin and phloretin) have bactericidal effect against E. Amylovora and are able at lower concentrations to repress the expression of hrp genes, which are essential for the pathogenicity of the bacteria. The quantification by HPLC of phenolic compounds in a susceptible and a resistant apple genotypes during the interaction with E. Amylovora was performed. Results show that dihydrochalcones (DHC including phloretin) are the major phenolics in the organs studied (leaves). Every main DHC product of the susceptible genotype is repressed during the interaction with E. Amylovora, which is not the case in the resistant one. These compounds could then play a role in the resistance of apple to E. Amylovora. In a second part of this work, a global approach was undertaken by microarrays with a chip enriched in defense genes (768 genes on the whole). Results show that the salicylic acid pathway is early induced by the bacteria in the resistant genotype, whereas the jasmonic pathway is repressed in the susceptible one. Expressions of some genes were validated through quantitative PCR. Analysis of the involvement of Hrp effectors in the observed inductions or repressions demonstrates that DspA/E and HrpN have a leading role and often work in combination

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Venisse, Jean-Stéphane. "Réponses moléculaires du pommier et du poirier en interactions compatibles et incompatibles avec Erwinia amylorova, agent du fzu bactérien des maloideae." Rennes 1, 2001. http://www.theses.fr/2001REN10042.

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Erwynia amylorova est l'agent du feu bactérien, maladie du pommier et du poirier. Les déterminants du pouvoir pathogène de cette bactérie sont identifiés (hrp-dsp cluster, capsule, sidérophore) mais les mécanismes moléculaires conduisant à la maladie ou à la résistance ne sont toujours pas connus. Pour tenter de les élucider, nous avons entrepris de comparer les réponses de deux génotypes de pommier (connus pour leurs sensibilités contrastées au feu bactérien) confrontés à E. Amylorova, des mutants du pouvoir pathogène de cette bactérie et le 1pathogène incompatible pseudomonas syringae pv. Tabaci. Deux stratégies ont été utilisées : 1) l'analyse biochimique et moléculaire de différentes défenses candidates et 2) l'analyse de l'expression différentielle de gènes par cDNA-AFLP. Les résultats mettent en évidence trois sortes dé réponses : 1) des mécanismes sont élicités dans les deux génotypes par E. Amylorova et P. S. Pv tabaci, selon des cinétiques similaires (choc oxydant, protéines PR).

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Dauphin, Gwenaëlle. "Développement d'outils sérologiques et moléculaires pour le diagnostic et l'étude de la prévalence de la maladie de Borna en France." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T065.

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Abstract:

La 4e de couverture indique : "La maladie de Borna, décrite depuis 200 ans en Allemagne, est une méningo-encéphalomyélite affectant principalement les chevaux et moutons. L'agent étiologique (le "Borna Disease Virus" ou BDV) a été récemment caractérisé et classé dans la nouvelle famille des Bornaviridae de l'ordre des Mononegavirales. Sa répartition géographique et son spectre d'hôte s'avèrent plus larges que rapporté jusqu'alors. L'aspect zoonotique de la maladie reste controversé, principalement en raison du manque de fiabilité des techniques diagnostiques. Ce travail avait pour but la mise au point d'outils diagnostiques, à la fois moléculaire (RT-PCR nichée) et sérologique (ELISA, Western blot, IFI). L'outil moléculaire, appliqué à 206 prélèvements d'animaux présentant majoritairement des troubles nerveux, a permis de détecter de l'ARN viral dans des encéphales de bovin (1/31), renard (6/61) et cheval (3/87), ainsi que dans 16/35 prélèvements sanguins de chevaux. Ce résultat constitue à la fois la première mise en évidence de génome du BDV en France et sa première détection chez le renard. Par ailleurs, le développement des outils sérologiques était basé sur la production -à la fois en systèmes eucaryote et procaryote- de deux protéines recombinantes p24 et p40, antigènes les plus immunogènes du BDV. L'ELISA anti-p24 a permis d'estimer le taux de séroprévalence à 30% (35/119) chez des chevaux présentant des troubles neurologiques et à 9% (15/155) chez des chevaux cliniquement sains. Enfin, les premiers cas de maladie de Borna rapportés en France sont décrits. Ce travail a donc permis de montrer que le BDV circule en France et que son importance doit être prise en compte par la filière équine. Le réseau de maladies neurologiques, récemment mis en place au sein du RESPE (Réseau d'Epidémiosurveillance des Pathologies Equines) pourrait permettre de récolter des informations utiles sur l'incidence des principales maladies neurologiques infectieuses. "

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Lesca, Gaëtan. "Contribution à l'étude de la maladie de Rendu-Osler : pathologie moléculaire, corrélations génotype / phénotype et physiopathologie des lésions." Lyon 1, 2007. http://www.theses.fr/2007LYO10267.

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Abstract:

Nous avons recherché les mutations des gènes ENG et ACVRL1 chez 160 cas index atteints de la maladie de Rendu-Osler, mutations retrouvées chez 88% d’entre eux. Nous avons étudié les corrélations génotype/phénotype chez 343 patients et montré que les atteintes hépatiques sont plus fréquentes chez les patients porteurs d’une mutation d’ACVRL1. Nous avons étudié le foie de 10 patients transplantés, chez lesquels nous avons observé des malformations de la lame ductale, à côté des lésions artério-veineuses classiques. Nous avons isolé des cellules endothéliales, à partir du foie de 4 de ces patients. Ces cellules ne présentent pas d’altération morphologique et fonctionnelle majeure, in vitro, et en particulier en ce qui concerne les voies de signalisation d’ALK1 et ALK5. Nos résultats suggèrent que les lésions vasculaires de la maladie résulteraient de perturbations des relations entre les cellules endothéliales et leur environnement tissulaire, débutant dès la période embryonnaire We performed mutation analysis in ENG and ACVRL1 in 160 index cases affected with Rendu-Osler disease (Hereditary hemorrhagic telangiectasia). Mutations were found in 88% of them. We studied the genotype/phenotype correlations in 343 patients, showing that liver involvement was more frequent in those with an ACVRL1 mutation. We studied the liver structure of 10 patients who underwent hepatic transplantation. Ductal plate malformations were seen, together with the classical arterio-venous malformations. We isolated endothelial cells from the liver of 4 of these patients. The cells had a normal morphology and no major dysfunction, in vitro, especially in regard to ALK1 and ALK5 signaling pathways. Our results suggest vascular lesions in Rendu-Osler disease are the consequence of the disturbance of normal communication between endothelial cells and their cellular environment that would occur during embryogenesis

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Lamontagne, Maxime. "Marqueurs génétiques influençant l'expression des gènes dans les poumons et susceptibilité à la maladie pulmonaire obstructive chronique." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29782/29782.pdf.

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Abstract:

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se caractérise par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. De récentes études de criblage génomique par association ont identifié quatre régions chromosomiques associées à la MPOC. Par contre, les mécanismes moléculaires responsables de ces associations génétiques demeurent inconnus. Dans le cadre de cette étude, nous avons obtenu les profils d'expression des gènes de tissus pulmonaires non-tumoraux et les génotypes de 1,2 million de variations génétiques pour ces mêmes patients. Les analyses furent effectuées sur 1111 sujets provenant de trois cohortes. Des marqueurs génétiques influençant l'expression des gènes dans les poumons, c.-à-d. « expression Quantitative Trait Loci » (eQTLs) pulmonaires, furent identifiés dans les régions chromosomiques d'intérêts. Les résultats de ce mémoire démontrent que HHIP serait le gène causal dans la région 4q31, alors que les évidences pointent vers les gènes FAM13A et EGLN2 pour les régions 4q22 et 19q13, respectivement. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Recent genome-wide association studies have identified four susceptibility loci robustly associated with COPD. However, the genetic mechanisms mediating the risk within these loci remain to be found. In this study, genome-wide gene expression profiles of non-tumor lung specimens and blood-DNA from the same patients were genotyped for 1,2 million SNPs. The analyses were performed on 1111 subjects from three cohorts. Genetics variations influencing gene expression levels in lung samples, i.e. lung expression quantitative trait loci (eQTLs), were identified in the COPD susceptibility regions (4q22, 4q31, 19q13). The results of this thesis demonstrated that HHIP is the most likely causal gene at 4q31, while the evidences supported the contribution of the FAM13A and EGLN2 genes at 4q22 and 19q13, respectively.

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Chebil, Sandrine. "Génétique moléculaire des beta thalassémies en Tunisie Centrale." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2P021.

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Toquin, Didier. "Contribution à l’étude de la variabilité moléculaire et antigénique de la glycoprotéine d’attachement des métapneumovirus aviaires." Rennes, Agrocampus Ouest, 2009. http://www.theses.fr/2009NSARB193.

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Abstract:

La pneumovirose aviaire est une maladie respiratoire mondiale qui touche de nombreuses espèces d’oiseaux et plus particulièrement la dinde, le poulet et le canard. Elle est provoquée par des virus appartenant au genre Metapneumovirus (notés AMPV), dans la famille des Paramyxoviridae. Les AMPV ont été isolés en 1985 et un métapneumovirus humain (HMPV) en 2001. Les AMPV présentent une variabilité antigénique et le séquençage du gène G chez les deux souches virales ici décrivent la caractérisation antigénique et le séquençage du gène G chez les deux souches virales n’appartenant à aucun des sous-groupes antéieurement identifiés : les caractéristiques mises en évidence justifiaient la créatin d’un nouveau sous-groupe noté D. Les mêmes stratégies de séquençage ont également été appliquées à différentes souches d’AMPV appartenant au sous-groupe C, récemment isolées soit chez la dinde aux Etats-Unis ou chez la cane en France Avian metapeumoviruses (AMPV, genus Metapneumovirus, family Paramyxoviridae) induce respiratory disease worldwide in several avianspecies, especially turkey,chicken and duck. AMPV and a human metapneumovirus (HMPV) were first isolated in 1985 and 2001, respectively. AMPV vary in antigenicity and genetic sequence, especially in the gene encoding their attachment glycoprotein G, which supports the classification of AMPV intro subgroups. The present study first reports the antigenic characterization and G gene sequencing of two AMPV strains that did not fit the previously recognized subgroups. These viruses were proposed as the prototype of a novel subgroup, D. The sequencing strategy that had proved successful with AMPV-D> viruses was also implemented with several recently isolated subgroup C viruses, derived either from turkeys in the USA, or from ducks in France

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Fabbrizio, Eric. "Les molécules de la famille dystrophine : identifications et approches fonctionnelles." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON1T029.

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Seedy, Ayman Salah Ahmed El. "Études moléculaire et cellulaire des mutations du gène CFTR : de la génétique à la fonctionnalité de la protéine." Poitiers, 2011. http://nuxeo.edel.univ-poitiers.fr/nuxeo/site/esupversions/1f04df89-c6ec-4a24-a424-49e80e1ea1a4.

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Abstract:

La mucoviscidose est la maladie génétique grave à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations d'origine européenne. Cette pathologie est due au dysfonctionnement de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), canal chlorure présent à la membrane apicale des cellules épithéliales. La gravité de la pathologie dépend de la ou des mutations du gène CFTR. L’objectif de nos travaux est de comprendre l’impact des mutations du gène CFTR afin d’établir un conseil génétique avisé. Pour cela, nous avons dans un premier temps déterminé quelles sont les mutations présentes sur l'exon 9 du gène. A cause de la présence de copies de cette région, nous avons établi de nouvelles conditions expérimentales pour étudier exclusivement le gène, et ainsi deux pseudomutations ont été détectées. Dans un second temps, nous avons étudié trois allèles complexes contenant des mutations fréquentes de CFTR (D443Y, G576A, R668C) et une mutation rare, G149R. In vitro nous avons mis en évidence l’effet délétère de G149R seule ou en complexe, et la diminution de la quantité de la protéine mature lorsque les autres allèles complexes sont présents. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons mis en place au laboratoire les techniques d’étude de l’épissage. Pour cela, nous avons construit un minigène hybride qui nous permet de définir le rôle exact des substitutions nucléotidiques sur l'épissage alternatif. Les résultats obtenus à partir de ces trois études nous ont permis de mieux comprendre l'impact des mutations étudiées et ainsi d'émettre un diagnostic moléculaire documenté Cystic fibrosis is a serious genetic disease autosomal recessive most frequent in populations of European origin. This pathology is due to dysfunction of the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) chloride channel present in the apical membrane of epithelial cells. The severity of the disease depends on mutations in the CFTR gene. The objective of our work is to understand the impact of CFTR mutations in order to establish a genetic counseling notified. For this, we initially determined which mutations are present in exon 9 and its flanking regions of the gene. As this region is duplicated in the genome, we established new experimental conditions to study exclusively the gene, and thus two pseudomutations were detected. In the second step, we examined complexes containing three frequent CFTR mutations (D443Y, G576A, R668C) and a rare mutation, G149R. In vitro we have demonstrated the deleterious effect of G149R alone or in complex and the decrease the amount of the mature protein complex when other alleles are present. In the last part of this work, we developed the laboratory techniques for the study of splicing. For this, we constructed a minigene hybrid that allows us to define the exact role of nucleotide substitutions on splicing. The results obtained from these three studies allowed us to better understand the impact of the studied mutations and thus to make a molecular diagnosis documented

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Taulan-Cadars, Magali. "Analyse du transcriptome rénal murin dans des conditions d'exposition aigue͏̈ et chronique à l'uranium." Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T006.

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Abstract:

L'uranium est un metal naturellement present dans les sols, les roches et les eaux. L'utilisation de cet element dans l'industrie nucleaire (de l'extraction du compose uranifere jusqu'a son exploitation) et par les militaires (obus et plaques de blindages) augmente les risques de sa presence dans l'environnement. Les consequences d'une incorporation de l'uranium, par les organismes vivants et notamment par l'homme, est une preoccupation grandissante de notre societe. Apres une exposition unique a une forte quantite de ce metal, cas majoritairement rencontre par les travailleurs de l'industrie nucleaire, il a ete etabli que l'uranium induit des alterations renales pouvant aboutir a une insuffisance renale aigue. Cependant, peu de donnees sont disponibles quant aux alterations moleculaires consecutives a l'incorporation d'uranium. Dans le cadre d'une exposition chronique, risque auquel peut etre exposee la population generale, seules quelques etudes sur la fonction renale ont ete realisees a ce jour. Ces travaux concernent essentiellement l'analyse des parametres biologiques et des changements morphologiques du rein. Le principal objectif de ce travail etait d'evaluer les alterations moleculaires induites par l'uranium. Pour cela, nous avons utilise des approches classiques de toxicologie et mis en place une technique d'analyse globale : sage (serial analysis of gene expression). Apres contamination aigue, nous avons mis en evidence une alteration de la fonction renale et defini un catalogue des differents transcrits representatifs des evenements moleculaires consecutifs a l'incorporation de l'uranium. Plus de 14000 transcrits ont ete identifies, parmi lesquels 224 genes qui presentent une variation de l'expression genique. Ces derniers ont pu etre classes dans differentes categories de processus cellulaires comme l'inflammation, le stress oxydant, les transports cellulaires, la transduction du signal, l'apoptose, le metabolisme et le catabolisme. Dans le cas d'une exposition chronique, nous avons realise une etude similaire. Les animaux, exposes quotidiennement a l'uranium via l'eau de boisson, presentent une augmentation de la quantite d'uranium dans les reins et une legere hausse de la creatinine sanguine. En plus de ces modifications qui ne traduisent pas une veritable alteration de la fonction renale, une variation au niveau moleculaire a egalement ete observee avec une modification de l'expression pour plus de 200 genes. L'analyse de ces transcrits montre que l'ingestion chronique d'uranium altere de nombreux processus cellulaires comme la voie du stress oxydant, de la transduction du signal, du metabolisme, du catabolisme et des transporteurs cellulaires. L'ensemble de ces donnees nous a permis de valider l'utilisation de l'approche genomique sage dans le domaine de la toxicologie, en etablissant un profil d'expression genique des evenements relatifs a une intoxication a l'uranium. L'analyse des consequences moleculaires devrait permettre une meilleure comprehension de la physiopathologie renale, et de decouvrir des marqueurs precoces d'une contamination a l'uranium, des moyens plus efficaces de decorporation de cet actinide et de nouvelles cibles therapeutiques.

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Gangneux, Christophe. "Analyse fonctionnelle du promoteur du gène de la Fétuine-A humaine (alpha2-HS-glycoprotéine) dans l'hépatocyte quiescent ou lors d'une inflammation aigue͏̈ systémique." Rouen, 2003. http://www.theses.fr/2003ROUES011.

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Abstract:

La Fétuine-A (alpha2-HS-glycoprotéine) est une protéine plasmatique d'origine hépatique impliquée dans la désactivation des macrophages, la prolifération cellulaire, l'inhibition d'activités protéasiques, l'homéostase calcique ou encore l'ostéogenèse. La transcription hépatique du gène de la Fétuine-A humaine est sous la dépendance des facteurs de transcription NF-1 et C/EBP, dont les sites de fixation se situent aussi bien au niveau du promoteur proximal du gène qu'au niveau d'éléments régulateurs distaux. Dans l'hépatocyte quiescent, la transcription du gène de la Fétuine-A humaine est sous la dépendance de la fixation des facteurs NF-1 et des formes longues des facteurs C/EBPalpha et C/EBPbeta qui se lient au niveau du promoteur proximal du gène FETUA. L'activité transcriptionnelle résultante est modulée par la présence d'éléments distaux de régulation qui agissent comme activateur de transcription (Element II) ou inhibiteurs de transcription (Eléments I, III, IV). La régulation négative liée à l'élément I a pu être attribuée à la fixation d'un facteur NF-1 au niveau de la région -338/-274. Le niveau plasmatique de la Fétuine-A chute de façon transitoire au cours de l'inflammation aigue͏̈ systémique. Nous avons pu montrer que cette diminution était sous la dépendance de la fixation des formes courtes des facteurs de transcription C/EBPalpha et C/EBPbeta au niveau des deux sites C/EBP situés au sein du promoteur proximal du gène de la Fétuine-A Fetuin-A is a plasma protein of hepatic origin that participates in macrophage deactivatio, cellular proliferation, inhibition of protease activities, Calcium homeostasis and osteogenesis. Hepatic transcription of the Fetuin-A gene is influenced by the transcription factors NF-1 and C/EBP when they bind their respective sites, located in the proximal promoter as well as in distal regulatory element. In quiescent hepatocyte, Fetuin-A gene transcription depends on binding of NF-1 and long C/EBPalpha and/or C/EBPbeta isoforms within the proximal promoter of the FETUA gene. Resulting transcriptional activity is modulated by different distal regulatory elements that act as transcription enhancer (Element I) and as silencers (Elements I, II, IV). Negative regulation observed with the Element I has been ascribed to the binding of NF-1 within the segment covering the nt -338/-274. Fetuin-A plasma level transiently falls during the inflammatory acute phase. We demonstrate that this phenomenon depends upon the binding of short C/EBPalpha and/or C/EBPbeta isoforms on the two C/EBP boxes located in the proximal promoter of the FETUA gene

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Dokmak, Safi. "Caractérisation au niveau génétique et moléculaire des éléments qui seront impliqués dans la récidive tumorale après résection hépatique d’un carcinome hépatocellulaire." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC287.

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Abstract:

Nous avons analysé l’intérêt de 13 micro ARNs (sérum=194 ; biopsies hépatiques=177) de malades ayant une hépatite virale B ou C pour diagnostiquer la fibrose hépatique en comparaison à d’autres scores (APRI, FIB-4). On a analysé leur expression en cas de fibrose F1-F2 ou F3-F4 et nous avons développé des modèles en se basant sur ces micro ARNs et d’autres paramètres biologiques trouvés en comparant F1-F2 et F3-F4. En cas d’hépatite chronique virale B et F3-F4 : l’expression hépatique des miR-122 (p = 0.004) et miR-27b (p = 0.038) était diminuée alors que l’expression des miR-222 (p = 0.018) et miR-224 (p = 0.0001) était augmentée. Dans le sérum, l’expression des miR-29a (p = 0.048), miR-92a (p = 0.031) et miR-122 (p = 0.049) était plus faible mais l’expression des miR-146a (p = 0.015) et miR-222 (p = 0.040) était élevée. En cas d’hépatite virale chronique C et F3-F4 : l’expression des miR-122 (11.33 vs 6.59, p=0.004) et miR-224 (0.02 vs 0.06, p=0.0001) était respectivement diminué et augmentée chez les patients F3-F4 comparée aux patients F1-F2. Le modèle pour l’hépatite chronique B (sérum miR-122, sérum miR-222, taux de plaquettes et phosphatase alcaline) était plus fiable et précis que les scores APRI et FIB-4 pour différencier entre (F1-F2) et (F3-F4) (AUC du modèle de l’hépatite virale B: 0.85 vs APRI: 0.70 and FIB-4: 0.81). Le modèle pour l’hépatite chronique C (miR-122 et miR-22 hépatiques, taux de plaquettes, albumine et alanine aminotransférase) était plus fiable et précis que les scores APRI et FIB-4 pour différencier entre F3-F4 et F1-F2 (AUC du modèle de l’hépatite virale C= 0.93 vs APRI: 0.86 and FIB-4: 0.79). Dans un deuxième travail analysant 403 malades opérés d’un carcinome hépatocellulaire et après avoir analysé plusieurs facteurs de risque, nous avons trouvé que en analyse multivariée, les facteurs de risque négatifs pour la survie globale étaient phosphatase alcaline ≥ 92 UI/L, gammaglutamyl transférase ≥ 99 UI / L et les nodules satellites et pour la survie sans récidive, phosphatase alcaline ≥ 97 UI / L, gammaglutamyl transférase > 99 UI / L, et les nodules satellites Staging fibrosis is crucial for the prognosis and to determine the rapid need of treatment in patients with chronic hepatitis B (CHB) and C (CHC). The expression of 13 fibrosis-related microRNAs (miRNAs) (miR-20a, miR-21, miR-27a, miR-27b, miR-29a, miR-29c, miR-92a, miR-122, miR-146a, miR-155, miR-221, miR-222, and miR-224) was analyzed in 194 serums and 177 liver biopsies of patients with either CHB or CHC to develop models to diagnose advanced fibrosis and cirrhosis (Metavir F3-F4). In CHB patients, the model (serum miR-122, serum miR-222, platelet count and alkaline phosphatase) was more accurate than APRI and FIB-4 to discriminate in between mild and moderate fibrosis (F1-F2) and F3-F4 (AUC of CHB model: 0.85 vs APRI: 0.70 and FIB-4: 0.81). In CHC patients, the model (hepatic miR-122, hepatic miR-224, platelet count, albumin and alanine aminotransferase) was more accurate than both APRI and FIB-4 to discriminate in between patients with F3-F4 and F1-F2 (AUC of the CHC model = 0.93 vs APRI: 0.86 and FIB-4: 0.79). Most of the miRNAs tested were differentially expressed in patients with CHB and CHC. In particular, serum miR-122 was 28-fold higher in patients with CHB than in those with CHC. Both CHB and CHC models may help for the diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis (F3-F4).In a second study analyzing 403 patients undergoing resection for hepatocellular carcinoma and after analyzing several risk factors, we found that in multivariate analysis, the negative risk factors for overall survival were alkaline phosphatase ≥ 92 IU / L, gammaglutamyl transferase ≥ 99 IU / L and satellite nodules and for recurrence free survival were alkaline phosphatase ≥ 97 IU / L, gammaglutamyl transferase> 99 IU / L, and satellite nodules

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Olivier, Emmanuel. "Réponse hépatique au cours de la phase aiguë de l'inflammation : caractérisation structurale et fonctionnelle de nouveaux ADNc." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES059.

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Abstract:

N criblage différentiel de clones d'ADNc déposés sur filtre de façon ordonnée a été entrepris a l'aide de sondes d' ADNc de foie de rat représentatives des états inflammatoire et non inflammatoire. Les clones d' ADNc correspondants à des ARNm exprimés de façon différentielle entre les états inflammatoire et non inflammatoire ont été séquencés partiellement en vue d'identification et de sélection des clones correspondant à des protéines inconnues. Les clones sélectionnés ont ensuite été utilisés pour la préparation de sondes de Northern Blot pour confirmer leur caractère inflammatoire et établir leur expression tissulaire. Parallèlement, le séquençage complet de chaque clone a été réalisé. Les séquences obtenues ont subi une analyse informatique exhaustive afin d'essayer de déterminer les fonctions potentielles et les parentes des protéines correspondantes. Cette étude a été complétée par l'assignation chromosomique des gènes des nouvelles protéines caractérisées. Lors de l'analyse des premiers résultats du criblage différentiel, nous avons identifié un ADNc correspondant à la protéine H4P de la famille des chaînes lourdes de l'inter-α-inhibiteur (IαI). Cette famille de protéines étant l'un des pôles de recherche de notre laboratoire, le clone isolé a été étudié plus en détail. Par la suite, d'autres études ont été menées pour déterminer la localisation chromosomique du gène codant pour H4P, l'expression tissulaire et les modifications transcriptionnelles des gènes de la famille IαI. Parmi les clones analysés lors du criblage différentiel, un autre clone ADNc correspondait à une protéine présentant une proche parente avec une fétuine. Ce clone a également fait l'objet d'une étude approfondie qui a permis de mettre en évidence un second membre de la famille des fétuines, la fétuine-B, et de caractériser son comportement au cours de l'inflammation et du développement.

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Maillard, Jean-Charles. "Immunogénétique moléculaire de la sensibilité et de la résistance à la dermatophilose bovine : une approche fonctionnelle gènes candidats." Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20141.

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Gauthier, Marie-Krystel. "Génétique moléculaire de la maladie de Stargardt : étude des mutations du gène ABCA4 dans la population canadienne-française." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27579/27579.pdf.

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Lévesque, Marie-Hélène. "Expression des récepteurs stéroïdiens, des enzymes de la stréroïdogenèse et de biomarqueurs potentiels dans la prostate humaine normale et ses pathologies." Doctoral thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20957.

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Abstract:

L'HBP est une pathologie très fréquemment associée au vieillissement pouvant être source de complications importantes nécessitant des traitements médicaux ou chirurgicaux. Pour sa part, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la seconde cause de décès reliés au cancer chez l'homme. Au total , près de 75% des hommes développeront une hyperplasie bénigne entre l'âge de 55 ans et 90 ans, alors que 12% des hommes, soit un homme sur huit, développeront un cancer de la prostate. Puisque nous vivons dans une société vieillissante, le nombre d'hommes atteints de ces pathologies ne fera qu'augmenter sans cesse. C'est alimenté par la présence locale d'androgènes que le cancer de la prostate se développe insidieusement. Le dépistage des hommes au stade précoce de la maladie est essentiel à la survie des patients puisqu'elle se traite· alors efficacement. Nous avons donc évalué par immunocytochimie la pertinence des protéines AR, ERß, Cdc47 et AlbZIP comme marqueurs de maladies prostatiques. Ces travaux ont démontré qu'AlbZIP et Cdc47 pourraient être utilisés comme marqueurs diagnostiques et pronostiques de maladies prostatiques. AR joue un rôle prédominant dans la transcription des gènes impliqués dans la croissance et la prolifération des cellules prostatiques normales et cancéreuses. Bien que nous n'ayons observé aucune différence par immunocytochimie dans les niveaux d'expression de cette protéine au cours du processus de carcinogenèse, la quantification de l'ARNm de AR par hybridation in situ a bien démontré que ceux-ci étaient significativement plus élevés dans la prostate cancéreuse comparativement aux cellules prostatiques bénignes. De plus, nous avons démontré que la localisation intracellulaire combinée de la protéine AR dans le noyau et le cytoplasme pourrait potentiellement être marqueur d'un risque accru que le cancer s'étende à l'extérieur de la prostate. Enfin, pour mieux comprendre le métabolisme des androgènes dans les cellules épithéliales et stromales de la prostate humaine bénigne, nous avons quantifié par PÇ; R quantitatif en temps réel les transcrits de AR et d'enzymes de la stéroïdogenès.e impliquées dans le métabolisme des androgènes. Cette étude préliminaire tend à confirmer l'importance des deux types cellulaires dans la synthèse globale intracrine d'androgènes intraprostatiques.

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Malenfant, Daniel. "Étude des fonctions développementales et métaboliques du récepteur nucléaire fetoprotein transcription factor (FTF)." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28755/28755.pdf.

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Abstract:

Le récepteur nucléaire Fetoprotein Transcription Factor (FTF) identifié par notre laboratoire et exprimé principalement dans le système digestif est un régulateur important du métabolisme des lipides et des stéroïdes, de la prolifération cellulaire et du développement embryonnaire. Plusieurs groupes ont constaté que l’influence du récepteur FTF sur la synthèse de stéroïdes et la régulation du cycle cellulaire stimule la prolifération tumorale de cellules d’origine tissulaire diverse. Mes études de doctorat ont porté sur l’expression tissulaire de FTF, sur la caractérisation d’un nouvel élément régulateur de son promoteur et sur l’identification par immunoprécipitation de chromatine (ChIP-chip) des cibles transcriptionnelles de FTF dans le foie de souris fœtale et adulte et dans les cellules d’hépatome humain. Ces études ont permis de mieux définir le rôle métabolique de FTF ainsi que son rôle développemental et son implication potentielle dans la carcinogenèse hépatique. L’expression de FTF par les organes du système digestif et par certaines structures nerveuses, sa régulation par des récepteurs nucléaires métaboliques et sa liaison aux promoteurs de multiples enzymes et transporteurs impliqués dans le métabolisme énergétique placent FTF dans une position clé dans l’homéostasie métabolique et énergétique de l’organisme. Le facteur de transcription C/EBPpartenaire de FTF au promoteur de l’AFP et impliqué lui aussi dans le développement hépatique et le métabolisme énergétique, est lié au promoteur de 20% des cibles transcriptionnelles de FTF. De plus, C/EBP lie le promoteur de FTF formant ainsi une autre boucle activatrice s’ajoutant au réseau transcriptionnel hépatique. Dans les cellules d’hépatome, FTF lie les promoteurs de plusieurs gènes impliqués dans la prolifération et le maintien des cellules tumorales, soit des régulateurs de la réplication, de la croissance et de l’apoptose cellulaire. FTF fait donc partie intégrante du réseau transcriptionnel hépatique régissant le développement et la différenciation hépatique et le maintien du métabolisme énergétique chez l’adulte et est vraisemblablement impliqué dans la promotion de la cancérogenèse hépatique. FTF is a nuclear receptor principally expressed in adult digestive organs that has been shown to act as a major regulator of lipids and steroids metabolism, cellular proliferation and embryonic development. FTF involvement in steroid synthesis and cell cycle regulation tends toward the stimulation of tumor proliferation in neoplasic tissues in which FTF is expressed. However, more studies of FTF function in normal and disease states and on its regulation are needed to draw a complete picture of FTF activity in cell physiology. Within the context of my studies, I delineated the FTF adult and fetal tissular expression, characterized a novel Ftf promoter element and identified FTF direct hepatic transcriptional targets in fetal, adult and tumor cell lines by using chromatin immunoprecipitation (ChIP-on-chip). These studies defined new FTF functions in metabolism, fetal development and hepatic carcinogenesis. FTF expression in digestive system and in neural structures controlling eating behavior, its transcriptional regulation by metabolic nuclear receptors and its binding to enzyme and transporter gene promoters driving energy metabolism, puts FTF in a key location for governing cellular and organismal energy metabolism. C/EBP, a transcriptional FTF partner on the Afp gene promoter and also involved in energy metabolism, is bound to 20% of the FTF targets including FTF itself thus adding branches to the complex hepatic transcriptional network. In hepatoma cells, FTF binds to proliferation and tumor cell maintenance genes like replication, growth and apoptosis regulators. Therefore, FTF belongs to the hepatic transcription network that governs hepatic development, differentiation and adult energy metabolism and is likely to be involved in promoting hepatic tumorogenesis.

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Goizet, Cyril. "Etude du gène de la connexine 32 chez des patients atteints de maladie de Charcot-Marie-Tooth." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23003.

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Girault, Guillaume. "Développement d'outils de typage moléculaire de haute résolution pour la détection et la différenciation de Bacillus anthracis." Thesis, Paris, AgroParisTech, 2015. http://www.theses.fr/2015AGPT0007.

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Abstract:

Bacillus anthracis est une bactérie pathogène de répartition mondiale qui est responsable d’une zoonose, le charbon bactéridien. Appartenant au genre Bacillus, elle possède la capacité de sporuler : cette particularité lui permet de rester en dormance dans les sols et de résister à de nombreux stress (UV, chaleur…). Infectant principalement les mammifères, cette bactérie est responsable de foyers animaux et humains recensés annuellement à travers le monde. Certaines régions sont endémiques, d’autres, comme la France, ne connaissent que quelques cas sporadiques par an. Malgré l’incidence décroissante de la maladie à travers le monde, B. anthracis reste néanmoins d’un intérêt majeur pour de nombreux pays étant donné son usage potentiel en tant qu’arme biologique. L’étude de cette bactérie a une finalité duale, d’une part pour la mortalité qu’elle cause au sein des cheptels bovins et de la faune sauvage, et d’autre part, pour son potentiel en tant qu’arme de destruction massive. Cette espèce bactérienne est considérée comme très clonale : toutes les souches sont extrêmement proches d’un point de vue génétique. Afin de pouvoir identifier précisément les souches et remonter à la source d’infection, diverses méthodes de diagnostic et de typage moléculaire sont disponibles. Cependant, toutes ne possèdent pas le pouvoir de résolution souhaité, la robustesse ou la simplicité d’utilisation. Mon travail a consisté à étudier la diversité des souches de B. anthracis disponibles en Europe. Pour cela, un séquençage du génome complet a été réalisé sur un panel d’environ 250 souches (France, Europe) afin de disposer d’une très grande diversité. Une analyse bioinformatique comparative a permis de reconstruire les génomes des isolats européens et l’identification de polymorphismes de séquence spécifiques à ces souches (ici, les Single Nucleotide Polymorphims = SNP). Ces marqueurs ont conduit à établir avec précision la phylogénie de 292 souches de B. anthracis au niveau mondial. Plusieurs hypothèses concernant les origines et l’évolution de ce pathogène ont été proposées. Une proposition d’une nouvelle sous-lignée a également été faite. Enfin, un panel de soixante nouveaux marqueurs de type SNP a été identifié et validé pour génotyper les groupes et lignées phylogénétiquement apparentés présents en Europe. Deux méthodes de biologie moléculaire basées sur l’amplification PCR de ces marqueurs SNP ont été mises au point. La première permet une analyse rapide à faible coût (PCR HRM) alors que la seconde permet un multiplexage des tests (Luminex). Mon travail a permis un accroissement significatif de la connaissance de ce pathogène qu’est B. anthracis. Les outils de typage mis en place permettront à la France de disposer d’un outil de diagnostic performant, assurant la traçabilité et l’identification rapide des souches impliquées lors de foyers de fièvre charbonneuse ou lors de cas importés Bacillus anthracis is a pathogenic bacterium with a worldwide repartition. It is the causative agent of a zoonosis named Anthrax. Belonging to the Bacillus genus, B. anthracis has the ability to sporulate: this particularity allows the bacterium to stay as quiescent spores into the soils and to resist against different kind of stresses (UV, heat treatment…). Mammals are principally infected and human or animal outbreaks are reported annually in the world. Several regions are endemic while some others, like France, report more sporadic cases. Even if Anthrax incidence is in constant decrease all over the world, B. anthracis is still a pathogen of interest for many countries because of its potential use as a biological weapon. The study of this bacterium has a two-tier purpose: first, it is the cause of a relative mortality in livestock and wildlife, and second it is potentially used as a weapon of mass destruction. This bacterial species is considered highly monomorphic and all strains are extremely closed genetically. In order to precisely identify strains during outbreaks or bioterrorism attempt and track the source of infection, several diagnosis and typing methods are available. However, not all of these methods have the discrimination power, the robustness or the ease of use that is required in the laboratory. During this work, I have studied the diversity of European isolates of B. anthracis. A whole genome sequencing approach for approximately 250 strains has been done with a great diversity into strains (France, Europe). A comparative bioinformatic analysis allowed genomes reconstruction and polymorphisms identification among European isolates (Single Nucleotide Polymorphism = SNP). These markers leaded to establish a precise phylogeny among 292 B. anthracis isolates at a world level. Several hypotheses concerning the origins and the evolution of this pathogen have been proposed. A new sublineage has been potentially discovered. A panel of sixty SNPs has been identified and confirmed to genotype the major groups and lineages phylogenetically related in Europe. Two molecular typing approaches based on PCR amplification have been developed. Using the identified SNP, they can be used to discriminate strains between each others. The first one is a quick and low cost approach (PCR HRM) whereas the second can be used to multiplex a lot of analyses (Luminex). My work allowed a significative increase into B. anthracis knowledge. The typing tools developed will allow traceability and quick identification of the strains involved in an Anthrax outbreak or in a suspected bioterrorist attempt in France

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Groppi, Alexis. "Recherche de facteurs génétiques liés au développement de la cirrhose alcoolique chez l'homme." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR28214.

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Trottier, Jocelyn. "Profilage des acides biliaires chez le patient cholestatique : Effet de nouvelles approches thérapeutiques." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28405/28405.pdf.

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Raux, Grégory. "Bases moléculaires des pathologies mendéliennes et complexes : stratégies d'études moléculaires et avancées technologiques." Rouen, 2002. http://www.theses.fr/2002ROUES049.

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Abstract:

Ce manuscrit présente différentes approches technologiques et conceptuelles du criblage mutationnel. Une approche prometteuse dans l'étude des maladies à hérédité complexe consiste dans la recherche de traits mendéliens cachés appelés " endophénotype ", qui constituent un terrain favorable au développement de la pathologie. Ce type d'approche est celui que nous avons choisi pour l'étude de la schizophrénie : l'utilisation d'un endophénotype -anomalie du filtrage sensoriel- nous a permis de cibler un seul gène candidat pour l'analyse génétique. Dès lors que le nombre de gènes à tester est plus réduit, l'utilisation de techniques d'analyse précises devient possible. La diversité des techniques de biologie moléculaire disponibles, dont certaines sont décrites ici, permet en théorie d'identifier toutes les anomalies génétiques possibles. C'est dans ce contexte que nous avons été amenés à développer une nouvelle technique de détection de remaniements génomiques de grande taille. La PCR multiplex quantitative fluorescente de courts fragments génomiques a été mise au point dans le but d'être rapidement transposable d'un projet de recherche à un autre, quel que soit le contexte génomique des régions ciblées. En effet, cette technique permet de détecter tout réarrangement génomique impliquant des délétions ou des duplications. La PCR multiplex quantitative fluorescente de courts fragments génomiques est donc une alternative prometteuse aux différentes techniques utilisant l'hybridation in situ par sondes fluorescentes. Nous proposons deux procédures types de criblage mutationnel en fonction de l'objectif étudié : une procédure à haut débit et une procédure dirigée vers une cible précise. Enfin nous proposons une procédure universelle pour la création de nouvelles PCR multiplex fluorescentes de courtes séquences génomiques This manuscript presents several technological and conceptual approaches in mutational screening. A promising way to study diseases with complex inheritance is to search for hidden mendelian features, the so-called "endophénotype", which corresponds to a favourable background for disease development. Such an approach was selected for the study of schizophrenia : the endophenotype defined as an abnormal sensorial filtering allowed us to focuse upon a single candidate gene for the analysis. As soon as the gene number to be tested is low, specific screening methods may be used. The multiplicity of available molecular biology techniques, some of which are described here-in, theoretically allows the identification of all possible genetic variations. In such a context, we developed a new technique for the detection of genomic rearrangements. A quantitative fluorescent PCR multiplex method dealing with short genomic fragments was put in place with the aim to be quickly transposable from a project to another, whatever the genomic context of the target. Indeed, this technique makes it possible to detect any genomic deletions or duplications, thus corresponding to a powerful alternative to fluorescent in situ hybridisation techniques. Two standard procedures for mutational screening are given with respect to the target under study : a high throughput technique and a procedure directed towards a defined area. Finally we propose a universal procedure to design new fluorescent multiplex PCR methods for short genomic sequences

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Escalettes-Darhan, Sylvie. "Acidémie méthylmalonique : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M131.

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Lemire, Bruno. "Métabolisme et signalisation cellulaire dans le quadriceps des patients atteints de la maladie pulmonaire obstructive chronique." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/30022/30022.pdf.

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Abstract:

La dysfonction musculaire est une des manifestations importantes de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Cette dysfonction musculaire amène plusieurs anomalies musculaires tant au niveau clinique, structural, métabolique que biochimique. Ces anomalies contribuent à l’intolérance à l’effort, la perte de masse maigre et de force musculaire, ainsi qu’à la diminution de la qualité de vie des patients atteints de la MPOC. Cette thèse a pour objectif général l’étude de la dysfonction musculaire périphérique dans la MPOC, plus précisément 1) l’étude des mécanismes cellulaires impliqués dans l’atrophie musculaire 2) l’étude du métabolisme musculaire à la suite d’un exercice en endurance et 3) l’étude de la réponse cellulaire suite à un exercice en résistance. Tout d’abord, nous avons démontré que la voie de signalisation des MAPK, plus précisément les protéines p38 MAPK, ERK 1/2 et JNK, pourrait jouer un rôle important dans le développement de l’atrophie musculaire chez les patients atteints de la MPOC. Par la suite, nous avons démontré que le SAA1 pourrait être impliqué dans la dysfonction des muscles périphériques chez les patients atteints de la MPOC. Le SAA1 est augmenté de façon significative tant au niveau de l’expression du gène que le niveau d’ARNm chez les patients présentant une MPOC. En second lieu, nous avons démontré une plus grande dépendance du système énergétique à la glycolyse a été observée lors d’un exercice en endurance chez les patients MPOC, ce qui pourrait contribuer à l’intolérance à l’exercice chez la MPOC. Finalement, nous avons déterminé qu’il existe une réponse cellulaire différente pour les protéines associées au maintien de la masse maigre suite à une session d’exercice en résistance chez les patients MPOC en comparaison à des sujets sains appariés pour l’âge. Cette thèse jette donc la lumière sur la contribution des voies de signalisation et des facteurs inflammatoires impliqués dans la dysfonction musculaire chez les patients présentant une MPOC et de la réponse à l’exercice tant en endurance qu’en résistance dans la MPOC. Ces résultats ajouteront aux connaissances moléculaires et cellulaires qui contribuent à la dysfonction musculaire périphérique et à l’intolérance à l’effort chez les patients atteints de la MPOC. Peripheral muscle dysfunction is one of the most important systemic manifestations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). This dysfunction brings many muscle abnormalities at the clinical, structural, metabolic and biochemical levels. These abnormalities contribute to the exercise intolerance, loss of muscle mass and force as well as diminishing quality of life of patients with COPD. This thesis as for general objective the investigation of peripheral muscle dysfunction in COPD, more precisely 1) the study of signalling pathways involved in muscle atrophy 2) the study of muscle metabolism in response to endurance exercise involved in exercise intolerance and 3) the study of muscle cellular adaptations to resistance exercise involved in the less than optimal response following resistance training in patients with COPD. First, we showed the possible contribution of the MAPKs, more precisely p38 MAPK, ERK1/2 and JNK, to the peripheral muscle dysfunction in COPD. The phosphorylation levels as well as the mRNA expression of these key proteins are elevated in patients with COPD compared to age-matched healthy controls. We also demonstrated that SAA1 could have a possible role in the peripheral muscle dysfunction in COPD. Secondly, we observed that patients with COPD have a greater reliance on the muscle glycolytic metabolism during an endurance exercise done until exhaustion, therefore possibly contributing to the exercise intolerance seen in patients with COPD. Lastly, we demonstrated that the cellular adaptation in response to resistance exercise training is different for proteins involved in muscle mass regulation in patients with COPD compared to age-matched healthy controls, thus possibly contributing to the less-than-optimal response to resistance exercise training in patients with COPD. This thesis puts at the forefront the signalling pathways and inflammatory markers contributing to the inherent peripheral muscle dysfunction in patients with COPD, as well as the investigation of exercise response in patients with COPD. These results will add to the scientific knowledge of the metabolic and cellular aspects of peripheral muscle dysfunction in COPD.

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Chalhoub, Boulos. "Le sérotype PAV du virus de la jaunisse nanisante de l'orge (BYDV-PAV) : interaction d'isolats du BYDV-PAV avec l'orge cultivée (Hordeum vulgare L) : contrôle génétique de la résistance partielle des génotypes d'orge : polymorphisme de la région 3'-Terminale du génome viral." Toulouse, INPT, 1994. http://www.theses.fr/1994INPT014A.

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Abstract:

Le virus de la jaunisse nanisante de l'orge ou barley yellow dwarf virus (bydv) regroupe plusieurs luteovirus des poacees. L'organisation de leur genome, a arn simple brin de polarite positive et d'environ 5600 nucleotides, permet de les separer en deux sous-groupes (1 et 2). L'objectif de cette these a ete d'etudier la variabilite pathotypique et moleculaire d'isolats du serotype pav, membre du sous-groupe 1 du bydv. Quatre types d'isolats de bydv-pav, ont ete caracterises sur la base des symptomes induits sur differents genotypes d'orge cultivee (hordeum vulgare l) et les concentrations virales, estimees par elisa, dans les plantes infectees. Par ailleurs plusieurs genotypes d'orge ayant une aptitude generale a la combinaison significative et partiellement resistants aux isolats de bydv-pav ont ete identifies. L'etude de l'heredite de ces resistances revele une variabilite allelique du gene de resistance yd2. En effet certains alleles de ce gene sont surmontes par un isolat de bydv-pav qui se comporte alors comme un pathotype. La region 3'-terminale en aval du cistron codant pour la proteine de la translecture constitue environ un sixieme du genome du bydv-pav. Afin d'etudier son polymorphisme, cette region a ete clonee et sequencee chez quatre isolats ayant differents comportements symptomatologiques sur orge, ainsi que chez six isolats d'australie et du canada. Les homologies de sequences variant de 84 a 99% ont permis d'identifier trois groupes d'isolats genetiquement distincts. Les liens eventuels entre le classement de ces isolats par homologie de sequence et leurs proprietes biologiques sont discutes. Un cistron, codant pour une proteine putative d'environ 4,3 ou 6,5kd est present dans cette region du genome chez les 10 isolats sequences. Le fait que la majorite de differences de sequence, entre les isolats, porte sur la troisieme base des codons suggere que la proteine codee par ce cistron est fonctionnelle

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Le, Cann Fabienne. "Caractérisation de nouveaux inhibiteurs de la kinase RIPK1 et de la nécroptose." Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B012/document.

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Abstract:

La nécroptose est une mort cellulaire régulée impliquée dans les pathologies inflammatoires, ischémiques et dégénératives. RIPK1 serait une cible thérapeutique intéressante car son activité kinase serait à l’origine de leur initiation ou aggravation. Nous avons caractérisé les effets biologiques de deux nouveaux inhibiteurs de RIPK1. La sibiriline protège les souris d’une hépatite autoimmune et 6E11 protège les cellules endothéliales de l’aorte de la mort par ischémie froide/réoxygénation, suggérant des propriétés intéressantes pour ces inhibiteurs. Ces composés diffèrent par leur mode d’action, d’interaction et de sélectivité, et restent à optimiser en vue d’une utilisation thérapeutique Necroptosis is a regulated cell death pathway involved in inflammatory, ischemic or degenerative diseases. RIPK1 would be an interesting therapeutic target since its kinase activity is probably responsible of their initiation or aggravation. We have characterized the biological effects of two new RIPK1 inhibitors. Sibirilin protects mice from autoimmune hepatitis and 6E11 protects endothelial aortic cells from death due to cold ischemia/reoxygenation, suggesting interesting properties for these inhibitors. These compounds differ in their mode of action, interaction and selectivity, and still need to be optimized for therapeutic use

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Trepo, Eric. "Role of genetic factors in the progression of fibrosis in alcoholic liver disease and chronic hepatitis C." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2012. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209659.

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Abstract:

La maladie alcoolique du foie (MAF) et l’hépatite C chronique (HCC) sont les causes les plus fréquentes de cirrhose, carcinome hépatocellulaire (CHC) et transplantation hépatique dans les pays industrialisés. La fibrose hépatique est le stigmate lésionnel de la progression de la maladie vers la cirrhose comme dans toutes les hépatopathies chroniques. Certains facteurs de risque cliniques environnementaux ont été identifiés. Toutefois, ils n’expliquent pas l’extrême variabilité individuelle de la progression de la fibrose. L’influence ethnique à développer une maladie plus sévère ainsi que les études de concordance des jumeaux mono- et di-zygotiques sur la prévalence de la cirrhose alcoolique ont suggéré l’existence de facteurs génétiques associés. Les nombreuses études de gènes candidats réalisées n’ont identifié que très peu de variants associés de manière reproductible. Pour l’HCC par exemple, le score de risque de cirrhose ou « CRS » a montré sa capacité à prédire une fibrose avancée dans diverses cohortes caucasiennes. Récemment, une étude d’association pangénomique (GWAS) dans la stéatohépatopathie non-alcoolique (NAFLD) a mis en évidence un singleton (single nucleotide polymorphism [SNP]) particulier (rs738409 C>G) dans le gène PNPLA3. Ce dernier s’est révélé être, dans diverses études, le SNP ayant l’impact le plus robuste et le plus reproductible dans cette maladie. Par ailleurs, ce même variant a également été significativement associé à la cirrhose alcoolique chez les hispaniques.Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont permis de montrer que :1) Le CRS avait la capacité de prédire la progression de la fibrose chez des patients caucasiens ayant une HCC dans 2 cohortes européennes indépendantes.2) Par ailleurs, dans la MAF, nous avons répliqué chez des patients caucasiens l’association entre le SNP rs738409 dans le gène PNPLA3 et la cirrhose. Nous avons également montré pour la première fois, que l’expression de PNPLA3 était significativement diminuée chez les patients avec une fibrose plus avancée. De plus, nous avons observé dans 2 cohortes européennes que rs738409 était également associé à la prévalence du CHC.3) Enfin, nous avons également mis en évidence l’impact de ce même SNP sur la stéatose hépatique et la fibrose dans l’HCC sans toutefois qu’il influence la réponse à la thérapie antivirale dans 3 cohortes caucasiennes indépendantes.Ainsi de manière remarquable, un même SNP (rs738409) apparait associé à des lésions hépatiques sévères dans les trois pathologies hépatiques chroniques les plus fréquentes (la MAF, l’HCC et la NAFLD). Ceci suggère des voies pathogéniques communes de la fibrogénèse hépatique. Par ailleurs, ces travaux soulignent indirectement que les GWAS ont la capacité d’ouvrir de nouvelles voies physiopathologiques et d’identifier de nouveaux variants, gènes ou région génétiques capables de constituer de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques dans l’HCC et la MAF. Doctorat en Sciences médicales info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Deubel, Vincent. "Caractérisation du virus de la fièvre jaune (Flavivirus) : aspect morphogénétique, analyse biochimique des constituants viraux, hétérogénéité moléculaire parmi les souches d'origine géographique différente." Paris 7, 1985. http://www.theses.fr/1985PA077029.

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Abstract:

Nous avons étudié les caractéristiques intrinsèques du virus de la fièvre jaune dans les cellules de vertébrés et d'insectes. Ce virus se multiplie dans les citernes ergastoplasmiques des cellules, mais ne bourgeonne pas. Il est excrété par la cellule avec un maximum situé à la 40e heure. Nous avons trouvé dans le virion un ARN monocaténaire, positif, ne possédant pas d'extrémité polyadénylée et un enveloppe virale contenant une glycoprotéine majeure. Les différentes classes d'ARN viraux que nous avons définies dans les cellules correspondent à l'ARN génomique (40 S), à la forme réplicative bicaténaire (20 S) et aux intermédiaires de réplication (26 S). Nous avons trouvé sur les polysomes qu'un ARN messager viral de taille génomique. La technique de précipitation radioimmunologique permet d'observer sept protéines virales dans les cellules infectées. Trois d'entre elles sont glycosylées et se fixent sur la concanavaline A. L'incorporation de sucres radiactifs et l'action de la tunicamycine sur les synthèses des chaînes polyosidiques ont montré que le système de glycosylation est différent d'une protéine à l'autre et différent aussi suivant que la cellule hôte est issue de vertébrés ou de moustiques. Nous avons étudié des souches de virus amaril provenant de zones géographiques différentes et isolées dans des conditions épidémiologiques variées : l'ARN génomique analysé par la méthode des empreintes d'oligonucléotides T1 et les glycoprotéines virales caractérisées en gel de polyacrylamide ou leur pouvoir antigénique testé à l'aide d'anticorps monoclonaux (immunoprécipitation, séroneutralisation, ELISA) ont servi de marqueurs génétiques et immunochimiques pour cette étude comparative. Ces marqueurs ont permis de classer les virus en variants géographiques nommés topotypes. La virulence de ces souches de virus pour la souris a été étudiée. Les souches sud-américaines tuent la souris lorsqu'elles sont inoculées par voie intrapéritonéale alors que les souches africaines ne sont pas pathogènes par cette voie. Nos résultats apportent un support moléculaire nécessaire aux enquêtes épidémiologiques et orientent les études ultérieures sur le clonage et le séquençage du gène codant pour la glycoprotéine d'enveloppe des virus de la fièvre jaune.

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Beauchef, Gallic. "Effets des facteurs transcriptionnels hc-Krox et NF-kappaB sur la régulation de l'expression du collagène de type I dans des fibroblastes dermiques humains sains et slcérodermiques." Caen, 2008. http://www.theses.fr/2008CAEN2044.

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Abstract:

Dans cette étude, nous avons recherché les effets des facteurs trans hc-Krox (« human c-Krox »), Sp1 (« Specific Protein-1 »), Sp3 et NF-kappaB (« Nuclear Factor-kappaB ») sur l’expression du collagène I dans des fibroblastes dermiques humains normaux d’adultes (FNA) et sclérodermiques (FS). Ainsi, nous avons démontré que les facteurs Sp1/3 et hc-Krox, trois facteurs à doigts à zinc, activent l’expression du collagène I au niveau protéique et au niveau des taux d’ARNm COL1A1 et COL1A2, dans des FNA et des FS. De plus, ces facteurs augmentent l’activité transcriptionnelle du gène COL1A1 par l’intermédiaire de la région promotrice proximale de 112 pb dans les deux souches fibroblastiques, via des séquences cis caractérisées fonctionnellement. A l’inverse, la sous-unité p65 de NF-kappaB inhibe l’activité transcriptionnelle de COL1A1 chez les FNA et les FS, via la même région promotrice ne comportant pourtant pas de séquence consensus pour ce facteur. A cet égard, nous avons montré que pour exercer ses effets, le facteur NF-kappaB interagissait in vitro et in vivo avec Sp1, Sp3 et hc-Krox, et était de ce fait recruté sur le promoteur COL1A1. Des études complémentaires dans des FNA et des FS ont montré que l’expression du collagène I est corrélée avec l’activité de liaison de hc-Krox sur le promoteur COL1A1. Nous avons également réalisé des expériences préliminaires sur le vieillissement cutané d’individus de tranches d’âges différentes qui ont montré que les expressions du collagène I et du facteur activateur hc-Krox diminuaient avec l’âge ; à l’inverse, l’activité de liaison de NF-kappaB semble augmenter au cours du vieillissement In this study, we have investigated the roles of transcription factors hc-Krox (human c-Krox), Sp1 (Specific Protein-1), Sp3 and NF-kappaB (Nuclear Factor-kappaB) on type I collagen expression by normal human (NHF) and scleroderma (SF) fibroblasts. Our results show that the three zinc-finger proteins hc-Krox, Sp1 and Sp3 are strong activators of type I collagen expression by increasing type I collagen protein synthesis and steady-state levels of COL1A1 and COL1A2 mRNA in NHF and SF. Moreover, they up-regulate COL1A1 gene transcriptional activity through a region localized in the 112 bp proximal promoter in which we have identified the functional cis-responsive elements. We also demonstrated that NF-kappaB down-regulates COL1A1 by a transcriptional control and through the same region by which the zinc-finger mediate their effects. Despite no existing consensus sequence for NF-kappaB in the COL1A1 proximal promoter, we find that all the trans factors, including NF-kappaB, bind to the COL1A1 promoter in chromatin immunoprecipitation assays. Furthermore, Sp1/3/hc-Krox are necessary to mediate the inhibitory effect of NF-kB on COL1A1 in NHF and SF since they are found to interact each others. Moreover, complementary experiments performed in NHF and SF demonstrated that type I collagen synthesis is correlated with the c-Krox DNA binding activity on the COL1A1 promoter. Besides, we realized preliminary experiments showing that type I collagen and c-Krox expression decrease during aging, although NF-kappaB binding activity seems to increase

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Jonveaux, Philippe. "Délétions et gènes suppresseurs de tumeurs : approches méthodologiques dans les hémopathies malignes." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR28196.

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Chevron, Marie-Pierre. "Dystrophine et utrophine dans les dystrophies musculaires et au cours du développemnt des muscles squelettique, cardiaque et lisse humains." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON1T023.

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Roques, Isabelle. "Etude de vingt observations d'amyotrophies spinales infantiles : aspects cliniques et génétiques." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23019.

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Ali-Haimoud, Djamel-Eddine. "Contribution à l'étude de la lutte biologique contre Drechslera teres (Sacc. ) Shoem. , parasite de l'orge." Toulouse, INPT, 1994. http://www.theses.fr/1994INPT007A.

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Abstract:

Les principaux resultats de cette etude preliminaire montrent qu'a partir du phylloplan et des residus de recoltes de l'orge, des antagonistes tres actifs in vitro contre les principales sequences biologiques du pathogene peuvent etre isoles. Ce sont principalement differentes especes de trichoderma qui inhibent totalement la morphogenese des organes sclerotioides sur pailles, leur myceliogenese et egalement l'agressivite du mycelium qui en est issu. Ces antagonistes de meme qu'une espece de cephalosporium et une espece d'acremonium sont egalement tres actifs sur la sporulation du resting mycelium sur paille. Parmi les differentes especes de trichoderma utilisees, t. Koningii et t. Pseudokoningii sont capables egalement de reduire en conditions controlees l'expression de la maladie a partir de l'inoculum seminicole. La germination conidienne de d. Teres semble etre une sequence biologique hautement sensible aux antagonistes, a l'exception de fusarium graminearum, cephalosporium sp et ascochyta sp. Cette etude montre egalement que si certains de ces microorganismes conservent in vivo leur pouvoir de s'opposer au bon deroulement de certaines sequences biologiques et epidemiologiques de d. Teres (tels les trichoderma spp), d'autres au contraire se revelent etre de pietres candidats pour la lutte contre le developpement de la maladie in vivo et en conditions controlees. Ainsi, il semble donc qu'il n'existe pas de methode de screening preponderante par rapport a telle ou telle autre methode et que la multiplication de ces derniers soit une condition sine qua non a un choix exhaustif reel de tous les antagonistes potentiels existant dans un environnement donne. L'etude comparee des deux formes du pathogene montre que ces dernieres reagissent differemment aux traitements a l'aide des antagonistes. Ce comportement a deja ete observe par differents auteurs, notamment concernant l'environnement chimique et pourraient expliquer la soudaine explosion de cette maladie en france, particulierement celle due a la forme maculata, liee a l'inadequation de la lutte chimique actuellement pratiquee. Nos resultats montrent par ailleurs que certains antagonistes agissent en fait par effet synergique car ils inhibent in vitro certaines sequences biologiques du pathogene et induisent l'elicitation de proteines de defenses chez l'hote. Ainsi, l'actinomycete micromonospora 6 induit la production d'une chitinase chez l'orge qui est egalement produite lors de l'attaque par d. Teres. Les pr proteines pourraient constituer un outil efficace de l'amelioration genetique de l'orge si l'on etablit une relation (qualitative ou quantitative) entre leur production et la resistance a l'helminthosporiose

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Moussaoui, Nabila. "Effets d'un épisode de séparation maternelle sur l'intégrité de la barrière intestinale et sur le transcriptome hépatique chez le nouveau-né." Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2230/.

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Abstract:

Aujourd'hui, de plus en plus d'études épidémiologiques témoignent que des facteurs environnementaux apparaissant tôt dans la vie peuvent influencer le développement de l'enfant, jusqu'à le prédisposer à développer plus tard dans la vie des maladies chroniques, d'ordre métaboliques ou encore auto-immunes. Pour l'intestin de nombreuses études chez l'animal ont mis en lumière l'importance de la présence maternelle au cours des premiers jours de vie dans l'apparition à l'âge adulte de pathologies spécifiques, tels que des troubles fonctionnels digestifs, comme le syndrome de l'intestin irritable (SII). Un modèle expérimental de stress de séparation maternelle (SM) chronique s'est alors développé, permettant de mimer les symptômes associés au SII tels qu'une altération du transit intestinal, une augmentation de la perméabilité intestinale ainsi qu'une hyperalgésie viscérale. . Les défauts de barrière intestinale sont associés à une altération persistante de l'axe corticotrope et à l'action de médiateurs du stress au niveau du côlon. Toutes ces observations ont conclu qu'une SM chronique durant la période postnatale pouvait avoir des effets délétères favorisant le passage incontrôlé de bactéries vers les organes systémiques et aboutissant à un état de micro inflammation. Alors que toutes ces manifestations ont essentiellement été décrites chez l'adulte, aucune étude n'a en retour considéré l'impact immédiat du stress accompagnant la SM chez le nouveau-né, quand celui-ci présente une barrière intestinale et des fonctions hépatiques en cours de maturation, donc sensibles à de nombreux facteurs environnementaux. C'est d'autant plus le cas chez le nouveau-né prématuré qui présente une vulnérabilité plus élevée, car plus sensible à l'action des glucocorticoïdes (GC) qui participent à la maturation des fonctions intestinales, en particulier dans le côlon. De plus, aucune étude ne s'est intéressée aux effets de la SM sur le développement des fonctions hépatiques, alors qu'elles s'établissent en lien étroit avec celui de l'intestin. Au cours de ce travail de thèse, nous avons développé un modèle expérimental de SM chez le rat en utilisant un épisode unique et de courte durée (4 heures) de privation maternelle telle qu'elle est pratiquée en routine lors de la prise en charge d'un nouveau-né dans les services hospitaliers, en particulier chez l'enfant prématuré. Dans l'optique d'en analyser les conséquences selon l'âge de l'individu, nous avons privilégié deux stades de développement chez le rat : 10 jours et 20 jours post-partum. D'après la littérature le rat âgé de 10 jours, constitue un modèle pertinent à plusieurs égards pour l'enfant prématuré, en particulier concernant l'immaturité de son intestin et de ses fonctions de barrière, en plus des fonctions hépatiques. Au 20ième jour post-partum, le jeune rat est à la veille du sevrage et est à un stade de maturité plus avancé, relativement comparable à celui d'un enfant né à terme. A ces deux âges, nous avons déterminé les conséquences immédiates de la SM unique sur la barrière intestinale, en étudiant les paramètres clés tels que la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne, et étendu l'étude à l'impact sur le transcriptome hépatique, une approche sans a priori permettant d'apprécier l'impact global de la SM sur le foie en développement. Les résultats de ses travaux montrent qu'une SM de 4h appliquée une seule fois chez le nouveau-né est bien un facteur de stress, augmentant la corticostéronémie tant pour le jeune rat de 10 jours que pour celui de 20 jours, mais avec des conséquences délétères sur la barrière intestinale essentiellement observées chez le raton de 10 jours. Chez ce dernier, l'impact du stress se traduit par une augmentation de la perméabilité colique aux macromolécules, déjà élevée en conditions basales, et par une translocation bactérienne systémique vers le foie et la rate. Nous avons montré que ces deux effets étaient liés à l'activité de l'enzyme MLCK impliquée dans la contraction du cytosquelette des cellules épithéliales. En amont, l'augmentation de la perméabilité intestinale était liée à l'action des GC via le récepteur aux glucocorticoïdes (GR) exprimé dans l'intestin. Une augmentation de la corticostéronémie liée au stress de SM était également observée chez le rat de 20 jours, mais sans pour autant aboutir à des effets délétères sur la muqueuse intestinale. Nous avons constaté que l'intestin du rat de 20 jours était moins sensible à l'action des GC et présentait une faible expression en GR au niveau du côlon en comparaison du rat de 10 jours. Chez ce dernier, les impacts de la SM unique aboutissent également à une modification du transcriptome hépatique, tout particulièrement à une sous-expression de plusieurs gènes impliqués dans la division cellulaire. Ces effets dans le foie sont apparus transitoires et plus subtils que ceux retrouvés au niveau de l'intestin, et dont les éventuelles conséquences fonctionnelles restent à être évalués. Les travaux de cette thèse reposant sur le modèle rat ont révélé des effets délétères de la séparation maternelle sur la barrière intestinale en cours de développement et des effets indépendants et plus subtils sur le transcriptome hépatique. Ces observations révèlent la nécessité de prise en compte du stress de la séparation maternelle, pratiquée en routine chez l'homme et notamment chez l'enfant prématuré sur la santé de l'enfant et plus tard chez l'adulte Currently, an increasing number of epidemiological evidences suggest that environmental factors occurring early in life can influence the development of the child and predispose him later in life to develop chronic, metabolic or autoimmune diseases. Concerning the gut, many animals' studies have highlighted the importance of maternal presence during the first days of life on the development of intestinal diseases occurring later in adulthood, such as functional gastrointestinal disorders as irritable bowel syndrome (IBS). An experimental model of chronic maternal separation (MS) stress was developed to mimic symptoms associated with irritable bowel syndrome such as alteration of motility, increased intestinal permeability and visceral hyperalgesia. Alterations of the intestinal barrier were associated with a persistent impairment of the HPA axis and with the action of stress mediators in the colon. All of these observations evidenced that chronic exposure to MS during the early postnatal period could have deleterious effects on the intestinal barrier favoring bacteremia and leading to a micro inflammation state. All these events were mostly described at adulthood but no study had investigated the immediate impact of the maternal separation stress directly in the newborn while his intestinal barrier and liver functions are still maturing and potentially sensitive to environmental stress. This is especially the case of preterm infant who are more vulnerable to stress because they are more sensitive to the action of glucocorticoids involved in intestinal functions maturation, especially in the colon. In addition, no study had investigated the effects of maternal separation on the development of liver function that are still maturing after birth and are in close crosstalk with the intestine. In this thesis, we have developed an experimental model of maternal separation in rats using a single short-term exposure of 4 hours as it could be observed in practice in maternity, especially in prematurity birth cases. In order to analyze the consequences of MS according to the age, we focused on two stages of development in the rat: on the 10th and 20th day post delivery. The 10-day-old rat is often considered as a good model for the premature infant, notably due to an immature gut barrier. At 20 days of age, the rat is at a higher stage of maturity, comparable to the state of a full-term infant. At both ages, we determined the immediate consequences of a single MS on the intestinal barrier by studying key parameters such as intestinal permeability and bacterial translocation. We also extended the study to the impact of a single MS on the liver transcriptome using a genome-wide approach without a priori to assess the overall impact of SM on the developing liver. Our results show that a 4 hours-MS is a stressful event increasing corticosterone level in 10- and 20-day-old rats but associated with deleterious effects on the intestinal barrier in 10-day-old rats only. At this age, the MS stress induced an increase of colonic permeability to macromolecules, already high at baseline, and systemic bacterial translocation to the liver and spleen. Both effects were linked to the activity of the MLCK enzyme involved in the contraction of the cytoskeleton of epithelial cell. The increase of intestinal permeability was related to glucocorticoids (GC) action through intestinal glucocorticoid receptors (GR). The increase of glucocorticoid level was also observed in 20 days rats but without deleterious effects on the intestinal mucosa. We have found that the intestine of 20-day-old rats was less sensitive to GC action and expressed GR at a lower level in the colon compared to 10-day-old rats. At the younger age, the maternal separation also led to a modulation of the liver transcriptome, most notably a down-regulation of genes involved in cell division. These effects were transient and more subtle than those observed on the intestinal barrier. Their potential functional consequences remain to be evaluated. The work of this PhD based on the 10-day-old rat model highlighted the deleterious effects of maternal separation on the intestinal barrier during development as well as independent and more subtle effects on the liver transcriptome. These findings emphasize the need to take into account the stress induced by maternal separation, practiced routinely in humans and especially in premature infants, on the health of the child and later at adulthood

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Bernard, Quentin. "Analyse cellulaire et moléculaire de la transmission précoce de la borréliose de Lyme : rôle de l'interface cutanée." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ038/document.

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Abstract:

Les maladies à transmission vectorielle, qui représentent dix-sept pour cent de l’ensemble des maladies infectieuses, sont un réel problème de santé publique. Parmi elles, la borréliose de Lyme est la maladie vectorielle la plus répandue de l’hémisphère nord. Elle est causée par la transmission d’une bactérie, Borrelia burgdorferi sensu lato, par une tique dure du genre Ixodes. Le premier contact entre l’hôte vertébré et la tique, et donc a fortiori entre l’hôte vertébré et la bactérie, se fait au niveau cutané. La peau est donc une interface essentielle dans le développement précoce de l’immunité envers Borrelia. La tique effectue un repas de plusieurs jours qui induit une lésion cutanée par ses pièces piqueuses et sa salive, créant une cavité lui permettant de se nourrir. Ce processus facilite le repas sanguin, mais aussi la transmission de Borrelia. Nous avons caractérisé une protéine présente dans la salive de tique responsable de la formation de la cavité : l’histone H4. Celle-ci lyse les fibroblastes et possède une activité bactéricide envers les bactéries commensales de la peau. Ces deux activités pourraient être exploitées par Borrelia afin de favoriser sa transmission et son développement dans la peau. Une fois injectées, Borrelia et la salive interagissent avec les cellules de la peau telles que les kératinocytes de l’épiderme, les fibroblastes et les cellules immunitaires du derme. Nous avons montré que l’inflammation induite par la lésion augmente la réponse inflammatoire des kératinocytes contre Borrelia. Cependant, la salive de tique inhibe efficacement cette coopération inflammatoire dont la mise en place dépend des voies inflammatoires TLR3/TRIFF et TLR2/MyD88. Une fois la tique détachée de l’hôte vertébré et la salive de tique disparue, la coopération inflammatoire ne serait plus inhibée et pourrait expliquer en partie l’apparition de l’érythème migrans. L’inflammation cutanée précoce implique d’autres cellules que les kératinocytes et les fibroblastes telles que les macrophages, les cellules dendritiques ou encore les neutrophiles. Nous avons étudié l’implication d’un autre type cellulaire peu exploré dans le contexte de la borréliose de Lyme : les mastocytes. Ces cellules sont capables de répondre efficacement contre Borrelia par la sécrétion d’IL-6 et la dégranulation. Les antigènes bactériens nécessaires à l’activation des mastocytes semblent liés à la bactérie intacte et vivante. La salive de tique réduit la sécrétion d’IL-6 induite par Borrelia, mais ne l’inhibe pas complètement. A ce stade de nos études, les mastocytes ne semblent pas jouer un rôle majeur. Lors de la transmission, Borrelia exprime différents gènes qui lui permettront notamment de disséminer vers différents organes cibles de l’hôte vertébré : le système nerveux, l’articulation et la peau à distance. Nous avons identifié chez un clone de B. burgdorferi sensu stricto aux propriétés disséminatrices importantes, l'expression de deux gènes, bb0347 et bb0213, qui semblent associés à cette virulence. bb0347 code une protéine d’adhésion à la matrice extracellulaire, ce qui pourrait favoriser la migration de la bactérie à travers les tissus cutanés de l’hôte vertébré et donc sa dissémination. Le rôle de bb0213 n’est pas connu à ce jour Vector-borne diseases account for seventeen percent of world-wide infectious diseases. They are amajor threat to public health. Lyme borreliosis is the first vector-borne disease of the northernhemisphere. It is caused by a bacteria, Borrelia burgdorferi sensu lato, inoculated by a hard tickbelonging to the Ixodes genus. The first contact between the vertebrate host and the tick, and sobetween the vertebrate host and the bacteria, occurs at the skin interface. The skin is then of majorimportance for the early development of the immune response against Borrelia.The tick bite induces a skin injury owing to its biting pieces, the hypostome and two chelicerae. The ticksaliva also creates a feeding pool allowing the tick to feed efficiently. This process also facilitates Borreliatransmission. We have characterized a tick saliva protein which might participate to the formation ofthe feeding pool: histone H4. This protein lyses fibroblasts and harbors bactericidal properties againstcommensal bacteria. These two activities might help Borrelia to infect the vertebrate host by sustainingits development in the skin. Once bacteria have been injected into the skin, they interact with residentskin cells, keratinocytes and fibroblasts, and immune cells. We have shown that the inflammationinduced by the tick bite increases the keratinocyte inflammatory response against Borrelia. However,the saliva inhibits this cross-talk which depends on TLR3/TRIFF and TLR2/MyD88 pathways. Once thetick has detached and the saliva has disappeared, the cross-talk might explained the inflammationobserved during the erythema migrans.Other skin cells than keratinocytes and fibroblasts are involved in the early inflammatory responseagainst Borrelia such as dendritic cells, macrophages and neutrophils. We have explored theinvolvement of another poorly-studied cell-type: mast cells. We have shown that these cells can secreteIL-6 and degranulate in response to Borrelia. Bacteria antigens responsible of the activation mightdepends on the living state of Borrelia. The tick saliva is able to negatively control the secretion of IL-6,but not to completely inhibit it. At this point, we cannot conclude in a WSH mouse model deficient inmast cells, to a major role of these cells in the inflammatory response against Borrelia.While in the skin, Borrelia expresses many genes which will facilitate the dissemination across thevertebrate host, to reach different target organs (brain, joint, distant skin). We have characterized twogenes potentially involved in the dissemination of a virulent clone of B. burgdorferi sensu stricto: bb0347and bb0213. bb0347 encodes for an adhesion which can specifically interact with the extracellularmatrix of the skin while the role of bb0213 is unknown. bb0347 might help the bacteria to migratethrough skin tissues and then increases the infection rate

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Hebrard, Maxime. "Conception et développement d’un système d’aide au diagnostic clinique et génétique des rétinopathies pigmentaires." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13519/document.

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Abstract:

Le diagnostic des rétinopathies pigmentaires pose différents problèmes, au niveau clinique comme au niveau moléculaire. En premier lieu, il s'agit de maladies rares, la faible prévalence de chaque pathologie à l'échelle de la population mondiale rend difficile leur étude. En second lieu, la caractérisation phénotypique de ces maladies est délicate car les symptômes qui en découlent s'avèrent très similaires. De manière liée, l'œil et le processus de la vision s'avèrent complexes et impliquent les produits d'expression de nombreux gènes. Ainsi, bien que les rétinopathies soient majoritairement monogénique et respectent le modèle d'hérédité mendélienne, les causes génétiques des maladies sont variées. Sur la base de ce double constat, nous proposons deux approches méthodologiques complémentaires menant à une meilleure compréhension de ce groupe de pathologies. Une première approche a pour finalité l'acquisition du jeu exhaustif des gènes impliqués. Les travaux portent sur l'exploitation des puces de génotypage. Nous effectuons une étude de liaison génétique entre les variations ponctuelles et les pathologies. Une seconde approche porte sur la représentation des connaissances associées aux phénotypes cliniques. Un composant ontologique est construit afin d'expliciter les savoirs nécessaires au diagnostic. Les données collectées sur le long terme par les experts sont étiquetées au travers de termes organisés au sein d'un thésaurus dédié. Les profils cliniques des patients et des maladies sont manipulés sous forme de collections de caractéristiques et comparés au moyen d'une mesure de similarité adaptée. L'objectif est alors de proposer un système d'aide au diagnostic Diagnosis of retinitis pigmentosa could be difficult regarding both to clinics or molecular issues. Firstly, there are rare diseases, so the prevalence of each pathology in the world population is very low. Secondly, the symptoms of diseases are very similar, so their phenotypic characterization is hard. Moreover, the eye and the visual process are complex and numerous genes' products are implicated. Although retinopathies are mainly monogenic and mendelian inherited diseases, the polymorphisms involved in these diseases are very diverse.These both observations lead us to develop two complementary methodological approaches in a view to better understand the retinopathies.The first approach aims to identify all the genes involved in the diseases using genotyping chips. For this purpose, we studied genetic linkage between single nucleotide variations and pathologies. The second approach leads to the representation of clinical knowledge. An ontological compound was built to make explicit the knowledge involved in the process of diagnosis. The data previously collected by experts were labeled by terms that were organized in a specific thesaurus. The clinic profiles of the patients and diseases were handled as features collections and were compared by similarity calculations. The goal of this work is to build a knowledge-based system for diagnosis

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Guérin, Antoine. "Identification et caractérisation moléculaire de la première étiologie génétique responsable de la maladie de Whipple chez l’homme." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB057/document.

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Abstract:

La maladie de Whipple (MW) est une maladie infectieuse rare, sévère et chronique qui ne touche qu’une minorité d’individus infectés par Tropheryma whipplei (T. whipplei). Le portage chronique et asymptomatique de T. whipplei est moins rare. La pathogénie de la MW reste largement inconnue. Par une approche génétique combinant une analyse de liaison du génome entier et le séquençage de l’ensemble des exons, nous avons testé l’hypothèse d’une prédisposition génétique à la MW. Nous avons étudié une famille multiplexe comprenant quatre patients atteints de la MW mais n’ayant pas d’autres pathologies associées et cinq porteurs asymptomatiques de T. whipplei, pour laquelle nous avons envisagé un modèle autosomique dominant (AD) avec une pénétrance incomplète liée à l’âge. Nous avons montré que la mutation c.292 C>T (p.R98W) dans le gène IRF4 était le seul variant hétérozygote très rare et non-synonyme commun aux quatre patients. Chez la souris, le gène Irf4 est un facteur de transcription qui joue un rôle pléiotrope dans l’immunité. La caractérisation moléculaire de l’allèle muté a montré un effet délétère par un mécanisme d’haplo-insuffisance pour la fonction de facteur de transcription de la protéine. Une augmentation de la localisation cytoplasmique de la protéine a également été observée. De plus, le défaut IRF4 étudié confère une réponse transcriptomique distincte dans les leucocytes stimulés par le BCG ou T. whipplei. En conclusion, nous avons identifié la première étiologie génétique associée à la MW. Le mode d’hérédité est AD avec une pénétrance incomplète, le portage chronique précédant probablement la MW de plusieurs décennies chez les individus hétérozygotes infectés par T. whipplei. Ces travaux permettront de mieux comprendre la pathogénie de la MW, de mieux définir les mécanismes de l’immunité contre T. whipplei et de pouvoir offrir un diagnostic moléculaire et génétique adapté aux familles Whipple's disease (WD) is a rare, severe and chronic infectious disease that affects only a small minority of individuals infected with Tropheryma whipplei (T. whipplei). The chronic and asymptomatic carriage of T. whipplei is less rare. The pathogenesis of WD remains largely unknown. Using a genetic approach combining genome-wide linkage and whole exon sequencing, we tested the hypothesis of a genetic predisposition to WD. We studied a multiplex family containing four otherwise healthy WD patients and five asymptomatic T. whipplei carriers. We tested the hypothesis that WD follows autosomal dominant (AD) inheritance with age-dependent incomplete penetrance. We showed that the c.292 C> T mutation (p.R98W) of IRF4 gene was the only heterozygote variant that was very rare and non-synonymous for all four patients. In mice, the Irf4 gene is a transcription factor that plays pleiotropic roles in immunity. Molecular characterization of the mutated allele showed a deleterious effect by a haplo-insufficiency mechanism for the transcription factor function of the protein. Increase localization of the protein in the cytoplasmic has also been observed. In addition, the defect IRF4 studied confers a distinct transcriptomic response in leukocytes stimulated by BCG or T. whipplei. In conclusion, we identified the first genetic etiology associated with WD. The mode of inheritance is AD with incomplete penetrance, chronic carriage probably preceding WD for several decades in heterozygous individuals infected with T. whipplei. This work will help to better understand the pathogenesis of WD, to better define the mechanisms of immunity against T. whipplei and to be able to offer a molecular and genetic adapted diagnosis to families

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Yang, Jie. "Identification of new genetic determinants that predispose to hepatocellular carcinomas." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. http://www.theses.fr/2019UNIP7156.

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Abstract:

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l’un des cancers les plus répandus et les plus meurtriers au monde. Dans le contexte des maladies chroniques du foie, les déterminants génétiques jouent un rôle important dans le développement du CHC. Jusqu'à présent, peu de polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) ont été associés de manière reproductible au CHC. Le but de mon projet est d’identifier des marqueurs génétiques prédictif de la survenue du CHC.Par l’étude de cas/témoins, nous avons testé l'association entre une sélection de SNPs et la survenue du CHC, en fonction de l’étiologie et la gravité de l’hépatopathie. Parmi les 7 SNPs liés aux risques du CHC dans des GWAS, aucun des 6 autres SNPs n’était relié au risque de CHC, à l’exception de STAT4 rs7574865 qui était validé comme un facteur de risque CHC développé sur hépatite B chronique chez les Européens. Nous avons également validé que PNPLA3 rs738409 et TM6SF2 rs58542926, deux SNPs étroitement associés au risque de cirrhose liée à la stéatose hépatique alcoolique et non alcoolique, étaient tous marqueurs de risque indépendants du CHC chez les patients avec une maladie alcoolique du foie. L'association ensuite était confirmée de manière prospective dans une cohorte de patients avec cirrhose d’origine alcoolique. En outre, PNPLA3 rs738409 était également un facteur de risque de CHC développé sur foie non-cirrhotique (F0-F1).Enfin, nous avons découvert qu’un nouvel SNP de HSD17B13 (rs72613567), qui protège contre les maladies du foie alcooliques et non alcooliques, protège également contre la survenue du CHC chez les patients avec une maladie alcoolique du foie. Nous avons également observé que le polymorphisme HSD17B13 rs72613567 pourrait atténuer le risque de CHC chez les patients présentant un allèle à risque de PNPLA3.En conclusion, les polymorphismes PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926 et HSD17B13 rs58542926 sont trois marqueurs de risque génétiques du CHC développé sur maladie alcoolique du foie. Les fonctions de ces trois gènes suggèrent que le métabolisme des lipides joue un rôle important dans la carcinogenèse du foie Hepatocellular carcinoma (HCC) is among the most prevalent and lethal cancers worldwide. In the setting of chronic liver disease (CLD), genetic determinants play an important role in the development of HCC. Until now, few single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been reproducibly associated with HCC. Our project aims to identify genetic markers that predispose to HCC. By case-control study, we investigated the association between SNPs previously identified in GWAS and HCC development taken into account the various etiology and severity of underlying CLDs. Among the 7 SNPs from GWAS of HCC, only STAT4 rs7574865 was re-validated as genetic risk factor of HBV-related HCC in Europeans. We have also validated that PNPLA3 rs738409 and TM6SF2 rs58542926, two SNPs closely associated with the risk of alcoholic- and non-alcoholic fatty liver disease-related cirrhosis, were both independent risk markers of HCC in patient with ALD. The association were further confirmed in a prospective manner with a cohort of patients with alcohol-related cirrhosis. In addition, PNPLA3 rs738409 was also associated with an increased risk of HCC on non-fibrotic livers. In addition, we discovered that a newly identified SNP of HSD17B13 (rs72613567), that are protective from alcoholic and non-alcoholic liver disease, protects also against the progression from ALD to ALD-related HCC. We also observed that HSD17B13 rs72613567 could even mitigate the HCC risk in patients with at-risk G allele of PNPLA3.In conclusion, PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926 and HSD17B13 rs58542926 are three genetic risk markers of ALD-related HCC. Regarding the functions of these three genes, it indicates that lipid metabolism play an important role in the liver carcinogenesis

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Bouchez, Olivier. "VAD1, un régulateur putatif de la mort cellulaire hypersensible chez Arabidopsis thaliana : analyse fonctionnelle et recherche de nouvelles composantes des programmes de mort cellulaire associés à VAD1." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/197/.

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Abstract:

La réponse hypersensible (HR) est une réaction de défense de la plante en réponse à une invasion par un agent pathogène. Elle est caractérisée par une mort cellulaire rapide et localisée au site d'inoculation et résulte de l'activation de programmes génétiques. Le mutant vad1 (pour Vascular-Associated Death) est un mutant d'Arabidopsis thaliana présentant spontanément des lésions de type HR qui se propagent spécifiquement le long des tissus vasculaires. L'implication des voies de l'éthylène et des jasmonates sur les phénotypes de vad1 a été étudiée par des croisements entre vad1 et des mutants des voies de signalisation. Les résultats montrent que la voie de l'éthylène est impliquée dans la régulation positive et les jasmonates dans la régulation négative des phénotypes conférés par la mutation vad1. Des traitements réalisés avec l'éthylène accélèrent l'apparition des lésions chez le mutant vad1. Des études d'expression révèlent que l'expression de VAD1 est régulée par l'éthylène. L'ensemble des résultats obtenus démontre que VAD1 exerce un rôle de régulateur négatif de la HR et des voies de signalisation conduisant à la HR et à la résistance. L'analyse de la fonction de la protéine VAD1 révèle que la surexpression du gène correspondant induit un ralentissement de l'apparition des lésions HR et de l'accumulation de transcrits du gène marqueur de défense PR-1 après inoculation. Ces données suggèrent que VAD1 agit comme un régulateur négatif de la HR et de la résistance. Des études de localisation subcellulaire montrent que VAD1 pourrait être localisée au niveau des stomates. Le mutant vad1 a également servi de point de départ pour la recherche d'autres composantes des programmes de mort cellulaire. Une mutagénèse EMS effectuée sur le mutant vad1 a permis d'identifier des mutations suppresseurs du phénotype vad1. Trente et un mutants ont été identifiés et regroupés en quatre grandes classes, et l'analyse de certains d'entre eux a été entreprise The hypersensitive response (HR) is a form of programmed cell death that is commonly associated with disease resistance to pathogens, characterized by a rapid and localized cell death occurring at the inoculation site. The vad1 mutant (for Vascular Associated Death) is an Arabidopsis "Lesion Mimic" Mutant that exhibits HR-like propagative lesions along the vascular system. High expression of defense-related marker genes and increased resistance against different virulent and avirulent pathogens accompany lesion formation. Sudy of the ethylene and jasmonates-related signalling pathways using crosses between vad1 and ethylene mutants (ein2, ein3, ein4, eto2, ctr1 and 35S::ERF1) or jasmonate mutants (jar1) was performed. Results reveal that vad1-associated phenotypes were dependent on ethylene biosynthesis and signalling, while the jasmonate pathway exerts a negative regulation on vad1-associated phenotypes. In agreement with these results, an ethylene treatment of vad1 induces an acceleration of lesion formation. In addition, VAD1 expression is positively regulated by ethylene. Taken together, these results demonstrate that VAD1 acts as a negative regulator of the HR cell death. A functional study of VAD1 was then performed. VAD1 overexpression induces a delay in lesion appearance and defense transcript accumulation in Nicotiana benthamiana and in Arabidopsis plants, confirming that VAD1 acts as a negative regulator of HR and resistance. .

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Jaume, Martial. "Influence des opioïdes sur l'apoptose hépatique et l'élaboration d'une réponse immunitaire TCD4+." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30245.

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Abstract:

Dans la rate, les opioïdes modulent la sensibilité à l'apoptose via le récepteur de mort Fas. Les opioïdes peuvent-ils affecter d’autres tissus exprimant Fas ? Nous avons montré dans un modèle d’hépatite Fas-dépendante que l’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes (naltrexone) réduit significativement la létalité des souris. Cette protection n’implique pas un relais du système nerveux central ni une interaction directe avec les hépatocytes ni un blocage de l’activité des neutrophiles infiltrant le foie lésé. Nous avons montré que le blocage du système opioïde au cours d’une réponse immunitaire T CD4 s’accompagne d’un peuplement plus rapide et plus intense des ganglions lymphatiques drainant le site d’immunisation. Cet effet n’est tributaire ni d’une modulation des chimiokines lymphoïdes ni d’une prolifération accrue ou d’une réduction de l’apoptose des lymphocytes. L’effet des opioïdes sur la migration des cellules dendritiques est actuellement en cours d’investigation.

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Danesin, Catherine. "Spécification des précurseurs oligodendrocytaires dans la moe͏̈lle épinière de vertébrés : identification de Sulf1, nouveau marqueur du lignage oligodendrocytaire et régulateur de la voie de signalisation Shh." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30141.

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Abstract:

Les neurones et les cellules gliales qui composent le système nerveux central sont générés à partir des précurseurs du neuroépithélium au cours du développement embryonnaire. Dans la moelle épinière ventrale, la genèse des différentes populations de neurones ainsi que la spécification des précurseurs oligodendrocytaires dépendent de la protéine morphogène Sonic hedgehog (Shh). Mon travail de thèse concerne les mécanismes moléculaires qui contrôlent l'émergence des oligodendrocytes. Nous avons montré que les précurseurs neuraux soumis à de fortes doses de Shh génèrent des oligodendrocytes de manière prématurée suggérant qu'une activation de la voie de signalisation Shh pourrait être responsable de la spécification des précurseurs oligodendrocytaires. Par ailleurs, nous avons caractérisé un nouveau marqueur du lignage oligodendrocytaire: le gène c-sulf1 codant pour une sulfatase. Nos analyses montrent que la fonction de c-sulf1 régule la distribution ainsi que la voie de signalisation Shh et pourrait être impliquée dans la spécification Neurons and glial cells that populate the central nervous system are generated by an embryonic structure called the neuroepithelium. In the ventral spinal cord, neurons and oligodendrocyte progenitors are produced in response to the morphogenetic activity of Sonic hedgehog (Shh) protein. My PhD project was mainly focused on the question of the molecular mechanisms responsible for the specification of oligodendrocytes. We have shown that neural progenitors switch precociously to oligodendrocyte fate in response to an increased exposition to Shh, suggesting that a temporal increase of shh signalling activity induces oligodendrocyte specification. Moreover, we have characterized a nem oligodendrocyte marker : c-sulf1, a gene encoding for a sulfatase. Our analyses show that the function of c-sulf1 regulates Shh signalling activity, suggesting that this gene could be involved during oligodendrocyte specification

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Dissertations / Theses on the topic 'Foie – Maladies – Aspect moléculaire'

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