Academic literature on the topic 'Foie – Métabolisme – Maladies'

L’obésité et l’insulinorésistance sont les principales maladies non infectieuses qui progressent le plus dans le monde. Elles favorisent l’hypertension, les maladies cardio-vasculaires, mais conduisent aussi à une chute de la fertilité dans les deux sexes. Le FGF21, découvert dans les années 2000, est lié au statut énergétique de l’organisme et améliore l’insulinorésistance. Via ses récepteurs (FGFR1c, 3c,et 4), il agit sur le foie et au niveau d'organes régulant le métabolisme glucido-lipidique, mais aussi sur le cerveau et les gonades. Des données récentes sont ainsi en faveur d’un rôle régulateur de FGF21 sur la fertilité, tant féminine que masculine. Mais quel rôle FGF21 peut-il jouer dans la reproduction ? Dans cette revue, nous avons examiné les différentes activités que présente cette hormone sur la reproduction, ouvrant la voie à une éventuelle utilisation thérapeutique en cas d’infertilité.

Les organoïdes constituent une approche de choix pour modéliser a minima une maladie humaine et tester l’efficacité thérapeutique de certaines drogues. La stéatopathie métabolique ou maladie du foie gras, dont l’incidence a considérablement augmenté avec l’accroissement de l’obésité dans les pays développés, se caractérise par l’accumulation de triglycerides dans l’hépatocyte et une atteinte hépatique pouvant évoluer vers la fibrose. Il n’existe pas de traitement efficace, mais de nombreuses pistes sont actuellement explorées. Deux équipes américaines ont récemment utilisé les cellules souches pluripotentes induites (iPS) et la culture muticellulaire pour modéliser un mini-foie stéatosique par deux approches différentes, offrant ainsi de nouveaux outils pour tester les drogues en cours de développement.

L'hépatite stéatosique non alcoolique est une maladie hépatique chronique qui est fréquente et qui est de plus en plus souvent diagnostiquée. Elle est caractérisée par une élévation des enzymes marqueurs de la nécrose et par une histologie qui ressemble à celle d'une maladie hépatique alcoolique. Ces modifications surviennent chez des patients qui ne consomment pas d'alcool. Les facteurs de risque de développer cette hépatite stéatosique non alcoolique sont les suivants: excès pondéral, diabète, troubles métaboliques et certains médicaments. La plupart des patients est asymptomatiques si bien qu'il s'agit d'un diagnostic d'exclusion. Des affections hépatiques virales, auto-immunes, métaboliques et toxiques doivent d'abord être exclues. Une partie des patients présente une progression, une cirrhose hépatique peut se développer de cette manière. Il n'existe jusqu'à présent aucun traitement établi à part une modification des facteurs de risque. Chez certains patients un effet favorable des antioxydants a été décrit. La maladie de Wilson est un trouble du métabolisme du cuivre à hérédité autosomique récessive. La plupart des patients devient symptomatiques durant l'enfance ou l'adolescence. Déjà avant l'apparition de symptômes cliniques, des signes d'une maladie hépatique chronique peuvent être démontrés. Les examens de laboratoires mettent en évidence chez la plupart des patients une diminution de la concentration de céruloplasmine dans le sérum et surtout une augmentation de l'excrétion urinaire de cuivre, ce qui est important pour le diagnostic. Les examens cytologiques mettent en évidence des accumulations de lipides dans le foie, des corps de Mallory et des modifications que l'on peut aussi observer en présence de maladie hépatique alcoolique. La maladie peut être diagnostiquée de façon définitive par la mesure quantitative de cuivre dans le foie (< 250 mg/g de poids sec). En l'absence de traitement, la maladie est toujours mortelle. Il existe cependant un traitement efficace. La D-Penicillamine (DPA) est le traitement de choix. Un traitement à vie est important. En cas d'insuffisance hépatique fulminante ou de progression de la maladie avec résistance au traitement, la transplantation hépatique est la seule option thérapeutique. L'hémochromatose héréditaire est un trouble du métabolisme du fer à hérédité autosomique récessive. Elle est fréquente mais n'est que rarement diagnostiquée. De façon typique, les premiers symptômes apparaissent entre 20–50 ans et dépendent des organes atteints (pancréas, coeur, articulation etc.). Dans les stades précoces les patients sont souvent asymptomatiques ou ne présentent que des symptômes non spécifiques, ce qui rend le diagnostic plus difficile. Si l'on suspecte une hémochromatose héréditaire, il faut investiguer le métabolisme du fer, particulièrement la concentration en ferritine et le taux de saturation de transferrine. Environ 85% des patients avec hémochromatose héréditaire sont homozygotes, porteurs de la mutation C282Y de l'hémochromatose (HFE-gène). La typisation génique est ainsi utile pour le diagnostic, également pour les investigations nécessaires de l'entourage familial. Le traitement de choix pour le traitement de l'hémochromatose est une phlébotomie durant toute la vie. Lorsqu'une cirrhose se développe, le risque de développer un carcinome hépatocellulaire est très grand. Ces patients doivent être contrôlés régulièrement par sonographie pour diagnostiquer de façon précoce un carcinome hépatocellulaire.

ContexteLa schizophrénie reste une pathologie invalidante malgré une prise en charge médicamenteuse efficace. Il importe de développer d’autres stratégies adjuvantes efficaces sur les symptômes de la maladie en limitant les effets secondaires des traitements pharmacologiques. L’efficacité des activités physiques dans le traitement de la schizophrénie n’est pas démontrée mais des travaux soulignent des bénéfices sur les symptômes négatifs et dépressifs [1,2].ObjectifNous souhaitons évaluer l’impact clinique d’un programme d’activité physique sur une population de sujets atteints de schizophrénie.MéthodeUn programme d’activités physiques supervisé par deux moniteurs a été élaboré. Il comprend une heure de multi-activités, 2 fois par semaine, pendant 12 semaines. L’intensité minimale de chaque séance était fixée à 50 % de la fréquence cardiaque de réserve. Des mesures comprenant les échelles PANSS, SANS, SAPS, CDSS, S-QoL, un bilan anthropométrique et biologique ont été réalisés à S 0, S 6, S 12 et S 16.RésultatsDeux groupes de 5 patients (n = 10) ont réalisé le programme. Une amélioration clinique est retrouvée sur l’ensemble des échelles utilisées entre S 0 et S 16. Les changements observés ne sont pas en faveur d’une amélioration du syndrome métabolique et nous notons une prise de poids des sujets sur la période de l’étude. Le traitement statistique des données présente des résultats non significatifs (p > 0,05).

Objective: Since 1999, international reports of hepatotoxicity associated with the antidepressant nefazodone (Serzone) have increased. In June 2001, a manufacturer's safety advisory notified Canadian physicians of “very rare reports of severe liver injury temporally associated with the use of nefazodone HC1.” We undertook this study to determine the prevalence of adverse drug reactions to nefazodone reported in a Canadian database. Method: We requested the Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Programme (CADRMP) database for nefazodone and analyzed it for suspected hepatic complications reported and entered from the time of marketing to June 30, 2001. Results: We found 32 cases of liver injury associated with nefazodone, with 26 (81.3%) classified as “severe.” Patients ranged in age from 30 to 69 years and took 100 to 600 mg of nefazodone daily. Most (68.8%) of the patients were women. Eleven patients were prescribed only nefazodone, and 20 took it concomitantly with other drugs. Of affected patients, 88% developed liver injury within 6 months of starting nefazodone. At the time of reporting, 17 patients recovered without sequelae, 12 patients had not yet recovered, and the outcomes for 3 were unknown. There were 3 cases of hepatic failure, 1 of hepatocellular degeneration, 1 of hepatic necrosis, and 1 of fulminant hepatitis. Conclusion: In common with similar databases, the CADRMP database includes only a small proportion of suspected drug reactions. In view of 32 reported cases of hepatotoxicity associated with nefazodone in Canada, 81.3% of which were severe, caution should be exercised if nefazodone is prescribed with other drugs, especially those metabolized by CYP4503A4. Nefazodone should not be prescribed to patients with preexisting liver disease. Baseline and regular liver function tests should be obtained in all patients on nefazodone therapy in the first 6 months, and the drug should be discontinued if abnormalities are found. Patients should be advised of symptoms of hepatotoxicity, and to report them immediately to their physician. Objectif: Depuis 1999, les rapports internationaux sur l'hépatotoxicité associée à l'antidépresseur néfazodone (Serzone) se sont multipliés. En juin 2001, l'avis de sécurité d'un fabricant avertissait les médecins canadiens de « très rares cas de lésion grave au foie associée dans le temps à l'utilisation de néfazodone HC1 ». Nous avons entrepris cette étude pour déterminer la prévalence des réactions indésirables à la néfazodone déclarées dans la base de données canadienne. Méthode: Nous avons interrogé la base de données du Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments (PCSEIM) à propos de la néfazodone, et avons analysé les données sur les complications hépatiques soupçonnées qui ont été déclarées et entrées depuis le moment de la mise en marché jusqu'au 30 juin 2001. Résultats: Nous avons trouvé 32 cas de lésions au foie associées à la néfazodone, dont 26 (81,3 %) étaient classés graves. l'âge des patients variait de 30 à 69 ans et ceux-ci prenaient entre 100 et 600 mg de néfazodone par jour. La plupart des patients (68,8 %) étaient des femmes. Onze patients n'avaient que de la néfazodone prescrite et 20 d'entre eux prenaient aussi d'autres médicaments. Parmi les patients affectés, 88 % ont développé une lésion au foie dans les 6 mois après avoir commencé à prendre de la néfazodone. Au moment de leur déclaration, 17 patients étaient rétablis sans séquelles, 12 patients n'étaient pas encore rétablis et les résultats n'étaient pas connus pour les 3 autres. Il y avait 3 cas d'insuffisance hépatique, 1 cas de dégénérescence hépatocellulaire, 1 cas de nécrose hépatique et 1 cas d'hépatite fulminante. Conclusion: Comme d'autres bases de données semblables, la base de données du PCSEIM n'inclut qu'une faible proportion des réactions aux médicaments soupçonnées. En fonction des 32 cas déclarés d'hépatotoxicité associée à la néfazodone au Canada, dont 81,3 % étaient des cas graves, il faut faire preuve de prudence en prescrivant la néfazodone avec d'autres médicaments, surtout ceux qui sont métabolisés par CYP4503A4. La néfazodone ne devrait pas être prescrite aux patients ayant des maladies du foie pré-existantes. Il faut obtenir des tests de base et de la fonction hépatique de tous les patients traités à la néfazodone dans les 6 premiers mois, et le médicament devrait être cessé si des anomalies sont découvertes. Les patients devraient être avertis des symptômes d'hépatotoxicité et de les déclarer immédiatement à leur médecin.

OBJECTIVE: To review the current literature regarding the role of recombinant human growth hormone (rhGH) in the treatment of AIDS-associated wasting and to briefly describe alternative therapies. DATA SOURCES: A literature search was performed on MEDLINE and AIDSLINE for the period from January 1985 through September 1997. Key words used in the search strategy were growth hormone, human immunodeficiency virus, acquired immune deficiency syndrome, wasting, and weight gain. STUDY SELECTION AND DATA EXTRACTION: All articles were considered for possible inclusion in this review. Abstracts were included only when they were judged to add critical information. Thereafter, the inclusion was restricted to English-language articles and abstracts on clinical trials and human studies in AIDS-associated wasting. DATA SYNTHESIS: Body wasting, characterized by an involuntary loss of body cell mass, is a well-recognized feature of many chronic diseases, including infection with HIV. AIDS-associated wasting is a metabolic disorder characterized by weight loss, depletion of lean body mass (LBM), and preservation of body fat, leading to muscle weakness and organ failure. rhGH has been approved by the Food and Drug Administration for use in treating AIDS-associated wasting. The adverse event profile is similar to that of other rhGH products. The recommended dosage of rhGH is 4–6 mg administered by subcutaneous injection daily. It offers a more expensive alternative to appetite stimulants such as megestrol acetate and dronabinol. CONCLUSIONS: Trials with rhGH on the control of wasting in patients with AIDS have been encouraging, but with limited conclusive evidence of sustainable positive outcomes. Studies demonstrate that rhGH increases LBM and decrease adipose tissue, but how these translate into long-term outcomes such as decreased hospitalization, morbidity, and mortality has yet to be determined. A formal health economic assessment is needed to properly determine the impact of rhGH on the healthcare system. OBJETIVO: Revisar la literatura actual sobre el papel que desempeña la hormona humana recombinante en el tratamiento del desgastamiento asociado al SIDA y también describir brevemente otras alternativas de tratamiento. FUENTES DE INFORMACIÓN: Se investigó la literatura entre el año 1985 y septiembre del año 1997 usando como fuentes de información las bases de datos MEDLINE y AIDSLINE. Las palabras claves empleadas en la estrategia de investigación fueron hormona de crecimiento, virus de la inmuno deficiencia humana (VIH), síndrome de la inmuno deficiencia adquirida, desgastamiento y pérdida de peso. SELECCION DE FUENTES DE INFORMACIÓN Y MÉTODO DE EXTRACCION DE INFORMACIÓN: Se incluyeron en la revisión todos los artículos identificados en la literatura sobre el tópico en cuestion. También se incluyeron extractos, sólo y cuando se consideraban que añadían información crítica. Después de emplear estos dos criterios de selección, la inclusión de artículos se restringió a publicaciones en inglés y extractos de estudios clínicos y estudios en humanos sobre el desgastamiento asociado al SIDA. SÍNTESIS: El desgastamiento humano, caracterizado por una pérdida involuntaria de la masa celular corporal, está bien reconocido como una característica de muchas enfermedades crónicas, incluyendo la infección con el VIH. El desgastamiento asociado al SIDA es un desorden metabólico caracterizado por pérdida de peso, vaciamiento de la masa corporal magra y preservación de la grasa corporal. Esto conlleva a debilidad muscular y falla de los órganos. La hormona de crecimiento humana recombinante es un agente aprobado por la Administracion de Drogas y Alimentos para el tratamiento del desgastamiento asociado al SIDA. El perfil de seguridad del medicamento es similar al de los otros productos de la misma clase. La dosis de la hormona de crecimiento humana recombinante recomendada es de 4–6 mg diarios administrados subcutáneamente. El uso de este medicamento representa una alternativa más costosa que el uso de estimulantes del apetito, tales como el acetato de megestrol y el dronabinol. CONCLUSIONES: Los estudios realizados con la hormona de crecimiento humana recombinante en el control del desgastamiento en pacientes con SIDA han sido muy estimulantes pero con limitadas evidencias conclusivas de que sus efectos positivos se sostengan por largo plazo. Los estudios demuestran que la hormona de crecimiento humana recombinante incrementa la masa corporal magra y disminuye el tejido adiposo. Falta por determinar el impacto que éstos efectos pueden tener sobre parámetros de evaluación a largo plazo tales como la disminución del número de hospitalizaciones, morbididad, y mortalidad. Se necesita de una evaluación económica sanitaria formal para determinar el impacto que la hormona de crecimiento humana recombinante puede tener en el sistema del cuidado de la salud. OBJECTIF: Revoir la littérature au sujet de la place de l'hormone de croissance humaine recombinée dans le traitement du syndrome de perte de poids inexpliquée chez les personnes ayant développé le SIDA et de décrire brièvement les autres thérapies. REVUE DE LITTÉRATURE: Une recherche a été effectuée dans les banques de données informatisées MEDLINE et AIDSLINE couvrant les années 1985 à septembre 1997. Les mots clés utilisés étaient: hormone de croissance, virus de l'immunodéficience humaine (VIH), syndrome d'immunodéficience acquise, perte de poids, et gain de poids. SÉLECTION DES ÉTUDES ET DE L'INFORMATION: Tous les articles pouvaient être inclus dans cette revue. Les résumés étaient inclus seulement lorsqu'ils apportaient de l'information additionnelle essentielle. Seuls les articles en langue anglaise ont été retenus et les résumés d'études cliniques chez l'humain concernant le syndrome de perte de poids inexpliquée chez les sidéens. RÉSUMÉ: La cachexie, caractérisée par une perte involontaire de masse corporelle, est une entité reconnue lors de plusieurs maladies chroniques, incluant l'infection par le VIH. La perte de poids inexpliquee accompagnant le SIDA est un désordre métabolique caractérisé par une perte de poids, une perte de la masse corporelle maigre, et la conservation des gras corporels conduisant à une faiblesse musculaire et à des troubles organiques. L'hormone de croissance humaine recombinée est reconnue par l'Administration des Drogues et Alimentaires pour le traitement du syndrome de perte de poids inexpliquée associée au SIDA. Le profil d'effets indésirables est similaire à celui des autres hormones de croissance. La dose recommandée est de 4–6 mg sous-cutané une fois par jour. Ce traitement est une alternative plus coûteuse que les stimulants de l'appétit comme l'acétate de mégestrol et le dronabinol. CONCLUSIONS: Les essais avec l'hormone de croissance humaine recombinée pour le contrôle de la perte de poids inexpliquée chez les sidéens sont encourageants, mais l'évidence de résultats positifs soutenus est limitée. Les études montrent que cette hormone augmente la masse corporelle maigre et diminue la masse adipeuse, mais la signification à long terme de ces effets sur l'hospitalisation, la morbidité et la mortalité est encore inconnue. Une évaluation pharmacoéconomique stricte est nécessaire pour déterminer correctement l'impact de ce traitement sur le système de soins de santé.

Résumé La prévalence du tabagisme chez les individus souffrant de schizophrénie est élevée. Ceux-ci sont plus susceptibles d’être de gros fumeurs et de présenter une dépendance à la nicotine. Chez les schizophrènes, la nicotine corrige certaines anomalies neurophysiologiques comme les déficits de filtrage sensoriel. La normalisation de ces paramètres est liée à la stimulation d’un récepteur nicotinique particulier, le récepteur alpha-7. La prise d’antipsychotiques peut à la fois influencer le profil tabagique des personnes souffrant de schizophrénie et être influencée par le tabagisme. En effet, la fumée générée par la combustion du tabac induit le métabolisme de plusieurs antipsychotiques. La nicotine peut également atténuer certains effets indésirables liés à la prise de cette classe de médicaments. Tous ces éléments font foi des liens particuliers qui unissent la schizophrénie et son traitement au tabagisme.

La maladie de Crigler-Najjar est une affection rare du métabolisme hépatique liée à un déficit partiel ou total de l'activité de l'enzyme UGT1A1 conjuguant la bilirubine. La maladie se manifeste dans les premières heures suivant la naissance par un ictère intense et persistant à bilirubine non conjuguée. Sur le plan clinique, les enfants atteints sont à risque élevé de lésions cérébrales irréversibles liées à des dépôts de bilirubine non-conjuguée dans les noyaux gris centraux (ictère nucléaire). Depuis la description de cette pathologie par Crigler et Najjar en 1952, des études moléculaires ont permis d'identifier le gène responsable. UGT1A1 est situé à l'extrémité du bras long du chromosome 2 et comporte 5 exons. Il existe deux formes de maladie de Crigler-Najjar : le type I dans lequel le déficit d'activité est complet et l’enzyme non inductible et le type II dans lequel le déficit est partiel et l’enzyme inductible. Au cours de ce travail, nous avons décrit plusieurs nouvelles anomalies de séquences responsables de maladie de Crigler-Najjar de type I ou de type II, tout en les resituant dans un contexte d’analyse de relations génotype-phénotype. Dans un deuxième temps, nous avons étudié plus particulièrement deux familles de malades ayant une présentation moléculaire particulière (premier cas d’isodisomie uniparentale paternelle du chromosome 2, caractérisation d'une large délétion dans le gène UGT1A1), soulignant ainsi l’importance de l’enquête familiale dans cette pathologie. Dans une dernière partie, nous avons caractérisé sur le plan moléculaire un effet fondateur pour la mutation c. 1070A>G dans la population tunisienne au sein de laquelle la maladie de Crigler-Najjar est particulièrement fréquente
Crigler-Najjar syndrome is a rare hepatic disorder due to partial or total deficiency of enzymatic activity of UGT1A1 involved in bilirubin conjugation. The disease manifests itself during the first hours of life by intense and persistent unconjugated hyperbilirubinaemia. Affected children are at high risk to develop brain non-reversible damages (kernicterus) due to bilirubin encephalopathy. Since 1952 and the description of this syndrome by Crigler and Najjar, molecular studies allowed to identify the gene. UGT1A1 gene is located on the terminal part of the chromosome 2 and is composed of 5 exons. Crigler-Najjar syndrome can take two forms: type I with complete and non-inducible enzymatic deficiency and type II with non-complete and inducible enzymatic deficiency. In this work, we have described new mutations responsible for Crigler-Najjar syndrome type I or II and we have analysed them in terms of phenotype-genotype correlations. Secondly we have studied two families with non-canonical presentation (first description of paternal isodisomy for chromosome 2, molecular characterisation of a large deletion in UGT1A1 gene), highlighting the importance of familial investigations in this syndrome. In the last part, we have molecularly characterised a founder effect for the mutation c. 1070A>G in the Tunisian population, in whom Crigler-Najjar syndrome is particularly frequent

Une perte de poids est une situation fréquemment rencontrée en médecine. Paradoxalement quand elle est involontaire (dénutrition, hypercatabolisme), la consommation d'oxygène du corps entier est augmentée. Cependant, les mécanismes biochimiques restent discutés. Nos résultats montrent que la restriction calorique s'accompagne d'une diminution de l'activité de la chaîne respiratoire et de la respiration de mitochondries hépatiques, proportionnelle à l'intensité de la restriction calorique et fortement corrélée au taux plasmatique de leptine. A l'inverse, chez le rat traité par dexaméthasone (modèle de dénutrition) il y a une augmentation de la fuite de protons des mitochondries hépatiques et une anomalie in vivo de la phosphorylation oxydative du muscle squelettique. Si ces modifications peuvent expliquer les variations du métabolisme de base, l'adaptation à la restriction calorique semble aussi capable de limiter la production de radicaux libres oxygénés
Weight loss is frequently observed in clinical practice. When weight loss is unwanted (undernutrition, hypercatabolism), whole body oxygen consumption is often increased, which is paradoxical in face of anorexia. Our results show that food restriction induces a decrease in liver mitochondrial respiration and respiratory chain activity, which is proportional to the intensity of the food restriction, and may be mediated by leptin concentrations. Conversely, an increase in liver basal proton leak and an impairment of in vivo oxidative phosphorylation in the skeletal muscle are observed in rats treated with dexamethasone, which is a model of acute undernutrition. These changes are likely to impact on resting metabolic rate, while adaptation to food restriction probably limits ROS production

La première partie du travail rapporté concerne l'étude de la compartimentation métabolique du glutamate et de la glutamine dans le foie de rat isolé et perfusé. Les résultats ont été obtenus grâce à l'utilisation de substrats enrichis en carbone-13, couplée à une détection par résonance magnétique nucléaire. Nous avons ainsi montré qu'il existe deux pools de glutamate, l'un dans la zone périportale et l'autre dans la zone périveineuse. La détermination des enrichissements spécifiques en carbone -13 a permis la quantification de ces pools. Parallèlement, des dosages biochimiques sur les extraits cellulaires ainsi que sur le perfusat excrété nous ont permis de préciser le rôle du métabolisme du glutamate, de la glutamine et de l'urée, en relation avec les phénomènes de détoxication des ions ammonium dans le foie. La deuxième partie du travail constitue une contribution aux développements technologiques et méthodologiques permettant l'utilisation de la spectroscopie de résonance magnétique (SRM) dans le domaine clinique. Nous avons élaboré des antennes de radiofréquence de grandes dimensions pour l'observation de différents noyaux : une antenne 31P/1H (1,5T), et une antenne 13C/1H (2T). Parallèlement, des séquences multivolumes d'imagerie spectroscopique 2 dimensions ont été développées. Nous avons ainsi enregistré des spectres de SRM d 31P du foie parfaitement localisés. La comparaison des résultats d'investigations sur des volontaires sains et sur des patients atteints de pathologies diverses montre des différences significatives. Des spectres de SRM du 13C avec découplage des protons ont pu être obtenus sur des volontaires (après calcul de la puissance déposée et de l'échauffement du tissu). Pour la première fois, des spectres de SRM du 13C, localisés à l'aide d'une séquence d'imagerie spectroscopique dans le foie chez l'homme, ont pu être enregistrés à 2T
The first part of this work concerns the study of the metabolic compartmentation of glutamate and glutamine in the isolated and perfused rat liver. The results are obtained by using 13C enriched substrates, coupled with nuclear magnetic resonance detection. Thus, we have shown the existence of two glutamate pools, one in the periportal zone and the second in the perivenous zone. The quantification of these pools can be peformed by 13C specific enrichments determination. In the same way, biochemical assays on cellular extracts and excreted perfusate have specified the role of glutamate, glutamine and urea in the ammonium ions detoxification phenomenon in the liver. The second part of this work contributes to technological and methodological developments in the clinical use of magnetic resonance spectroscopy (MRS). Large radiofrequency coils have been elaborated to observe different nuclei : a 31P/IH coil (2T). In the same way, 2 dimension spectroscopic imaging sequences have been developed. Perfectly, localized 31P MRS spectra were performed. The comparison of investigation results on healthy volunteers and patients with various pathologies have shown significant differences. 13C MRS spectra with proton decoupling, were performed on volunteers (aftter power deposition and tissu heating calculation). 13C human liver spectra were performed at 2T for the first time by using spectroscopic imaging sequence

"(. . . ) en déterminant le phénotype de 307 malades. Nous avons recherché le rôle de diverses pathologies hépatiques sur l'expression phénotypique du polymorphisme d'oxydation de type débrisoquine / spartéine : le diabète insulino-dépendant, l'hépatite virale aigüe, la cirrhose biliaire primitive, la cirrhose alcoolique et la pathologie liée à la transplantation hépatique. " (cit. P. 4)

La ferroportine transporte du fer hors des cellules sources (entérocytes et macrophages) vers le plasma. L’hepcidine est une protéine soluble, secrétée par le foie et régulateur négatif de la ferroportine. Une expression altérée de l’hepcidine est responsable de pathologies du métabolisme du fer. Nous avons mis en évidence, lors de la bêta-thalassémie, une corrélation entre une diminution de l’expression de l’hepcidine et l’augmentation de l’activité érythropoïétique, de manière indépendante du niveau d’ARNm des gènes régulateurs du métabolisme du fer. La diminution de la biodisponibilité plasmatique du fer, lorsque l’expression de l’hepcidine était augmentée par la surcharge en fer chez des souris, soulève la question de l’intérêt potentiel de la mesure de l’hepcidine chez des patients avec une surcharge en fer secondaire pour lesquels un traitement par phlébotomies est envisagé. Nos résultats chez la souris soulèvent des questions sur le rôle de la ferroportine dans la régulation du contenu en fer du foie. La régulation de la biodisponibilité du fer plasmatique par la ferroportine hépatique, par rapport à celle des autres organes sources de fer, reste à définir. En parallèle, l’impact de l’hepcidine au niveau du foie nécessite aussi d’être précisé
Erroportin export iron from providing cells (enterocytes and macrophages) to plamsa. Hepcidin is a soluble protein secreted by the liver and negative regulator of ferroportin. An altered expression of hepcidin is responsible for iron metabolism pathologies. We highlighted a correlation between a decrease of this expression and an increase of erythropoietic activity, independently of mRNA levels of iron metabolism genes. Decrease of plasmatic iron bioavailability when hepcidin expression was increased by iron overload in mice raises the question of the potential interest of hepcidin measurement in patients with secondary iron overload and for who a venesection treatment is considered. Our results in mouse raise questions on ferroportin role in liver iron content regulation. Plasmatic iron bioavailability regulation by hepatic ferroportin compared to ferroportin from other iron providing organs needs to be defined. In parallel impact of hepcidin at the liver level needs to be specified

L'incidence comparee de la fasciolose sur les activites metaboliques hepatiques et extrahepatiques a ete etudiee chez des rats infestes une, deux ou trois fois par une charge unitaire de 20 metacercaires de fasciola hepatica et abattus six semaines apres la derniere infestation. Au niveau hepatique, on enregistre une diminution significative du cytochrome p450 (36%), des activites monooxygenasiques: aminopyrine, benzphetamine, erythromycine n-demethylases ou aniline et benzo(a)pyrene hydroxylases (44 a 64%) chez les sujets mono-infestes. Cependant, certaines activites enzymatiques sont augmentees chez les rats tri-infestes. Concernant les enzymes de conjugaison, la p-nitrophenol glucuronyltransferase reste inchangee. Les cdnb et dcnb glutathion s-transferases, l'isoniazide et la sulfamethazine n-acetyltransferases sont diminuees de 34 a 50% chez les sujets mono-infestes et de 18 a 60% chez les rats bi- et tri-infestes. Au niveau renal, le fait majeur est l'augmentation du cytochrome p450 total et des activites de demethylation de la benzphetamine (28 a 83%) ou de conjugaison du cdnb au glutathion (26 a 31%) chez les rats infestes. . . .

Lorsquo;hepcidine (HEPC), un peptide initialement isolé pour ses propriétés antimicrobiennes, est aujourd 'hui fortement suspecté d'être une hormone clé du métabolisme du fer. Les mécanismes de son action et de sa régulation restent cependant encore à préciser. Notre travail nous a permis de caractériser plusieurs facteurs (C/EBP alpha, fond génétique, sexe) susceptibles d'influer, via la modulation de l'expression de l'ARNm de ce peptide, sur le métabolisme du fer et donc sur la sévérité du phénotype de l'hémochromatose génétique, pathologie où existe une anomalie de l'expression de l'ARNm codant ce peptide. Létude des mécanismes moléculaires de l'activité et de l'expression de HEPC est en passe de transformer notre compréhension de la régulation de l'homéostasie du fer et devraient mener à terme, à lémergence de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques visant à améliorer la prise en charge des patients présentant des pathologies associées à des anomalies du métabolisme du fer.

Le foie est l’organe central de régulation de la vitamine A où se rend toute vitamine A apportée à l’organisme. C’est le lieu de stockage de 90% des réserves de l’organisme. Notre but final est de mieux comprendre chez l’homme le métabolisme de la vitamine A. Notre travail est une première approche de ces problèmes par le biais de l’exploration et du traitement d’enfants atteints de cholestase majeure, ne pouvant absorber la vitamine A amenée par l’alimentation et réalisant un véritable « modèle » de déficit chez l’humain. Notre travail comporte trois parties : 1) Méthodologique : deux nouvelles méthodes d’études des réserves vitaminiques de l’organisme sont présentes, l’une sur HPLC avec sur un même chromatogramme le rétinol et les rétinyl esters, méthode appliquée avec succès à des biopsies hépatiques, l’autre le relative dose response. Ce test est un moyen non invasif d’exploration des réserves hépatiques en vitamine A nécessitant un apport d’une petite quantité de vitamine au foie et deux prélèvements sanguins successifs. 2) Diagnostique : les méthodes sont appliquées à des enfants atteints de maladies hépatiques. Elles montrent que : - les enfants atteints de cholestases ont un déficit hématique en vitamine A (< 20 μg/g de foie) ; - le taux plasmatique n’est corrélé au taux hépatique que s’il est inférieur à 10 μg/100 ml ; - la concentration en rétinol et le pourcentage en rétinyl esters hépatiques sont constants dans l’espèce humaine ; - le relative dose response test est applicable à des enfants atteints de maladies hépatiques s’il est utilisé par voie intraveineuse. 3) Thérapeutique : les méthodes permettant de juger de l’efficacité de différentes thérapeutiques proposées et démontre que seule l’injection intramusculaire d’une solution aqueuse de 100. 000 UI de rétinyl palmitate restaure de façon rapide et fiable les réserves hépatiques. Le relative dose response test permet de juger de ce résultat. L’ensemble de ce travail montre que l’utilisation des méthodes modernes de dosage biochimique peut être un apport essentiel au diagnostic et au traitement de ces patients
The live is essential for storage (90 %) and regulation in Vitamin A Metabolism. Our work is divided in three parts: 1) Methodology: two methods are presented: A) on HPLC with determination of the retinol and the rétinyl ester on the same chromatogram; B) the relative dose response which is a non invasive method evaluation of liver stores. 2) Diagnosis: these methods are used in children with liver cholestasis. They show that: - children with chronic cholestasis are in a precarious nutritional status very early in life relative to liver reserves of vitamin A; - plasma vitamin A values, unless < 10 μg retinol/dl, are much less sensitive indicators of inadequate status; - liver retinol concentration and rétinyl ester percentage are constant in humans; - relative dose response test is used with success in children with liver disease by intravenous injection. 3) Treatment: - intramuscular injection of rétinyl palmitate in a water miscible solution increase to a normal level of the liver concentration. – Relative dose response test can be used for treatment evaluation. This work is an application to a medical problem of modern biochemical dosages