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Roy, Vincent. "Changements physiopathologiques et moléculaires lors de la dysfonction hépatique dans un modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1." Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26284.
Full textAbstract:
La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC.<br>Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.
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Filliol, Aveline. "Etude de l’hépatolyse induite par les cellules immunitaires dans des modèles murins d’hépatites : rôles des protéines RIPK1 et PARP1/2." Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B051/document.
Full textAbstract:
La mort des hépatocytes est un des éléments initiateurs de la progression des maladies hépatiques par l’induction de processus inflammatoires et de régénération. Ces événements, bénéfiques à court terme pour le rétablissement de l’homéostasie hépatique sont parfois dérégulés et peuvent conduire au développement de la fibrose, de la cirrhose, voire d’un carcinome hépatocellulaire. Ainsi, les voies conduisant à la mort des hépatocytes et leur blocage comme une potentielle approche thérapeutique sont aujourd’hui étudiées. Les cellules de l’immunité innée et acquise sont responsables de l’induction ou de l’amplification de cette hépatolyse, principalement via l’expression et la libération de ligands de mort appartenant à la superfamille du TNF-α, dont TNF-α, FasL et TRAIL. Des travaux suggèrent le rôle des protéines RIPK1 et PARP1/2 dans l’induction de l’hépatolyse dans l’hépatite induite par la Concanavaline A (ConA) chez la souris. Par l’utilisation de modèles chimiques et génétiques, nous avons étudié l’implication de ces protéines dans le processus de mort des hépatocytes.Tout d’abord, nous nous sommes intéressés au double rôle de la protéine RIPK1 dans le contrôle de la vie et la mort de l’hépatocyte. En bloquant son activité kinase nous avons confirmé son rôle dans l’induction de l’hépatolyse dans l’hépatite induite par la ConA. Cependant, en utilisant des souris conditionnellement déficientes pour RIPK1 dans les cellules parenchymateuses hépatiques (LPC) (Ripk1LPC-KO) nous avons révélé sa fonction nécessaire à la survie des hépatocytes et au maintien de l’homéostasie hépatique au cours de l’hépatite. Ces travaux démontrent que l’absence de RIPK1 sensibilise les hépatocytes à l’apoptose induite par le TNF-α en déstabilisant la protéine TRAF2. Ainsi RIPK1 joue un rôle clef dans la protection des hépatocytes au cours des hépatites induites par la ConA, le lipopolysaccharide (LPS), les motifs CpG ou induite par une co-administration d’IFN--γ et de TRAIL recombinantes. De plus, nous avons mis en évidence que RIPK1 protège partiellement de l’hépatolyse et de l’hépatite induite par l’activation de Fas. Enfin, nous avons montré que l’absence de la protéine PARP2 conduisait à une diminution du nombre de NKT invariants systémiques, dont hépatiques, conduisant à une inhibition de la mort des hépatocytes induite par l’administration de ConA. Ces travaux ont permis de préciser le rôle de RIPK1 et de PARP2 dans les hépatites aiguës. La capacité de RIPK1 à contrôler la mort et la survie de la cellule suggère son implication au cours des hépatites chroniques et ouvre la porte à son investigation dans les maladies hépatiques humaines<br>Hepatocyte death is a starting point of liver disease progression by promoting inflammatory and regenerative processes. These events are beneficial at the beginning of the pathology for the restoration of hepatic homeostasis. However when they are unregulated, they lead to the development of fibrosis, cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Thus, it is important to study the signaling pathways leading to the hepatocyte death as their inhibition is a potential therapeutic approach to reduce liver diseases progression. Innate and acquired immune cells play key roles in the induction or amplification of hepatolysis, mainly mediated by expression and release of death ligands belonging to the TNF-superfamily including TNF-α, FasL and TRAIL. Some studies had already suggested the role of RIPK1 and PARP1/2 proteins in the induction of hepatocyte death during hepatitis induced by Concanavalin A (ConA) in mice. Through chemical and genetic approaches, we studied the role of these proteins in the hepatocyte death process during hepatitis. First, we were interested in the dual role of RIPK1 protein that controls the cell fate by promotingsurvival or death. By blocking its kinase activity, we confirme its role in the induction of liver injury induced by ConA. However, using specific conditional mice deficient in RIPK1 only in liver parenchymal cells (LPC) (Ripk1LPC-KO), we reveale its necessary function in the protection of hepatocyte during hepatitis. These works demonstrate that deletion of RIPK1 sensitizes hepatocytes to TNF-α-induced apoptosis by TRAF2 destabilization. Thus RIPK1 plays a key role in the protection of hepatocytes during hepatitis induced by ConA, lipopolysaccharide (LPS), DNA-CpG, or recombinant IFN-γ and TRAIL co-administration. In addition, we demonstrate that RIPK1 partially protects from hepatitis and hepatocyte death induced by the activation of Fas. Finally, we showe that PARP2 deficiency leads to a systemic decrease of the number of the invariant NKT-subpopulation of lymphocytes, including in the liver, which prevente hepatocyte death during ConA hepatitis. To conclude, this work helps to clarify the roles of RIPK1 and PARP2 during acute hepatitis. The ability of RIPK1 to control hepatocyte death and survival suggests its involvement during chronic hepatitis and opens the door to its investigation into human liver diseases
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Barros, Vidal Luis. "Evaluation non-invasive des cytolyses hépatiques chez le mouton." Toulouse, INPT, 1996. http://www.theses.fr/1996INPT004A.
Full textAbstract:
L'evaluation quantitative non-invasive des cytolyses hepatiques chez le mouton a ete faite en se fondant sur les principaux parametres de disposition de la glutathion s-transferase (gst), de la glutamate deshydrogenase (gld) et de l'asparate aminotransferase (asat) apres leur liberation par le foie. Apres administration de deux doses d'un homogenat de foie homologue a 6 brebis les valeurs obtenues pour gst, gld et asat etaient: clairance= 0,26 0,08 ; 0,034 0,017 et 0,048 0,017 ml. Kg#-#1. Min#-#1 ; volume de distribution= 44 22 ; 35 19 et 53 19 ml. Kg#-#1 ; temps de demi-vie= 335 116 ; 657 81 et 3038 2143 min. Les activites dans les foies de mouton (n= 10) etaient: gst= 71,4 37,1 ; gld= 113,7 38,7 et asat= 72,9 54,3 u. G#-#1. A partir des aires sous les courbes activite enzymatique =f(temps), des equations moyennes sont proposes pour quantifier les lesions hepatiques en equivalent de masse de parenchyme (q) detruit: q (g. Kg#-#1) = auc (u. 1#-#1. Min#-#1) x respectivement: 3,64. 10#-#6 pour gst ; 0,25. 10#-#6 pour gld et 0,66. 10#-#6 pour asat. Apres administration de 0,025 ; 0,05 ; 0,10 et 0,20 ml. Kg#-#1 de tetrachlorure de carbone, il a ete observe: 1) des fortes variations inter-individuelles particulierement aux doses faibles ; 2) qu'il existe une relation dose-quantite de foie detruit ; 3) que les evaluations faites avec les trois enzymes donnent des resultats tres voisins et 4) que la dose de 0,10 ml. Kg#-#1 a determine des lesions liberant des enzymes equivalent a la destruction de 1,5 a 2 g. Kg#-#1 de parenchyme hepatique. Des essais similaires chez des moutons atteints de fasciolose, de cetose subclinique ou traites par le phenobarbital n'ont determine que des variations d'activite tres faibles ou nulles et n'ont pas permis d'evaluation quantitative
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Nita, Dragos Alexandru. "Incessant transitions between active and silent states in cortico-thalamic circuits and altered neuronal excitability lead to epilepsy." Doctoral thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19753.
Full textAbstract:
La ligne directrice de nos expériences a été l'hypothèse que l'apparition et/ou la persistance des fluctuations de longue durée entre les états silencieux et actifs dans les réseaux néocorticaux et une excitabilité neuronale modifiée sont les facteurs principaux de l'épileptogenèse, menant aux crises d’épilepsie avec expression comportementale. Nous avons testé cette hypothèse dans deux modèles expérimentaux différents. La déafférentation corticale chronique a essayé de répliquer la déafférentation physiologique du neocortex observée pendant le sommeil à ondes lentes. Dans ces conditions, caractérisées par une diminution de la pression synaptique et par une incidence augmentée de périodes silencieuses dans le système cortico-thalamique, le processus de plasticité homéostatique augmente l’excitabilité neuronale. Par conséquent, le cortex a oscillé entre des périodes actives et silencieuses et, également, a développé des activités hyper-synchrones, s'étendant de l’hyperexcitabilité cellulaire à l'épileptogenèse focale et à des crises épileptiques généralisées. Le modèle de stimulation sous-liminale chronique (« kindling ») du cortex cérébral a été employé afin d'imposer au réseau cortical une charge synaptique supérieure à celle existante pendant les états actifs naturels - état de veille ou sommeil paradoxal (REM). Dans ces conditions un mécanisme différent de plasticité qui s’est exprimé dans le système thalamo-corticale a imposé pour des longues périodes de temps des oscillations continuelles entre les époques actives et silencieuses, que nous avons appelées des activités paroxysmiques persistantes. Indépendamment du mécanisme sous-jacent de l'épileptogenèse les crises d’épilepsie ont montré certaines caractéristiques similaires : une altération dans l’excitabilité neuronale mise en évidence par une incidence accrue des décharges neuronales de type bouffée, une tendance constante vers la généralisation, une propagation de plus en plus rapide, une synchronie augmentée au cours du temps, et une modulation par les états de vigilance (facilitation pendant le sommeil à ondes lentes et barrage pendant le sommeil REM). Les états silencieux, hyper-polarisés, de neurones corticaux favorisent l'apparition des bouffées de potentiels d’action en réponse aux événements synaptiques, et l'influence post-synaptique d'une bouffée de potentiels d’action est beaucoup plus importante par rapport à l’impacte d’un seul potentiel d’action. Nous avons également apporté des évidences que les neurones néocorticaux de type FRB sont capables à répondre avec des bouffées de potentiels d’action pendant les phases hyper-polarisées de l'oscillation lente, propriété qui peut jouer un rôle très important dans l’analyse de l’information dans le cerveau normal et dans l'épileptogenèse. Finalement, nous avons rapporté un troisième mécanisme de plasticité dans les réseaux corticaux après les crises d’épilepsie - une diminution d’amplitude des potentiels post-synaptiques excitatrices évoquées par la stimulation corticale après les crises - qui peut être un des facteurs responsables des déficits comportementaux observés chez les patients épileptiques. Nous concluons que la transition incessante entre des états actifs et silencieux dans les circuits cortico-thalamiques induits par disfacilitation (sommeil à ondes lentes), déafférentation corticale (épisodes ictales à 4-Hz) ou par une stimulation sous-liminale chronique (activités paroxysmiques persistantes) crée des circonstances favorables pour le développement de l'épileptogenèse. En plus, l'augmentation de l’incidence des bouffées de potentiels d’actions induisant une excitation post-synaptique anormalement forte, change l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition vers une supra-excitation menant a l’apparition des crises d’épilepsie.<br>The guiding line in our experiments was the hypothesis that the occurrence and / or the persistence of long-lasting fluctuations between silent and active states in the neocortical networks, together with a modified neuronal excitability are the key factors of epileptogenesis, leading to behavioral seizures. We addressed this hypothesis in two different experimental models. The chronic cortical deafferentation replicated the physiological deafferentation of the neocortex observed during slow-wave sleep (SWS). Under these conditions of decreased synaptic input and increased incidence of silent periods in the corticothalamic system the process of homeostatic plasticity up-regulated cortical cellular and network mechanisms and leaded to an increased excitability. Therefore, the deafferented cortex was able to oscillate between active and silent epochs for long periods of time and, furthermore, to develop highly synchronized activities, ranging from cellular hyperexcitability to focal epileptogenesis and generalized seizures. The kindling model was used in order to impose to the cortical network a synaptic drive superior to the one naturally occurring during the active states - wake or rapid eye movements (REM) sleep. Under these conditions a different plasticity mechanism occurring in the thalamo-cortical system imposed long-lasting oscillatory pattern between active and silent epochs, which we called outlasting activities. Independently of the mechanism of epileptogenesis seizures showed some analogous characteristics: alteration of the neuronal firing pattern with increased bursts probability, a constant tendency toward generalization, faster propagation and increased synchrony over the time, and modulation by the state of vigilance (overt during SWS and completely abolished during REM sleep). Silent, hyperpolarized, states of cortical neurons favor the induction of burst firing in response to depolarizing inputs, and the postsynaptic influence of a burst is much stronger as compared to a single spike. Furthermore, we brought evidences that a particular type of neocortical neurons - fast rhythmic bursting (FRB) class - is capable to consistently respond with bursts during the hyperpolarized phase of the slow oscillation, fact that may play a very important role in both normal brain processing and in epileptogenesis. Finally, we reported a third plastic mechanism in the cortical network following seizures - a decreasing amplitude of cortically evoked excitatory post-synaptic potentials (EPSP) following seizures - which may be one of the factors responsible for the behavioral deficits observed in patients with epilepsy. We conclude that incessant transitions between active and silent states in cortico-thalamic circuits induced either by disfacilitation (sleep), cortical deafferentation (4-Hz ictal episodes) and by kindling (outlasting activities) create favorable circumstances for epileptogenesis. The increase in burst-firing, which further induce abnormally strong postsynaptic excitation, shifts the balance of excitation and inhibition toward overexcitation leading to the onset of seizures.
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Libouban, Hélène. "Modèles animaux d'hyper-résorption osseuse : méthodes d'étude et physiopathologie." Angers, 2003. http://www.theses.fr/2003ANGE0502.
Full textAbstract:
Plusieurs modèles animaux d'hyper-résorption osseuse ont été étudiés : modèle du rat orchidectomisé (ORX), modèle murin de myélome (5T2MM) combiné ou non à une ovariectomie (OVX). Nous avons évalué la performance et la sensibilité de différentes méthodes d'étude de la perte osseuse, et caractérisé la physiopathologie de l'hyper-résorption. Des mesures densitométriques (DXA) du contenu minéral osseux (CMO) d'os de rats contrôles, ont été obtenues avec une bonne reproductibilité et une bonne exactitude sur 3 générations de densitomètres, avec cependant une influence du poids de l'os sur le CMO. Des mesures de CMO, effectuées sur des os de rats ORX et ORX traités par bisphosphonate, ont montré qu' une large distribution du CMO n'altère pas l'exactitude des mesures de DXA. Cette méthode est cependant moins sensible que l'histomorphométrie pour apprécier le degré de perte osseuse dans le modèle du rat ORX. Chez le rat ORX, l'histomorphométrie a mis en évidence une altération précoce de la microarchitecture osseuse précédent la perte osseuse. Dans le modèle murin de myélome 5T2MM, l'hyper-résorption se traduit par une disparition de l'os trabéculaire et la présence de nombreuses perforations corticales. Nous avons élaboré un modèle associant OVX au modèle 5T2MM. L'OVX induit un hyper-remodelage associé à une augmentation de la progression tumorale et une apparition plus précoce des lésions ostéolytiques. Ce résultat pourrait expliquer le passage brutal d'un myélome indolent à un myélome agressif chez l'homme lorsqu'une modification du niveau de remodelage survient<br>Several animal models, with a high bone resorption level, were studied : the orchidectomized (ORX) rat model, the 5T2MM murine myeloma model with or without ovariectomy (OVX). We have first examined reproducibility, accuracy and sensibility of several methods used to evaluate bone loss. Then, we have studied the physiopathology of high remodeling rate in these animal models. Densitometric measurements (DXA) of bone mineral content (BMC) were done in control rats. Precise and accurate BMC measurements were obtained on 3 different generations of densitometer. However, discrepancy of BMC was dependent on the net weight of the bone. BMC measurements were performed on bone of ORX rat and ORX treated with a bisphosphonate. Accuracy was not affected by a large distribution of BMC values. DXA appeared to be less sensitive than bone histomorphometry to appreciate bone loss in the ORX rat model. In the ORX rat, histomorphometry evidenced alteration of trabecular bone architecture before bone loss occured. In the 5T2MM murine myeloma model, the increase of bone resorption induced disaparition of trabecular bone and numerous cortical perforations. We have proposed a combined animal model in which OVX was performed in mice prior inoculation of 5T2MM cells. OXV induced an increase bone remodeling which was associated with an increase of tumor growth and earlier development of osteolytic lesions. This result could explain some sudden burden of indolent MM into aggressive MM in man when a modification of mode remodeling happens
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Clouet, Johann. "Développement de l'ingénierie tissulaire du disque intervertébral : de la physiopathologie aux modèles animaux." Nantes, 2010. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=8c0865ed-dda5-4ac1-be66-9ee5be04f8f3.
Full textAbstract:
Les douleurs lombaires touchent 80% de la population au moins une fois dans la vie et constituent un véritable problème de santé publique pour nos sociétés modernes industrialisées. Ces douleurs lombaires sont, dans la grande majorité des cas, la conséquence clinique d'une atteinte des articulations vertébrales marquée par une dégénérescence progressive des disques intervertébraux. La connaissance des mécanismes menant à cette dégénérescence discale sont aujourd’hui de mieux en mieux connus et laisse envisager une prise en charge étiologique, et non plus uniquement symptomatique. Les premiers résultats concluants en ingénierie tissulaire du cartilage articulaire associés à l'existence de points communs entre le cartilage articulaire et le disque intervertébral laissent suggérer la possibilité de régénérer ce dernier, et en particulier le Nucleus pulposus (élément central du disque intervertébral), par ce même type d'approche. Le principe de cette approche est basé sur l'utilisation de cellules associées à un biomatériau. L'ensemble est injecté au sein d'un disque dégénéré afin de le restaurer. Un état des avancées actuelles dans ce domaine est réalisé et les différentes problématiques rencontrées au cours de la mise en œuvre de ce type de projet sont abordées. Il s'agit notamment du choix des cellules à injecter et des matrices associées, des conditions de culture adéquates, ainsi que du choix des méthodes d'évaluation et des modèles animaux<br>Low back pain affects 80% of the population at least once during life and constitutes a public health problem for our modern industrialized societies. Usually, they are the consequences of the intervertebral disc degeneration. Currently, the knowledges about mechanisms leading to this disc degeneration are well understood and allow to define new targets to treat the origin of the intervertebral disc degeneration. The first promising results in tissue engineering of articular cartilage associated with the existence of similarities between articular cartilage and intervertebral disc allow to considered the same approach to treat the intervertebral disc. The principle of this approach is based on the use of cells associated with a biomaterial and the substitute is injected into the degenerated disc. An update of current advances in this area is achieved and the various problems encountered during the development of such projects are discussed. These include the choice of cells and scaffolds injected, the choice of appropriate culture conditions, and the choice of evaluation methods and reliable animal models
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Saint, Mezard Pierre. "Physiopathologie de l'inflammation cutanée : apports des modèles expérimentaux et rôle du stress psychologique." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T189.
Full textAbstract:
La 4e de couverture indique : "Les mécanismes impliqués dans le développement des maladies inflammatoires cutanées, comme le psoriasis, la dermatite atopique et l'eczéma de contact sont mal connus. Ces maladies sont considérées comme des réactions d'hypersensibilité retardée dues à l'activation dans la peau de lymphocytes T spécifiques d'antigène. L'objectif de ce travail de thèse fut de déterminer les facteurs impliqués dans la mise en place de l'inflammation cutanée de l'eczéma de contact grâce à un modèle expérimental chez la souris, l'hypersensibilité retardée de contact (HSRC) aux haptènes. Dans ce modèle, l'inflammation cutanée est due à des LT CD8 effecteurs et est sous la dépendance de LT CD4 régulateurs. Dans une première partie, nous avons étudié l'activation des populations lymphocytaires T effectrices et régulatrices puis leur mode de recrutement dans la peau au site d'application de l'haptène. Nos résultats sont les suivants : i) développement d'un modèle d'HSRC après application unique d'haptène, plus représentatif des eczémas "primaires' décrits chez l'homme; ii) démonstration du rôle de l'interleukine 18 dans le recrutement cutané des LT CD8 effecteurs; iii) mise en évidence d'une population de LT régulateurs restreints aux molécules de CMH de classe II particulière chez les souris déficientes en molécule CD4. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux mécanismes d'action du stress psychologique dans le déclenchement et l'exacerbation des réactions d'HSRC. Nous montrons que la noradrénaline, libérée par le système nerveux sympathique est responsable de l'augmentation de la migration des cellules dendritiques de la peau vers les ganglions drainants. Cet effet adjuvant du stress aboutit à l'augmentation du nombre de LT CD8 effecteurs induits après application cutanée de l'haptène. Ce travail souligne la multiplicité des facteurs capables de moduler une réaction inflammatoire spécifique d'antigène (recrutement, lymphocytes T régulateurs, stress psychologique), et suggère de nouvelles pistes thérapeutiques. "
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Montandon, Gaspard. "Conséquences à long terme de la caféine administrée en période néonatale sur le développement du contrôle respiratoire du rat : étude des plasticités du contrôle respiratoire, de la fonction cardiovasculaire et de la régulation du sommeil." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25709/25709.pdf.
Full text
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Bengone-Ndong, Toussaint. "Contribution à l'étude des conséquences du gavage de canards sur le devenir des xénobiotiques." Toulouse, INPT, 1996. http://www.theses.fr/1996INPT005A.
Full textAbstract:
La formation normale du foie gras correspond a une surcharge graisseuse nutritionnelle des hepatocytes. Des etudes ont demontre un accroissement considerable de l'activite de la cellule hepatique pendant le gavage ; on peut ainsi constater une augmentation des quantites totales de proteines, d'arn et de phospholipides contenus dans le foie. On considere de ce fait que le metabolisme cellulaire reste coordonne en depit de l'exacerbation des processus de synthese. L'examen de coupes histologiques et les analyses effectuees a la fin du gavage montrent cependant que l'activite du tissu hepatique tend a diminuer meme si elle demeure encore elevee. Le travail presente dans cette these avait pour but d'etudier les consequences du gavage sur l'aptitude du parenchyme hepatique aux reactions de biotransformation. L'evolution de l'hemodynamique du foie de canard pendant le gavage a ete envisagee au moyen de la cinetique de deux traceurs de la fonction hepatique: la bromesulfonephthaleine (bsp) et le vert d'indocyanine (vic). Les resultats montrent que l'engraissement des hepatocytes s'accompagne des perturbations profondes de l'activite fonctionnelle du foie. Ces perturbations s'exercent a la fois sur la distribution (augmentation des volumes de distribution) et sur le metabolisme et provoquent un ralentissement de l'elimination de ces deux traceurs. L'etude de la pharmacocinetique du chloramphenicol realisee dans la deuxieme partie de ce travail montre au contraire une elimination plus rapide (augmentation de la clairance et baisse du volume de distribution) chez les animaux gaves que chez les maigres en raison probablement de la nature lipophile de cet antibiotique. Cette observation a ete confirmee par une etude de la distribution de la radioactivite chez les animaux ayant recu par voie orale du chloramphenicol marque au carbone 14. Dans tous les cas, les perturbations constatees peuvent s'averer lourdes de consequences sur le plan therapeutique et hygienique ; elles posent en effet le probleme du temps d'attente des medicaments veterinaires dans la filiere du foie gras. Les modifications de l'activite metabolique du foie semblent cependant temporaires et l'organe retrouve une activite normale quatre semaines environ apres l'arret du gavage
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Marsolais, David. "Modulation du processus inflammatoire et réparation tendineuse." Doctoral thesis, Université Laval, 2006. http://hdl.handle.net/20.500.11794/18732.
Full textAbstract:
Les tendinopathies sont fréquentes et entraînent une diminution de la qualité de la vie à long terme. Les connaissances des événements physiopathologiques suivant un traumatisme tendineux sont toutefois parcimonieuses. Conséquemment, peu ou pas de stratégies thérapeutiques permettent d’en accélérer le processus de réparation. Le but de cette thèse était donc d’explorer les mécanismes cellulaires et le rôle de différents régulateurs potentiels de la réaction inflammatoire dans la réparation des tendons. Dans un premier temps, nous avons mis au point un modèle de blessure tendineuse aiguë consistant en l’injection de collagénase dans le tendon d’Achille de rats. Nous avons observé, par marquages immunohistochimiques, que les neutrophiles étaient les premières cellules à infiltrer le site de la lésion, suivis des macrophages. Nous avons également remarqué, dans un second projet que l’injection de collagénase, une métalloprotéinase, dans le tendon, induisait une altération des propriétés mécaniques des tendons de rats, et que l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien n’affectait pas significativement cette perte fonctionnelle, probablement en raison d’un effet anti-inflammatoire localisé en périphérie des faisceaux tendineux. En utilisant le même modèle expérimental, nous avons ensuite étudié le rôle d’un médiateur central de la physiopathologie tendineuse : p53. L’inhibition pharmacologique de la transactivation des gènes cibles de p53, par une molécule appelée pifithrin-α, a diminué l’accumulation des cellules inflammatoires dans le tendon blessé. Cet effet anti-inflammatoire n’était pas associé à une diminution de la perte fonctionnelle en phase aiguë, mais retardait la guérison de la blessure tendineuse. Puisque les stratégies anti-inflammatoires ne diminuent pas le déficit fonctionnel en phase inflammatoire, nous avons finalement testé le dogme voulant que les cellules inflammatoires pouvaient causer des dommages non spécifiques à la matrice des tendons. L’injection intra tendineuse de carraghénine a induit une accumulation massive de cellules inflammatoires. Cependant, cette réaction n’était pas associée à une altération des propriétés biomécaniques ni à une diminution du contenu en collagène des tendons. En conclusion, nos résultats ont permis d’accroître les connaissances de la séquence physiopathologique suivant un traumatisme tendineux et jettent un doute sur les effets délétères de l’inflammation suivant un traumatisme aigu.<br>Tendinopathies show a high prevalence and can alter the quality of life for many years. Nevertheless, the pathophysiology of tendinopathies is not well characterized and it may explain the lack of effective treatments to accelerate tendon healing. This thesis was therefore dedicated to the study the role of potential regulators of the pathophysiological sequence following tendon trauma. In a first project we set up an experimental model of acute tendon injury where collagenase was injected into the Achilles tendon of rats. This procedure induces a classical sequence of accumulation of leukocytes where neutrophils accumulate massively 24 hours following the injection of collagenase, followed by macrophages on day 3. We also showed, in a second project, that injection of collagenase reduces the load to failure by more than 50% 3 days post trauma. Moreover, administration of diclofenac, a non-steroidal anti-inflammatory drug, did not rescue tendons from that loss of mechanical strength, presumably because the anti-inflammatory effect was located in the paratenon and not in the core of the tendon where the load-resisting collagen bundles are located. In a third project we studied the role of p53, a putative regulator of the inflammatory process and extracellular matrix homeostasis, on the pathophysiological sequence following an acute tendon trauma. Transactivation inhibition of p53 reduced the accumulation of neutrophils and macrophages in the entire tendon. This anti-inflammatory effect was not associated to a rescue of the mechanical properties and even delayed the onset of healing. In view of the evidence that anti-inflammatory strategies failed to rescue tendons from functional loss, we challenged the dogma that the inflammatory process could induce non-specific damages to the tendon extracellular matrix. Intra-tendinous injection of carrageenan induced a massive accumulation of inflammatory cells. However this was neither associated to a reduction of tendons’ collagen content nor to a reduction of the load to failure. In conclusion, we identified new mediators and mechanisms of the pathophysiology of tendons. Our results challenge the concept that inflammatory cells strictly play deleterious effects following tendon trauma.
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Cravezic, Aurore. "Implication des systèmes endomorphinergiques dans la physiopathologie de la dépression et de l'anxiété." Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUENR03.
Full textAbstract:
Despite their diversity, current antidepressant and anxiolytic treatments are unable to meet the expectations due to a delayed onset of action, failure in 1/3 of cases and many side-effects, like nausea, vomiting, and withdrawal symptoms. In order to prevent these unwanted effects several studies were undertaken, focusing on different novel therapeutic approaches and targets, such as the neuropeptides and endogenous opioids. The opioidergic system and endogenous opioids were shown to play a crucial role in anxio-depressive disorders. However, the use of opioids is limited due to their various adverse effects (repiratory depression, tolerance, dependence. . . ). The discovery of two new endogenous opioid peptides, endomorphin-1 (EM-1: Tyr-Pro-Trp-Phe-N112) and endomorphin-2 (EM-2: Tyr-Pro-Phe-Phe-NI-12), with high specificity for mu-opioid receptors and apparently devoid of some morphinomimetic effects, renewed the interest in the neuropeptide-based therapeutic possibilities. Indeed, endomorphins (EMs) have been shown to induce potent analgesia, antidepressant-like and anxiolytic-like effects, which, however, are short-lasting, probably due to their rapid degradation by endogenous enzymes. The aim of the present study was to prevent a hypothetic EM deficiency or to increase EM levels by inhibiting their catabolism. For this purpose we developed and selected, based on the enzymatic degradation and receptor binding studies, a series of novel EM analogs with insignificant affinity for the mu-opioid receptors and good specificity for EM degrading enzymes. Then we evaluated their protective action on antidepressant-like effect of EMs in the forced swimming test. Moreover, since earlier studies showed that the level of some opioid peptides was modified in depressed and anxious patients, we investigated whether an EM deficiency can be observed in these pathologies. In this aim, we resorted to animal models of depression and anxiety and quantified the level of EMs in depressive and anxious mice. Finally, we evaluated the effect of a chronic treatment with a reference antidepressant, fluoxetine, on EM levels in depressive mice. Based on the results of the enzymatic degradation, receptor binding and nociceptive studies, we selected two EM analogs: EMDB-1 (Tyr-Pro-D-C1Phe-Phe-NH2) and EMDB-2 (Tyr-Pro-Ala-NH2), which protected both EM-1 and EM-2 against degradation, had any opioid receptor affinity and prolonged the EM-induced analgesic effect in mice. We found that EMDB-1 and EMDB-2 significantly increased the time of the antidepressant-like effect induced by EMs, up to 30 minutes, in opposite to 10 and 15 minutes observed when EMs was injected alone. The quantification of endogenous EM levels in mice selected as depressive and anxious evidenced a deficiency of both neuropeptide levels in « helpless » animals (helplessness being a component of the depression disease) and in « anxious » animals. We also showed that chronic treatment of « helpless » mice with fluoxetine corrected the endogenous EM deficiency observed in these animals. Taken together, our results showed that EMs could be used as biomarkers of the anxio-depressive disorder and that the analogs EMDB-1 and EMDB-2 could be used to prolong the action of endogenous EMs without altering their natural release by the cells. This study opens a new experimental perspective, which allows better understanding of depressive and anxious syndromes. Our study also suggests a new therapeutic approach, based on an increase of the level of endogenous EMs and EM half life, which may lead in near future to innovative treatments<br>Les traitements actuels contre la dépression et l'anxiété, ne permettent pas, malgré leur diversité, de répondre à toutes les attentes (délai d'action trop long, échec dans 1/3 des cas, nombreux effets secondaires (nausée, vomissement, symptômes de sevrage. . . )). Pour pallier ces effets, des travaux se sont intéressés à différentes voies thérapeutiques telle que la voie des neuropeptides, parmi laquelle les systèmes opioïdergiques ont été montrés pouvoir jouer un rôle dans les troubles anxio-dépressifs. Cependant, l'utilisation des opioïdes a été très largement limitée du fait des nombreux effets adverses qu'ils induisent (dépression respiratoire, tolérance, dépendance. . . ). La découverte de deux nouveaux peptides opioïdes endogènes, l'endomorphine-1 (EM-1 : Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) et l'endomorphine-2 (EM-2 : Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2), spécifiques des récepteurs opioïdes mu, et qui sembleraient dépourvus de certains effets toxicomanogènes des morphinomimétiques, relance l'espoir de nouvelles possibilités thérapeutiques. En effet, ces deux neuropeptides ont été montrés induire des effets analgésiques, de type antidépresseur et de type anxiolytique mais qui sont de courte durée, probablement due à une dégradation enzymatique rapide de ces molécules. L'objectif de ce travail a été de tenter de contrer une déficience des transmissions endomorphinergiques, ou d'augmenter celles-ci, en inhibant leurs enzymes de dégradation. Pour ce faire nous avons développé et sélectionné, par des études de dégradation et de liaison sur les récepteurs opioïdes, des analogues des endomorphines (EMs), qui seraient dépourvus d'affinité pour les récepteurs opioïdes mu et qui présenteraient une bonne spécificité des enzymes de dégradation des EMs, et avons évalué leur pouvoir protecteur sur les effets antidépresseurs des EMs en fonction du temps, dans le test de la nage forcée. Par ailleurs, des travaux ont montré que le taux de certains peptides opioïdes était modifié chez les patients déprimés et anxieux, nous avons recherché une éventuelle déficience des EMs au cours de ces pathologies. Pour ce faire, nous avons mis au point des modèles animaux de dépression et d'anxiété, à partir desquels nous avons quantifié le taux d'EMs endogènes. Enfin, nous avons évalué l'effet d'un traitement chronique, chez des souris sélectionnées comme résignées, par un antidépresseur de référence (la fluoxétine), sur leur taux d'EMs endogènes. Les études de dégradation du peptide, de sa liaison aux récepteurs opioïdes et ses effets analgésiques (plaque chaude) nous ont permis de sélectionner deux analogues des EMs (EMDB-1 : Tyr-Pro-D-C1Phe-Phe-NH2 et EMDB-2 : Tyr-Pro-Ala-NH2), qui protégeraient à la fois l'EM-1 et l'EM-2 de la dégradation, qui ne se lieraient pas sur les récepteurs opioïdes et qui ainsi prolongeraient l'effet analgésique des EMs. Ces deux analogues prolongeraient également, jusqu'à 30 min, les effets de type antidépresseur induits par les EMs, qui ne durent que 10 et 15 min lorsqu'elles sont injectées seules. D'autre part, la quantification du taux d'EMs endogènes, chez les souris issues des deux modèles animaux, nous a permis de mettre en évidence un déficit du taux de ces deux neuropeptides chez les animaux « résignés » (la résignation étant une composante de la dépression) et chez les animaux « anxieux ». Nous avons aussi montré que le traitement chronique des souris « résignées » par de la Fluoxétine corrigerait la déficience du taux d'EMs endogènes observée chez ces animaux. L'ensemble de ces travaux montrent que les EMs pourraient constituer des marqueurs biologiques des troubles anxio-dépressifs, et que les analogues EMDB-1 et EMDB-2 pourraient être utilisés pour prolonger l'activité endogène des EMs, sans altérer leur libération naturelle par les cellules. Cette étude pourrait ouvrir la voie à de nouvelles perspectives expérimentales, basées sur une augmentation de la durée de vie ainsi que du taux des EMs endogènes, afin d'agir sur les syndromes dépressifs et anxieux, ce qui constituerait une innovation en matière thérapeutique
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Marchal, Frédéric. "Approche expérimentale du traitement local des métastases hépatiques : hyperfréquence, thérapie photodynamique, modèles animaux." Nancy 1, 2005. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2005_0224_MARCHAL.pdf.
Full textAbstract:
L'ablathermie par radiofréquence (RF) est une technique de destruction locale des tumeurs hépatiques. La morbidité de la RF est faible mais il persiste des situations pour lesquelles la RF est contre indiquée comme la proximité des voies biliaires intrahépatiques. Un modèle de lésions biliaires secondaire à une ablathermie par RF a été développé chez le porc. Il a été montré que la perfusion des voies biliaires intrahépatiques par du sérum glucosé froid permettait de prévenir ces complications biliaires. La thérapie photodynamique (PDT) est une modalité de traitement des petites tumeurs localisées accessibles à la lumière. Son principe repose sur l'action conjuguée d'un photosensibilisant, de la lumière et de l'oxygène. La mTHPBC est un nouveau photosensibilisant avec une forte absorbance à 740 nm. L'activation de la mTHPBC dans le proche infrarouge augmente la pénétration de la lumière dans les tissus et particulièrement dans le foie. Nous avons développé un modèle fiable de métastases hépatiques chez le rat à partir de cellules humaines de cancer colorectal HT29. Nous avons étudié la pharmacocinétique de la mTHPBC dans le foie et les métastases par spectroscopie de diffusion élastique. Nous avons montré une différence de sélectivité de la mTHPBC dans le foie et les métastases, avec une meilleure sélectivité pour le foie sain. L'effet antitumoral de la mTHPBC lors de la PDT pourrait être secondaire à la destruction vasculaire dans le tissu périphérique hépatique entourant la tumeur. L'association ablathermie par RF et PDT avec la mTHPBC devrait permettre le traitement des métastases de volume important.
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Morosan, Serban-Zaharia. "Développement de modèles animaux pour l'étude des agents infectieux hépatotropes viraux." Angers, 2004. http://www.theses.fr/2004ANGE0509.
Full textAbstract:
La repopulation du foie par avantage sélectif des hépatocytes humains réimplantés sur les hépatocytes résidents, ouvre d'incontestables possibilités pour l'étude des agents infectieux à tropisme hépatique capable d'infecter uniquement les hépatocytes humains. L'obtention d'un modèle murin permettrait donc de mieux comprendre les mécanismes d'infection et de réplication par le VHC, le VHB et le Plasmodium falciparum afin de mieux appréhender leur potentiel pathogénique et de tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'objectif de mon travail a été de reproduire le modèle murin de régénération hépatique (Alb-uPA/SCID) et d'améliorer ce modèle en diminuant le rejet de la greffe. Pour cela les souris ont été traitées afin de diminuer l'activité des macrophages et des cellules NK. Une amélioration du maintien et de la survie des hépatocytes humains transplantés chez les souris traitées a été constatée par une augmentation significative de la sécrétion de l'albumine et de l'alpha 1 anti-trypsine humaine ainsi que du nombre de foyers d'hépatocytes humains. De plus, le niveau de la différenciation hépatocytaire a été confirmé par la susceptibilité des hépatocytes humains à l'infection par le Plasmodium falciparum. Nous avons pu valider un nouveau protocole, ex vivo, de transfert de gènes dans des hépatocytes humains à l'aide d'un vecteur FLAP-ADN lentiviral. Le repeuplement du foie de souris Alb-uPA/SCID par les hépatocytes génétiquement modifiés à l'aide d'une technique de transduction ex vivo des hépatocytes en suspension est un point très important qui soutien l'idée de thérapie génique du foie. Ce protocole peut être appliqué dans les différentes pathologies du foie : hémophilies A et B, maladie de Pompe, maladie de Tay-Sachs… Hélène Strick-Marchand et coll. Ont isolé et caractérisé in vitro plusieurs lignées hépatiques embryonnaires [cellules nommées BMEL (« bipotential mouse embryonic liver »)] à partir de souris sauvages de fond génétique différent. Ces lignées sont composées de cellules bipotentielles, ayant la capacité de se différencier en hépatocytes ou en cholangiocytes après induction. Dans les conditions expérimentales testées, les cellules BMEL-GFP participent à la régénération hépatique chez la souris Alb-UPA/SCID. De plus, nos résultats démontrent que des lignées cellulaires non-transformantes sont capables in vivo de se différencier en hépatocytes et en cellules biliaires. Les hépatocytes en culture permettent des études de pharmacotoxicité mais la disparition précoce du cytochrome P450 et de certains enzymes du métabolisme limite l'utilisation des hépatocytes humains cultivé in vitro. Il n'existe pas actuellement de système pouvant reproduire le métabolisme hépatique in vivo. La détection (par RT-PCR en temps réel) de plusieurs sous-familles de cytochromes P-450 chez la souris avec un « foie humanisé » démontre que les hépatocytes humains ainsi transplantés ne perdent pas les facultés de synthèse des nouveaux enzymes hépatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450. De ce fait, l'obtention, le maintien et la multiplication d'hépatocytes humains constituent un enjeu stratégique important pour l'étude de l'hépatotoxicité des médicaments in vivo<br>Human hepatocytes are essential for medical research, however are in very limited supply. Il has been recently reported that immunodeficient mice can be engrafted with human hepatocytes that remain susceptible to some extent to HBV and HCV. We combined these finding with previous indication that depletion of non-adaptative defences was critical to the survival of heterologous grafts. In Alb-upA/SCID mouse, the depletion of macrophages and NK cells dramatically improved the survival of human hepatocytes. The differentiation status of transplanted human hepatocytes was further confirmed by their receptivity to Plasmodium falciparum liver stages development for which no permissive cell line exist. In the present study, we have shown that primary human and rat hepatocytes can be efficiently transduced with a FLAP lentiviral vector without the need for plating and culture. Moreover, transplanted into Alb-uPA/SCID mouse liver, lentivirally transduced primary human hepatocytes extensively repopulated their liver and maintained a differentiated and functional phenotype as assessed by stable detection of human albumin an antitrypsin in the serum of the serum of the animals for months. This work therefore opens new perspectives for the development of human clinical trials based on liver-directed ex vivo gene therapy. Hélène Strick and al. Show that bipotential mouse embryonic liver (BMEL) cell lines are bipotential and differentiate into both hepatocyte and bile ducts. In this study we show that BMEL stem cell lines participate in liver regeneration in Alb-uPA/SCID transgenic mice. In the liver, the BMEL cells proliferate and differentiate into hepatocytes and bile ducts. This is the first report that immortalized stem cell lines not only are competent to participate in the repair of a damaged tissue, but that they can differentiate into two major epithelial cell types of a complex organ, hepatocytes and bile ducts. Once obsorbed, a drug under goes a collection of complex mechanisms of transformation, resulting in its elimination. Among the enzymatic system involved in the detoxification, the cytochromes P450 are, in most cases, responsible of the metabolism of drugs in the liver. In this study, we show that the livers of the Alb-uPA/SCID mice (transplanted with human hepatocytes) expressed a lot of Cytochromes P450 involved in the metabolism of drugs
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White, Phillip. "OBESITY-LINKED INSULIN RESISTANCE, INFLAMMATION, AND OMEGA-3 FATTY ACIDS : EXPLORING THE ANTI-DIABETIC POTENTIAL OF NOVEL OMEGA-3 DERIVED PRO-RESOLUTION MEDIATORS." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28884/28884.pdf.
Full text
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Chort, Alice. "Ataxie spinocérébelleuse de type 7 : approches physiopathologique et thérapeutique." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066273.
Full textAbstract:
L’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) est une affection neurodégénérative héréditaire autosomique dominante causée par une expansion de polyQ dans l’ataxine7 (ATXN7). Dans un premier temps nous avons testé le potentiel thérapeutique de l’ifn-β dans le traitement de SCA7 dans un modèle murin Knock-In exprimant l’ATXN7 mutée. Nous avons montré que ce traitement permettait d’améliorer la coordination motrice des animaux traités, évaluée grâce à 2 tests : le Locotronic et le Beam Walking. Ensuite, je me suis intéressée aux modifications transcriptionnelles induites par la mutation dans le cervelet des souris KI SCA7. Par une approche transcriptomique réalisée durant le développement post-natal du cervelet et à un stade post symptomatique, nous avons identifié trois voies dérégulées précocement dans le cervelet des souris KI SCA7 : la myélinisation, le développement du système nerveux central et le métabolisme des monoamines. Dans chacune de ces voies nous avons validé les résultats obtenus par PCR quantitative et par des approches fonctionnelles. Ainsi, mon travail de thèse montre que l’ifn-β possède un réel potentiel thérapeutique chez la souris KI SCA7. Après une étude approfondie des mécanismes moléculaires sous tendant cet effet, une étude clinique sera alors envisageable. De plus, l’analyse transcriptomique montre que la majorité des dérégulations de la transcription ont lieu durant le développement post-natal du cervelet et ont donc probablement des conséquences sur son bon déroulement. Cette étude met donc en évidence pour la première fois l’existence d’une composante développementale dans la physiopathologie de l'ataxie SCA7.
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Meyer, Francisca. "Analyse des effets du blocage fonctionnel néonatal de plusieurs régions intégratives sur l’implication des neurones dopaminergiques striataux dans le phénomène d’inhibition latente." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6201.
Full textAbstract:
La schizophrénie (SZ) est une pathologie neuropsychiatrique complexe dont la physiopathologie est mal connue. Des données récentes suggèrent que la désintégration psychique caractéristique de cette pathologie résulterait d’un défaut de connectivité d’origine neurodéveloppementale entre différentes régions intégratives. Le cortex entorhinal (ENT), le subiculum ventral de l’hippocampe (SUB) et le cortex préfrontal (CPF) seraient des régions cibles d’altérations neurodéveloppementales dans la SZ. De plus, une disparition de l’inhibition latente (IL) a été observée chez des patients en phase aiguë. Par ailleurs, l’existence dans la SZ d’un dysfonctionnement dopaminergique (DA) est généralement admise. Le but de mon travail de thèse était d’étudier les conséquences d’un blocage fonctionnel transitoire par la tétrodotoxine (TTX), réalisé chez le rat de 8 jours, de l’ENT gauche, du SUB gauche et du CPF gauche sur les réponses comportementales et DA d’IL enregistrées dans le striatum dorsal et le noyau accumbens à l’aide de la voltamétrie in vivo dans un contexte d’aversion olfactive conditionnée chez le rat adulte et libre de ses mouvements. Les données obtenues montrent qu’une dysconnexion fonctionnelle précoce unilatérale de l’ENT, du SUB ou du CPF induit chez l’adulte un renversement, similaire de l’expression comportementale et, différentiel des réponses DA striatales dorsales et ventrales caractéristiques de l’IL. Ces résultats permettent de considérer que notre approche conceptuelle et méthodologique intégrant l’hypothèse de dysconnexions fonctionnelles d’origine neurodéveloppementale est valide dans le cadre de la modélisation chez l’animal de la
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Choby, Cécile. "Rôle d'un courant sodique dans la physiopathologie artérielle." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20156.
Full textAbstract:
Un courant sodique (i n a) atypique est exprime, in vitro, par les cellules musculaires lisses (cmls) d'artere coronaire humaine. Nous montrons que l'expression de i n a n'est pas restreinte a la coronaire et qu'elle s'etend a l'aorte et a l'artere pulmonaire humaine en culture. Elle s'etend aussi a des cmls, en culture, provenant d'arteres de certains modeles animaux : coronaire de porc et aorte de lapin (pas l'aorte de rat). Ces i n a s'activent tous pour des potentiels relativement peu negatifs (50 mv), sont sensibles a la tetrodotoxine. Cependant, seuls les i n a d'arteres humaines presentent une composante soutenue liee a une inactivation tres lente. Active en permanence entre 50 et 20 mv (courant de fenetre), i n a genere un influx au potentiel de repos du myocyte vasculaire (entre 60 et 40 mv). Nous montrons qu'il est implique dans la modulation des concentrations de sodium et de calcium (ca 2 +) intracellulaires des myocytes humains qui l'expriment. L'apparition de i n a, uniquement en culture, semble liee a la dedifferenciation cellulaire. Nous montrons qu'un autre facteur est determinant en ce qui concerne la frequence d'apparition, la densite mais aussi les caracteristiques de i n a : la pathologie vasculaire humaine. La cyclosporine a (csa) induit une surcharge calcique dans les myocytes vasculaires et une hypertension arterielle (hta) du sujet auquel elle est administree. Nous montrons que, utilisee de facon chronique, la csa induit une augmentation de la concentration basale de ca 2 +, une oscillation de la concentration de ca 2 + intracellulaire et une augmentation des reponses calciques a des vasoconstricteurs : l'endotheline et a la vasopressine. I n a, dont l'expression est favorisee par la pathologie vasculaire humaine, et qui est capable d'induire une surcharge calcique, pourrait donc, par analogie, etre aussi un des acteurs du developpement de l'hta. Il constituerait ainsi la nouvelle cible dans le traitement pharmacologique de cette pathologie.
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Poitelon, Yannick. "Explorations de modèles animaux et cellulaires de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type AR-CMT2A." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20710.
Full text
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Bouteille, Bernard. "La trypanosomose africaine : des modèles expérimentaux à la physiopathologie et à l'approche thérapeutique de la maladie du sommeil." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T158.
Full textAbstract:
La 4e de couverture indique : "La trypanosomose humaine africaine ou maladie du sommeil évolue en deux phases, une lymphatico-sanguine, puis une neurologique, mortelle en l'absence de traitement. Le diagnostic du stade neurologique est difficile, et son traitement toxique. Nous avons développé plusieurs modèles expérimentaux (souris, mouton, primate non humain) pour permettre son étude, très négligée, alors qu'elle est actuellement en ré-émergence. Nous avons montré l'implication du monoxyde d'azote, du tumor necrosis factor-alpha et d'auto-anticorps dirigés contre des constituants du système nerveux central dans la physiopathologie de la maladie. Ces auto-anticorps présentent un intérêt dans le diagnostic du stade neurologique de la maladie. Parmi les produits trypanocides testés, un dérivé nitro-imidazolé, le mégazol, s'est révélé actif par voie orale au stade neurologique et mériterait un développement. "
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Nadeau, Mélanie. "Effet de l'érythropoïétine sur la fonction endothéliale en insuffisance rénale." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24393/24393.pdf.
Full text
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Ghorayeb, Imad. "Initiation d'analogues expérimentaux de la dégénérescence striatonigrique." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28890.
Full textAbstract:
La dégénérescence striatonigrique (DSN est une maladie neurodégénérative grave caractérisée par un syndrome parkinsonien dopa-résistant dû à l'atteinte combinée de la substance noire compacte (SNc) et du striatum. Le développement d'analogues expérimentaux reproduisant les conditions anatomiques de cette maladie offre l'opportunité d'étudier les modifications motrices et leur physiopathologie. Nous avons démontré la faisabilité de tels analogues expérimentaux à la fois chez le rongeur et pour la première fois chez le primate non-humain. Pour ceci, nous avons combiné une liaison striatale avec une lésion nigrale chez le rat, en utilisant uns stratégie stéréotaxique de "double toxine - double lésion" avec l'acide quinolinique (AQ) et la 6-OHDA, et de "toxine unique-double lésion" avec le MPP+. Chez le primate non humain, nous avons utilisé une stratégie systémique par injections séquentielles et chroniques de MPTP et d'acide 3-nitropropionique (3NP). Les résultats obtenus chez le rongeur plaident en faveur d'un dysfonctionnement moteur "spécifique" au groupe atteint de la double lésion (AQ + 6-OHDA). Ce dysfonctionnement apparaît différent de celui obtenu par une lésion striatale unique (groupe AQ) ou par une lésion seule de la SNc (groupe 6-OHDA). Chez le primate, l'aspect clinique le plus marquant était le développement successif d'un syndrome parkinsonien dopa-sensible puis dopa-résistant. Ce dernier était associé à une perte des neurones des deux voies de sorties striatalres, similaire à celle observée dans la DSN. Au total, nous avons montré que le syndrome moteur et les lésions anatomiques de la DSN pouvaient être reproduits à la fois chez le rongeur et chez le primate. Ceci nous permettra de développer à terme de nouvelles stratégies thérapeutiques (neuroprotection, neurorestauration et stimulation cérébrale profonde) dans cette maladie actuellement dépourvue de traitement efficace<br>L-Dopa-unresponsive parkinsonism dominates the clinical syndrome of striatonigral degeneration (SND), a severe neurodegenerative disease which is caracterized by a dual pathology affecting nigral dopaminergic neurons and striatal output neurons. Experimental models reproducing salient pathological features are needed to better understand the underlying pathophysiology of motor signs and dopa-unresponsiveness. We demonstrated the feasibility of such models in rodents as well as, and for the first time, in non-human primates. In rodents, a "double toxin-double lesion" using quinolinic acid (QA) + 6-OHDA and a "single toxin-double lesion" stereotaxic approache using MPP+ were explored, while in non-human primates systemic and sequential chronic MPTP + 3-nitropropionic acid (3NP) injections was used. In rodents, "specific" motor symptoms were induced by the combined striatal and nigral lesion that were different from those induced by a single striatal or nigral lesion. In primates, the most relevant clinical aspect is the subsequent occurence of a L-Dopa-responsive then of a L-Dopa-unresponsive parkinsonism. The latter was associated with a decreased density of dopaminoceptive medium spiny neurons of both the indirect and direct striatal outflow pathways as observed in SND. Altogether, our results clearly demonstrate that basic SND clinical and pathological features can be reproduced in rodents as well as in non-human primates. These models will be helpful for exploring new therapeutics strategies (neuroprotection, neurorestoration, deep brain stimulation) prior to clinical applications
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Prudhomme, Michel. "Thermothérapie interstitielle par le laser diode dans le traitement des tumeurs hépatiques : étude expérimentale chez le lapin." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11149.
Full text
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Adenot-Lasnier, Elisabeth. "Etude des mécanismes impliqués dans la survenue des lésions hépatiques d'hypoxie-réoxygénation : interactions entre polynucléaires neutrophiles et cellules endothéliales sinusoi͏̈dales de rat." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05P621.
Full textAbstract:
Les polynucléaires neutrophiles (PN) sont impliqués dans le développement des lésions d'hypoxie-réoxygénation hépatique. Nous avons étudié leur rôle pathogène potentiel envers les cellules endothéliales sinusoi͏̈dales hépatiques (CESH). L'hypoxie-réoxygénation (HR) des PN entraîne une augmentation de leur métabolisme oxydatif. Les PN en co-culture avec les CESH n'exercent pas d'effet toxique direct sur les CESH. Les surnageants de polynucléaires exercent un effet cytotoxique qui est augmenté lorsque les polynucléaires sont traités par un activateur de la dégranulation, alors que l'HR ne majore pas cet effet. La sensibilisation des cellules endothéliales par HR ou par le TNFα ne modifie pas ces résultats. L'élastase n'est pas responsable de la toxicité. L'étude du protéome des cellules endothéliales a montré une augmentation d'expression de la cystéine dioxygénase après HR ou après traitement par le surnageant de polynucléaires neutrophiles<br>Polymorphonuclear leukocytes (PMN) have been implicated in the development of hepatic hypoxia-reoxygenation injury. The aim of our study was to investigate the potential toxic effect of PMNs towards sinusoidal endothelial cells. (SECs). Hypoxia-reoxygenation (HR) of PMNs induced an increase in their oxidative metabolism. Rat SECs were incubated either with PMNs in coculture or with their conditioned medium. PMN-conditioned medium, but not PMNs themselses, induced a cytotoxic effect on SECs, which was increased following PMN treatment with an activator of degranulation, but not by HR treatment. Cytotoxic effect of PMN-conditioned medium was not modified irrespective of whether SECs were activated by HR or by TNFα. The cytotoxic effect of PMN-conditioned medium was not mediated by elastase. The study of SECs proteome has shown a higher expression of the cysteine dioxygenase when they were exposed to HR or to PMN-conditioned medium
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Cordeau, Pierre Jr. "IMAGERIE IN VIVO DE LA RÉPONSE NEUROINFLAMMATOIRE : LA RÉPONSE ASTROCYTAIRE SUITE À UNE ISCHÉMIE CÉRÉBRALE." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25249/25249.pdf.
Full text
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Feitosa, Tajra Luis Carlos. "Évaluation de l'effet protecteur d'anticorps monoclonaux dirigés contre les β2 intégrines ou leurs ligands dans l'insuffisance rénale aiguë après ischémie-reperfusion chez le rat". Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T201.
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Bourgoin, Frédéric. "Caractérisation de l'association entre les effets vasculaires et métaboliques de l'insuline chez des rats insulino-résistants et ayant un surplus de poids." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23506/23506.pdf.
Full textAbstract:
La résistance à l’insuline joue un rôle dans le développement de l’obésité, du diabète de
type 2 et des maladies cardiovasculaires. Cette étude avait pour but de caractériser les
dérèglements vasculaires et métaboliques chez le rat insulino-résistant nourri avec un
régime HFHS (high fat high sucrose). La sensibilité à l’insuline, la fonction endothéliale et
l’expression de la protéine eNOS (endothelial nitric oxide synthase) ont été étudiées. Les
résultats démontrent que le régime HFHS entraînerait une altération de la vasodilatation
associée à une réduction de l’expression de eNOS dans les muscles squelettiques et l’aorte
thoracique. De plus, une diminution de la biodisponibilité du NO (monoxyde d’azote) a été
observée chez les rats HFHS lié à une augmentation des nitrotyrosines et de l’endothéline.
Cette étude démontre que la protéine eNOS est importante dans le développement des
maladies vasculaires et métaboliques et qu’il existe une interaction gène-environnement
dans la régulation du NO.<br>Insulin resistance (IR) plays a role in the development of obesity, type 2 diabetes and
cardiovascular diseases. This study was initiated to characterize vascular and metabolic
dysregulations in a rat model with IR fed a high fat high sucrose diet (HFHS). Insulin
sensitivity, endothelial function and eNOS (endothelial nitric oxide synthase) gene
expression were studied. The results indiquate that the HFHS diet induce an alteration of
the vasodilation associated with a reduction of eNOS protein expression in skeletal muscles
and thoracic aorta. Also, a reduction of NO (nitric oxide) bioavailability was observed,
linked with an augmentation of nitrotyrosine and endothelin. This study show that eNOS is
crucial in the development of metabolic and vascular diseases and that there is a geneenvironnement
interaction in NO regulation.
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Chaïb, Samira. "Influence de l'apolipoprotéine E sur l'amélioration de l'état énergétique hépatique induit par l'apport de liposomes d'ATP : étude sur un modèle de foie de cobaye isolé perfusé." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P633.
Full textAbstract:
La déplétion énergétique au cours de la conservation hypothermique du foie serait l'un des principaux mécanismes à l'origine du dysfonctionnement primaire du greffon. L'intérêt d'un apport en ATP, encapsulée dans des liposomes, sur la fonctionnalité de foies isolés conservés de rats a été démontré. Cependant, la préservation du contenu énergétique des foies n'a été que partielle. Le but de ce travail a été d'évaluer si l'inclusion d'apoE dans les liposomes d'ATP permettait d'améliorer leur captation hépatique et d'assurer une meilleure restauration du contenu du foie en ATP. Dans un premier temps, les modèles de foie isolé perfusé (FIP) de rat et de cobaye, cette dernière espèce animale plus adaptée pour le ciblage des liposomes par l'apoE, ont été comparés montrant l'adéquation du modèle de FIP de cobaye pour l'étude du métabolisme hépatique. Nous avons alors évalué l'augmentation de la captation par le foie des liposomes d'ATP/apoE et l'amélioration du statut énergétique et du métabolisme hépatique. Les résultats ont montré une captation hépatique des liposomes d'ATP plus importante en présence d'apoE associée à une restauration complète du contenu hépatique en ATP. Le contenu énergétique du foie étant un facteur clé dans le maintien de la fonctionnalité du greffon, les liposomes d'ATP/apoE pourraient être un outil très intéressant pour la conservation hépatique en vue de la transplantation<br>During liver cold storage, energetic status could contribute to the primary dysfunction of graft transplanted. Recent studies have shown that liposome entrapped ATP supply improves the functionality of cold preserved rat livers and their energetic status is partially increased. However a specific liposome targeting to the hepatocytes could be a method to improve this status. The aim of our study was to evaluate the impact of apoE incorporation in ATP-liposome membranes on their uptake and energetic restoration of the isolated liver. After validation of adequate guinea-pig anaesthesia a rat-versus-guinea-pig comparative study was carried out, especially with the amino acid metabolism. The results show that our isolated perfused guinea-pig liver model is suitable for hepatic metabolism study. Then, we evaluated whether apoE incorporation in 200nm-liposome membranes could improve liposome uptake and improve metabolic and energetic status. The results showed that apoE improves ATP-liposome uptake which is associated with a complete restoration of energetic status of the livers. The energetic status is a key factor for hepatic graft function. Then the apoE/ATP-liposome supply could be a very interesting tool for hepatic preservation for transplantation
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D'Amours, Martin. "Interactions des facteurs endothéliaux dans la sysfonction endothéliale en insuffisance rénale chronique." Doctoral thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19022.
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Neveux, Nathalie. "Volume cellulaire et métabolisme du foie conservé : étude ex vivo sur foie de rat isolé perfusé." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P609.
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Bun, Sok-Siya. "Etudes in vitro et in vivo du métabolisme et des interactions médicamenteuses du paclitaxel." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX22954.
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El-Mounajjed, Hoda. "Changements physiopathologiques et moléculaires suite au retrait du NTBC des souris du modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29234/29234.pdf.
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Plé, Coline. "Rôle des cellules Natural Killer dans l'asthme allergique." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00473006.
Full textAbstract:
Les maladies allergiques sont en constante augmentation tant en prévalence qu'en gravité. Les mécanismes physiopathologiques connus impliquent l'induction d'une réponse Th2 par les cellules dendritiques, conduisant à une production d'IgE et une inflammation. L'immunité innée a récemment été mise en avant dans le contrôle de l'immunité adaptative, spécifique de l'antigène. Cependant, le rôle des cellules Natural Killer (NK), cellules de l'immunité innée connues essentiellement pour leurs fonctions anti-tumorales et anti-microbiennes, est encore inconnu dans la pathologie allergique. Néanmoins, quelques études ont montré une modification de certaines sous-populations de cellules NK chez les patients asthmatiques allergiques. Le but général du travail de thèse était d'étudier le rôle des cellules NK dans l'asthme allergique. Dans un premier temps, les variations quantitatives et qualitatives des cellules NK, ainsi que l'effet de leur déplétion ont été évalués dans l'asthme expérimental. Dans un deuxième temps, l'effet de CCL18, chimiokine impliquée dans l'asthme allergique, a été étudié sur les cellules NK de sujets non allergiques et de sujets allergiques. Tout d'abord, le premier modèle murin d'asthme expérimental utilisé était celui très largement décrit chez les souris BALB/cByJ, consistant en deux sensibilisations systémiques d'ovalbumine (OVA) et d'alum suivies de trois provocations allergéniques d'OVA par aérosols. Chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA, une augmentation du nombre de précurseurs de cellules NK, mais également du nombre de cellules NK, et plus particulièrement des cellules NK immatures, a été observé dans les ganglions médiastinaux (ganglions drainant les poumons). Celle-ci était accompagnée d'une augmentation du pourcentage de cellules NK ayant incorporé du BrdU. Outre ces variations quantitatives, nous avons également montré que les cellules NK étaient activées. Dans les poumons, le nombre de cellules NK n'était pas significativement modifié chez les souris sensibilisées et challengées à l'OVA comparativement aux souris contrôle. Néanmoins, une diminution non significative du nombre de cellules NK, et plus particulièrement des cellules NK les plus matures chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA a été observée. De plus, comme dans les ganglions médiastinaux, les cellules NK pulmonaires étaient activées. Nous avons ensuite évalué l'effet de la déplétion des cellules NK par administration de l'anticorps anti-ASGM1 avant les provocations allergéniques sur l'inflammation pulmonaire allergique. Chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA, la déplétion en cellules NK diminuait significativement l'éosinophilie dans les lavages bronchoalvéolaires, sans affecter pour autant l'hyperréactivité bronchique et les taux sériques d'immunoglobulines spécifiques de l'OVA (IgE, IgG2a et IgG1) (Article soumis). La déplétion des cellules NK par l'anti-ASGM1 n'étant pas totale (73%), nous avons choisi de reproduire ces expériences chez les souris NKDTR qui expriment le récepteur de la toxine diphtérique dans le promoteur du gène NKp46, permettant la déplétion spécifique et plus efficace (>90%) des cellules NK (Collaboration Pr E Vivier et Dr T Walzer). Ces souris étant de fond génétique C57BL/6, nous avons mis au point un autre modèle de sensibilisation allergique pulmonaire. Les souris ont reçu deux sensibilisations systémiques d'ovalbumine (OVA) et d'alum suivies de deux séries de trois provocations allergéniques d'OVA par voie intranasale. Dans les ganglions médiastinaux, contrairement au modèle précédent, aucune modification du nombre de cellules NK et de la distribution des sous-populations n'a été observée chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA. D'un point de vue phénotypique, chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA, les cellules NK étaient activées et l'expression membranaire du CD107a augmentée témoignant ainsi d'une dégranulation. Dans les poumons, le pourcentage de cellules NK les plus matures était diminué chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA. Les cellules NK pulmonaires étaient également activées et l'expression membranaire de CD107a augmentée. Le pourcentage de cellules NK exprimant l'IFN-g était diminué. Concernant CCL18, cette dernière est une chimiokine produite préférentiellement au niveau du poumon. Dans le laboratoire, il a été montré que la production de CCL18 était augmentée chez les patients asthmatiques, et qu'elle recrutait les lymphocytes Th2 et les basophiles, suggérant le rôle de cette chimiokine dans l'asthme allergique. Notre objectif était d'évaluer la réponse des cellules NK isolées du sang périphérique de sujets allergiques vis-à-vis de CCL18 et de la comparer à celle de sujets non allergiques. Le récepteur de CCL18 étant encore inconnu, nous avons analysé son expression par les cellules NK par la fixation de CCL18 biotinylé. L'étude en cytométrie en flux a révélé que des cellules NK de donneurs allergiques et non allergiques exprimaient un récepteur pour CCL18. De plus, nous avons montré que les cellules NK de sujets allergiques et non allergiques migraient en réponse à CCL18, et ce dans une voie dépendante des protéines G. L'attraction des cellules NK par CCL18 était dépendante du donneur, mais indépendante du statut allergique. Aucune attraction préférentielle d'une sous-population de cellules NK (CD56hi ou CD56lo) par CCL18 n'a été mise en évidence. CCL18 était également capable de stimuler la cytotoxicité des cellules NK de sujets allergiques et de donneurs non allergiques, vis-à-vis des cellules cibles Jurkat. Les réponses étaient variables en fonction du donneur, mais une fois encore étaient indépendantes du statut allergique. Enfin, CCL18 n'induisait pas de production de cytokines (IFN-g et TNF-a) par les cellules NK de sujets allergiques et non allergiques. Au vu de l'ensemble de ces résultats, nous pouvons conclure que les cellules NK de sujets allergiques sont attirées et activées par CCL18 de façon similaire aux cellules NK de sujets non allergiques. En résumé, ces travaux ont permis de montrer que, dans un modèle murin d'asthme allergique, les cellules NK s'accumulent dans les ganglions médiastinaux et semblent réguler l'éosinophilie pulmonaire. Nous avons également montré que les cellules NK de sujets allergiques ne présentaient pas de dysfonctionnement dans la réponse vis-à-vis de CCL18 comparativement aux sujets non-allergiques.
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Meisse, Delphine. "Glutamine, gonflement cellulaire et régulation de l'expression du gène de l'alpha 2-macroglobuline dans le foie de rat." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES076.
Full textAbstract:
La glutamine est l'acide aminé dont la concentration sanguine est la plus élevée. Bien que la glutamine ne soit pas classée parmi les acides aminés essentiels, cet acide aminé exerce des effets régulateurs sur l'expression de certains gènes hépatiques. Ces effets régulateurs de la glutamine sont liés, au moins en partie, au gonflement cellulaire induit par l'entrée de cet acide aminé dans la cellule hépatique. Nos travaux montrent que la glutamine peut exercer des effets régulateurs dans des situations physiopathologiques ; en effet, la glutamine induit l'expression du gène codant l'α2M, une protéine sécrétée par le foie lors d'un processus inflammatoire. De plus, la glutamine renforce l'effet de l'IL-6 qui est l'inducteur majeur de l'expression de ce gène. Ces effets de la glutamine sur l'expression du gène de l'α2M pourraient impliquer, au moins en partie, le gonflement cellulaire induit par cet acide aminé. La consommation de glutamine ainsi que le volume hépatiques étant augmentés au cours d'un processus inflammatoire, nos résultats mettent en évidence l'implication de deux nouveaux facteurs, la glutamine et le gonflement cellulaire, dans la réponse inflammatoire. Concernant le mécanisme moléculaire impliqué dans l'influence du gonflement cellulaire sur l'expression du gène de l'α2M, nos résultats montrent que cet effet est lié à une activation des facteurs de transcription STAT1 et STAT3, facteurs majeurs impliqués dans l'effet inducteur de l'IL-6 sur l'expression de ce gène. Cette activation est due à une phosphorylation de ces facteurs sur les mêmes résidus tyrosyle que ceux phosphorylés sous l'influence de l'IL-6. De plus, l'effet du gonflement cellulaire sur la phosphorylation de ces résidus tyrosyle est additif à celui de l'IL-6. Le gonflement cellulaire n'ayant aucun effet sur l'activité des protéines JAKs, protéine tyrosine kinases impliquées dans l'effet de l'IL-6 sur l'activation des protéines STAT1 et STAT3, nos résultats permettent de proposer les mécanismes d'action suivants pour expliquer l'effet du gonflement cellulaire : le gonflement cellulaire pourrait activer soit une autre protéine tyrosine kinase de type Src par exemple, soit inhiber une protéine tyrosine phosphatase. En conclusion, cette étude démontre l'implication d'un nutriment, la glutamine, dans la réponse hépatique au cours d'un processus inflammatoire. De plus, ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives quant à l'implication de protéine tyrosine kinase et phosphatase dans la signalisation du gonflement cellulaire.
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Roch, Catherine. "Etudes par imagerie de l'évolution des modifications pathologiques pour la compréhension de la physiopathologie du modèle lithium-pilocarpine d'épilepsie du lobe temporal." Strasbourg 1, 2002. http://www.theses.fr/2002STR13193.
Full textAbstract:
L'étude de la pathophysiologie de l'épilepsie du lobe temporale (ELT) soulève diverses questions parmi lesquelles : (1) la sclérose de l'hippocampe est-elle la cause ou la conséquence de l'épilepsie ? (2) qu'est ce qui fait que suite à un épisode aigu, certaines personnes deviennent épileptiques et d'autres pas ? Pour y répondre, le modèle lithium-pilocarpine (li-pilo) d'ELT est approprié puisqu'il reproduit la plupart des caractéristiques cliniques et neuropathologiques de l'ELT humaine. De plus, les conséquences de l'état de mal induit par le li-pilo sont âge-dépendantes. Nous avons étudié, à l'aide de diverses techniques d'imagerie (imagerie par résonnance magnétique, autoradiographie et tomographie d'émission monophotonique), l'évolution des modifications pathologiques qui conduisent à l'épilepsie suite à l'état de mal induit par le li-pilo chez des rats adultes et chez des rats en développement. Nos résultats suggèrent que l'état de mal induit par le li-pilo va provoquer des modifications du métabolisme glucidique, de la perfusion cérébrale aussi bien que des modifications lésionnelles au niveau du thalamus et du cortex piriforme et entorhinal de manière très précoce. De plus, nous avons constaté que les modifications corticales étaient prédictives du devenir épileptique des rats. Elles sont dues principalement à un phénomène excitotoxique et vont jouer un rôle clé pour la mise en route de l'épileptogenèse. Le thalamus, également activé très tôt et de manière intense (suffisamment pour provoquer une rupture de barrière hémato-encéphalique), pourrait avoir un rôle de synchroniseur des activités épileptiques. La sclérose de l'hippocampe paraît secondaire aux lésions corticales et s'aggrave au cours du temps. L'hippocampe, même sclérosé, semble fortement activé pendant la phase d'épilepsie chronique montrant ainsi son appartenance au circuit épileptogène<br>The study of the physiopathology of temporal lobe epilepsy (TLE) is still debated. In fact, there is no clear response to questions like: (1) is hippocampal sclerosis the cause or the consequence of epilepsy? (2) why does only a part of the population develop epilepsy after an initial precipitating injury? The lithium-pilocarpine (li-pilo) model in the rat is a well-studied model of TLE which reproduces most clinical, and neuropathological features of human TLE. Moreover, the consequences of status epilepticus induced by li-pilo are age-dependent. We used various imaging techniques (magnetic resonance imaging, autoradiography and single-photon emission computed tomography) to study the evolution of pathological modifications that lead to epilepsy after status epilepticus induced by li-pilo in adult and developing rats. Our results suggest that status epilepticus induced by the li-pilo will cause modifications of metabolism, cerebral blood flow as well as very early damage in the thalamus and the piriform and entorhinal cortices. Furthermore, the cortical alterations are predictive of epileptic outcome. These alterations are mainly the result of an excitotoxic mechanism and characterize the initial step of epileptogenesis. The thalamus, which is also activated early and intensively (enough to provoke a blood-brain barrier breakdown), could be a synchronizer of epileptic activities. The hippocampal sclerosis seems to be the consequence of cortical alterations and progressively worsens. Although it is sclerosed, the hippocampus is strongly activated during the chronic phase of epilepsy showing its key role in the epileptic circuit
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Segaud, Frédéric. "Propriétés anaboliques et anti-cataboliques de l'[alpha]-cétoglutarate d'ornithine : détermination des mécanismes d'action." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05P610.
Full textAbstract:
De nombreuses études tant cliniques qu'expérimentales ont démontré la capacité de l'a-cétoglutarate d'ornithine (ACO) à moduler le métabolisme protéique au cours de différentes situations de dénutrition (trauma, sepsis, cancer et brûlure). En effet, ce pharmaconutriment azoté possède des propriétés anaboliques et anti-cataboliques. Toutefois, les mécanismes d'action restent mal connus. Dans une première étude, nous avons évalué les effets d'une supplémentation préventive en ACO sur l'anabolisme hépatique au cours du jeûne chez le rat. Nos résultats ont démontré la capacité de l'ACO à moduler in vivo l'expression génique hépatique de trois protéines, l'albumine, la transthyrétine et la retinol binding protein. Dans une deuxième étude, nous avons évalué les effets de l'ACO sur la protéolyse musculaire chez le rat porteur du sarcome Yoshida. Nos résultats suggèrent que l'ACO ne prévient pas l'augmentation de la protéolyse ubiquitine-protéasome-dépendante observée dans ce modèle<br>Ornithine a-ketoglutarate (OKG) is a pharmaconutrient composed of two molecules of ornithine and one molecule of a-ketoglutarate. Clinical and experimental studies have demonstrated that OKG modulates protein metabolism in different pathological situations as in trauma, sepsis, cancer and burn. Thus, OKG displays anti catabolic and anabolic properties in malnutrition states. However, the mechanisms involved remain unclear. In a first study, we investigated the effects of a preventive administration of OKG on hepatic anabolism in fasted rats. Our results demonstrate the in vivo OKG ability to modulate the hepatic gene expression of three proteins, albumin, transthyretin and retinol binding protein. In a second study, we investigated the effects of OKG on muscle protein breakdown in tumor-bearing rats. Our data suggest that OKG did not counteracted the increase in ubiquitin-proteasome-dependent proteolysis observed in Yoshida sarcoma-bearing rats
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Dumas, Jean-François. "Métabolisme énergétique mitochondrial dans des situations de perte de poids." Angers, 2004. http://www.theses.fr/2004ANGE0510.
Full textAbstract:
Une perte de poids est une situation fréquemment rencontrée en médecine. Paradoxalement quand elle est involontaire (dénutrition, hypercatabolisme), la consommation d'oxygène du corps entier est augmentée. Cependant, les mécanismes biochimiques restent discutés. Nos résultats montrent que la restriction calorique s'accompagne d'une diminution de l'activité de la chaîne respiratoire et de la respiration de mitochondries hépatiques, proportionnelle à l'intensité de la restriction calorique et fortement corrélée au taux plasmatique de leptine. A l'inverse, chez le rat traité par dexaméthasone (modèle de dénutrition) il y a une augmentation de la fuite de protons des mitochondries hépatiques et une anomalie in vivo de la phosphorylation oxydative du muscle squelettique. Si ces modifications peuvent expliquer les variations du métabolisme de base, l'adaptation à la restriction calorique semble aussi capable de limiter la production de radicaux libres oxygénés<br>Weight loss is frequently observed in clinical practice. When weight loss is unwanted (undernutrition, hypercatabolism), whole body oxygen consumption is often increased, which is paradoxical in face of anorexia. Our results show that food restriction induces a decrease in liver mitochondrial respiration and respiratory chain activity, which is proportional to the intensity of the food restriction, and may be mediated by leptin concentrations. Conversely, an increase in liver basal proton leak and an impairment of in vivo oxidative phosphorylation in the skeletal muscle are observed in rats treated with dexamethasone, which is a model of acute undernutrition. These changes are likely to impact on resting metabolic rate, while adaptation to food restriction probably limits ROS production
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Nicolescu-Catargi, Bogdan. "Resténose après angioplastie dans trois modèles de rats diabétiques et chez le rat normoglycémique." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28918.
Full textAbstract:
L'incidence élevée de la resténose après angioplastie du patient diabétique incite à explorer les mécanismes physiopathologiques qui peuvent en être la cause. Cependant l'étude de la particularité de la réponse de la paroi artérielle à l'angioplastie dans le contexte du diabète sucré se heurte au manque de modèle expérimental idéal pour l'étude de l'angioplastie d'une part et du manque de modèle animal mimant le diabète de type 2 d'autre part. Nous avons montré dans un premier temps que la resténose occlusive et non occlusive de l'artère carotide après angioplastie est significativement plus importante dans un modèle de rat présentant un diabète polygénique proche du type 2 (le rat GK), par rapport au rat normoglycémique. La resténose n'est pas reproduite dans le modèle de diabète induit par la streptozotocine, avec ou sans insuline. L'hyperplasie intimale est la principale cause de la resténose non occlusive chez le rat GK. Les expressions de la fibronectine, et de TGF-β constituants majeurs de la matrice extracellulaire, sont augmentées dans ce modèle. L'origine adventicielle des cellules qui constituent l'hyperplasie intimale a été confirmée dans un deuxième temps chez le rat normal. En réponse au traumatisme artériel, les cellules de l'adventice ont la capacité de se différencier en myofibroblastes, de proliférer et migrer vers la lumière artérielle. Dans un troisième temps, l'étude comparative de la réaction adventicielle a montré que la prolifération cellulaire est plus importante chez le rat GK et qu'elle est suppléée par une angiogenèse adventicielle. L'hyperplasie intimale est corrélée à la néoangiogenèse adventicielle. Les expressions des facteurs HIF-1α et de VEGF dans la paroi artérielle suggèrent que l'hypoxie adventicielle au moment de la compression de l'artère, possiblement majorée par la microangiopathie des vasa vasorum, en soit la cause. Ce résultat expérimental peut expliquer la fréquence accrue de la resténose chez le patient diabétique porteur de microangiopathie. D'autre part, bien que la causalité entre angiogenèse et hyperplasie ne soit pas établie par cette étude mais à la lumière de publications récentes, notre observation incite à la prudence pour l'utilisation du facteur proangiogénique VEGF dans le contexte du diabète sucré et de l'angioplastie<br>Atheosclerotic stenosis and its ischemic complications lead to the need for arterial reconstruction. However, restenosis after baloon angioplasty that results from both intimal hyperplasia and arterial remodeling lead to restenosis, especially in the setting of diabetes mellitus. Therefore the study of restenosis in diabetes (a major cardiovascular risk factor) is of importance. However the ideal animal model to study restenosis on one hand and the animal model that mimics type 2 diabetes in humans on the other hand are still lacking. Furthermore, many of the potential mechanisms promoting restenosis in diabetic patients are related to elevated glucose or insulin levels, or both, but most of them are hypothetical. We have studied the rat carotid artery subjected to balloon injury in three models of diabetic rats (streptozotocin, streptozotocin treated with insulin and Goto-Kakizaki (GK), a genetic model of type 2 diabetes) in comparison of normal, normoglycemic rats. Arterial restenosis after balloon angioplasty was the highest in the GK rats. Intimal hyperplasia played the main role in the lumen loss after angioplasty together with the enhanced expression of TGF and fibronectin, whereas arterial remodeling was the main mechanism in the other models and in the normal rat. We further confirmed the implication of the adventitial layer in neointimal formation. Finally, we have shown that cell proliferation in the adventitial layer was the highest in the GK rat and that adventitial proliferation is supplied by an adventitial angiogenesis. We further found a close correlation between the intimal hyperplasia area and angiogenesis indexes in the adventitia layer. Accordingly, we have found enhanced expressions of HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor) and VEGF (Vascular Endothelial growth Factor) suggesting a majpr role of hypoxia in arterial healing and restenosis after restenosis in the GK rat. In conclusion we have shown that intimal hyperplasia is the main mechanism of restenosis in a genetic model of type 2 diabetes, in accordance with most of clinical studies. We suggest a direct implication of the adventitial layer supplied by angiogenesis in restenosis. Even if causality is not established by our study, we suggest the use of recombinant VEGF with caution for revascularisation in the setting of diabetes, since the intimal hyperplasia may be enhanced
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Froger, Nicolas. "Caractérisation des phénotypes sérotoninergique et corticotrope chez des lignées de souris mutantes considérées comme modèles pour l'étude de la physiopathologie de la dépression." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066537.
Full text
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Vantelon, Nadine. "Effet d'une acidose lactique sur la phase d'initiation de la synthèse protéique dans des primocultures d'astrocytes de rats." Poitiers, 2007. http://www.theses.fr/2007POIT1801.
Full text
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Ouellet, Mélissa. "La barrière hémato-encéphalique, les transporteurs ABC et la maladie d'Alzheimer." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25310/25310.pdf.
Full text
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Guyot, de La Hardrouyère Denaes Evelyne. "Passage de l'endotrophie à l'exotrophie chez la larve de daurade, "Sparus aurata", soumise à différents régimes alimentaires : évolution du complexe vitellin, du foie et de l'intestin." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20234.
Full textAbstract:
Le passage de l'endotrophie a l'exotrophie chez la daurade, sparus aurata, a fait l'objet d'une etude histologique (microscopie photonique et electronique, histochimie) portant essentiellement sur l'evolution du complexe vitellin ainsi que sur l'activite hepatique et intestinale au cours du developpement postembryonnaire. Un elevage temoin a permis de consacrer la premiere partie du travail a une recherche fondamentale sur les premieres phases de la nutrition larvaire. Des elevages en mesocosmes effectues en france et en crete ont permis d'apprecier l'impact du regime alimentaire sur les fonctions precedemment evoquees, suggerant quelques applications en aquaculture
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Bitoun, Samuel. "Mise au point de modèles animaux pour étudier la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde et le rôle du méthotrexate dans la tolérisation." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS174.
Full textAbstract:
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune (MAI) dans laquelle des anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) sont un outil diagnostique très spécifique. L’un des traitements clé de la PR est le méthotrexate (MTX). En plus de son action directe sur la maladie il renforce l’effet des anti-TNF alpha (aTNF). Ceci pourrait passer par une prévention de la formation d’anticorps anti-médicaments dirigés contre les aTNF ce qui leur fait perdre leur efficacité.Nous avons développé un modèle macaque pour reproduire la maladie humaine par immunisation avec des peptides citrullinés dans le contexte d’un facteur génétique favorisant la PR : l’épitope HLA partagé. L’immunisation de macaques avec divers peptides citrullinés en utilisant un boost intra-articulaire a déclenché une réponse T et B anti-citrulline et a entraîné une mono-arthrite chronique.Le rôle du MTX sur l’immunogénicité des aTNF a été étudié sur un modèle de souris autoimmunes, les souris BAFF transgéniques (tg) qui présentent une MAI. L’utilisation du MTX juste avant l’injection d’aTNF a permis de prévenir l’immunisation contre ce médicament uniquement chez ces souris BAFFtg et pas chez des souris sauvages ou chez des macaques. Nous avons démontré que ces souris BAFFtg surexprimaient CD73, ce qui permettait une sécrétion accrue d’adénosine et de cellules B régulatrices sous l’effet du MTX. L’interaction entre BAFF et le méthotrexate a été confirmée chez l’homme dans la cohorte ABIRISK : le MTX prévient plus efficacement l’immunogénicité chez les patients avec des taux de BAFF élevés.En conclusion, nous avons mis au point deux nouveaux modèles animaux permettant de mieux comprendre la physiopathologie de la PR et d’optimiser l’utilisation des traitements biologiques qui s’étend dans tous les domaines de la médecine<br>Title : Development of new animal models to study the pathophysiology of RA and the role of methotrexate-induced tolerance.Keywords : Rheumatoid arthritis, shared epitope, ACPA, immunogenicity, methotrexate, TNF inhibitorsAbstract: Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease (AID) where antibodies directed against citrullinated peptides (ACPA) are highly specific for the diagnosis. One of the key treatments of RA is methotrexate. It has an action on both the disease and reinforces the effect of second line TNF inhibitors (TNFi). MTX might act via prevention of anti-drug antibodies (ADAb) directed against TNFi that are implicated in loss of efficacy of TNFi. We have developed a macaque model to recapitulate the human disease by immunization with citrullinated peptides in the context of a genetic factor favoring RA: the shared epitope on the HLA. Immunization of macaques with citrullinated peptides and intra-articular boost cause an anti-citrulline T and B cell response and a chronic monoarthritis.The role of MTX-induced tolerance against TNFI has been studied in autoimmune BAFF transgenic (tg) mice using MTX just before treatment with TNFi we were able to prevent ADAb formation in BAFFtg mice and not wild type mice or macaques. We identified that BAFFtg mice expressed elevated CD73 leading to more adenosine and regulatory B cells as actors in MTX-induced tolerance. This MTX-BAFF interaction was further confirmed in humans in the ABIRISK cohort where MTX was more efficient to prevent ADAb formation in RA patients with elevated BAFF levels.Setting up two new animal models allows better understanding of RA pathophysiology and better use of biologics that extend to other domains of medicine
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Taillon, Patrick. "Étude du rôle du TGF-ß1 dans la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance rénale." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24432/24432.pdf.
Full textAbstract:
L’hypertension artérielle secondaire à la progression de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est généralement associée à une dysfonction de l’endothélium vasculaire, caractérisée par une production exagérée de vasoconstricteurs tels l’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II (Ang II) et une réduction de la relâche de vasodilatateurs dont le monoxyde d’azote (NO). Cette dysfonction endothéliale peut entraîner la surproduction du transforming growth factor-Beta 1 (TGF-β1), une cytokine aux propriétés pro-fibrosantes et hypertrophiques. Nos travaux ont pour but d’élucider les interactions entre les facteurs dérivés de l’endothélium en IRC. Dans un premier temps, nous avons étudié l’implication de l’ET-1 chez le rat urémique avec masse rénale réduite, en utilisant un antagoniste des récepteurs ETA de l’ET-1, l’ABT-627. Une semaine après l’induction de l’insuffisance rénale par néphrectomie subtotale 5/6, des rats urémiques recevant l’ABT-627 sont comparés avec un groupe de rats urémiques ne recevant aucun traitement et des témoins, sur une période de 6 semaines. À la fin de l’étude, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’excrétion urinaire d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que de l’expression de l’ARNm du TGF-β1 dans le cortex rénal. De plus, ils montrent une augmentation de l’expression d’ET-1 et du TGF-β1 dans l’endothélium vasculaire de l’aorte thoracique. Par ailleurs, l’expression de l’ARNm du récepteur ETB de l’endothéline est réduite dans le cortex rénal des animaux urémiques. Les dommages histologiques rénaux comprennent de la glomérulosclérose, de la nécrose tubulaire et de la fibrose interstitielle associée à une production accrue d’alpha-actine de muscle lisse (α-SMA). Le traitement des animaux urémiques avec l’ABT-627 atténue l’élévation de la pression artérielle et les dommages histologiques rénaux, sans toutefois prévenir la détérioration progressive de la fonction rénale. Par ailleurs, l’ABT-627 ne contre pas la surproduction vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que la réduction de l’expression rénale du récepteur ETB chez l’animal urémique. Ces résultats montrent que l’ET-1 est impliquée, du moins en partie, dans la pathogenèse de l’hypertension et des dommages rénaux chez le rat urémique. Cependant, le blocage des récepteurs ETA ne confère pas la protection cardiovasculaire et rénale escomptée, suggérant l’implication d’autres facteurs tels le TGF-β1 et l’Ang II dans ce modèle animal d’insuffisance rénale. Dans une seconde étude, nous avons évalué l’implication du TGF-β1 dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale, en utilisant le même modèle animal que précédemment. Pour ce faire, nous avons comparé les effets de la neutralisation du TGF-β1 avec l’anticorps 1D11 avec un antagoniste des récepteurs AT1 de l’Ang II chez l’animal urémique. Après 6 semaines de traitement, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation significative de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’expression endothéliale d’ET-1 dans l’aorte thoracique et du TGF-β1 dans le cortex rénal, ainsi qu’une diminution de la créatinine urinaire et de la clairance de la créatinine. Ils montrent aussi des signes évidents d’hypertrophie cardiaque. Le traitement des animaux urémiques avec l’anticorps 1D11 diminue de façon significative la pression artérielle systolique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale et l’hypertrophie cardiaque, ni contrer la surexpression vasculaire d’ET-1 et rénale du TGF-β1. Par contre, le traitement des animaux urémiques avec le losartan normalise la pression artérielle systolique et la protéinurie, prévient l’hypertrophie cardiaque et limite la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. Ainsi, la neutralisation du TGF-β1 atténue l’élévation de la pression artérielle systolique chez l’animal urémique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale ni la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. À la lumière des résultats obtenus, il semble que le développement de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale dans notre modèle expérimental soit attribuable plus particulièrement à l’action de l’Ang II. Les effets de l’Ang II seraient médiés en partie par l’ET-1 et le TGF-β1, qui agissent possiblement de façon indépendante.<br>Hypertension in chronic renal failure (CRF) is associated with endothelial dysfunction, which is characterized by exaggerated production of vasoconstrictors such as endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (Ang II) and a reduction in vasodilators such as nitric oxide (NO). Endothelial dysfunction could lead to TGF-β1 overproduction, a cytokine with pro-fibrotic and hypertrophic properties. Our studies aimed at elucidating the interactions between the endothelium-derived factors in CRF. In a first study, we investigated the role of ET-1 in the rat remnant kidney model of CRF, using the ETA receptor antagonist ABT-627. One week after renal mass reduction, uremic rats receiving ABT-627 were compared with untreated uremic rats and sham-operated rats, during 6 weeks. At the end of the study, systolic blood pressure was elevated in uremic rats as compared to sham-operated animals. Uremic animals showed increased serum creatinine, proteinuria, ET-1 and TGF-β1 urinary excretion and renal TGF-β1 mRNA expression. In addition, ET-1 and TGF-β1 expression was increased in the vascular endothelium of thoracic aorta of uremic animals. However, ETB mRNA expression was reduced in the renal cortex of uremic animals. The renal histological damages were comprised of glomerulosclerosis, tubular necrosis and interstitial fibrosis, which was associated with increased alpha-smooth muscle actin (α-SMA) expression. Treatment with ABT-627 attenuated the rise in systolic blood pressure and the renal damages, but did not prevent the progressive decline in renal function, the ET-1 and TGF-β1 overproduction nor the reduction in ETB receptor expression. Our results show that ET-1 is involved, at least in part, in the pathogenesis of hypertension and the renal injuries in uremic rats. However, ETA receptor blockade does not confer the anticipated cardiovascular and renal protection, suggesting the implication of other factors such as TGF-β1 and Ang II in this animal model of CRF. In a second study, we evaluated the involvement of TGF-β1 in the pathogenesis of hypertension associated with renal insufficiency, in the same animal model. We compared the effects of the TGF-β1 neutralizing antibody 1D11 and the Ang II AT1 receptor antagonist losartan. At the end of the study, systolic blood pressure was increased in uremic animals as compared to the controls. Uremic animals presented a significant increase in serum creatinin, proteinuria, expression of ET-1 in the vascular endothelium of thoracic aorta and renal cortex production of TGF-β1, as well as a reduction in creatinine clearance. They also showed obvious signs of cardiac hypertrophy. Treatment with the 1D11 antibody reduced the rise in systolic blood pressure without preventing the decline in renal function and cardiac hypertrophy nor the vascular ET-1 and renal TGF-β1 overexpression. In contrast, treatment with losartan normalized systolic blood pressure and proteinuria, prevented the cardiac hypertrophy and attenuated the vascular and renal ET-1 and TGF-β1 overexpression. Therefore, neutralization of TGF-β1 attenuates the rise in systolic blood pressure in uremic animal, without preventing the deterioration of renal function or the vascular and renal overexpression of ET-1 and TGF-β1. Based on these studies, the development of hypertension associated with the renal insufficiency in this experimental model is likely attributed to Ang II. The effects of Ang II may be mediated by ET-1 and TGF-β1, which appears to act in an independent manner.
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Gingras, Marie. "Application du génie tissulaire à l'étude du système nerveux périphérique sensoriel et moteur." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24182/24182.pdf.
Full text
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Guyot, Christelle. "Caractérisation et activation des différentes cellules fibrogéniques hépatiques : utilisation du modèle "tranche de foie" en culture." Bordeaux 2, 2006. http://www.theses.fr/2006BOR21344.
Full textAbstract:
La fibrose hépatique est caractérisée par l'accumulation de matrice extracellulaire synthétisée par les cellules fibrogéniques activées : les myofibroblastes. Nous avons développé un modèle de culture de tranches de foie de précision (TFP) permettant le maintien de l'architecture hépatique. Nous avons étudié l'effet d'acides biliaires sur les TFP et montré qu'ils présentent des effets individuels spécifiques sur l'activation, la survie et l'apoptose des cellules hépatiques. Nous avons étudié des tissus fibreux en culture de TFP et mis en évidence des différences dans le remodelage de ce tissu en fonction des cellules fibrogéniques impliquées : cellules étoilées du foie ou fibroblastes portaux. Nous avons montré via l'étude de l'expression de la smootheline que les cellules musculaires lisses pouvaient acquérir un phénotype myofibroblastique et particiuper à la fibrogenèse. Ces données renforcent le concept d'hétérogénéité des cellules myofibroblastiques impliquées dans la fibrogenèse<br>Hepatic fibrosis results from excessive extracellular matrix deposition by activated fibrogenic cells deriving from precursor cells, hepatic stellate cells (HSC) and portal fibroblasts (PF) which acquire a myofibroblastic phenotype. We have developed an organotypic model of precision cut liver slice (PCLS) culture in which cell-cell and cell-matrix interactions are maintained. We studied the effect of bile acids on PCLS and we shown that individual bile acids induce specific effects on activation, proliferation and apoptosis of hepatic cells. We studied fibrotic tissue remodeling in PCLS, and our data showed that fibrogenic cells behave differently in cultured PCLS depending on the fibrogenic cell type involved : HSC or PF. Finally, studying the expression of smoothelin, we showed that smooth muscle cells may also acquire a myofibroblastic phenotype and participate in fibrotic lesions. These data strengthen the concept of liver fibrogenic cell heterogeneity participating in fibrotic lesions
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Gandillet, Arnaud. "Evaluation de la cinétique de régénération hépatique et de l'efficacité de transplantation d"hépatocytes dans différents modèles murins d'insuffisance hépatique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2004/GANDILLET_Arnaud_2004.pdf.
Full textAbstract:
La régénération hépatique a été étudiée chez le rat Sprague-Dawley normal ou en insuffisance hépatique induite par des toxiques, tels le thioacétamide et la D-Galactosamine, ou après hépatectomie partielle. Selon le type d'atteinte la ploi͏̈die hépatocytaire lors de la régénération varie considérablement, démontrant l'existence de mécanismes de régénération différents. L'induction, chez la souris Nude, de différents types d'insuffisance hépatique mimant la clinique nous a permis d'évaluer dans ces modèles l'efficacité de la greffe d'hépatocytes de rat enrichis ou non en hépatocytes diploi͏̈des ou tétraploi͏̈des. Les résultats indiquent que l'implantation cellulaire demeure faible en toutes circonstances, avec des variations selon l'insuffisance induite. Des investigations sont requises afin d'améliorer le taux de cellules implantées au sein du parenchyme hépatique receveur, dans l'optique de mettre à disposition un traitement alternatif fiable à la transplantation hépatique orthotopique. Résumé anglais (1000 caractères espaces compris) Hepatic regeneration was studied in normal Sprague-Dawley rat after hepatic injury induced by toxics such as thioacetamide and D-Galactosamine or after partial hepatectomy. Hepatocyte ploidy in regenerating livers strongly depends on the injury, thus demonstrating the existence of different regeneration mechanisms. Induction in Nude mice of liver injury relevant to various clinical situations allowed us the study of hepatocyte transplantation efficacy in those models with cell suspensions enriched or not in diploid or tetraploid hepatocytes. Implantation of hepatocytes remained rather weak under any circumstances and varied according to the type of injury. Future investigations are required in order to improve the rate of hepatocyte implantation into the parenchyma leading to a secure alternative to orthotopic liver transplantation.
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Vignes, Jean Rodolphe. "Mécanismes physiopathologiques centraux associés à l'hyperactivité vésicale dans un modèle de rat EAE et contrôle par stimulation des racines sacrées." Bordeaux 2, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR21181.
Full textAbstract:
Les lésions du système nerveux central, comme la sclérose en plaques, peuvent entraîner des troubles vésico-sphinctériens qui représentent un lourd handicap chez l'Homme. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont encore mal connus, mais il est maintenant possible de proposer une stimulation chronique des nerfs sacrés qui permettrait de réduire l'hyperréflexie vésicale. Nous avons utilisé le modèle d'encéphalo-myélite auto-immune expérimentale (EAE) induite chez le rat. Nous avons caractérisé deux états vésicaux distincts. L'hyperréflexie (HR) et l'aréflexie (AR). Nous avons déterminé les caractéristiques, le circuit neuronal et la pharmacologie liés à l'HR. Nous avons montré que l'AR était liée à une sur-inhibition, que nous avons identifiée, au niveau de la corne dorsale. Enfin, la stimulation électrique des afférences sacrées a permis de mettre en jeu un réseau inhibiteur, réduisant l'HR d'une part chez le rat EAE, et d'autre part dans un modèle de douleur (inflammation vésicale)<br>Deseases of the central nervous, as multiple sclerosis, can induce detrusor-sphincter troubles which represent severe disability in Human. Pathophysiologic mechanisms of this troubles are not fully understood, but it is now possible to propose chronic sacral stimulation to decrease bladder overactivity. We used a model of Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced in the rat. We have characterized two bladder states, detrusor hyperreflexia (DH) and detrusor areflexia (DA). We have determined the characteristics, neuronal pathways and pharmacology of DH. We have shown that DA is associated with over-inhibition, that we have identified in the spinal dorsal horne. Finally, sacral afferent electric stimulation activated an inhibitory pathway in the EAE model, and in a model of pain (bladder inflammation)
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Marque, Valérie. "Détermination des propriétés élastiques de la paroi aortique dans différents modèles physiopathologiques murins : méthodologie, étiologie et implications thérapeutiques." Nancy 1, 2000. http://www.theses.fr/2000NAN12003.
Full textAbstract:
Thèse de doctorat en sciences du médicament. La diminution de l'élasticité pariétale aortique représente un facteur de risque indépendant de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. Cependant, de part le nombre réduit de modèle physiopathologique animal, il n'existe pas de stratégie thérapeutique autre que celle reposant sur les traitements antihypertenseurs. Nous avons été amené dans cette thèse à discuter (1) des problèmes méthodologiques liés à l'évaluation de la rigidité aortique dans des modèles murins (rats et souris), (2) de modèles physiopathologiques dans lesquels l'augmentation de la rigidité de la paroi aortique s'explique par des changements qualitatifs de la composition pariétale et (3) des implications thérapeutiques d'un traitement pharmacologique de la rigidité de la paroi aortique (et de son sevrage).
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Schuster, Heidi. "Effets des précurseurs de la glutamine sur les lésions d'ischémie-reperfusion chaude dans un modèle de foie isolé et perfusé." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05P644.
Full textAbstract:
La glutamine, par ses propriétés immuno-régulatrices et son rôle de précurseur du glutathion, devrait avoir un effet protecteur vis-à-vis du stress oxydant au niveau hépatique en situation d'ischémie/reperfusion (I/R). Nous avons recherché les effets de deux précurseurs de la glutamine : l'alpha-cétoglutarate d'ornithine (ACO) et du dipeptide alanyl-glutamine (Ala-Gln), vis-à-vis des lésions hépatiques d'I/R dans un modèle de foie de rat isolé et perfusé. L'apport oral d'ACO pendant 4 jours avant l'I/R entraîne uniquement une réduction modérée de la production de TNFa, effet imputable au rôle immuno-modulateur de la glutamine. Toutefois, l'ACO n'améliore pas la viabilité hépatique, ni le métabolisme hépatique. Le dipeptide d'Ala-Gln, apporté au moment de l'I/R ne modifie pas le contenu en glutathion mais exerce un effet anti-inflammatoire qui se traduit, lorsqu'il est associé à la vitamine E, anti-oxydant puissant, à une amélioration nette de la fonctionnalité hépatique<br>Glutamine, via its immuno-regulatory properties and its role as a glutathione precursor could protect the liver against oxidative stress during hepatic ischemia/reperfusion (I/R). In this study we have investigated the effects of two glutamine precursors: ornithine alpha-ketoglutarate (OKG) and the alanyl-glutamine dipeptide (Ala-Gln), on hepatic I/R injury using an isolated perfused rat liver model. Oral OKG supplementation for 4 days before the I/R insult induced a moderate reduction of TNFa production, an effect probably related to the immuno-modulatory effects of glutamine. However OKG does not improve liver metabolism and functionality. The supply of Ala-Gln during I/R does not affect hepatic glutathione content but exerts an anti-inflammatory effect. When associated with Vitamin E, a potent anti-oxidant, alanyl-glutamine leads to a significant improvement in liver function
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Bézard, Erwan. "Approche dynamique de la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude des phénomènes compensatoires glutamatergiques dans un modèle évolutif chez la souris et le primate traités au MPTP." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28597.
Full text