Academic literature on the topic 'Fonctions de scoring'

Vingt-trois années séparent les musiques des filmsBatman(Tim Burton, 1989) etThe Dark Knight Rises(Christopher Nolan, 2012) avec les compositions respectives de Danny Elfman et Hans Zimmer. Si les compositeurs restent tous deux fidèles à une conception signalétique des thèmes, Zimmer propose toutefois un nombre plus élevé de matériaux thématiques, avec la présence d’un « ostinato identifiant » pour chacun des trois personnages principaux, en plus de leurs thèmes propres.Élaborée par une véritable équipe, la « narration sonore » constitue également un enjeu majeur de l’esthétique de Nolan et Zimmer avec l’élaboration, sur l’ensemble du film, d’un continuum bruit/musique, dont ce que nous avons appelé l’« effects underscoring » constitue l’une des stratégies les plus novatrices parmi celles proposées. L’« effects underscoring » est une technique compositionnelle par laquelle la musique se voit destinée à former un écrin émotionnel non plus aux voix, mais aux bruits lors de séquences où ce sont eux qui, par leur propriétés intrinsèques (organisation rythmique, caractéristiques timbrales), concentrent la signification dramaturgique d’un passage. Le travail minutieux sur les bruits, qui s’ajoute à une meilleure définition de ceux-ci grâce à la technologie numérique, « libère » la musique dans son rapport à l’image ; nous en observons les effets concrets en comparant les synchronismes et le maniement des ostinatos (longueur, pédales harmoniques, rythme harmonique) dans des scènes d’action empruntées aux deux films. Tandis que le travail d’Elfman se caractérise par une écriture vive et prompte à souligner tant les actions des personnages que les changements de plans, Zimmer se détache des évènements visuels en privilégiant une plus grande continuité musicale qui repose en partie sur ce nous avons appelé lestem scoring, soit une composition musicale conçue en plusieurs strates que le compositeur ou le mixeur peut à loisir déclencher ou taire en fonction de l’image.

Le criblage virtuel est une technique permettant d'extraire, d'une chimiothèque donnée, des produits actifs ou affin pour une cible ou un profil pharmacologique donné. Nous avons développé une méthodologie impliquant les données tridimensionnelles des protéines COX2 et PPARγ. Tout d'abord, nous avons comparé les différentes structures entre elles mais également les fonctions de scoring utilisées pour prédire l'affinité de molécules pour ces cibles. Par ailleurs, nous avons étudié des méthodes de consensus et d'analyse de données multivariée pour interpréter les fonctions de scoring. De plus, l'incorporation de techniques originales au protocole de docking-scoring a été testée. Plus précisément, un modèle pharmacophore, agissant comme filtre de composés indésirables, a été évalué pour diminuer les temps de calcul mais également pour améliorer le choix de la première pose. Par ailleurs, le couplage de la dynamique moléculaire, en amont du docking, nous a permis de prendre en compte la flexibilité du site actif. Nous avons montré l'utilité d'une telle stratégie pour améliorer les prédictions. Enfin, nous avons appliqué les méthodes de consensus et d'analyse de données multivariées (normalement employées pour les fonctions de scoring) aux données provenant des conformères issus de la dynamique moléculaire.

La drépanocytose est une maladie génétique qui se caractérise par des globules rouges en forme de faucille. Chez les personnes atteintes de drépanocytose, ces globules rouges (GR) adhèrent à l’endothélium vasculaire et provoquent ainsi une vaso-occlusion. Ce phénomène s’explique par la surexpression de la protéine Lutheran (Lu) à la surface des globules rouges falciformes qui se lie fortement à la Laminine (Ln) 511/521 exprimée par l’endothélium vasculaire enflammé. Le but de cette étude est d’identifier un inhibiteur d’interaction protéine-protéine (PPI) qui possède une forte probabilité de liaison à Lu afin d’inhiber l’interaction Lu-Ln 511/521. Un criblage virtuel de 1 295 678 composés ciblant la protéine Lu a été réalisé. La validation préalable d’un protocole de scoring a été envisagée sur la protéine CD80 qui présente un site de liaison avec des caractéristiquestopologiques et physico-chimiques similaires au site de liaison prédit sur Lu ainsi que plusieurs ligands avec des constantes d’affinité connues. Ce protocole contient différentes étapes de sélection basées sur les affinités calculées (scores), des simulations de dynamique moléculaire et les propriétés moléculaires. Un protocole de scoring fiable a été validé sur CD80 avec le programme de docking DOCK6 et les fonctions de scoring XSCORE et MM-PBSA ainsi qu’avec la méthode decalcul FMO. L’application de ce protocole sur Lu a permis d’obtenir deux ligands validés par des tests in vitro qui font l’objet d’un dépôt de brevet. La fonction de scoring XSCORE a permis d’identifier neuf autres ligands qui semblent aussi être des candidats prometteurs pour inhiber l’interaction Lu-Ln 511/521<br>Drepanocytosis is a genetic blood disorder characterized by red blood cells that assume an abnormal sickle shape. In the pathogenesis of vaso-occlusive crises of sickle cell disease, red blood cells bind to the vascular endothelium and promote vaso-occlusion. At the surface of these sickle red blood cells, the overexpressed protein Lutheran (Lu) strongly interacts with the Laminin (Ln) 511/521.The aim of this study was to identify a protein-protein interaction (PPI) inhibitor with a highprobability of binding to Lu for the inhibition of the Lu-Ln 511/521 interaction. A virtual screening was performed with 1 295 678 compounds that target Lu. Prior validation of a robust scoring protocol was considered on the protein CD80 because this protein has a binding site with similar topological and physico-chemical characteristics and it also has a series of ligands with known affinity constants. This protocol consisted of multiple filtering steps based on calculated affinities (scores), molecular dynamics simulations and molecular properties. A robust scoring protocol was validated on the protein CD80 with the docking program DOCK6 and the scoring functions XSCORE and MM-PBSA and also with the FMO method. This protocol was applied to the protein Lu and we found two compounds that were validated by in vitro studies. The protection of these ligands by a patent is under process. Nine other compounds were identified by the scoring functionXSCORE and seem to be promising candidates for inhibiting the Lu-Ln 511/521 interaction

Le docking moléculaire est une méthode permettant de prédire l'orientation d'une molécule donnée relativement à une autre lorsque celles-ci forment un complexe. Le premier algorithme de docking moléculaire a vu jour en 1990 afin de trouver de nouveaux candidats face à la protéase du VIH-1. Depuis, l'utilisation de protocoles de docking est devenue une pratique standard dans le domaine de la conception de nouveaux médicaments. Typiquement, un protocole de docking comporte plusieurs phases. Il requiert l'échantillonnage exhaustif du site d'interaction où les éléments impliqués sont considérées rigides. Des algorithmes de clustering sont utilisés afin de regrouper les candidats à l'appariement similaires. Des méthodes d'affinage sont appliquées pour prendre en compte la flexibilité au sein complexe moléculaire et afin d'éliminer de possibles artefacts de docking. Enfin, des algorithmes d'évaluation sont utilisés pour sélectionner les meilleurs candidats pour le docking. Cette thèse présente de nouveaux algorithmes de protocoles de docking qui facilitent la prédiction des structures de complexes protéinaires, une des cibles les plus importantes parmi les cibles visées par les méthodes de conception de médicaments. Une première contribution concerne l‘algorithme Docktrina qui permet de prédire les conformations de trimères protéinaires triangulaires. Celui-ci prend en entrée des prédictions de contacts paire-à-paire à partir d'hypothèse de corps rigides. Ensuite toutes les combinaisons possibles de paires de monomères sont évalués à l'aide d'un test de distance RMSD efficace. Cette méthode à la fois rapide et efficace améliore l'état de l'art sur les protéines trimères. Deuxièmement, nous présentons RigidRMSD une librairie C++ qui évalue en temps constant les distances RMSD entre conformations moléculaires correspondant à des transformations rigides. Cette librairie est en pratique utile lors du clustering de positions de docking, conduisant à des temps de calcul améliorés d'un facteur dix, comparé aux temps de calcul des algorithmes standards. Une troisième contribution concerne KSENIA, une fonction d'évaluation à base de connaissance pour l'étude des interactions protéine-protéine. Le problème de la reconstruction de fonction d'évaluation est alors formulé et résolu comme un problème d'optimisation convexe. Quatrièmement, CARBON, un nouvel algorithme pour l'affinage des candidats au docking basés sur des modèles corps-rigides est proposé. Le problème d'optimisation de corps-rigides est vu comme le calcul de trajectoires quasi-statiques de corps rigides influencés par la fonction énergie. CARBON fonctionne aussi bien avec un champ de force classique qu'avec une fonction d'évaluation à base de connaissance. CARBON est aussi utile pour l'affinage de complexes moléculaires qui comportent des clashes stériques modérés à importants. Finalement, une nouvelle méthode permet d'estimer les capacités de prédiction des fonctions d'évaluation. Celle-ci permet d‘évaluer de façon rigoureuse la performance de la fonction d'évaluation concernée sur des benchmarks de complexes moléculaires. La méthode manipule la distribution des scores attribués et non pas directement les scores de conformations particulières, ce qui la rend avantageuse au regard des critères standard basés sur le score le plus élevé. Les méthodes décrites au sein de la thèse sont testées et validées sur différents benchmarks protéines-protéines. Les algorithmes implémentés ont été utilisés avec succès pour la compétition CAPRI concernant la prédiction de complexes protéine-protéine. La méthodologie développée peut facilement être adaptée pour de la reconnaissance d'autres types d'interactions moléculaires impliquant par exemple des ligands, de l'ARN… Les implémentations en C++ des différents algorithmes présentés seront mises à disposition comme SAMSON Elements de la plateforme logicielle SAMSON sur http://www.samson-connect.net ou sur http://nano-d.inrialpes.fr/software<br>Molecular docking is a method that predicts orientation of one molecule with respect to another one when forming a complex. The first computational method of molecular docking was applied to find new candidates against HIV-1 protease in 1990. Since then, using of docking pipelines has become a standard practice in drug discovery. Typically, a docking protocol comprises different phases. The exhaustive sampling of the binding site upon rigid-body approximation of the docking subunits is required. Clustering algorithms are used to group similar binding candidates. Refinement methods are applied to take into account flexibility of the molecular complex and to eliminate possible docking artefacts. Finally, scoring algorithms are employed to select the best binding candidates. The current thesis presents novel algorithms of docking protocols that facilitate structure prediction of protein complexes, which belong to one of the most important target classes in the structure-based drug design. First, DockTrina - a new algorithm to predict conformations of triangular protein trimers (i.e. trimers with pair-wise contacts between all three pairs of proteins) is presented. The method takes as input pair-wise contact predictions from a rigid-body docking program. It then scans and scores all possible combinations of pairs of monomers using a very fast root mean square deviation (RMSD) test. Being fast and efficient, DockTrina outperforms state-of-the-art computational methods dedicated to predict structure of protein oligomers on the collected benchmark of protein trimers. Second, RigidRMSD - a C++ library that in constant time computes RMSDs between molecular poses corresponding to rigid-body transformations is presented. The library is practically useful for clustering docking poses, resulting in ten times speed up compared to standard RMSD-based clustering algorithms. Third, KSENIA - a novel knowledge-based scoring function for protein-protein interactions is developed. The problem of scoring function reconstruction is formulated and solved as a convex optimization problem. As a result, KSENIA is a smooth function and, thus, is suitable for the gradient-base refinement of molecular structures. Remarkably, it is shown that native interfaces of protein complexes provide sufficient information to reconstruct a well-discriminative scoring function. Fourth, CARBON - a new algorithm for the rigid-body refinement of docking candidates is proposed. The rigid-body optimization problem is viewed as the calculation of quasi-static trajectories of rigid bodies influenced by the energy function. To circumvent the typical problem of incorrect stepsizes for rotation and translation movements of molecular complexes, the concept of controlled advancement is introduced. CARBON works well both in combination with a classical force-field and a knowledge-based scoring function. CARBON is also suitable for refinement of molecular complexes with moderate and large steric clashes between its subunits. Finally, a novel method to evaluate prediction capability of scoring functions is introduced. It allows to rigorously assess the performance of the scoring function of interest on benchmarks of molecular complexes. The method manipulates with the score distributions rather than with scores of particular conformations, which makes it advantageous compared to the standard hit-rate criteria. The methods described in the thesis are tested and validated on various protein-protein benchmarks. The implemented algorithms are successfully used in the CAPRI contest for structure prediction of protein-protein complexes. The developed methodology can be easily adapted to the recognition of other types of molecular interactions, involving ligands, polysaccharides, RNAs, etc. The C++ versions of the presented algorithms will be made available as SAMSON Elements for the SAMSON software platform at http://www.samson-connect.net or at http://nano-d.inrialpes.fr/software

Les facteurs de transcription sont des protéines spécialisées qui jouent un rôle important dans différents processus biologiques tel que la différenciation, le cycle cellulaire et la tumorigenèse. Ils régulent la transcription des gènes en se fixant sur des séquences d’ADN spécifiques (éléments cis-régulateurs). L’identification de ces éléments est une étape cruciale dans la compréhension des réseaux de régulation des gènes. Avec l’avènement des technologies de séquençage à haut débit, l’identification de tout les éléments fonctionnels dans les génomes, incluant gènes et éléments cis-régulateurs a connu une avancée considérable. Alors qu’on est arrivé à estimer le nombre de gènes chez différentes espèces, l’information sur les éléments qui contrôlent et orchestrent la régulation de ces gènes est encore mal définie. Grace aux techniques de ChIP-chip et de ChIP-séquençage il est possible d’identifier toutes les régions du génome qui sont liées par un facteur de transcription d’intérêt. Plusieurs approches computationnelles ont été développées pour prédire les sites fixés par les facteurs de transcription. Ces approches sont classées en deux catégories principales: les algorithmes énumératifs et probabilistes. Toutefois, plusieurs études ont montré que ces approches génèrent des taux élevés de faux négatifs et de faux positifs ce qui rend difficile l’interprétation des résultats et par conséquent leur validation expérimentale. Dans cette thèse, nous avons ciblé deux objectifs. Le premier objectif a été de développer une nouvelle approche pour la découverte des sites de fixation des facteurs de transcription à l’ADN (SAMD-ChIP) adaptée aux données de ChIP-chip et de ChIP-séquençage. Notre approche implémente un algorithme hybride qui combine les deux stratégies énumérative et probabiliste, afin d’exploiter les performances de chacune d’entre elles. Notre approche a montré ses performances, comparée aux outils de découvertes de motifs existants sur des jeux de données simulées et des jeux de données de ChIP-chip et de ChIP-séquençage. SAMD-ChIP présente aussi l’avantage d’exploiter les propriétés de distributions des sites liés par les facteurs de transcription autour du centre des régions liées afin de limiter la prédiction aux motifs qui sont enrichis dans une fenêtre de longueur fixe autour du centre de ces régions. Les facteurs de transcription agissent rarement seuls. Ils forment souvent des complexes pour interagir avec l’ADN pour réguler leurs gènes cibles. Ces interactions impliquent des facteurs de transcription dont les sites de fixation à l’ADN sont localisés proches les uns des autres ou bien médier par des boucles de chromatine. Notre deuxième objectif a été d’exploiter la proximité spatiale des sites liés par les facteurs de transcription dans les régions de ChIP-chip et de ChIP-séquençage pour développer une approche pour la prédiction des motifs composites (motifs composés par deux sites et séparés par un espacement de taille fixe). Nous avons testé ce module pour prédire la co-localisation entre les deux demi-sites ERE qui forment le site ERE, lié par le récepteur des œstrogènes ERα. Ce module a été incorporé à notre outil de découverte de motifs SAMD-ChIP.<br>Transcription factors (TF) play important roles in various biological processes such as differentiation, cell cycle progression and tumorigenesis. They regulate gene expression by binding to specific DNA sequences (TFBS). Identifying these cis-regulatory elements is a crucial step to understand gene regulatory networks. Technological developments have enhanced DNA sequencing at genomic scale. On the basis of the resulting sequences, computational biologists now attempt to localize the most important functional regions, starting with genes, but also importantly the whole genome characterization of transcription factor binding sites and allow the development of several computational DNA motif discovery tools. Although these various tools are widely used and have been successful at discovering novel motifs, they are not adapted to ChIP-chip and ChIP-sequencing data. The main drawback of these approaches is that most of the predicted motifs represent artifacts due to an inefficient assessment of their enrichment. This thesis is about transcription factor proteins and statistical analysis of their binding sites in ChIP-chip and ChIP-sequencing data. The first objective was to develop a new do novo DNA motif discovery tool adapted to ChIP-chip and ChIP-sequencing data. SAMD-ChIP combines enumerative and stochastic strategies to predict enriched motifs in the vicinity of the ChIP peak summits. Our approach is an automated pipeline that includes motif discovery, motif clustering, motif optimization and finally motif identification using transcription factor (TF) databases. SAMD-ChIP outperforms state-of-the-art motif discovery tools in term of the number of predicted motifs and the prediction of rare and degenerate motifs. In particular, SAMD-ChIP efficiently identifies gapped motifs such as inverted or direct repeats bound by nuclear receptors and composite motifs resulting from the association of different single TF binding sites. The underlying assumption of the second objective is that in regulatory regions, binding sites of interacting transcription factors co-occur more often than expected by chance in the vicinity of the ChIP-peak summits. We proposed an approach to predict transcription factor binding sites co-localization based on the prediction of single motifs by do novo motif discovery tools or by using TFBS models from TF data bases.