Dissertations / Theses on the topic 'Formas farmacéuticas'

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico
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En el siguiente trabajo se desarrolló la validación (técnicamente una verificación de métodos USP) e implementación de metodologías de análisis microbiológico de dos formas farmacéuticas sólidas (cápsulas y comprimidos) de productos elaborados por el Laboratorio Synthon Chile S.A. Las técnicas a utilizar fueron basadas en las propuestas por la USP y Ph. Eur. vigentes. Para realizar la validación de los análisis se utilizaron dos productos farmacéuticos; EVS comprimidos 2,5; 5 y 10 mg, y LNL cápsulas 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 20 y 25 mg, del cual se tomaron como muestra las cápsulas de 10; 20 y 25 mg. Los microorganismos utilizados en este trabajo son estándares sugeridos por la USP 38. Los ensayos cualitativos se realizaron con: Escherichia coli (ausencia o presencia del microorganismo en un gramo de producto) y para los ensayos cuantitativos (recuento de aerobios mesófilos y recuento de hongos filamentosos y levaduras) se utilizaron cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis subesp. spizizenii, Candida albicans y Aspergillus brasilliensis. Previo al desarrollo de la validación se realizó un test de promoción de crecimiento, con el fin de comprobar la aptitud de los medios de cultivos utilizados en este trabajo. Los resultados obtenidos en la ejecución de los análisis, basados en la metodología expuesta en USP, estuvieron dentro de los límites de aceptación teóricos y, por lo tanto, se valida la técnica de análisis microbiológico para ambos productos farmacéuticos, EVS y LNL

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario
La Ivermectina (IVM) es un antiparasitario utilizado en medicina equina, existiendo a nivel nacional múltiples formulaciones disponibles en el mercado. Este estudio describe el comportamiento farmacocinético de tres formas farmacéuticas comerciales de IVM para uso oral en equinos y las compara con el fármaco innovador y de referencia Eqvalan® (Merial Saude Animal Ltda., Brasil). Se utilizaron 40 equinos clínicamente sanos asignados a cuatro grupos experimentales a los que se les administró una única dosis (200 µg/Kg p.v.) de una de las siguientes formas farmacéuticas: IVM 1,87% pasta oral (grupo I; GI), IVM 1% gel oral (grupo II; GII), IVM 1,4% gel oral (grupo III; GIII) y el fármaco innovador Eqvalan® (grupo IV; GIV). Posteriormente, se recolectaron 20 muestras de sangre a partir de 1 hora posterior al tratamiento en intervalos crecientes de tiempo hasta el día cuarenta. El plasma fue sometido a una extracción en fase sólida y analizado por cromatografía líquida de alto rendimiento con detección de fluorescencia (HPLC-Flúor) para la cuantificación de IVM. Se calculó los parámetros farmacocinéticos concentración máxima (Cmáx), área bajo la curva final (AUCfinal) y extrapolada al infinito (AUC∞), vida media de eliminación (T½), clearence (CL), constante de eliminación (Kel), volumen de distribución aparente (Vda), biodisponibilidad (F) y tiempo de concentración máxima (Tmáx) para cada formulación y se compararon con la de referencia mediante análisis de varianza (ANDEVA). Se encontró diferencias significativas (p<0,05) en los parámetros obtenidos para el GI en los parámetros Cmáx (GI: 27,4±7,62; GIV: 58,64±24,55), AUCfinal (GI: 70,85±32,68; GIV: 177,19±36,36), AUC∞ (GI: 72,11±33,47; GIV: 181,44±36,34), T½ (GI: 3,03±0,96; GIV: 3,92±0,72), CL (GI: 3459±1969,35; GIV: 1143,69±234,5), Vda (GI: 16,07±12,26; GIV: 6,36±1,31) y F (GI: 36,05±16,74; GIV: 90,72±18,17). No hubo diferencias estadísticamente significativas (p>0,05) para Kel y Tmáx. Para GII y GIII no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Sólo las formas farmacéuticas utilizadas en GII y GIII resultaron bioequivalentes (BE) con la fórmula innovadora, por lo que son intercambiables. La pasta oral utilizada en el GI no es BE con Eqvalan®. Este estudio sugiere la importancia de estudios futuros en BE de medicamentos de uso veterinario cuando se encuentran disponibles diferentes formulaciones comerciales de un mismo principio activo

En este trabajo se mencionará la importancia que tiene la actividad de agua (Aw) no sólo en los alimentos sino también en la industria farmacéutica. Actualmente los laboratorios farmacéuticos se han preocupado por mejorar la calidad los procesos y para lograrlo han utilizado la metodología seis sigma, esto les ha funcionado para mostrar una mejor imagen de calidad excelente en medicamentos, shampoo, jabones, etc. Sin embargo se continua exigiendo una mejora continua con los más altas garantías de la calidad, por tal motivo surge la validación y creación de protocolos. Se estudiaron las materias primas sólidas para observar si existen diferencias significativas entre sí, los resultados nos muestran que no solo existen dichas diferencias entre categorías sino también entre observaciones de una misma categoría. Como conclusión se menciona que para que este método sea aceptado por la industria farmacéutica se recomienda el estudio de tendencias. Abstract In this work will be mentioned the importance of water activity (Aw) not only in foods, but also in the pharmaceutical industry.
(cont.) At the moment the pharmaceutical laboratories have worried to improve the quality in medicines, shampoo, soaps, etc. Nevertheless, there is a constant demand of improvement with the highest guarantees of quality, for that reason the validation and creation for protocols is a fundamental piece. The solid raw materials were studied to observe if significant differences exist between each category, the results show that not only exist differences between categories exist, but also between observations of the same category. In conclusion, these job mentions that if pharmaceutical industry wants to use this method, first its necessary to make a tendencies study.

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El presente trabajo consiste en la aplicación de los protocolos para la calificación de equipos involucrados en los procesos de producción y envasado de formas farmacéuticas sólidas y líquidas en el laboratorio farmacéutico, precisamente los equipos calificados fueron: Cabina de flujo laminar Alfonso Wolf S.A, Etiquetadora de frascos COMAS, Estuchadora vertical CAM AV JOLLY, Reactor de 500 litros y Molino de cuchillos FITZ MILL. Realizada durante una práctica prolongada en el laboratorio farmacéutico Instituto Sanitas S.A. El objetivo principal fue la aplicación de los protocolos para la calificación de los equipos mediante el desarrollo de estos protocolos y su aplicación en cada caso, para así demostrar que mediante la aplicación de estos protocolos estos equipos se ajustan a las necesidades del laboratorio y cumplen con las funciones para las cuales están diseñados. La metodología utilizada durante la calificación de los equipos consistió en la aplicación de los cuatro segmentos en los cuales se divide la calificación de equipos, estos son: calificación de la instalación del equipo (IQ), calificación de la operación del equipo (OQ), calificación del desempeño o funcionamiento del equipo (PQ) y calificación del diseño (DQ). Cada uno de estos protocolos fue realizado en orden consecutivo. Estos protocolos fueron realizados y aplicados según la guía de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre los requisitos de las Prácticas Adecuadas de Fabricación (PAF), empleándose los formatos para el protocolo de calificación de Instalación, Operación y Desempeño de los equipos. Luego de aplicar cada protocolo de calificación, y obtenidos los datos correspondientes, se procedió a informar los resultados obtenidos siguiendo la metodología y se redactaron los informes correspondientes a cada equipo, los cuales se encuentran en el Departamento de Aseguramiento de la Calidad para la aprobación de las calificaciones realizadas y consecuentemente la aprobación de los equipos. Según los resultados obtenidos se pudo concluir que los equipos cumplen con los requisitos establecidos para cada unos de ellos y que además al aprobar los protocolos de instalación, operación y desempeño, estos se consideran aptos para su utilización dentro del laboratorio

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El presente trabajo informa parte de las actividades realizadas durante la práctica prolongada llevada a cabo en el Laboratorio de Desarrollo Galénico, perteneciente al Departamento de Investigación y Desarrollo de Laboratorios Andrómaco S.A. ubicado en la comuna de Peñalolén, Santiago. Durante la estancia en el laboratorio fue posible conocer en qué consiste la homologación de principios activos, qué áreas de la empresa participan en dicha tarea y cuál es el flujo completo del proceso. Tras la obtención de dichos conocimientos, se buscó fortalecer el trabajo realizado por el Laboratorio de Desarrollo Galénico para la homologación de dos opciones de diferente proveedor para el mismo fármaco, que consiste en comparar sus propiedades fisicoquímicas, su desempeño productivo y la calidad del producto terminado. Esto generó la búsqueda de soluciones viables, considerando los recursos disponibles, que dieran mayor respaldo a los estudios ejecutados por el Laboratorio de Desarrollo Galénico en la homologación de principios activos utilizados específicamente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas. Dicha búsqueda implicó definir las pruebas y análisis que permitieran caracterizar adecuadamente los principios activos a homologar, considerando los atributos que tienen impacto sobre su desempeño en la línea productiva y sobre las especificaciones de calidad del producto terminado. Además, se estableció la fabricación de lotes piloto que permitieran observar el comportamiento de los principios activos durante el proceso fabril, verificar analíticamente el cumplimiento de las especificaciones de calidad del medicamento fabricado y disponer de muestras para la realización de estudios de estabilidad. Como resultado del trabajo realizado, se desarrolló una propuesta de procedimiento operativo estándar de homologación de principios activos utilizados en formas farmacéuticas sólidas, dirigido al personal del Laboratorio de Desarrollo Galénico, con el objetivo de normalizar el conjunto de acciones que deben ejecutarse para realizar un estudio comparativo entre dos alternativas de distinto proveedor para el mismo principio activo, que permita decidir de forma argumentada si su intercambiabilidad es viable o no desde el punto de vista galénico y fabril

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El trabajo realizado en el departamento de Investigación y Desarrollo de Laboratorios Andrómaco S.A. consistió en la reformulación de un producto multivitamínico con hierro indicado para mujeres embarazadas y lactantes. La presentación de este producto consiste en cápsulas duras, que son fabricadas por un laboratorio externo. Se decidió fabricar el producto en la planta productiva del laboratorio, para lo cual se requiere solicitar un nuevo registro al ISP. Además, se optó por cambiar la forma farmacéutica a comprimidos recubiertos. Se investigaron los principios activos y excipientes más adecuados para el proceso de compresión directa, con el fin de lograr una formulación estable, ya que las vitaminas son un grupo terapéutico que presenta problemas de estabilidad. Se realizaron varios ensayos de formulaciones hasta obtener la fórmula que cumpliera con todos los requisitos físicos y químicos necesarios, y además que cumpliera con la aprobación del Departamento de Marketing respecto a las características organolépticas del producto. Se fabricaron los lotes piloto para estabilidad acelerada y a tiempo real a diferentes temperaturas y humedades relativas (25 ± 2°C/ 60 ± 5% H.R., 30 ± 2°C/ 65 ± 5% H.R. y 40 ± 2°C/ 75 ± 5% H.R.). Se analizaron los resultados de la estabilidad a tiempo cero (T0)

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El presente trabajo consiste en la aplicación de los protocolos de cualificación de equipos involucrados en la producción de formas farmacéuticas; el cual corresponde a la unidad de práctica prolongada para optar al título de Químico Farmacéutico, el que fue realizado en el laboratorio farmacéutico Instituto Sanitas S.A. durante un periodo de seis meses en el departamento de Aseguramiento de la Calidad. Este proceso de cualificación se realizó en base al sistema de gestión de calidad del Laboratorio Sanitas; el cual está elaborado de acuerdo a los requerimientos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los equipos en los cuales se trabajó en este período fueron los siguientes:  Granulador rotatorio CroMill.  Blistera Bli – Pack 170.  Estuchadora CAM AV 2000. De los cuales se detalla la Cualificación de Instalación (I.Q.), la Cualificación de Operación (O.Q.) y la Cualificación de Desempeño (P.Q.). Plan de trabajo: Inicialmente se recopiló toda la información disponible de cada equipo a cualificar entregada por el fabricante y por el mismo laboratorio. Además se diseñaron ensayos para probar el cumplimiento del buen funcionamiento de los equipos. Una vez obtenida la información necesaria se redactaron los protocolos requeridos según la “Guía de Protocolos de Validación de Equipos que intervienen en procesos no estériles” de la Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria y se aplicaron los ensayos diseñados para finalmente analizar los resultados, redactar los informes correspondientes de los equipos y dictaminar si aprueban o no la cualificación. Resultados: Cualificación I.Q. y O.Q.: Posterior a los procesos realizados sobre los equipos ya mencionados podemos decir que éstos aprobaron sus respectivos estudios sin problemas. Cualificación P.Q.: Granulador; la granulometría del polvo tratado en la batería de tamices fue aprobada para la luz de malla analizada. Blistera; los test de hermeticidad realizados fueron aprobados, el porcentaje de filtración fue en promedio 2.2%, la impresión de la información en el blister fue correcta en el 100% de los casos al igual que la correcta formación de los alvéolos. Estuchadora; la estuchadora consiguió resultados muy favorables respecto a su desempeño, no se encontraron fallas de ningún tipo en los estuches al final del ciclo productivo. Conclusión: Posterior a este periodo se logró desarrollar y aprobar los protocolos de cualificación (I.Q., O.Q., P.Q.) para los equipos anteriormente mencionados

Los aromas se definen como productos no destinados al consumo como tales, que se añaden a los alimentos o a ciertos medicamentos para darles un olor o un sabor, o para enmascarar y/o modificar su olor o sabor. Debido a la naturaleza volátil de los aromas se suele recurrir a técnicas de encapsulación para reducir su evaporación y mejorar su vida media, así como también controlar su liberación. Esta última es una de las principales líneas de investigación que se está llevando a cabo en el sector de los aromas. Las técnicas de extrusión y lecho fluido son de uso común en la industria farmacéutica y su aplicación en la preparación de ingredientes alimentarios es de elevado interés competitivo para la industria alimentaria, debido a que permiten la obtención de formas multiparticulares de administración oral de liberación controlada. En concreto, la técnica de extrusión-esferonización permite la elaboración de pellets matriciales, de los cuales se han reportado varias ventajas en el campo farmacéutico y que podrían aplicarse en el campo de los aromas. Los pellets son formas multiparticulares libres de flujo con una distribución de partícula que típicamente varía entre 0,5-1,5 mm, cuya ventaja principal es que permiten controlar la velocidad de liberación de la sustancia vehiculizada, a través de dos formas diferentes: a) recubriendo los pellets con una película de un material que retenga al activo en su interior, retrasando así la liberación; y b) modificando el interior de los pellets mediante la adición de sustancias que influyan en su comportamiento. El objetivo de la presente tesis es efectuar el desarrollo de sistemas de vehiculización para aromas basados en tecnologías mixtas de extrusión y lecho fluido, con el fin de controlar temporalmente la liberación de los mismos, de manera que se pueda lograr modificar la percepción sensorial del consumidor. Para llevar a cabo este fin se investiga, por una parte, la vehiculización de aromas tanto simples (mentol y benzaldehído) como complejos (aroma de fresa y aroma de hierbabuena) en pellets matriciales que presentan una matriz compuesta por celulosa microcristalina como agente diluyente e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como agente aglutinante; y por otra parte, el efecto de otras sustancias modificadoras de la liberación en dicha matriz, tales como etilcelulosa, almidón pregelatinizado y HMPC de diferentes viscosidades (E6, K4M, K100M). Paralelamente, se estudia el recubrimiento pelicular de los pellets obtenidos mediante lecho fluido en condiciones óptimas de preservación de los aromas que vehiculizan. Asimismo, se estudia estrategias de microencapsulación para mejorar la estabilidad de los aromas líquidos previo proceso de extrusión. A partir de los resultados obtenidos se eligen las mejores formulaciones para caracterizarlas mediante la metodología SeDeM; analizarlas mediante cromatografía de gases con un método analítico validado; aplicarlas en goma de mascar y evaluarlas a nivel sensorial para determinar la percepción sensorial provocada en el consumidor. Los resultados demuestran que es posible obtener una plataforma de formulaciones de composición sencilla y versátil, que permiten vehiculizar aromas tanto simples como complejos, tanto sólidos como líquidos, con una carga hasta 50 % p/p con respecto a peso seco para los aromas sólidos y hasta 30 % p/p con respecto a peso seco para los aromas líquidos. Así mismo, el recubrimiento pelicular permite controlar temporalmente la liberación del aroma vehiculizado. La presente investigación desarrollada ha dado lugar a una patente registrada en la Oficina Española de Patentes y Marcas.
Flavours are defined as products not intended for consumption as such, which are added to foods or certain medicines to give them an odour or flavour, or to mask and/or modify their odour or flavour. Due to the volatile nature of flavours, encapsulation techniques are often used to reduce their evaporation and improve their half-life, as well as to control their release. Extrusion and fluid bed techniques are commonly used in the pharmaceutical industry and their application in the preparation of food ingredients is of highly competitive interest for the food industry, since they allow obtaining multi-particulate forms of oral administration of controlled release. Specifically, the extrusion-spheronisation technique allows the production of matrix pellets, whose several advantages have been reported in the pharmaceutical field, that could be applied in the field of flavours. The main advantage of pellets is allowing to control the release rate of the vehiculised substance in two different ways: a) coating the pellets with a film of a material that retains the active ingredient inside of them, thus delaying the release rate; and b) modifying the interior of the pellets by adding substances that influence their behaviour. The objective of this thesis is to perform the development of vehiculisation systems for flavours, based on mixed extrusion and fluid bed technologies, in order to temporarily control release, so that the sensory perception of the consumer can be modified. In order to accomplish this aim, on one hand, the vehiculisation of both simple (menthol and benzaldehyde) and complex flavours (strawberry flavour and peppermint flavour) is investigated in matrix pellets that present a matrix composed of microcrystalline cellulose, as a diluent agent, and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), as a binding agent; on another hand, the effect of other release modifying substances on the matrix is evaluated, such as ethylcellulose, pregelatinized starch and HMPC of different viscosities (E6, K4M, K100M). At the same time, the film coating of the pellets by fluid bed technique under optimal conditions of preservation of the flavours they vehiculise, is studied. Moreover, microencapsulation strategies are studied to improve the stability of liquid flavours before the extrusion process. The best formulations of the aforementioned studies are characterised using the SeDeM methodology, analysed by gas chromatography with a validated analytical method, applied in chewing gum and evaluated at the sensory level to determine the sensory perception caused in the consumer. The research has led to a patent registered at the Spanish Patent and Trademark Office.

El objetivo del presente trabajo fue la calificación del equipo empleado en los procesos de secado del granulado de formas farmacéuticas sólidas, donde se dan operaciones de transferencia de calor y masa. La calificación consistió en la realización del protocolo de calificación de instalación operación y desempeño para la estufa de secado de lecho estático. En referencia a la calificación de instalación, se verificó la documentación de la instalación de los distintos componentes del equipo, así como del sistema eléctrico. Para la calificación de operación, se verificó el funcionamiento de los diferentes dispositivos, la documentación de los procedimientos de operación, mantenimiento, la verificación de alarmas, y el desarrollo de pruebas para la comprobación de su funcionamiento. Respecto a la calificación de desempeño, se diseñó una metodología para la evaluación de las variables de control del equipo, mediante la evaluación de la distribución de calor en la estufa con carga y la determinación del porcentaje de humedad del granulado. De acuerdo a la información obtenida, en el protocolo de calificación, se elaboró un reporte final de calificación del equipo, concluyendo que la estufa de secado de lecho estático está calificada.
Tesis

La pioglitazona (PGZ) es un agonista del peroxisoma proliferador activado del receptor gamma (PPARγ) receptor, pertenece a la clase de las tiazolidindionas y es usado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Muchos estudios han reportado el uso de este fármaco con diferentes funciones, tales como: antiinflamatoria, antiangiogénica, antifibrótica, antitumoral y neuroprotectora. Además, este fármaco ha sido investigado debido a su capacidad de reducir la respuesta inflamatoria por diferentes mecanismos. Con el fin de obtener formulaciones apropiadas de PGZ que mejoren su liberación, esta tesis tuvo como principal objetivo el desarrollo y la caracterización de formas de dosificación de PGZ (nanopartículas (NPs) poliméricas de PLGA-PEG y formulaciones líquidas) capaces de reducir la inflamación asociada con enfermedades dérmicas (rosácea), oculares (uveítis) y neurodegenerativas (Alzheimer). Estos sistemas fueron optimizados y caracterizados fisicoquímicamente, analizando las interacciones fármaco-vehículo por métodos espectroscópicos y térmicos. Estudios de estabilidades fueron llevados a cabo durante 3 meses. Se estudió también la liberación in vitro, la permeación ex vivo en diferentes membranas biológicas, la tolerancia y la distribución del fármaco en los diferentes tejidos. Asimismo, estudios de toxicidad se realizaron en líneas celulares de queratinocitos (HaCat), retinoblastoma (Y-79) y células endoteliales del cerebro (hCMEC/D3). Estudios de internalización, transporte y permeabilidad de las NPs-PGZ fueron llevados a cabo en hCMEC/D3. Para finalizar se evaluó también la eficacia terapéutica in vivo de las formulaciones desarrolladas para rosácea, uveítis y Alzheimer. Las NPs-PGZ mostraron un tamaño promedio de partícula menor a 200 nm, una polidispersión aproximada de 0.1, carga superficial de -13.6 mV y una eficiencia de asociación en torno al 92 %. Los estudios de interacción fármaco-vehículo confirmaron que la PGZ fue encapsulada en la matriz polimérica. Las formas farmacéuticas fueron estables 3 meses, con un perfil reológico newtoniano. Los estudios de liberación de las formulaciones mostraron perfiles cinéticos de primer orden e hiperbólico. En los ensayos de permeación en la piel, la solución de PGZ con un promotor fue capaz de penetrar en la piel con altos valores para flujo (Jss), cantidad retenida del fármaco (Qret) y concentraciones predichas en estado de equilibrio estacionario (Css). Además, en los estudios de permeación en las distintas mucosas (bucal, sublingual, nasal e intestinal), dependiendo de la forma farmacéutica y en base a los resultados de Css, ha sido posible predecir que pueden proporcionar un efecto farmacológico sistémico tanto a nivel de la mucosa nasal como de la intestinal. Por otro lado, en el ojo la PGZ a partir de las NPs mostró altas concentraciones permeadas a través de la esclera. Los ensayos de tolerancia in vivo (Draize test) indicaron que la solución de PGZ no producía daño en la piel. Además, las NPs-PGZ no indujeron ninguna irritación a nivel ocular tanto in vivo como in vitro por el (HET CAM test). También las fórmulas fueron testadas mostrando no toxicidad a las concentraciones determinadas en las diferentes líneas celulares. Las NPs fueron capaces de internalizar, atravesar y no alterar la permeabilidad en un modelo in vitro de la barrera hematoencefálica con las células hCMEC/D3. Con respecto a la eficacia terapéutica de las formulaciones: la solución de PGZ disminuyó notablemente los niveles de eritema después de la inducción de la inflamación en las espaldas de los ratones BALB/c en todos los intervalos de tiempos analizados, corroborado por estudios histológicos. En los estudios de eficacia ocular en cerdos, las NPs-PGZ fueron capaces de prevenir la inflamación ocular después de la inducción de la inflamación con araquidonato sódico. Las NPs-PGZ también fueron testadas (in vivo) en un modelo de ratón transgénico con la enfermedad del Alzheimer y los resultados mostraron que las NPs fueron capaces de reducir el déficit de memoria cuando se comparan con el vehículo. Además, mostró clara tendencia a reducir las placas de la proteína beta amiloide. En resumen, las formulaciones de PGZ desarrolladas podrían constituir en un futuro, después de ensayos clínicos, una nueva indicación terapéutica para este fármaco.

El objetivo del presente trabajo se basa en el desarrollo de una formulación con un principio activo muy potente, pero de limitado uso en la praxis clínica habitual debido a sus graves efectos secundarios. Se ha escogido como fármaco la indometacina con indicación en las afecciones reumáticas y artrosis, con la finalidad de intentar modificar las características de biodisponibilidad y conseguir una acción modificada tras la administración de un inyectable intraarticular. Esta mejora se pretende abordar a través de la administración de un inyectable de liberación modificada que contenga la indometacina en forma de nanoesferas biodegradables. Para ello se han fijado 5 objetivos concretos: 1- Investigación y puesta a punto de dos métodos de nanoencapsulación de indometacina. 2- Nanoencapsulación de la indometacina. 3- Optimización del método de nanoencapsulación: aplicación de un proceso de fabricación verde. 4- Caracterización de las nanoesferas, incluyendo la aplicación de técnicas instrumentales de alta resolución ampliamente difundidas en el campo de la caracterización de materiales y de novedosa aplicación en tecnología farmacéutica. 5- Formulación de un inyectable liofilizado.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico
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El sistema de dispensación de medicamentos en dosis unitaria (SDMDU) es el que presenta mayores ventajas, en relación a los sistemas tradicionales de distribución de medicamentos. A raíz de esto, y a la presencia del equipo adecuado, además de antecedentes que demuestran contaminación en el uso de medicamentos líquidos de administración oral, es que en el Hospital El Carmen toma gran importancia la implementación de un servicio de dosis unitaria para estos medicamentos. Se logró utilizar y conocer el funcionamiento del equipo de reenvasado. Se seleccionaron medicamentos para reenvasar mediante un estudio de consumo y encuestas al personal clínico. Se evaluó la estabilidad de los medicamentos en los nuevos envases, y posteriormente, se elaboró un circuito de trabajo documentado en un procedimiento operacional estándar. Con la información recopilada, se seleccionaron tres medicamentos para ser reenvasados; Paracetamol, Ibuprofeno y prednisona, cuyos análisis demostraron ser estables, debido a esto, se decidió asignarles una fecha de validez de seis meses a partir de la fecha de reenvasado, siempre que ésta no supere la fecha de caducidad informada por el fabricante. Finalmente, los análisis de estabilidad otorgan garantía de calidad en la nueva presentación con el fin de asegurar una dispensación segura y eficaz

INTRODUCCIÓ: Aquesta tesi doctoral està inclosa dins del Pla de Doctorats Industrials de la Generalitat de Catalunya i s’ha realitzat conjuntament entre la Universitat de Barcelona i una empresa veterinària privada: Laboratoris Hipra, S.A. OBJECTIUS: L’objectiu principal d’aquesta tesi ha estat obtenir emulsions estables, amb poder adjuvant i compatibles amb antígens per a la formulació de vacunes veterinàries. MATERIALS I MÈTODES: Com que les emulsions són composicions afectades per múltiples factors, tots els experiments s’han plantejat mitjançant la metodologia del disseny d’experiments. RESULTATS I DISCUSSIÓ: En la formulació d’emulsions o/w, l’objectiu ha estat trobar un substitut de l’Espessant A per evitar diferències de viscositat en l’emulsió resultant causades per la naturalesa de l’espessant en funció del lot utilitzat. S’ha començat substituint l’Espessant A per espessants sintètics sense modificar cap més factor de la formulació de partida, però no ha resultat ser un bon mètode per mantenir l’estabilitat de les emulsions formulades. Seguidament, amb l’assaig de diversos factors alhora, s’han aconseguit les primeres emulsions estables sense Espessant A. A partir d’una d’aquestes emulsions, la qual està composta pels espessants Espessant B i Espessant C, s’han plantejat diversos dissenys per buscar més alternatives d’espessants. Per una banda, s’han buscat més espessants principals per substituir el Espessant B i tenir més alternatives possibles de l’Espessant A. I per altra banda, com que la Espessant C és un espessant d’origen natural i, igual que l’Espessant A, proporciona diferències de viscositat segons el lot utilitzat, també se li han buscat substituts. Així doncs, s’ha aconseguit substituir la Espessant C per Espessant F i el Espessant D' ha resultat ser un bon espessant principal, mantenint en els dos casos l’estabilitat de les emulsions. A partir de tots els resultats d’estabilitat i viscositat obtinguts i de les preferències de l’empresa sobre els components de la formulació, s’ha obtingut una formulació definitiva composta per Espessant D', Espessant F i amb menys concentració de tensioactius i fase antigènica que la formulació de partida. Un cop optimitzades les concentracions dels espessants, s’ha fet un estudi amb diferents lots dels espessants que ha demostrat diferències significatives en la viscositat de l’emulsió en funció del lot de Espessant F utilitzat. S’ha vist que el motiu d’aquestes diferències és que el Espessant F necessita ser sotmès a un procés d’activació prèviament a la formulació per poder actuar correctament. Després de repetir l’optimització amb el Espessant F activat i d’adequar el procés de formulació a nivell de producció industrial, s’ha confirmat que la formulació és robusta i no pateix diferències significatives en funció dels lots utilitzats. Per acabar, s’ha elaborat un estudi d’estabilitat durant 12 mesos que ha corroborat la possible substitució de la formulació de partida per la formulació dissenyada. En la formulació d’emulsions w/o, l’objectiu ha estat substituir una fase oliosa de composició no coneguda per una fase de composició coneguda i senzilla de formular. S’han plantejat nombrosos dissenys per arribar a tenir una emulsió de signe w/o, estable i d’aspecte fluid. El problema ha estat aconseguir el signe d’emulsió desitjat, cosa que s’ha aconseguit disminuint la concentració del tensioactiu hidròfil de les formulacions. Un cop aconseguides algunes emulsions w/o estables, aquestes no han estat robustes ja que la seva repetició no ha donat els mateixos resultats o no s’han pogut formular amb PBS, fet necessari perquè una emulsió sigui compatible també amb antígens. Finalment, s’ha aconseguit una emulsió de signe w/o, aspecte fluid i estable composta per Oli K, Tensioactiu X, Tensioactiu S’ i Estabilitzant M. S’ha elaborat un estudi d’estabilitat durant 6 mesos que ha corroborat la possible substitució de la formulació de partida per la formulació dissenyada. CONCLUSIONS: S’han obtingut dues formulacions noves en forma d’emulsió per a l’administració de vacunes per via parenteral d’ús veterinari que són repetibles, robustes, compatibles amb antígens i estables durant el període d’estabilitat assajat.
INTRODUCTION: This thesis is the result of a collaboration between Universitat de Barcelona and a private company called Laboratoris Hipra, S.A. Veterinary companies suffer serious economic losses because of diseases such as swine fever. In order to prevent and treat them, veterinary industry makes use of vaccines, for example, in emulsion form. The development of emulsions is not an easy task because emulsions may present stability problems and incompatibility with the antigens selected therefor. AIM: To obtain stable and robust emulsions, which are compatible with the selected antigens. On the one hand, the first specific aim is to replace the natural thickener thickener A present in a commercial o/w emulsion, to avoid viscosity variability depending on thickener batches. On the other hand, the second specific aim is to replace the oil phase present in a commercial w/o vaccine of an unknown composition by a new oil phase. EXPERIMENTAL METHODS: Since emulsions are multifactorial systems, all the trials were planned using experimental design methodology. RESULTS AND DISCUSSION: Regarding the o/w emulsion aim, the substitution of Thickener A by other thickeners was unsuccessfully tested. After many different tests, a stable emulsion comprising Thickener D' and Thickener F as thickeners was obtained. However, this formulation presented variability depending on the batch of Espessant F. This problem was solved by a previous activation of Thickener F. Finally, the definitive formulation with activated Thickener F passed correctly the toxicity test and stability test up to 12 months. Secondly, to develop a w/o emulsion with low viscosity and stable more than 24 hours was a though process. But finally, as a result of many trials combining different oils and surfactants, a formulation comprising ethyl oleate, Span® 80 and Kolliphor® ELP showed positive results regarding stability and viscosity up to 6 months. CONCLUSIONS: Two new emulsions were developed suitable to replace commercial vaccines keeping substantially their initial features such as viscosity, stability and toxicity.

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia and one of the most important health-care problems in the world, due to its high prevalence and unaffordable personal and economic impact. Moreover, current commercialised treatments are only symptomatic, but are not capable of preventing, curing or even delaying the disease progression. Because AD arises from a complex network of pathological events, such as dysfunction in neurotransmitter systems (mainly cholinergic and glutamatergic), β-amyloid and tau proteins disorders, oxidative stress or neuroinflammation, amongst others, the traditional medicinal chemistry paradigm of “one molecule-one target” is increasingly regarded as clearly ineffective. On the contrary, it becomes evident that a more comprehensive, complex pharmacological approach is needed to tackle AD. As a consequence, the use of multitarget directed ligands, where one single molecule is able to interact simultaneously with multiple targets of the pathological network, is emerging as a promising and more realistic way to confront this disease. In this context, the purpose of the present Thesis was the design, synthesis and biological evaluation of three novel families of compounds, endowed with multitarget biological profile, in order to find novel treatments for AD: 1) firstly, a new series of compounds designed by substitution of the rhein subunit of a rhein–huprine hybrid lead, previously developed in our group, by more simplified scaffolds, with the aim of finding optimized hybrids with reduced lipophilicity and better drug-like properties, while maintaining favourable activities against cholinesterases, BACE1, β- amyloid and tau aggregation, and antioxidant properties; 2) secondly, a novel family of huprine- derived hybrids, designed to perform a dual binding site interaction within BACE1 through the linkage of a huprine moiety to new scaffolds, selected by their predicted binding affinities towards a secondary transient pocket in BACE1, which were expected to combine cholinesterases and BACE1 inhibitory activities, as well as activity against β-amyloid and tau aggregation, and antioxidant properties; 3) finally, a family of huprine–TPPU and tacrine–TPPU hybrids, which were designed to be dual inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) and soluble epoxide hydrolase (sEH). The blood–brain barrier permeability was also assessed for all these compounds, as it is a crucial factor for drugs acting in the central nervous system, while other important physicochemical and pharmacokinetic parameters, such as solubility and microsomal stability were determined for the latter series of compounds. Also, the toxicity of some compounds was evaluated. Finally, using the same assay that was employed for the determination of the β-amyloid and tau antiaggregating activity of the first two families and other compounds synthesised by our group, we demonstrated that a single compound can be able of inhibiting the aggregation of different types of amyloid-prone proteins, with these results supporting the notion that common mechanisms exist for the aggregation of different amyloidogenic proteins and that a generic treatment of conformational diseases is possible.

La recolección de los datos se realizo en 191 pacientes que recibían nutrición enteral de la unidad de soporte nutricional del Hospital Edgardo Rebagliati Martins durante Junio-Agosto del 2003. En este período se observó que el 28.80% de estos pacientes recibieron Osmolite HN (NET) y medicación por sonda nasogástrica. Para el estudio In Vitro de diseño prospectivo y experimental se seleccionaron 15 medicamentos de acuerdo a la frecuencia de administración y al potencial riesgo farmacológico. Se observó para cada parámetro, la relación lineal entre las variables al adicionar NET a las suspensiones. Se evidenció un incremento en el valor de la viscosidad para el caso de la suspensión de Ciprofloxacino de 21 y 26.1 cps debido a la formación de gránulos densos en presencia del NET. La osmolalidad mostró la relación lineal entre la suspensión con la adición del NET (F=8.15, µ:0.05) a los 12, 36 y 60 minutos de infusión; no alcanzando valores máximos de 200mOsm/Kg, obteniéndose como máximo valor el de la Ranitidina con 186mOsm/Kg a los 60 minutos. Se evidenció que la adición del NET a la suspensión del Omeprazol disminuyó su acidez de 5.89 a 6.83, para el caso de la suspensión de Fenitoína el cual en presencia del NET y el aspirado gástrico se observo una disminución de su alcalinidad de 10.07 a 7.92 (µ:0.05). El valor medio de los valores de velocidad de caída para las suspensiones fue de 6”28 y con la adición del NET de 12”01 (µ:0.05), evidenciándose la ||obstrucción de la sonda para el caso de la suspensión de Ranitidina. La adsorción de Fenitoína de las proteínas del NET mostró que el mayor grado de unión se produjo a la 1:30 h (91.33%) y 3:00 h (89.10%); siendo 68.62% Fenitoína recuperada durante las 4 horas de infusión (µ:0.05). De acuerdo al estudio realizado se concluye que no todas las formas farmacéuticas pueden administrase con el nutriente enteral total por sonda nasogástrica por los cambios fisicoquímicos que la trituración genera.
The collection of the data was made in 191 patients that received nutrition enteral of the unit of supports nutritional of Hospital Edgardo Rebagliati Martins during June-August of the 2003. In this period we were observed that 28.80% of these patients received Osmolite HN and medication for nasogastric tube. For the study In Vitro of prospective and experimental design, 15 medications were selected according to the administration frequency and to the potential pharmacological risk. We were observed for each parameter, that lineal relationship among the variables when adding NET to the suspensions. The increment was evidenced in the value of the viscosity for the case of the suspension of Ciprofloxacino from 21 to 26.1 cps due to the formation of dense granules in presence of the NET. The osmolalidad showed the lineal relationship among the suspension with the addition of the NET (F=8.15, µ:0.05) to the 12, 36 and 60 minutes of infusion; not reaching maximum values of 200mOsm/Kg, obtaining the maximum value the Ranitidina with 186mOsm/Kg to the 60 minutes. We were evidenced with the addition of the NET to the suspension of the Omeprazol diminished its acidity from 5.89 to 6.83, for the case of the suspension of Fenitoina which in presence of the NET and aspired gastric observed a decrease of its alkalinity from 10.07 to 7.92 (µ:0.05). been evidenced the obstruction of the tube in the case of the suspension of Ranitidina. The adsorption of Fenitoína of the proteins of the NET evidenced that the biggest grade of union at the 1:30 h (91.33%) and 3:00 h (89.10%); being 68.62% Fenitoína recovered during the 4 hours of infusion (µ:0.05). According to the carried out study we concluded that not all the pharmaceutical forms can administers with the nutritious total enteral for nasogastric tube for the physiochemical changes that its trituration generates.
Tesis

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico
No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas
En el siguiente informe se desarrolló la validación e implementación de una metodología para el análisis microbiológico de un producto líquido, preservado con parabenos, elaborado en laboratorio MINTLAB Co. S.A. Basándose en las técnicas de análisis propuestas por la United States Pharmacopeia (USP 36). Para el desarrollo de la presente validación secundaria, se procedió a trabajar con un producto farmacéutico líquido; Ibuprofeno suspensión oral 5 mg/100 mL, preservado con metilparabeno; uno de los agentes utilizados en formulaciones. Para el desarrollo de éste trabajo se utilizaron microorganismos estándares sugeridos por la USP 36; para los ensayos cuantitativos se trabajó con: Escherichia coli, Salmonella tiphymurium, Staphylococcus aureus, Pseudomona aeruginosa, Bacillus subtillis. Candida albicans y Aspergillus brasilensis Para los ensayos de ausencia/presencia (cualitativos), se utilizaron: Escherichia coli, y Salmonella tiphymurium Previo al desarrollo de la validación, se realizó un test de promoción de crecimiento, esto con el fin de comprobar, la aptitud e idoneidad de los medios de cultivos, utilizados. Los resultados obtenidos estuvieron conforme a los esperados basándose en la teoría y con la metodología seguida de la USP 36, logrando el cumplimiento de los criterios establecidos por la USP 36. Es decir, se obtuvieron porcentajes de recuperación mayores al 70%, además de coeficiente de variación entre los grupos de ensayo menores al 15%. Confiriendo así la aprobación de la validación de la técnica de análisis microbiológico para el control de calidad de un producto líquido preservado con metilparabeno

El propòsit del present treball, és l’estudi de l’ús dels biopolímers alginat i chitosan per a la formulació d’hidrogels basats en xarxes polimèriques i xarxes polimèriques interpenetrants com a matrius per a la microencapsulació de lisinat d’ibuprofè amb l’objecte de modular les propietats d’alliberament del fàrmac en funció d’estímuls externs com el pH. S’ha caracteritzat i optimitzat el mètode de preparació, les matrius obtingudes i els paràmetres que regeixen l’alliberament del lisinat d’ibuprofè tant pel que fa al lloc selectiu (intestí) evitant l’alliberament gàstric així com altres funcions de la microencapsulació que poden resultar útils, com l’emmascarament del seu sabor o la millora de l’estabilitat. Els resultats mostren de manera clara la capacitat dels hidrogels d’alginat entrecreuats amb calci per retenir el lisinat d’ibuprofè de forma efectiva, protegir-lo durant el trànsit gàstric i propiciar el seu alliberament a pH intestinal. L’estabilització de les matrius amb un policatió com el chitosan inicialment no semblava aportar millores significatives a les característiques ni d’inflament de les matrius, ni d’alliberament, no obstant, amb la modificació i optimització del mètode de preparació s’han obtingut matrius en forma de granes molt resistents al medi intestinal que alliberen el fàrmac de forma lenta i amb potencial utilitat per a l’obtenció de formes farmacèutiques destinades a l’alliberament colònic del lisinat d’ibuprofè i possible aplicació per la prevenció de determinades tipologies de càncer de colon. Els resultats permeten evidenciar no només les interaccions entre els biopolímers alginat i chitosan i la seva influència en funció de les seves proporcions a les propietats d’inflament de les matrius i els perfils d’alliberament del lisinat d’ibuprofè, sinó també com el propi lisinat d’ibuprofè interacciona amb els biopolímers esdevenint part estructural de les matrius i un element més de modulació de les seves propietats convertint-se en un element funcional dins la pròpia formulació a més del seu paper com a principi actiu. S’ha demostrat la idoneïtat dels biopolímers per a l’encapsulació del lisinat d’ibuprofè en granes d’alginat i granes mixtes d’alginat i chitosan d’alliberament modificat i sensibles al pH del medi.
The purpose of the present work is to study the use of alginate and chitosan biopolymers for the formulation of hydrogels based on polymeric networks and interpenetrating polymeric networks as matrices for the microencapsulation of ibuprofen lysinate with the object to modulate the drug-releasing properties based on external stimuli such as pH. The preparation method, the matrices obtained and the parameters that affect the release of ibuprofen lysinate have been characterized and optimized both in terms of selective site (intestine) avoiding gastric release, as well as other functions of the microencapsulation where could be useful, such as flavour masking or stability improvement. The results clearly show the ability of alginate-calcium cross-linked hydrogels for an effective retention of ibuprofen lysinate, protecting it across the gastric transit and promoting the release at intestinal pH. The stabilisation with a polycation such as chitosan initially did not seem to significantly contribute to the swelling or release characteristics of the matrixes, however, with the modification and optimisation of the method of preparation, matrixes in form of beads highly resistant to the intestinal media have been obtained. The obtained matrixes release the drug in a slow way and with potential utility for obtaining pharmaceutical dosage forms destined to colonic release of Ibuprofen lysinate and possible application in the prevention of determinate colorectal cancer typologies. The results make evident not only the interaction between the biopolymers alginate and chitosan and the influence of their different proportion on the swelling properties of the matrixes and the release profiles of ibuprofen lysinate, but also how the same ibuprofen lysinate interacts with the biopolymers becoming structural part of the matrixes and one additional element for the modulation of their properties actuating as a functional ingredient in the formulation beyond their role as active substance. The suitability of biopolymers for the encapsulation of ibuprofen lysinate in alginate and mixed alginate-chitosan beads of modified release and pH sensitive has been demonstrated.

Unidad de Práctica Prolongada para optar al título de Químico Farmacéutico
En el siguiente informe se detalla el proceso de validación prospectivo de una metodología de análisis no farmacopeica de identificación y valoración por medio de la técnica de cromatografía liquida de alta eficiencia (HPLC) de un principio activo en una forma farmacéutica oral, sólida y de liberación inmediata fabricada por Laboratorio Synthon Chile ltda. Con el fin del cumplimiento de las normas GMP y exigencias de las diferentes instituciones sanitarias nacionales e internacionales (ISP, FDA, EMA, OMS), para el proceso de validación se generó un protocolo en el cual se detallaron los diferentes parámetros de desempeño a ser estudiados de acuerdo al propósito de la metodología y siguiendo las recomendaciones y los criterios de aceptación establecidos en diferentes guías (FDA, OMS, ICH). Los resultados obtenidos fueron presentados en un reporte de validación en acuerdo con las exigencias GMP. Estos resultados demostraron el cumplimiento con los criterios de aceptación y por lo tanto demostraron que la metodología empleada cumplió con el propósito para el cual está destinada y por consecuencia se encuentra formalmente validada.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico
No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas
Durante la práctica se realizó la validación prospectiva del proceso de fabricación y envasado primario de un producto natural, en forma farmacéutica de comprimidos recubiertos, a través del control y análisis estadístico de los parámetros y atributos críticos de cada una de las etapas críticas del proceso de fabricación. Se comenzó con la verificación del estado de calificación aplicable a todos los equipos productivos a emplear durante el proceso, y la ejecución de calificación de los que lo requieran, asegurando así, previo a la fabricación del producto, que todos los equipos de manufactura han sido instalados y operan de acuerdo a sus especificaciones de fabricante, como así también cumplen las necesidades del laboratorio, del proceso de fabricación mismo, y de las Buenas Prácticas de Manufactura vigentes. Luego se procedió a definir las etapas críticas del proceso, los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos de proceso, mediante una evaluación del impacto que influirá sobre la calidad final del producto terminado. Posteriormente, habiendo determinado etapas, parámetros y atributos, se procedió a definir las pruebas a realizar, junto con sus criterios de aceptación. Todo esto con el objeto de determinar el estado de control y reproducibilidad del proceso de fabricación, de acuerdo a los requerimientos de la normativa legal, y las Buenas Prácticas de Manufactura vigentes. Cada una de estas pruebas quedará estipulada en el Protocolo de Validación de Proceso, documento que debe ser aprobado por el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP), y que servirá como guía para todas las actividades en las que consistirá la validación de proceso

Unidad de Práctica Prolongada para optar al título de Químico Farmacéutico
El presente trabajo detalla la validación concurrente del proceso de fabricación y envasado primario de un producto antihipertensivo en comprimidos de uso oral de liberación convencional. Como metodología de trabajo se realizó en una etapa inicial la evaluación retrospectiva de lotes de fabricación del producto e identificación de los atributos críticos, junto con un análisis de riesgo de las diferentes etapas de manufactura, para detectar los parámetros críticos del proceso. Con esta información, se procedió a modificar las órdenes o "máster" de fabricación y envasado primario, y se redactó el correspondiente protocolo de validación de proceso, de acuerdo al plan maestro de validación de Laboratorios Maver S.A. En una segunda etapa, se ejecutó la validación concurrente del proceso, utilizando 3 lotes consecutivos, en los cuales se logró controlar los parámetros críticos del proceso, y así disminuir la probabilidad de variabilidad en los atributos del producto. Siguiendo un plan de muestreo y análisis previamente definido, se determinó el cumplimiento o no conformidad de cada una de las pruebas y sus criterios de aceptación pre-definidos en el protocolo. Estos resultados fueron reportados en el informe de validación junto con el detalle de cada uno de los test ejecutados, sus correspondientes registros y en el caso de presentar no conformidades, cuáles fueron las medidas de corrección y las pruebas para asegurar un proceso validado

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico
Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento
El trabajo de práctica realizado en el Departamento de Desarrollo Galénico y Tecnología perteneciente al Laboratorio Rider-Synthon, tuvo por objetivo la elaboración de comprimidos de quetiapina fumarato de liberación sostenida en dosis de 50mg y 300mg, los cuales tuvieran un perfil de disolución similar al producto innovador Seroquel® XR de Laboratorios AztraZeneca S.A. en sus respectivas dosis, ampliando las alternativas disponibles en el mercado chileno para los pacientes que lo requieran. La metodología se dividió en: 1) Pre-formulación consistente en el estudio bibliográfico que incluyera las características del producto de referencia, especificando métodos, fórmulas y parámetros a utilizar durante la formulación; 2) Realización de ensayos de formulación para definir una matriz idónea para otorgar la liberación sostenida del principio activo en la forma farmacéutica desarrollada, evaluando la viscosidad y pesos moleculares de los excipientes utilizados como matriz de liberación sostenida; 3) Análisis de los perfiles de disolución, comparándolos con la referencia a través del Factor de Similitud (f2). Los resultados obtenidos indican que el peso molecular y la viscosidad del excipiente formador de matriz son influyentes en la liberación del activo. En el caso de POLYOX® NK60 no muestra buenos resultados a diferencia de POLYOX® WSR301, el cual finalmente corresponde a la matriz más adecuada para formular los comprimidos de quetiapina fumarato de liberación sostenida, obteniendo así perfiles de disolución con un factor de similitud ≥50% en los ensayos de formulación dando paso a la fórmula final, la cual es sometida a estudios de estabilidad (EE). Estos tienen resultados aceptados específicamente en su valoración, la cual correspondió a 50±10% de la cantidad declarada, junto a perfiles de disolución con un factor de similitud f2 ≥50%

Tesis para optar al grado de Magíster en Ciencias Farmacéuticas y Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico
Eltrombopag es un fármaco agonista del receptor de la trombopoyetina indicado para el tratamiento de la púrpura trombocitopenia inmune, trombocitopenia en pacientes adultos con virus hepatitis C crónica y anemia aplástica severa adquirida. Así, pertenece a los denominados “fármacos huérfanos”, los cuales son productos medicinales que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades que son muy serias y raras. La patente del medicamento innovador describe que “una tableta farmacéutica comprende Eltrombopag bis (etanolamina) donde la tableta es manufacturada usando diluyentes que sean sustancias libres de metales de coordinación y/o azúcares reductores”. De esta forma, el objetivo de este trabajo es desarrollar estrategias que logren evadir la patente, utilizando azúcares reductores y metales de coordinación en la formulación. Además se incluye la restricción de “mantenerse fuera del rango de 13-20% en peso de disgregante” y la acotación “se consideran azúcares reductores y/o metales de coordinación, cantidades mayores al 5 % de la formulación” con el objetivo de prevenir un potencial rechazo por parte de las autoridades regulatorias. El uso de lactosas como azúcares reductores es fundamental para anular la patente de formulación del principio activo eltrombopag, ya que la inclusión de estos compuestos con este principio activo produce la reacción de Maillard, afectando la valoración y la estabilidad de éste. Sin embargo, según nuestro estudio de estabilidad, las formulaciones que contenían lactosas fueron estables a 1, 2 y 3 meses, lo que permite concluir que la reacción de Maillard no afecta de forma directa la valoración ni la estabilidad del producto final. El uso de metales de coordinación no es adecuado para la formulación del prototipo, puesto que se comprueba lo mencionado en la patente con anterioridad: el principio activo forma un complejo con el metal de coordinación y la valoración del principio activo disminuye. La formulación obtenida a través de compresión directa que utiliza lactosa como diluyente y celulosa microcristalina -en el porcentaje máximo permitido por la patente de formulación- se transformó en una formulación prototipo, razón por la cual se realiza la transferencia de información a Synthon España donde esta formulación es la que actualmente se encuentra en estudios de estabilidad, para posteriormente realizar estudios pilotos
Eltrombopag is a drug TPO-receptor agonist indicated for Chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP), Thrombocytopenia in adult patients with chronic hepatitis C virus (HCV) and Acquired severe aplastic anaemia (SAA). Thus, these belong to the denominated “"orphan drugs", which are medical products used to diagnosticate prevent or treat diseases that are very serious and rare. The patent for the originator medicine describe that " A pharmaceutical tablet comprising eltrombopag bis(monoethanolamine) wherein the tablet is made using a diluent or diluents that are substantially free of coordinating metals and/or that are substantially free of reducing sugars" Thus, , the aim of this work is to develop strategies that manage to evade the patent, using reducing sugars and coordination metals in the formulation. It also includes the restriction of "not using 13-20 wt% of disintegrant" and the limit "are considered reducing sugars and / or coordination metals, amounts greater than 5% of the formulation" with the aim of preventing a potential rejection by the regulatory authorities The use of lactoses as reducing sugars is fundamental to cancel the patent for the formulation of the active ingredient eltrombopag, since the inclusion of these compounds with this active ingredient produces the Maillard reaction, affecting the assessment and stability of it. However, according to our stability study, formulations containing lactose were stable at 1, 2 and 3 months, which allow us to conclude that the Maillard reaction does not directly affect the assessment or stability of the final product. The use of coordination metals is not suitable for the formulation of the prototype, since it is verified what was mentioned by the patent before: the active ingredient forms a complex with the coordination metal and the assessment of the active ingredient decreases. The formulation obtained through direct compression using lactose as diluent and microcrystalline cellulose - in the maximum percentage allowed by the formulation patent - was transformed into a prototype formulation, which is why the transfer of information is made to Synthon España where formulation is the one that is currently in stability studies, to later carry out pilot studies

En el presente trabajo se estudió el efecto cicatrizante del quitosano, obtenido por desacetilación a partir de quitina de los caparazones del cangrejo de la variedad Cancer cetosus “Cangrejo Peludo”, bajo la forma farmacéutica de ungüento a diferentes concentraciones. Para ello se aisló la quitina de los caparazones de cangrejos, se obtuvo el quitosano por desacetilación y se identificó por método espectrofotométrico (IR), solubilidad y determinando el grado de desacetilación mediante titulación potenciométrica y posteriormente se formuló el ungüento. Para la determinación del efecto cicatrizante se utilizó el test de cicatrización descrito por Howes y col, para heridas incisas, en el cual se emplearon 48 ratones albinos hembras de la especie Mus músculos de 1 mes y medio de edad, con un peso dentro del rango de 25 a 33g. Las muestras se administraron cada 12 horas por un periodo de 72 horas, al término del cual se cuantificó la resistencia que ofrecían las heridas tratadas, comparándolas con sus respectivos controles y se realizaron cortes histológicos para observar el grado de evolución histológica del proceso de cicatrización. El quitosano, obtenido por desacetilación a partir de quitina presenta mayor efecto cicatrizante bajo la forma farmacéutica de ungüento al 0,25% (79,28% efecto cicatrizante) en comparación con el grupo control (base del ungüento) se concluye que en las condiciones de ensayo el quitosano posee un significativo efecto cicatrizante
In the present work the wound healing effect of the chitosan was studied, the chitosan obtained for desacetylation of chitin from the crab´s shells of the variety Cancer cetosus "Shaggy Crab ", under the pharmaceutical form of unguent at different concentrations. For it there was isolated the chitin from the shell of crabs, the chitosan was obtained for desacetylation and identified by spectrophotometric method (IR), solubility, determining the degree of desacetylatión by way of potentiometric qualifications and later the unguent was formulated. For the determination of the wound healing effect we used the test of wound healing described by Howes and col., for incision wounds; we used 48 female albino mice of the species Mus músculos of 1 month and a half of age, with a weight inside the range of 25 to 33g. The samples were administrated every 12 hours for a period of 72 hours., at the conclusion of the experiment the resistance that the treated wounds were offering, was quantified verifying them with their respective controls and histological cuts were realized to observe the degree of histological evolution of the process of wound healing. The chitosan, obtained by desacetylation from Chitin presents major wound healing activity under the pharmaceutical form of unguent at 0,25% (79,28% wound healing effect) in comparison with the group control (base of the unguent), it is concluded that under the test conditions chitosan possesses a significant healing wound effect

El documento digital no refiere asesor
Señala que la especie Geranium dielsianum Knut pasuchaca, crece en forma silvestre en la serranía sobre los 3 000 metros de altura. El estudio fitoquímico indica la presencia de taninos, flavonoides, saponinas, mucílagos y aceites esenciales. La dosis letal 50 (LD 50) del extracto acuoso de la planta se reporta en 35 gramos/kg en ratones al ser administrados por vía peroral. Con la finalidad de uniformizar y controlar la administración de la especie G. dielsiuanum, se ha realizado la formulación de una forma farmacéutica sólida con un contenido de 500 mg de un extracto elaborado a escala industrial. Para esto se evaluaron las características reológicas del extracto y en función de ello se diseñaron 3 formulas preliminares: por precompresion, por granulación en lecho fluido con solvente orgánico y granulación en lecho fluido con solvente mixto. Habiéndose obtenido los mejores parámetros farmacotécnicos con la granulación con solvente mixto, se elaboraron un total de 3 lotes para evaluación de LD 50, estabilidad y estudios clínicos en fase II, para lo cuales se acondicionaron las tabletas utilizando blisters de PVDC/PVC/aluminio, obteniéndose un producto cuyos parámetros se mantienen dentro de especificaciones, luego de 30 meses de almacenamiento a condiciones normales; siendo lo más notable el ligero incremento de la humedad y peso promedio en el tiempo; el LD 50 para la tableta se determinó en 17,76 g/kg peso corporal a las 24 horas. En el estudio clínico en Fase II hubo una disminución del 17% en la glucosa sanguínea y disminución en un 48% de la hemoglobina glicosilada A1c, como indicador del efecto a largo plazo; de otro lado, con excepción de una ligera reducción en los triglicéridos, no hubieron modificaciones significativas de los parámetros bioquímicos evaluados. Se concluye que con el extracto atomizado y el procedimiento descrito puede formularse una forma farmacéutica de tabletas, las cuales cumplen los criterios de calidad y especificaciones establecidas.
Tesis

En el presente trabajo se estudió el efecto cicatrizante del quitosano, obtenido por desacetilación a partir de quitina de los caparazones del cangrejo de la variedad Cancer cetosus “Cangrejo Peludo”, bajo la forma farmacéutica de ungüento a diferentes concentraciones. Para ello se aisló la quitina de los caparazones de cangrejos, se obtuvo el quitosano por desacetilación y se identificó por método espectrofotométrico (IR), solubilidad y determinando el grado de desacetilación mediante titulación potenciométrica y posteriormente se formuló el ungüento. Para la determinación del efecto cicatrizante se utilizó el test de cicatrización descrito por Howes y col, para heridas incisas, en el cual se emplearon 48 ratones albinos hembras de la especie Mus músculos de 1 mes y medio de edad, con un peso dentro del rango de 25 a 33g. Las muestras se administraron cada 12 horas por un periodo de 72 horas, al término del cual se cuantificó la resistencia que ofrecían las heridas tratadas, comparándolas con sus respectivos controles y se realizaron cortes histológicos para observar el grado de evolución histológica del proceso de cicatrización. El quitosano, obtenido por desacetilación a partir de quitina presenta mayor efecto cicatrizante bajo la forma farmacéutica de ungüento al 0,25% (79,28% efecto cicatrizante) en comparación con el grupo control (base del ungüento) se concluye que en las condiciones de ensayo el quitosano posee un significativo efecto cicatrizante.
In the present work the wound healing effect of the chitosan was studied, the chitosan obtained for desacetylation of chitin from the crab´s shells of the variety Cancer cetosus "Shaggy Crab ", under the pharmaceutical form of unguent at different concentrations. For it there was isolated the chitin from the shell of crabs, the chitosan was obtained for desacetylation and identified by spectrophotometric method (IR), solubility, determining the degree of desacetylatión by way of potentiometric qualifications and later the unguent was formulated. For the determination of the wound healing effect we used the test of wound healing described by Howes and col., for incision wounds; we used 48 female albino mice of the species Mus músculos of 1 month and a half of age, with a weight inside the range of 25 to 33g. The samples were administrated every 12 hours for a period of 72 hours., at the conclusion of the experiment the resistance that the treated wounds were offering, was quantified verifying them with their respective controls and histological cuts were realized to observe the degree of histological evolution of the process of wound healing. The chitosan, obtained by desacetylation from Chitin presents major wound healing activity under the pharmaceutical form of unguent at 0,25% (79,28% wound healing effect) in comparison with the group control (base of the unguent), it is concluded that under the test conditions chitosan possesses a significant healing wound effect.
Tesis

Evalúa el efecto antiinflamatorio y cicatrizante de la crema farmacéutica a base del extracto etanólico de las hojas de Oenothera rosea “chupasangre” procedente del Departamento de Ancash (Huaraz). Se determina los metabolitos secundarios mediante marcha fitoquímica (flavonoides, alcaloides, taninos, saponinas, fenoles, glucósidos y otros). Además, evalúa el efecto contra la inflamación y su actividad en las cicatrices en 3 grupos poblacionales (contusiones leves, contusiones moderadas y heridas leves cerradas) de 20 a 50 años de edad, de ambos sexos, los cuales se subdividen en grupos experimentales y controles, en el Centro de Salud Ganimedes Disa IV Lima este - MINSA del distrito de San Juan de Lurigancho. Se determina el estado general para un diagnóstico médico; para luego iniciar el uso tópico por medio de controles de observación y medición de la zona afectada hasta su completa recuperación. Los datos son procesados mediante el análisis (ANOVA), Tukey y análisis de varianza, dando como resultado que las cremas al 3 y 5 % muestran buen efecto antiinflamatorio (contusiones leves y contusiones moderadas) y regular efecto cicatrizante (heridas leves cerradas), mientras, que la crema al 1 % no tiene efecto. Además, la crema al 5 % es sometida a estabilidad acelerada a una temperatura de 40 °C durante 90 días teniendo como parámetros los análisis organolépticos (aspecto, color y olor), fisicoquímicos (pH, viscosidad) y carga microbiológica total; obteniendo como resultado una crema estable y que cumple con los criterios de aceptación.
Tesis

Se utiliza el látex seco de la especie Vasconcellea candicans “mito”, planta que crece en la costa y andes occidentales del Perú. Se desarrolló en dos etapas: obtención, caracterización y evaluación del látex seco de la especie Vasconcellea candicans, e incorporación y evaluación de la actividad cicatrizante del látex seco en una forma farmacéutica de aplicación tópica con una base de grasa de cerdo. La obtención del látex fue mediante incisión sobre el fruto verde recolectado en el departamento de Lima, provincia de Canta, distrito de Arahuay, el cual luego fue desecado a 40 ºC por 24 horas. El látex fue caracterizado empleando técnicas fisicoquímicas, cromatográficas y un screening fitoquímico. Se evaluó el efecto cicatrizante utilizando el método de incisión en ratones previamente anestesiados, empleándose concentraciones de 1, 5 y 10 % del látex seco incorporado en la forma farmacéutica, junto a un grupo placebo y control. Se determinó que la mayor actividad cicatrizante, a 48 horas, ocurre en la pomada elaborada al 5%.
Tesis

El presente trabajo tuvo como objetivo, realizar el estudio de los alcaloides del látex de la especie Croton draconoides “sangre de grado”, y la elaboración de una forma farmacéutica (crema) de acción cicatrizante. La parte experimental se desarrolló en tres etapas: obtención, caracterización y liofilización del látex de la especie Croton draconoides, e incorporación y evaluación de la actividad cicatrizante del látex liofilizado en una forma farmaceútica de aplicación tópica. Se obtuvo el látex mediante el método de incisión sobre la corteza del árbol, recolectado en el departamento de Ucayali, provincia de Coronel Portillo, distrito de Yarinacocha. Se le realizó el liofilizado del látex y se desarrolló técnicas fisicoquímicas, cromatográficas y análisis fitoquìmicos. Se evaluó el efecto cicatrizante utilizando el método de incisión en la piel de ratones previamente anestesiados, empleándose concentraciones de 0.5%, 1.0 %, 1.5% y 2.0% del látex liofilizado incorporado en la forma farmaceútica, junto a un grupo placebo y control. Se determinó que la mayor actividad cicatrizante, después de las 96 horas de tratamiento, ocurrió cuando se le aplicó la crema al 1.5%.
This study had as objective the study of alkaloids species Croton draconoides latex "sangre de grado" and the development of a pharmaceutical formulation (cream) of healing action. The experimental part was developed in three stages: collection, characterization and lyophilization of the latex of the species Croton draconoides, incorporation and evaluation of the healing activity of the freeze dried latex in a topical dosage form. The latex was obtained by cuts on the bark collected in the department of Ucayali province of Coronel Portillo, Yarinacocha area tree. He underwent the lyophilized latex and physicochemical techniques, chromatographic and phytochemical march took place. The healing effect using the method skin incision previously anesthetized mice, using concentrations of 0.5%, 1.0%, 1.5% and 2.0% of lyophilized latex incorporated into the dosage form, and with a placebo control group was evaluated. It was determined that the greatest healing activity after 96 hours of treatment, occurred when the cream was applied to 1.5%. Keyword: Croton draconoides, alkaloids, healing action, lyoplhilization, cream, latex.
Tesis

El equipo e instrumental de análisis de este proyecto fue comprado con los recursos derivados de los proyectos antes descritos.
Las materias primas utilizadas en los medicamentos sólidos orales deben evaluarse conforme a las monografías farmacopeicas, sin embargo, los principios activos pueden presentar diferencias en ensayos que son no farmacopeicos, como tamaño y forma de partícula o flujo, que no se evalúan en el control de calidad de la materia prima, pero pueden alterar el desempeño tecnológico de un proceso farmacéutico. Se evaluaron 10 muestras de lotes de un principio activo, caracterizando índice de flujo, entalpía de eventos térmicos, forma y distribución de tamaño de partícula. Con una fórmula modelo, se fabricaron tabletas por granulación vía húmeda y se les determinó su índice de flujo así como se comprimieron tabletas para determinar la fuerza de ruptura a distintas fuerzas de compresión, desintegración y friabilidad. El análisis de datos se realizó mediante un análisis de varianza con un nivel de significancia de 0,05% y un nivel de confianza del 95%. Por último se realizó una prueba de Fisher para determinar loa lotes con diferencias para cada prueba. Se encontraron diferencias significativas en todas las pruebas realizadas, el análisis morfológico mostró dos formas de partícula a las que se denominó barras y placas. Se realizó un análisis de correlación y se encontró correlación positiva entre el contenido de placas y el índice de flujo, de tal forma que los lotes con el mejor índice de flujo presentan el mayor contenido de placas, además se encontró que también presentan los menores valores de entalpía y los mayores índices de circularidad y convexidad. Durante la fabricación de tabletas, se encontraron diferencias significativas en todas las pruebas realizadas, mejorándose el índice de flujo en todos los casos y encontrando diferencias hasta de un 100% en el tiempo de desintegración, 50% en la fuerza de ruptura y hasta un 200% en el parámetro de Heckel. Se encontró que el lote A26 y J12, se mostró diferente siempre en todas las pruebas realizadas. En conclusión se encontró que las pequeñas variaciones dentro del espacio de diseño de fabricación de un principio activo, pueden provocar diferencias que afectan su desempeño en una forma farmacéutica, a pesar de cumplir con los requerimientos de análisis para su aprobación. La evaluación farmacopoeica de un principio activo puede no ser suficiente para evaluar las materias primas. La caracterización sólida, que incluye la morfológica, reológica y calorimétrica, puede ayudar a comprender mejor y predecir un rendimiento de un principio activo. El uso de técnicas, que evalúen el desempeño lote a lote de un principio activo farmacéutico, puede ser útil para lograr su calidad consistente. Finalmente, la variación del número de lote de principio activo provoca cambios significativos en el desempeño tecnológico del valproato de magnesio y en las tabletas de valproato de magnesio.
Proyecto PEI INOVATEC 2016: 230474 FECES 2016

Obtiene la composición química del aceite esencial de Lantana camara L. y evalúa la actividad repelente contra insectos que afecten o causen lesiones dérmicas que sensibilicen e irriten tejidos humanos, e insectos que pueden actuar como vectores de otras enfermedades. Por destilación con arrastre de vapor se obtuvo el aceite esencial de las hojas de Lantana camara L. recolectadas en el Jardín Botánico de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, en los meses de enero y febrero. Se determinó sus principales componentes mediante Cromatografía de Gases acoplada a Espectrometría de masas, obteniéndose como principales componentes el β- cariofileno, α-cariofileno, oxido de cariofileno, α-Pineno, D-Limoneno, y ácido linoleico. La actividad repelente del aceite esencial se comprobó en mosquitos Aedes aegypti criados en el laboratorio de la Facultad de Biología de la UNMSM.
Tesis

El objetivo del estudio fue determinar la consistencia de las indicaciones y contraindicaciones de medicamentos con la misma composición, forma farmacéutica y vía de administración, y con más de un registro sanitario otorgado en el Perú durante el 2018 – 2020. El estudio fue descriptivo, retrospectivo y transversal. Se analizó 192 medicamentos con 880 fichas técnicas. El 29,2% de los medicamentos mostró alguna variabilidad en el número de indicaciones y el 42,7% en las contraindicaciones. El mayor grado de dispersión se presentó en el número de contraindicaciones. La desviación media en el número de indicaciones dentro de un único medicamento fue 0,67 y en el número de contraindicaciones fue 0,98. La diferencia media entre el número máximo y mínimo de las indicaciones por medicamentos fue de 4,5 y para las contraindicaciones fue 8. Se encontró una correlación débil entre el porcentaje de discrepancia en el número de indicaciones (Rho de Spearman=0.13, p=0.08) y el número de fichas técnicas de los medicamentos en estudio. Esta débil correlación también se presentó en el análisis del número de contraindicaciones (Rho de Spearman= 0.16, p=0.03). La inconsistencia en la información oficial sobre las indicaciones y las contraindicaciones listadas en las fichas técnicas de los medicamentos con la misma composición, forma farmacéutica y vía de administración puede causar confusión en los profesionales de salud y conllevar a errores de medicación. Por tanto, se sugiere futuras investigaciones para evaluar el impacto potencial de tales diferencias en la prescripción y la salud pública.

Se evaluó el efecto antiinflamatorio y cicatrizante del Gel del extracto de Aloe vera y su contenido (sábila) procedente de Lima, se preparó el Gel del extracto de Aloe vera al 20% que fue aplicado por vía tópica en 40 pacientes entre las edades 20 a 50 años, de ambos sexos, en el Establecimiento de Salud Ganimedes DISA LIMA ESTE del Ministerio de Salud, y otro grupo de 40 pacientes (grupo control) sin la aplicación del Gel del extracto de Aloe vera, comparando ambos casos se demostró la eficacia antiinflamatoria y cicatrizante del Gel del extracto de Aloe vera, que consistió en el control de la medición de la inflamación y la herida leve cerrada al paciente, desde su llegada por Emergencia (tópico) al establecimiento de Salud, por efecto de un trauma accidental o por otra índole; primero se evalúo el estado general del paciente para un diagnóstico médico, luego se plantea para su consentimiento del estudio a realizar, iniciando el uso tópico mediante controles de observación y medición de la zona inflamada y herida leve cerrada, así como el cambio de color de la piel y reacciones adversas que puede ocasionar el uso tópico hasta su recuperación total. El estudio del Gel del extracto de Aloe vera (sábila) de acuerdo con los ensayos efectuados y los objetivos generales propuestos, han demostrado su efecto anti inflamatorio y cicatrizante en la parte externa de la piel, el cual se realizó por el método mecánico y tópico. El Gel del extracto de Aloe vera, es un producto natural muy económico, de acceso fácil en su elaboración, presentando actividad antiinflamatoria y cicatrizante, administrada por vía tópica en los pacientes tratados en mención. La calidad de la inflamación y la cicatrización obtenida con Gel del extracto de Aloe vera demuestra que es de gran utilidad en tratamiento dermatológico o en cirugía plástica, obteniendo mejores resultados en regeneración de tejido o piel y epitelización de las heridas. Palabras clave:Gel del extracto de Aloe vera, efecto: antiinflamatorio y cicatrizante, Dermatológico.
The effect of anti-inflammatory and healing gel of Aloe vera and its contents (Aloe vera) from Lima, was prepared Gel Aloe vera extract 20% was applied topically to 40 patients aged 20 to 50, of both sexes, in the health facility Ganymede DISA LIMA EAST Ministry of Health, and another group of 40 patients (control group) without the application Gel of Aloe vera, comparing both anti-inflammatory efficacy was demonstrated Scar Gel and Aloe vera extract, which consisted medicine control inflammation and mild closed injury to the patient, since his arrival in Emergency (topical) the establishment of Health, due to accidental trauma or other nature, first performed an overall patient for a medical diagnosis, then posed for consent to conduct the study, starting with the topical use of observation and measurement controls the inflamed area and minor wound closed, and the change of color of the skin and can cause adverse reactions to topical total. The recovery study Gel Aloe vera (Aloe) according to those tests and the general objectives proposed have demonstrated its anti inflammatory and healing on the outside of the skin, which is performed by the mechanical method and topical. The gel of Aloe vera is a natural product very economical, easy to access in their development, presenting antiinflammatory and healing, administered topically in patients treated in mention. The inflammation and scarring gel obtained Aloe vera extract shows that it is of great use in treating dermatological or plastic surgery, obtaining better results in tissue regeneration or epithelialization of skin wounds. Key words: Gel of Aloe vera Extract, effect: anti-inflammatory and healing, Dermatology.
Tesis

La recerca que he desenvolupat a la meva tesi doctoral està centrada en la comprensió del paper que desenvolupa el innovative performance per influir en la presa de decisions estratègiques a nivell individual i d’organitzacions, en un context intensiu de coneixement. La meva tesi doctoral s’articula en tres capítols principals, que corresponen a tres articles d’investigació de la meva línia de treball actual. Basant-me en la investigació prèvia sobre els nivells d’aspiració i presa de decisions a nivell de gerència, en el primer article s’examinaran les condicions en què les empreses farmacèutiques canvien el seu partnering behavior a través del temps. En línia amb el pensament actual en Behavioral Theory and Evolutionary Theory of the firm, sostenim que qualsevol canvi en partnering behavior és considerat de risc, i es posa en marxa per la diferència (o el gap existent) entre el rendiment actual i el rendiment desitjat. Hem estudiat una mostra de 988 empreses farmacèutiques entre 1990 i 2006 –els resultats confirmen la idea central del treball- que suggereixen que el tipus de performance (financer o innovador) té una marcada influencia en el associated feedback loop amb les subseqüents conseqüències a nivell organitzatiu de l’empresa. Quan la performance financera s’allunya de les expectatives (tan per sobre com per sota) les empreses farmacèutiques disminueixen la magnitud dels canvis en partnering behavior. Per contra, quan la innovative performance s’allunya de les expectatives (tan per sobre com per sota) les empreses farmacèutiques augmenten la magnitud de canvi en partnering behavior. El segon article, a partir d’investigacions anteriors i actuals de la mobilitat dels treballador, és un intent exploratori que busca construir sobre la Behavioral and Prospect theory més concretament sobre la literatura de managerial risk taking amb l’objectiu d’explorar les influències “motivacionals” sobre la mobilitat individual a través de les empreses de la industria farmacèutica –específicament com les desviacions del rendiment des de punts de referència específics expliquen la probabilitat de la mobilitat (una acció amb risc). En línia amb les teories del coneixement mencionades prèviament, els nostres resultats suggereixen que: quan un inventor performs per sobre del seu nivell d’aspiració/expectativa (tan històrica com social), trobem un recolzament pels arguments d’aversió de risc quan un inventor performs per sota les seves expectatives està més predisposat a participar en la mobilitat entre organitzacions, considerada com a acció arriscada, però només quan es compara la seva actuació amb les aspiracions socials (per exemple, considerant el risc del perfil). Finalment, en el tercer article s’intenta donar llum a les preguntes “per què els inventors es mouen?” Estudis recents proposen respostes a aquesta pregunta fonamental centrant-se principalment o bé en l’estructura d’incentius en els contractes d’inventors (mercat, és a dir laboral intern) o bé en les oportunitats externes del mercat laboral. Nosaltres creiem que aquestes teories econòmiques suposen una explicació parcial de per què els treballadors amb talent participen en la mobilitat entre organitzacions. De fet, no tenim una idea clara sobre els fonaments sociològics que caracteritzen la mobilitat, concretament desconeixem les raons que porten l’inventor a assumir aquests riscs/ que hi ha darrera de la inclinació dels inventors a assumir aquests riscs. Per tant, el present article és un intent d’oferir un model més comprensible per explicar els antecedents de mobilitat entre organitzacions. Prenent com a base la Behavioral and Prospect theories i més concretament, la literatura sobre managerial risk taking el document té com a objectiu principal el d’explorar i subratllar les influencies motivacionals sobre la mobilitat individual a través de les empreses de la industria farmacèutica –específicament es centra en com la desviació del “rendiment” respecte punts de referència específics (aspiracions socials) explica la probabilitat (la inclinació a la) mobilitat (una acció arriscada). Els resultats de la nostra investigació confirmen i amplien els estudis anteriors sobre la mobilitat; juntament amb l’estructura d’incentius d’empresa per retenir els empleats i inventors amb talent, el mercat laboral explica la inclinació a la mobilitat, la desviació en la performance dels inventors des de social aspiration levels i també pot predir a tendència a la mobilitat dels inventors. En conclusió, a la meva tesi doctoral intento millorar la comprensió, i per tant oferir a la comunitat acadèmica de managment, de com organitzacions i individus aprenen de les seves accions en el passat i prenen (decisions basades en la subseqüent strategic decision-making) com a resposta a la interpretació de la performance necessària per millorar la performance i aconseguir competitivitat exitosa.
La investigación que he desarrollado durante mi tesis doctoral se centra en la comprensión del papel que desempeña el rendimiento innovador para influir en las decisiones estratégicas a nivel organizacional e individual en contextos intensivos en conocimiento. Mi tesis doctoral se articula en tres capítulos principales, que representan tres papeles de trabajo actuales. Basándose en la investigación previa sobre los niveles de aspiración y toma de decisiones gerenciales, en el primer documento de trabajo se examinará las condiciones en que las empresas farmacéuticas cambian su partnering behavior a través del tiempo. Usando fundamentos de Behavioral Theory y Evolutionary Theory of the firm, sostenemos que cualquier cambio en el partnering behavior se considera riesgoso, y es accionado por la brecha entre el rendimiento real y el rendimiento de aspiración. Prueba de una muestra de 988 empresas farmacéuticas a partir de 1990 a 2006, nuestros resultados confirman la idea central del trabajo - que el tipo de desempeño (financiero o innovador) tiene una fuerte influencia en el circuito de retorno correspondiente y la acción organizativa posterior: cualquier desvío de desempeño financiero de aspiraciones predice risk aversión behavior (i.e. menos cambio en partnering behavior) mientras cualquier desvío de desempeño innovador de aspiraciones predice risktaking behavior (i.e. mas cambio en partnering behavior). El segundo documento de trabajo, a partir de investigaciones anteriores y actuales de la movilidad de los empleados, es un intento exploratorio que busca construir sobre Behavioral Theory y la perspectiva, sobre todo, en la literatura de managerial risk taking con el fin de explorar las influencias motivacionales sobre la movilidad individual a través de las empresas de la industria farmacéutica - específicamente cómo las desviaciones del rendimiento desde los puntos de referencia específicos (aspiraciones) explican la probabilidad de movilidad (una acción arriesgada). De acuerdo con las tradiciones teóricas mencionadas anteriormente, nuestros resultados sugieren que: cuando un inventor realiza por encima de su nivel de aspiración (tanto histórica como social), encontramos apoyo para los argumentos de aversión al riesgo (es decir, menos propensos a cambiar de empleador), cuando un inventor realiza a continuación sus niveles de aspiración es más probable que participen en la movilidad entre organizaciones, como la acción arriesgada, pero sólo cuando se compara su desempeño con las aspiraciones sociales (es decir, teniendo riesgo de perfil). Finalmente, en el tercer documento de trabajo se intenta responder a las preguntas "¿por qué los inventores se mueven?" Estudios recientes que proponen respuesta a esta pregunta fundamental se centran principalmente en la estructura de incentivos en los contratos de inventor (es decir, mercado laboral interno) o oportunidades externas del mercado laboral. Nosotros creemos que estas tradiciones económicas teóricas presentar una representación parcial de por qué los empleados talentosos participan en la movilidad entre organizaciones. De hecho, no tenemos una idea clara sobre los fundamentos sociológicos que caracterizan a la movilidad, en particular, las razones motivacionales del inventor detrás de la participación en tal toma de riesgo (es decir, movilidad). Por lo tanto, el presente articulo es un intento que busca ofrecer un modelo más amplio para explicar los antecedentes de la movilidad entre organizaciones. Sobre la base de Behavioral Theory y tomando la perspectiva, sobre todo, de la literatura managerial risk taking, el documento tiene como objetivo principal de explorar y llamar la atención a las influencias motivacionales sobre la movilidad individual a través de las empresas de la industria farmacéutica - específicamente cómo las desviaciones de rendimiento de los puntos de referencia específicos (aspiraciones sociales) explican la probabilidad de movilidad (una acción arriesgada). Los resultados de nuestra investigación confirman y amplían los estudios anteriores sobre la movilidad: junto con la estructura de incentivos de la empresa para retener a los empleados talentosos y a las dinámicas de mercado de laboral externo que explican los inventores la posibilidad de la movilidad, las desviaciones del inventor de su rendimiento desde los niveles de aspiración sociales también predicen la probabilidad de inventor de la movilidad. En conclusión, en mi tesis doctoral intento de comprender mejor, y por lo tanto ofrecer a la comunidad académica de administración de empresa, como las organizaciones y los individuos aprenden de sus acciones pasadas y deciden posteriores tomas de decisiones estratégicas como respuesta a la interpretación del rendimiento, necesario para mejorar el rendimiento y reunir el éxito competitivo.
The research I developed during my doctoral dissertation focuses on the understanding of the role that innovative performance plays in influencing strategic decision-making at the organizational and individual level in knowledge intensive contexts. My doctoral dissertation is articulated in three main chapters, which represent three current working papers. Building on the prior research on aspiration levels and managerial decision making, in the first working paper we examine the conditions under which pharmaceutical firms change their partnering behavior across time. Using insights drawn from behavioral theory and evolutionary theory of the firm, we argue that any change in partnering behavior is considered risky, and is triggered by the gap between actual performance and aspirational performance. Testing a sample of 988 pharmaceutical firms from 1990 to 2006, our results confirm the central idea of the paper - that the type of performance (financial or innovative) has a strong influence on the associated feedback loop and subsequent organizational action: any deviation of financial performance from aspirations predicts risk aversion behavior (i.e. less change in partnering behavior) while any deviation of innovative performance from aspirations predicts risk taking behavior (i.e. more change in partnering behavior). The second working paper, building on previous and current research of employees’ mobility, is an exploratory attempt that seeks to build on behavioral and prospect theory, particularly, on the literature of managerial risk taking in order to explore the motivational influences on individual mobility across firms in the pharmaceutical industry - specifically how performance deviations from specific reference points (aspirations) explain the likelihood of mobility (a risky action). In line with the theoretical traditions mentioned above, our results suggest that: when an inventor performs above her aspiration level (both historical and social), we found support for risk adversity arguments (i.e. less likely to change employer); when an inventor performs below her aspiration levels is more likely to engage in inter-organizational mobility, such as risky action, but only when comparing her performance to the social aspirations (i.e. risk taking profile). Finally, in the third working paper we attempt to answer to the questions “why do inventors move?” Recent studies propose answer to this fundamental question focusing mainly either on incentives structure in inventor’s contracts (i.e. internal labor market) or external labor market opportunities. We believe that these theoretical economic traditions present a partial representation of why talented employees engage in inter-organizational mobility. In fact, we do not have a clear understanding on the sociological underpinnings characterizing mobility, in particular about the inventor’s motivational rationales behind the engagement in such risky decision. Building on behavioral and prospect theory, particularly, on the literature of managerial risk taking, the paper mainly aims to explore and to bring attention to the motivational influences on individual mobility across firms in the pharmaceutical industry - specifically how performance deviations from specific reference points (social aspirations) explain the likelihood of mobility (a risky action). The results of our research confirm and extend previous studies on mobility: along with firm’s incentive structure to retain talented employees and inventors’ labor market explain the likelihood of mobility, inventor’s performance deviations from social aspiration levels also predict inventor’s likelihood of mobility. In conclusions, in my doctoral dissertation I attempt to better understand, and therefore offer to the academic management community, how organizations and individuals learn from their past actions and decide on subsequent strategic decision-making as a response to performance interpretation necessary to improve performance and gather competitive success.

Introdución: La mayoría de los medicamentos se administran por vía oral, utilizando formas farmacéuticas (FF) sólidas. En el ámbito hospitalario es frecuente, aunque no siempre justificado, la alteración de la integridad de las FF sólidas (partir o triturar comprimidos, recortar parches, etc.) por falta de formulaciones líquidas para pacientes con problemas de deglución o porque las dosis requeridas difieren de las comercializadas o disponibles en las farmacias hospitalarias. La práctica de manipular FF sólidas puede afectar a sus características fisicoquímicas y biofarmacéuticas, al efecto farmacológico y a veces provocar la aparición de efectos secundarios indeseables, de allí la importancia de evaluar si dichas modificaciones se efectúan correctamente. Objetivo: Contribuir al mejoramiento de la farmacoterapia de pacientes hospitalizados y ambulatorios del Hospital J. B. Iturraspe, identificando los medicamentos presentados como FF sólidas que se modifican incorrectamente al momento de su administración. Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo, observacional exploratorio y descriptivo de las prescripciones efectuadas por los profesionales médicos del Hospital J. B. Iturraspe entre el 5 y 11 de mayo de 2012. Para el estudio se analizaron las prescripciones asentadas en las hojas de indicaciones en las que se peticionaba una modificación de FF sólidas. Complementariamente se realizaron entrevistas abiertas al personal de enfermería y visitas a cada servicio del hospital para relevar los procedimientos utilizados en las mencionadas modificaciones y acreditar el grado de conocimiento que implican dichas modificaciones. Resultados: Se analizaron 700 prescripciones correspondientes a 113 pacientes. El 60,1 % de las mismas solicitaban la administración de FF sólidas mientras que el 39,9 % restante correspondieron a FF líquidas para uso intravenoso (ampollas) y FF orales líquidas (suspensiones y jarabes). Al 54,1 % de los pacientes se les administró por lo menos un medicamento con la FF sólida modificada debido a que necesitaban una dosis de IFA menor o mayor a la comercializada y no porque tuvieran problemas de deglución. De los 23 medicamentos que sufrieron modificación de la FF, el 21,7 % estaban formulados con IFA de riesgo sanitario alto y el 78,3 % con IFA de riesgo sanitario intermedio, bajo o bien eran medicamentos que deben ser dispensados bajo receta archivada. El 43,5 % de las modificaciones se efectuaron de manera incorrecta por el tipo de formulación que mostraban o porque se manipularon comprimidos con IFA de riesgo sanitario alto. Las principales modificaciones fueron la división de comprimidos y la pulverización-dispersión en agua de comprimidos y cápsulas. CCoonncclluussiióónn:: La FF de varios medicamentos es alterada en el hospital analizado, muchas veces sin indicación médica y sin justificación científica debido a la falta de presentaciones de especialidades farmacéuticas que desarrollen variedad de dosis de un mismo IFA, como así también la falta de FF líquidas que puedan ser administradas por vía oral o por SNG cuando el paciente presenta problemas de deglución. Varias de las modificaciones realizadas se llevaron a cabo en forma incorrecta, e involucraron a medicamentos que poseían IFA de alto riesgo sanitario o presentaban una formulación que por sus características no debían ser manipuladas. Dichos errores ponen de manifiesto el grado de desconocimiento de los miembros del equipo de salud (médicos – enfermeros) en las implicancias que puede tener la manipulación de una FF. Se evidencia la necesidad de protocolizar procedimientos para manipular apropiadamente FF sólidas comerciales y de establecer una colaboración más estrecha entre el personal de enfermería y los farmacéuticos hospitalarios.

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021
Resumen Las enfermedades parasitarias siguen siendo una de las principales preocupaciones para la salud pública de los países en desarrollo. Entre ellas, las causadas por protozoos tienen un gran impacto porque han resurgido en los últimos decenios como amenazas importantes. En particular, se pueden mencionar la Enfermedad de Chagas, la malaria y la leishmaniasis, que a pesar de su alta prevalencia, su farmacoterapia ha variado poco en los últimos 40 años y los pocos fármacos disponibles presentan, en general, propiedades fisicoquímicas o biofarmacéuticas desfavorables. Debido a esto, existe la urgente necesidad de optimizarlos o de contar con nuevos ingredientes farmacéuticos activos. El objetivo general de este trabajo de Tesis fue optimizar las propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas del tinidazol (TNZ) y del p-nitro-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (p-NO2-BSTHQ). El TNZ es un antiparasitario de amplio espectro que presenta eficacia establecida, pero exhibe baja solubilidad acuosa e inestabilidad fotoquímica. Además, se seleccionó al p-NO2-BSTHQ, una nueva entidad química (NEQ) en etapa de investigación preclínica. Este presenta actividad in vitro frente a los agentes etiológicos de la Enfermedad de Chagas, la malaria y la leishmaniasis, pero presenta muy baja solubilidad acuosa. En este trabajo de investigación, se seleccionó la síntesis de cocristales (CC) para el TNZ, y la preparación de nanocristales (NC) para el p-NO2-BSTHQ, dos estrategias actualmente disponibles para optimizar propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas desfavorables de ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y NEQ. A los fines de exponer los resultados obtenidos en este trabajo, la presentación se organizó de la siguiente manera: En el Capítulo 1 se describe la problemática actual del diseño y desarrollo de fármacos y la importancia del estado sólido de los fármacos y su manipulación, mediante la preparación de nuevas formas sólidas multicomponentes y la reducción del tamaño de partículas a escala nanométrica. Además, se resumen los métodos de preparación y la relevancia farmacéutica y biofarmacéutica de los CC y NC como estrategias para la optimización de propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas desfavorables de IFA y NEQ. En el Capítulo 2 se presenta una breve descripción de las técnicas analíticas utilizadas para la caracterización de CC y NC, y de dos propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas 6 claves para evaluar el desempeño in vitro de estas nuevas formas sólidas, la solubilidad acuosa (Sa) y velocidad de disolución (VD). En el Capítulo 3 se presentan los resultados obtenidos en la búsqueda de CC del TNZ, y se detalla la caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica de los tres nuevos CC (TNZ-CA, TNZ-PABA y TNZ-SA) y los dos eutécticos (TNZ-NA y TNZ-SUC) obtenidos. La caracterización llevada a cabo demostró que los 3 CC obtenidos mejoraron la fotoestabilidad en estado sólido de TNZ. Estos resultados demostraron que la cocristalizacion es una aproximación válida para mejorar las propiedades fisicoquímicas de este IFA. En el Capítulo 4 se describe la preparación de NC del p-NO2-BSTHQ mediante nanomolienda asistida por microesferas y se presentan los detalles de su caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica. Los resultados demostraron que la nanometrización es una estrategia válida para optimizar la escasa solubilidad acuosa en equilibrio y nula VD de la NEQ. Por último, en el Capítulo 5 se presentan las conclusiones generales y proyecciones de este trabajo de Tesis Doctoral.
2023-09-30
Fil: Fandiño, Octavio Ezequiel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Sperandeo, Norma Rebeca. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.
Fil: Mazzieri, María Rosa. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Centro de Información de Medicamentos; Argentina.
Fil: Chiapello, Laura Silvina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina.
Fil: Chiapello, Laura Silvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.
Fil: De Paoli, Juan Martin. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021.
Fil: Leonardi, Dario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina.
Fil: Leonardi, Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Química Rosario; Argentina.

Tesis (Magister en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2020
En la actualidad a pesar del gran desarrollo de la industria farmacéutica quedan campos terapéuticos apenas cubiertos por las especialidades medicinales disponibles, el caso de la oftalmología es uno de ellos. Las características fisiopatológicas del ojo hacen que las enfermedades de la superficie ocular sean, en general, de difícil tratamiento. Sin embargo, los pacientes afectados necesitan un tratamiento eficaz y seguro para su enfermedad. Con el fin de cubrir este vacío terapéutico se ha incrementado el uso de fórmulas magistrales o de medicamentos obtenidos mediante la manipulación, reformulación o adaptación a la vía ocular, de formulaciones fabricadas para su administración por otras vías. Para lograr que estos preparados magistrales sean seguros, eficaces y estables es imperioso contar con procedimientos de elaboración, por lo que el desarrollo e investigación de formulaciones brinda herramientas muy valiosas a los farmacéuticos galénicos que deben enfrentar estos desafíos. En el presente trabajo se desarrollan colirios oftálmicos que no se encuentran disponibles como especialidades medicinales en Argentina. Los colirios constituyen la principal forma farmacéutica destinada a la vía de administración oftálmica por su fácil instilación ocular y por ser también el tipo de formulación más económica para tratar enfermedades oculares, por estas razones se creyó oportuno ampliar los conocimientos en esta área. Estos medicamentos deben cumplir con determinados requisitos y características, de manera que respeten la anatomía y fisiología del ojo como así también que aseguren la estabilidad del fármaco y esterilidad del producto final. Los preparados magistrales oftálmicas seleccionados en este trabajo, son colirios antibióticos reforzados que se utilizan para el tratamiento tópico de afecciones comunes del ojo como son la úlcera corneal, la queratitis y algunos esquemas pre quirúrgicos. Para tratar este tipo de patologías se seleccionaron como ingredientes farmacéuticos activos Vancomicina y Amikacina y con ellos se desarrollaron formulaciones magistrales simples o asociadas entre sí con una concentración mayor a la formulación comercial. La preparación de los mismos se llevó a cabo en condiciones asépticas. El desarrollo de este manuscrito se basó en primera instancia en una revisión bibliográfica de la legislación vigente tanto a nivel nacional como en otros países sobre formulación magistral, también se investigó la anatomía y fisiología del ojo, absorción de principios activos oftálmicos, generalidades de los colirios, condiciones de fabricación, monografías de los componentes de las fórmulas de los colirios en estudio. La parte experimental comprende la metodología en el desarrollo de la formulación y el procedimiento de elaboración de colirios. Esta contempló ensayos fisicoquímicos y microbiológicos donde se demuestra la realización de preparados magistrales estériles, seguros y confiables en ausencia de conservantes manteniéndose estables por un período de 7 días. Lo novedoso de este trabajo de investigación es que se procede la elaboración de los colirios, en dos condiciones de trabajo diferentes. En una primera etapa se realizó la elaboración de las formulaciones en el departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba. En una segunda instanciase realizó la preparación de los colirios en el laboratorio de Farmacia Vilarrubi, farmacia comunitaria, habilitada por la autoridad sanitaria y dedicada a la preparación de formulaciones magistrales no estériles. Ambas muestras preparadas en diferentes lugares de fabricación fueron sometidas a los mismos ensayos fisicoquímicos y microbiológicos. De esta manera se evaluó la factibilidad de llevar a cabo preparaciones magistrales estériles no inyectables en un ámbito menos equipado y con lotes de producto terminado más reducidos, que los realizados a nivel industrial. Los procedimientos de elaboración obtenidos durante la investigación proporcionan herramientas muy valiosas para permitir a futuro la elaboración de preparados magistrales estériles en una oficina de farmacia comunitaria o en una asistencial. Sería también muy importante la presentación de los resultados del estudio a las autoridades de salud correspondientes para que sean atendidos en la legislación vigente. De esta manera el marco legal daría respaldo al farmacéutico elaborador.
Vilarrubi, Silvina Mabel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Quinteros, Daniela Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina.
Sobrero, Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Laboratorio de Hemoderivados; Argentina.
Sánchez, María Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.
González Vidal, Noelia L.. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021
El presente trabajo de Tesis Doctoral aborda el desarrollo de nuevas plataformas nanotecnológicas de liberación de fármacos para la optimización de la farmacoterapia de patologías neurodegenerativas oculares, como el glaucoma. Este trabajo plantea como estrategia optimizar dos pilares fundamentales del tratamiento de esta patología. En primer lugar, atenuar los principales síntomas por períodos prolongados de tiempo, como es el aumento de la presión intraocular (PIO) y, adicionalmente, generar una terapia alternativa de neuroprotección sobre las principales células oculares afectadas, con el objetivo final de evitar el progreso de la enfermedad y preservar el campo visual. Para ello, el trabajo de tesis comprendió el desarrollo tecnológico de dos sistemas portadores de fármacos: cristales líquidos nanoparticulados (cubosomas) para la vehiculización de latanoprost (LN) como fármaco hipotensor; y nanocápsulas de etilcelulosa cargadas con melatonina (ME) como agente antioxidante. Por un lado, se obtuvieron los cristales líquidos nanoparticulados cargados con diferentes concentraciones de LN (CubLnp), que oscilaron entre 0,00125% - 0,02000%, mediante la técnica top-down. La caracterización fisicoquímica comprendió el estudio de las propiedades, estructura y composición del sistema coloidal, incorporación del fármaco, estabilidad de las formulaciones. Los CubLnp mostraron tamaños de partícula (TMP) menor a 220 nm; un índice de polidispersidad cercano a 0,1; potencial electrocinético (PZ) negativo y una eficiencia de encapsulación (EE) de LN cercana al 90%. Al mismo tiempo, presentaron una estructura cristalina líquida de fase cúbica, la cual no muestra modificaciones con la incorporación de diferentes concentraciones de LN. Estudios in vitro evidenciaron que CubLnp modula la liberación de fármaco de manera sostenida en el tiempo. Asimismo, la administración subconjuntival de una única dosis de CubLnp en conejos New Zealand normotensos, no ocasionó irritación ni lesiones en la superficie ocular, y mostró efectos hipotensores con reducción de la PIO de hasta un 30%. El efecto farmacológico se observó durante 9 días posteriores a la aplicación, favorecido por el prolongado tiempo de permanencia de las formulaciones en la superficie ocular, aún en menores concentraciones de fármaco que la fórmula comercial (Louten®). En una segunda etapa, se obtuvieron las nanocápsulas de etilcelulosa cargadas con ME (NCECME), en concentraciones de 1 y 2 mg.mL-1, mediante un método de evaporación-emulsificación. Las NCECME mostraron ser sistemas monodispersos con TMP entre 150-180 nm, valores de PZ entre -25 y -30 mV y una EE de ME cercana al 70%. Mediante estudios in vitro y ex vivo, las NCECME demostraron ser promotores de la permeación y capaces de modular la liberación del fármaco de manera sostenida en el tiempo. Para evaluar la eficacia terapéutica in vivo de ME, se desarrolló un modelo de degeneración retiniana (DR) en conejos New Zealand, mediante la administración intravítrea de una dosis combinada de glutamato (GLUT) y butionina sulfoximina (BSO) (Bessone et al., 2019). Esta combinación de agentes oxidantes induce estrés oxidativo y citotoxicidad celular, principalmente de células ganglionares de la retina (CGR). Este mecanismo reproduce las características de una degeneración progresiva de los tejidos celulares de la retina, simulando la patogenia que se presenta en las enfermedades neurodegenerativas oculares. Finalmente, se estudió el efecto neuroprotector de ME tras su administración intravítrea y tópica (vehiculizada en las NCECME) en un modelo de DR in vivo. En ambos casos, se demostró que ME otorga una protección eficiente sobre las CGR frente al estrés oxidativo generado por el modelo inducido. Este efecto se evidenció por una notable reducción en la muerte celular por apoptosis, un aumento significativo de la viabilidad de CGR, y mejoras tanto en la integridad como en la estructura retinal. El trabajo aborda con éxito, tanto la optimización de la terapia convencional como la incorporación de nuevas terapias de neuroprotección para el tratamiento de patologías neurodegenerativas oculares, como el glaucoma. De esta manera, se expone el potencial uso de ambas plataformas nanotecnológicas como estrategias innovadoras para optimizar la entrega de fármacos a los tejidos oculares, mejorar la acción terapéutica y la seguridad de los tratamientos.
2023-11-30
Fil: Bessone, Carolina del Valle. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Allemandi, Daniel Alberto. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.
Fil: Allemandi, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina.
Fil: Quinteros, Daniela Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.
Fil: Quinteros, Daniela Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina.
Fil: Martinelli, Marisa. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina.
Fil: Martinelli, Marisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación y Desarrollo en Ingeniería de Procesos; Argentina.
Fil: Beltramo, Dante Miguel. Córdoba. Gobierno de la Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Centro de Excelencia en productos y procesos de Córdoba; Argentina.
Fil: Glisoni, Romina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina.
Fil: Glisoni, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Nanobiotecnología. Oficina de coordinación administrativo Houssay; Argentina.

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2015
El trabajo realizado en esta tesis doctoral está enmarcado en el área de tecnología farmacéutica. Comprende la preparación y evaluación químico-farmacéutica y biofarmacéutica de sistemas portadores de fármacos, constituidos por el bio polielectrolito Hialuronano (Hi) neutralizado con fármacos que poseen grupos básicos, para su aplicación en el diseño de sistemas portadores. En una primera etapa se caracterizaron las propiedades de los complejos iónicos del Hi con los fármacos modelo Atenolol, Propranolol y Lidocaína utilizando la sal sódica comercial y la forma ácida del biopolímero. Los complejos en dispersión acuosa fueron caracterizados mediante la determinación del pH, conductividad, potencial electrocinético y reología. Exhibieron constantes de formación (Kpi) con valores entre 104 y 106. La cinética de liberación de los fármacos en celdas bicompartimentales demostró que los complejos se comportan como reservorios del mismo modulando su liberación en presencia de fluidos biológicos simulados. Los complejos en estado sólido fueron caracterizados por FT-IR y difracción de rayos X de polvos. Se presentan como sólidos amorfos estables que son fácilmente redispersables. Sobre la base de los resultados obtenidos, se abordó una segunda etapa en la cual fueron seleccionados fármacos susceptibles de formar complejos iónicos con Hialuronano y que pudieran contribuir a aumentar y/o ampliar sus propiedades terapéuticas. El grupo abarcó: Doxorrubicina (Dx), Verapamilo (Vr), Timolol (TM) y Bencidamina (Be). El complejo Hi-Dx ensayado en cultivos de células neoplásicas, que sobreexpresan los receptores CD44, exhibió una eficacia 3 veces mayor en relación a Dx de referencia. Además el complejo ternario Hi-Dx-Vr ocasionó una mayor internalización de Dx a nivel intracelular respecto al complejo binario. La evaluación de los complejos Hi-TM en el tratamiento de la hipertensión ocular en conejos permitió describir los mecanismos por los cuales se aumenta la eficacia (inicio, intensidad y duración de la acción farmacológica) en relación a formulaciones convencionales. Se obtuvo una formulación sólida estéril del complejo iónico Hi-Be cuya eficacia anti- inflamatoria en equinos está siendo evaluada en la Universidad de Tandil. La experiencia acumulada sobre el Hi como polielectrolito portador permite contribuir a la plataforma tecnológica que sustenta su utilización en el diseño de sistemas portadores de fármacos.
Fil: Battistini, Franco David. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Manzo, Rubén Hilario. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.
Fil: Manzo, Rubén Hilario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina
Fil: Olivera, María Eugenia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.
Fil: Olivera, María Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina.
Fil: Strumia, Miriam Cristina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina.
Fil: Strumia, Miriam Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación y Desarrollo en Ingeniería de Procesos; Argentina.
Fil: Ferreyra, Nancy Fabiana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Fisicoquímica; Argentina.
Fil: Ferreyra, Nancy Fabiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Fisicoquímica de Córdoba; Argentina.
Fil: Raba, Julio. Universidad Nacional de San Luis; Argentina