Academic literature on the topic 'Fonction synaptique'

Le sommeil est une succession de deux phases : le sommeil profond d’une part et le sommeil paradoxal d’autre part, qui possède des caractères propres à la veille et au sommeil, ce qui a conduit à proposer que cette phase hébergerait les rêves. Cette hypothèse est maintenant considérée comme simplificatrice, le sommeil profond abritant aussi des rêves aux caractéristiques différentes. Dans ces conditions, déterminer les structures cérébrales associées au rêve est difficile. Le rêve et la veille impliquent les mêmes mécanismes. L’origine des stimulations du cortex, en l’absence de stimulation externe, reste débattue et la fonction du rêve incomprise. Pour certains, le rêve pourrait être un épiphénomène provoqué par le bruit de fond de la transmission synaptique.

La dépression majeure est une pathologie psychiatrique reposant sur différents mécanismes neurobiologiques. Parmi ces mécanismes, on trouve une hypersensibilité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien associée à un excès de cortisol dans le sang et un déficit de neurotransmission monoaminergique. Ainsi, l’efficacité thérapeutique des antidépresseurs actuels repose sur leur capacité à augmenter les taux extracellulaires de monoamines dans la fente synaptique. Depuis la découverte des effets antidépresseurs rapides et durables de la kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA, un intérêt croissant est porté sur les moyens pharmacologiques atténuant l’action du glutamate pour traiter la dépression majeure. Les astrocytes jouent un rôle prépondérant dans la balance excitation/inhibition du système nerveux central en régulant la recapture et la sécrétion du glutamate. De manière intéressante, la libération de cet acide aminé excitateur est contrôlée, du moins en partie, par des canaux membranaires regroupés au niveau de jonctions intercellulaires de type « gap » ou d’hémicanaux formés par les connexines 30 et 43. Les données précliniques suggèrent que ces deux entités fonctionnelles ont des effets sur les comportements émotionnels dans différents modèles murins de dépression. Après un bref rappel sur les troubles de l’humeur et leurs traitements, cette revue de la littérature décrit le rôle des astrocytes et des connexines dans la neurotransmission glutamatergique et la dépression majeure. Les arguments avancés soulignent l’intérêt thérapeutique potentiel du blocage des connexines astrocytaires mais aussi les difficultés pratiques à cibler la fonction hémicanal sans impacter la fonction « gap ».

Les avancées récentes en neurobiologie ont quelque peu modifié l’idée d’une relative stabilité des composants structuraux du cerveau mature. Chez les mammifères, on découvre aujourd’hui que des milliers de nouvelles cellules nerveuses apparaissent chaque jour dans le cerveau adulte. Cette neurogenèse, qualifiée de secondaire par opposition à la production neuronale de l’embryon, contribue aux changements structuraux et fonctionnels de certains circuits cérébraux. L’existence de cette forme extrême de neuroplasticité prouve que les capacités d’adaptation du système nerveux ne se limitent pas aux simples variations fonctionnelles des connexions synaptiques ou à la régulation de l’expression de certains gènes. Elle représente un des mécanismes sur lequel les facteurs internes ou environnementaux, notamment émotionnels et passionnels, peuvent aussi laisser leurs empreintes. Historiquement, la découverte de la neurogenèse secondaire émergea avec difficulté, mais la reconnaissance tardive dont elle bénéficia lui assura néanmoins un succès certain dès lors que l’on s’aperçut qu’elle pouvait influencer nos affects, nos émotions et notre mémoire. Durant cette présentation, nous montrerons combien le cerveau reste le produit d’une double action exercée par l’activité génétique et par les modifications permanentes que lui impose l’histoire du sujet au travers de la neurogenèse secondaire. Si la découverte de la neurogenèse secondaire vient enrichir nos connaissances sur les mécanismes et les fonctions fondamentales du système nerveux central, on ne peut manquer d’envisager une exploitation potentielle de cette neurogenèse comme substrat d’une nouvelle pharmacopée ciblant les troubles de l’humeur. Nous discuterons des conséquences, pour la santé mentale, lorsque cette neurogenèse secondaire est altérée. Ces quinze dernières années ont été celles d’un essor considérable des connaissances fondamentales en matière de neurogenèse secondaire. Indéniablement, les années à venir seront témoins d’un rapprochement entre cette recherche fondamentale et son versant clinique.

Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation intraneuronale de protéine Tau anormalement et hyperphosphorylée sous formes de filaments. La protéine Tau est impliquée dans la polymérisation et la stabilisation des microtubules. En 1998 a été mis en évidence dans des formes familiales de démences frontotemporales le rôle causal de mutations du gène tau. Toutefois, les mécanismes moléculaires conduisant de l'altération de la biologie de Tau à la mort neuronale sont encore mal connus. Mes travaux de thèse ont donc consisté en l'utilisation de la drosophile comme organisme d'étude des tauopathies primaires et secondaires comme les FTDP-17 et la maladie d'Alzheimer. Nous avons ainsi pu montrer que la protéine Tau n'est pas dégradée par le protéasome dans des conditions physiologiques. De plus, nous avons pu mettre en évidence que la simple perte de fonction de Tau ne suffit pas à altérer la stabilité des microtubules et l'activité synaptique. D'autre part, la surexpression de la protéine Tau V337M dans les motoneurones induit une déstabilisation des microtubules aux extrémités nerveuses. La réalisation d'un crible génétique nous a permis d'identifier plusieurs composants du cytosquelette d'actine et plusieurs éléments synaptiques comme modulateurs de la toxicité de Tau V337M. L'ensemble de ces données suggère ainsi que la déstructuration des microtubules associée à l'altération du cytosquelette d'actine et de la fonction synaptique seraient impliquées dans les mécanismes de neurodégénérescence observée dans les tauopathies
Tauopathies are a group of neurodegenerative disorders characterized by the presence of intraneuronal filamentous inclusions of aberrantly phosphorylated Tau protein. Tau is a neuronal microtubule associated protein involved in microtubule assembly and stabilization. Despite the discovery in 1998 of the causative role of tau mutations in familial cases of frontotemporal dementias, the molecular mechanisms leading from the Tau's biology disturbance to the neuronal death remain elusive. The aim of my works was to use Drosophila as a model to study the primary and secondary tauopathies like FTDP-17 and Alzheimer's disease respectively. We have shown that the Tau protein under physiological conditions is not degraded by the proteasome. Moreover, we highlighted that the loss of function of Tau is not sufficient to induce microtubules disruption and synaptic function disturbance. In addition, we have shown that V337M mutant Tau overexpression in motoneurons leads to microtubules disruption at presynaptic nerve terminals. We also identified, by genetic screen, several components of the actin cytoskeleton and of the synaptic function as modulators of the Tau V337M toxicity. All together, our results suggest that actin cytoskeleton and synaptic function disturbances linked to microtubules network's disruption could be early involved in the mechanisms of neurodegeneration in tauopathies

Le neurone est une cellule polarisée qui se divise en deux compartiments spécialisés : le compartiment somato-dendritique et le compartiment axonal. Généralement, le premier reçoit l'information en provenance d'autres neurones et le second génère un message en sortie lorsque la somme des entrées dépasse une valeur seuil au segment initial de l'axone. Ce signal de nature discrète appelé potentiel d'action (PA) est propagé activement jusqu'à la terminaison synaptique où il déclenche la transmission chimique de l'information. Cependant, la fonction axonale ne se résume pas à la simple transmission des séquences de PA à l'image d'un câble de télégraphe. L'axone est également capable de transmettre des variations continues de signaux électriques infraliminaires dit analogues et les combiner avec l'information digitale véhiculée par le PA. J'ai consacré la majorité de mon travail de thèse à l'étude de ce nouvel aspect de la fonction axonale dans le cadre de la transmission synaptique entre les neurones pyramidaux au sein du réseau excitateur CA3 de l'hippocampe de rat. Les résultats obtenus à partir d'enregistrements de paires de neurones pendant ma thèse mettent en évidence deux sortes de signalisation analogue et digitale qui aboutissent à la facilitation de la transmission synaptique. La facilitation analogue-digitale (FAD) a été observée lors d'une dépolarisation prolongée, mais également à la suite d'une hyperpolarisation transitoire au niveau du corps cellulaire. Ce sont deux versants d'une même plasticité à court-terme qui découle de l'état biophysique des canaux ioniques sensibles au voltage étant à l'origine du PA
The neuron is a polarised cell divided into two specialized compartments: the somato-dendritic and the axonal compartment. Generally, the first one receives information arriving from other neurones and the second generates an output message, when the sum of inputs exceeds a threshold value at the axon initial segment. This all-or-none signal, called the action potential (AP) is propagated actively to the synaptic terminal where it triggers chemical transmission of information. However, axonal function is not limited to transmission of AP sequences like a telegraph cable. The axon is also capable of transmitting continuously changing sub-threshold electric signals called analogue signals and to combine them with the digital information carried by the AP. I devoted the majority of my thesis work to the study of these novel aspects of axonal function in the framework of synaptic transmission between pyramidal neurons in the CA3 excitatory network of the rat hippocampus. The results obtained through paired recordings brought to light two kinds of analogue and digital signalling that lead to a facilitation of synaptic transmission. Analogue-digital facilitation (ADF) was observed during prolonged presynaptic depolarization and also after a transient hyperpolarization of the neuronal cell body. These are two sides of the same form of short-term synaptic plasticity depending on the biophysical state of voltage gated ion channels responsible for AP generation. The first variant of ADF induced by depolarization (ADFD) is due to AP broadening and involves Kv1 potassium channels

Le but de ce projet était d’examiner la fonction d’une voie neuronale du système nerveux central capable de ré-innerver correctement des neurones cibles après une lésion. La voie olivo-cérébelleuse chez le rat est un modèle dans lequel de on observe une réinnervation spontanée après une lésion unilatérale (Px) à 3 jours postnatal (P3). Cette réinnervation n’intervient plus à P11 sauf si elle est induite par des facteurs de croissance (e. G. BDNF). Nous avons analysé l’anatomie, la physiologie et le comportement complexe associés avec la réinnervation olivocérébelleuse spontanée ou induite par le BDNF. Les principaux résultats sont : (i)la réinnervation spontanée post-lésionelle compense la perte une fonction complexe associée avec sa fonction normale (i. E. L’apprentissage spatiale). Contrairement aux Px11, les animaux Px3 acquièrent une tâche spatiale aussi bien que les contrôles. L’ampleur de la réinnervation est corrélée aux performances spatiales. (ii)l’augmentation de la réinnervation par le BDNF améliore les conséquences fonctionnelles. Le comportement moteur complexe et spatial des animaux Px11 traités par le BDNF est amélioré par rapport aux Px11 non traités. L’administration du BDNF chez les animaux lésés augmente le taux et la l’étendue de la réinnervation. (iii)les synapses néoformées par le BDNF présente à long terme une amplitude synaptique et une dépression à court terme (ppd) normales et ne présentent pas d’altérations anatomiques importantes. En conclusion, dans ce modèle de réparation post-lésionnelle, la réinnervation qu’elle soit spontanée ou associée au BDNF représente un modèle utile pour l’étude de réparation post-lésionnelle dans un système adulte.

Les récepteurs métabotropiques au glutamate (mGluRs) jouent un rôle important dans la régulation de la neurotransmission excitatrice. Les mGluRs du groupe III (mGluR4, 7 et 8), sont connus pour agir en tant qu’autorécepteurs, diminuant la libération vésiculaire de glutamate. Ces récepteurs couplés aux protéines G ont une vaste distribution cérébrale, et sont ainsi souvent retrouvés au sein des mêmes structures, au niveau présynaptique, (excepté les mGluR6 uniquement présents au niveau postysnaptique dans la rétine). mGluR4 est très fortement exprimé dans le cortex cérébelleux, et plus précisément au sein des zones actives des terminaisons présynaptiques de l’une des deux afférences excitatrices, les fibres parallèles, où ils représentent les seuls mGluRs du groupe III fonctionnels, ce qui fait de cette structure un modèle idéal pour l’étude de ces récepteurs. Au cours de ce travail de thèse, à l’aide d’enregistrements électrophysiologiques (Patch-Clamp) et de mesures optiques des influx calciques présynaptiques (fluorométrie), nous nous sommes intéressé aux mécanismes d’action des mGluR4 aux synapses fibres parallèles – interneurones de la couche moléculaire, mais aussi fibres parallèles – cellule de Purkinje. Nous montrons que les mGluR4 inhibent les canaux calciques voltage-dépendants par une voie Gq/PLC/PKC-dépendante, et que ces récepteurs mettent également en jeu des mécanismes parallèles moins dépendants du calcium reposant sur des interactions plus directes avec des protéines impliquées dans les processus d’exocytose.En parallèle, nous avons également contribué à la caractérisation de deux nouveaux outils pharmacologiques (agonistes orthostériques) sélectifs pour mGluR4, dont le manque actuel constitue une limite majeure à l’étude de ces récepteurs dans nombre de structures cérébrales où ils sont exprimés
Glutamate metabotropic receptors (mGluRs) play an important role in the regulation of excitatory neurotransmission. Group III mGluRs, namely mGluR4, 7 and 8, are known to act as autoreceptors, decreasing the vesicular release of glutamate. These G-Protein Coupled Receptors are widely distributed through the brain, and thus are often localised in the same structures, presynaptically, except for mGluR6 only present postsynaptically in the retina. However, mGluR4 are the most highly expressed in the cerebellar cortex, and more precisely in the active zones of the presynaptic terminals of one of the two excitatory afferent inputs, the parallel fibres, where they are the only group III mGluR functional, turning this structure into an ideal model to study these receptors. In this work, led through electrophysiological (Patch-Clamp) recordings and optical dynamic calcium (fluorometry) measurements, we investigated the mechanisms of action of mGluR4 at both parallel fibre – Purkinje cell synapses and parallel fibre – molecular layer interneuron synapses. We show that activation of mGluR4 inhibits voltage-gated calcium channels by way of a Gq/PLC/PKC-dependent pathway, and that activation of these receptors reduces glutamate release through a complementary mechanism, a more direct interaction with exocytosis proteins. In addition, we also contributed to the characterization of two new pharmacological tools (orthosteric agonists) selective for mGluR4, which lack constitutes a major limit to the study of these receptors throughout the brain

Les vésicules synaptiques (VSs) sont essentielles pour la neurotransmission. Les recherches actuelles se focalisent sur la caractérisation de leur contenu en neurotransmetteurs, leur cinétique de libération, leur distribution et leur mobilité. Les VS ne sont pas présentes exclusievement en paquet dans les boutons présynaptiques mais sont echangées de façon dynamique avec le reste de l’axone dans un super-contingent (super-pool). Notre laboratoire a précédement montré que le transporteur vésiculaire de glutamate de type 1 (VGLUT1) jouerait un rôle dans la régulation du super-pool. Mon projet de thèse se focalise sur la mobilité des VS dans les axones. En premier lieu, j’ai généré une souris gain de fonction VGLUT1mEos2 afin d'étudier la mobilité des VSs et de mieux caractériser le super-pool. Ensuite j’ai engagé une étude des relation entre la structure de VGLUT1 et ses fonctions afin d’identifier les signatures moléculaires responsable de la régulation de la taille du super-pool. J’ai identifié le second motif poly-proline à l’extremité C-terminale de VGLUT1 comme étant nécessaire et suffisante pour induire une diminution de la taille du super-pool des VSs. Pour conclure mes travaux de thèse ont contribué à la compréhension du rôle de VGLUT1 dans la régulation de la mobilité des VSs et à fournir les outils nécessaires pour de futures investigations concernant la physiologie du super-pool
Synaptic vesicles (SVs) are essential for neurotransmission, and more efforts are needed for better understanding their neurotransmitter content, release kinetics, distribution and mobility. SVs are not only clustered in presynaptic boutons, but also dynamically shared among multiple en passant presynaptic boutons, a phenomenon named SV super‐pool. Previous work from our laboratory suggested that the Vesicular GLUtamate Transporter 1 (VGLUT1) may play a role in regulating SV super-­pool size beyond loading glutamate into SV. My Ph.D project is focused on SVs mobility in axons. Firstly, I generated a VGLUT1mEos2 knock-in (KI) mouse line, which provides extended possibilities to study the SV trafficking and characterize SV super‐pool. Secondly, I engaged in a thorough VGLUT1 structure‐function analysis. I identified that VGLUT1 tends to cluster SVs in the presynaptic boutons and reduce SVs exchange with the super‐pool via the second poly‐proline motif of its C­‐terminus. Overall, my Ph.D work contributes to the knowledge of the role of VGLUT1 in regulating SVs mobility and provides new tools for the further investigations on SV super-­pool physiology