Dissertations / Theses on the topic 'Génération ciblée'

L’amélioration de la qualité du transport ferroviaire passe par l’augmentation des vitesses opérationnelles sans altération des niveaux de sécurité et de confort. Dans ces conditions, les aspects aérodynamiques jouent un rôle important et imposent des contraintes de conception parfois contradictoires. Pour y répondre, cette thèse expose les bases d’une méthode globale d’optimisation. Ce travail s’appuie sur la simulation numérique du comportement aérodynamique des rames, nécessitant des moyens de calcul importants. La complexité du domaine de recherche à prospecter impose de recourir à une procédure d’optimisation flexible et performante. L’étude concerne donc les méthodes métaheuristiques, et plus particulièrement l’emploi d’un algorithme génétique couplé à une procédure d’estimation des solutions automatisée. Les méthodes hybrides, consistant à greffer une méthode de recherche locale à l’algorithme général, sont avantageuses mais sont difficiles à mettre en place. Une solution originale est proposée, consistant à intégrer la méthode de recherche locale à l’élaboration d’une génération de l’algorithme génétique. Cette procédure, appelée génération ciblée, combine les qualités de l’algorithme génétique avec la précision de la recherche locale, tout en s’affranchissant de transition entre chaque méthode. Après avoir été validée sur des exemples classiques, la génération ciblée a été appliquée à des profils bidimensionnels représentatifs de formes ferroviaires. Les sensibilités des caractéristiques des algorithmes génétiques et de l’estimateur ont été étudiées. Enfin, une application tridimensionnelle mono-objectif a été réalisée pour démontrer la faisabilité de la méthode
Improving the quality of railway transport requires higher operational speeds with equivalent security and comfort levels. Under these conditions aerodynamic effects play an important role and can imply conflicting design constraints. This work lays the basis of a global optimization method. This work is based on numerical simulations of trains aerodynamics, demanding substantial computing resources. The complexity of the search space to be explored imposes the use of a flexible and highly efficient optimization process. The study concerns metaheuristic methods and particularly a genetic algorithm relying on a fully automatic process for the flow simulations. The hybrid method, consisting in using a local search method with the general algorithm, are advantageous but are difficult to set up. An original solution is proposed, consisting in incorporating the simplex method in the generation process of a genetic algorithm. This method, called Targeted Generation Simplex, combines the genetic algorithm advantages with the accuracy of the local search and does not need any transitions between each method. The Targeted Generation Simplex has been first validated on classical examples. Therefore, it has been applied to two dimensional profiles representative of railway shapes. Sensitivity with respect to the genetic algorithm characteristics and to the estimator has been studied. The method has been successfully applied to a three dimensional single objective application to demonstrate its feasibility

Les microorganismes représentent la forme de vie la plus diverse et abondante sur Terre et jouent un rôle fondamental dans tous les processus biologiques. Cependant, du fait de la grande diversité des communautés microbiennes, la caractérisation fine des environnements complexes reste difficile par les approches moléculaires actuelles de PCR et de métagénomique. En effet, ces approches ne conduisent qu’à une caractérisation partielle des communautés et ne permettent pas systématiquement d’associer la structure des communautés aux fonctions métaboliques réalisées. L’approche de capture de gènes par hybridation appliquée à des échantillons métagénomiques complexes a démontré son intérêt pour révéler toute la diversité connue mais aussi inconnue des biomarqueurs fonctionnels ciblés, ainsi que pour enrichir leurs régions flanquantes sur quelques centaines de permettant en évidence des associations de gènes. Ainsi, les travaux de thèse ont visé à développer une nouvelle méthode de capture de gènes par hybridation capable d’enrichir de façon ciblée de larges régions génomiques à partir d’échantillons complexes, permettant ainsi de faire le lien entre structure et fonction des communautés microbiennes. Ces développements ont nécessité la détermination de sondes de capture, l’utilisation d’une méthode d’extraction d’ADN de haut poids moléculaire et la mise au point d’un protocole de capture permettant de piéger des fragments nucléiques de grande taille (jusqu’à 50 kb). La validation de la méthode de capture par hybridation sur un échantillon environnemental de sol a permis de révéler tout son potentiel. Appliquée au gène exprimant l’ARNr 16S, cette stratégie a permis de révéler une diversité microbienne non accessible par les approches moléculaires conventionnelles, avec une résolution d’identification jusqu'au niveau de l’espèce rendue possible grâce à la reconstruction de la séquence complète de ce marqueur phylogénétique. Appliquée à un gène fonctionnel, elle a conduit à la reconstruction de la séquence du biomarqueur et de ses régions flanquantes pouvant atteindre plusieurs dizaines de kb, permettant d’identifier les microorganismes possédant les capacités métaboliques d’intérêt. Ainsi, la capture par hybridation représente une approche alternative prometteuse pour le diagnostic environnemental en conduisant à une meilleure caractérisation des communautés microbiennes
Microorganisms are the most diverse and abundant life forms on Earth and are key players in thefunctioning of all biological processes. Nevertheless, PCR and metagenomics strategies aiming to describemicrobial communities are hampered by their huge diversity. Indeed, these molecular methods only drive to apartial description of communities and do not systematically allow linking functions back to the identities of themicroorganisms. Hybridization capture applied to complex metagenomic samples has demonstrated its efficiency to reveal all known and unknown diversity of targeted biomarkers, and to enrich their flanking regions over a few hundred bp facilitating the discovery of gene associations.Thus, this work aimed at developing a new hybridization capture method capable of specifically enrichinglarge genomic regions from complex samples allowing to associate structure and functions of communities. Thedevelopment of this method required the design of capture probes, the use of a high molecular weight DNAextraction method, and the elaboration of a capture protocol dedicated to the enrichment of large genomicfragments (up to 50 kbp).The validation of the hybridization capture method on an environmental soil sample uncovered all itspotential. Applied to the 16S rRNA gene, this strategy revealed greater microbial diversity than conventionalmolecular methods and improved phylogenetic resolution up to the species level thanks to the reconstruction offull-length genes. Applied to a functional gene, the method enabled the reconstruction of large genomic regionscarrying the targeted biomarker and its flanking regions over several tens of kbp, leading to the identification ofmicroorganisms with specific metabolic functions. Hybridization capture thus appears as a promising alternativemethod for environmental diagnosis, through providing a better knowledge of microbial communities

Le mélanome (M) primitif muqueux (MM) est une tumeur maligne rare et grave, comprenant les M buccaux et nasopharyngés, vulvovaginaux, conjonctivaux, anorectaux et péniens (MP). Les oncogènes impliqués sont largement inconnus. Les cas non résécables et métastatiques sont peu sensibles aux traitements actuels, thérapies ciblées et immunothérapies. Afin de mieux caractériser ces cancers orphelins, nous avons: (1) étudié, sur la base des cas incidents de Champagne-Ardenne entre 2004 et 2014 (n=39), l'incidence annuelle (0,18/100000) et le ratio d'incidence MM/M cutané (1/50), la fréquence relative des différents sites muqueux, le diagnostic (tardif à 77 %), la survie médiane (24 mois) et la survie spécifique à 5 ans (32 %) ; (2) rapporté le premier cas de réponse à l'imatinib et de survie à long terme d'un patient atteint de MP métastatique muté KIT et discuté les mécanismes possibles de cette réponse et de l’évolution ultérieure chez ce patient ; (3) rapporté un cas de M orbitaire massivement invasif muté GNA11, et discuté son origine conjonctivale ou uvéale ; (4) réalisé une revue systématique de la littérature (n= 88), afin d’établir la fréquence des variants dans KIT (13,5 %), BRAF (12,9 %) et NRAS (12,1 %), et la fréquence des triples négatifs (64,2 %), de discuter les gènes mutés dans plus de 5 % des cas (dont MTOR, TSC1, ATRX, POM121 et DISP3) et, dans moins de 5 % des cas s'il y avait un impact clinique (dont POLE) ; (5) étudié, à l’aide d’un panel de 275 gènes, dans une cohorte de 29 MM, la fréquence des variants des gènes KIT (31 % des patients), BRAF (24%), NRAS (14 %), NF1 (45 %), TP53 (14 %), SF3B1 (10 %) et PIK3CA (10 %) ainsi que par sous-groupes de localisation. Un gène muté potentiellement actionnable a été identifié dans 83% des cas. Ces résultats indiquent l'utilité de développer un panel NGS de gènes spécifiquement dédié aux MM en pratique clinique
Primary mucosal melanoma (M) (MM) is a rare and serious malignant tumor, including oral and nasopharyngeal, vulvovaginal, conjunctival, anorectal and penile (PM) M. The oncogenes involved are largely unknown. Unresectable and metastatic cases are not very sensitive to current treatments, targeted therapies and immunotherapies. In order to better characterize these orphan cancers, we have: (1) studied, on the basis of incident cases in Champagne-Ardenne between 2004 and 2014 (n = 39): the annual incidence (0.18 / 100,000) and the incidence ratio between MM / cutaneous M (1/50), the relative frequency of different mucosal sites, the diagnosis (late at 77%), the median survival (24 months) and the 5-year specific survival (32%); (2) reported the first case of response to imatinib and long-term survival of a patient with KIT-mutated metastatic PM and discussed the possible mechanisms of this exceptional response; (3) reported a case of GNA11 mutated massively invasive orbital M, and discussed its origin, conjunctival or uveal; (4) carried out a systematic review of the literature (n = 88), in order to establish the frequency of the KIT (13.5%), BRAF (12.9%) and NRAS (12.1%) variants, and triple negative (64.2%), to discuss the mutated genes in more than 5% of cases (including MTOR, TSC1, ATRX, POM121 and DISP3), and, in less than 5% of cases if there was an impact clinic (including POLE); (5) studied, using a panel of 275 genes, on 29 PMM, the mutational frequency of KIT (31%), BRAF (24%), NRAS (14%), TP53 (14%), SF3B1 (10%), NF1 (45%), PIK3CA and KRAS (both at 7%). Our studies indicated that a dedicated NGS custom panel should be useful for clinical practice

Ce memoire presente l'elaboration de la partie operative d'un circuit integre genere par le compilateur de coprocesseurs algorithmiques scoop. A partir d'une description fonctionnelle hierarchisee du circuit, scoop compile une partie operative parametree en nombre de bus et d'operateurs physiques maximums. On decrit d'abord l'elaboration de la structure de donnees. On traite ensuite des routines et de l'implantation informatique. On illustre enfin par un exemple typique le deroulement de la compilation

L'activité scientifique au Laboratoire d'Optique Appliquée s'oriente autour du développement de sources laser ultra-brèves et ultra-intenses ainsi qu'à leur application pour la recherche dans de nombreux domaines de l'interaction laser-matière. En effet, ces sources lumineuses sont un instrument de choix permettant de nombreuse expériences dans le domaine de la physique des champs intenses: accélération de particules (électrons, protons), réalisation de sources X et gamma, étude résolue en temps de phénomènes ultra-rapides en biologie ou en chimie. On peut également citer la génération d'harmoniques d'ordres élevés dans les gaz ou dans les plasmas surdenses (cible solide). La production et la mise en phase de ces harmoniques ouvrent quand à elles la voie à la génération d'impulsions attosecondes (1 as=10-18 seconde) qui permettront de sonder des phénomènes très rapides tels que la dynamique des électrons autour de leur noyau. C'est sur cette dernière thématique que s'articule l'activité du groupe de Physique du Cycle Optique. En effet, des travaux théoriques ont montrés que la génération d'impulsions lumineuses attosecondes en régime relativiste était réalisable et ce avec une efficacité du processus sans précédent (environ 10-3). Il est maintenant possible d'obtenir des intensités relativistes (1018 W. Cm-2) avec des lasers kHz délivrant des impulsions de quelques cycles optiques (de durée inférieure à 10 fs à 800 nm). Un régime d'interaction particulier, dénommé régime 3, a également été mis en évidence théoriquement. Dans ce régime, les impulsions de quelques cycles optiques sont focalisées sur des taches focales de l'ordre de la longueur d'onde du laser. Toute l'énergie laser est alors contenue dans un volume focal de l'ordre de la longueur d'onde élevée au cube. Des harmoniques d'ordres élevés sont alors générées par interaction avec un plasma surdense et l'efficacité du processus peut atteindre 10-1. Afin de réaliser ces expériences, il est nécessaire de disposer d'une source laser délivrant des impulsions de quelques cycles optiques seulement et dont l'énergie est supérieure à 1 mJ avec un taux de répétition de 1 kHz. A ces exigences s'ajoutent deux contraintes majeures. La première porte sur le contraste temporel de l'impulsion: il doit être de 10 ordres de grandeurs au moins afin d'éviter une ionisation non souhaitable de la cible solide. La seconde porte sur la stabilisation de la phase d'offset (ou phase absolue) du champ électrique de l'impulsion par rapport à son enveloppe. En effet, pour des durées d'impulsions de quelques cycles seulement, le processus de génération d'harmoniques d'ordres élevés devient sensible à ce paramètre. Ce travail de thèse s'intègre dans cet objectif de développement et de caractérisation d'une source laser ultra-brève, ultra-intense, à haut contraste, stabilisée en phase absolue et dédiée à la génération d'harmoniques en régime relativiste. Nous avons effectué une caractérisation complète des performances du système laser commercial. Nous avons validé expérimentalement un système de compression hybride sur ce système CPA installé en salle noire. Ce dispositif de compression composé d'une ligne à prismes et de miroirs chirpés semble être un choix judicieux. En effet, cette solution permet de diminuer les effets non linéaires introduits par le compresseur à prismes. L'énergie des impulsions après compression a pu être portée jusqu'à 1,26 mJ et la durée à mi-hauteur en intensité des impulsions réduite à 24 fs, la puissance crête est alors de 53 GW, soit 1,8 fois plus que le système commercial. Le contraste temporel est tout à fait acceptable et la stabilisation en phase du système a été réalisée tout en restant très proche des performances du système dans sa configuration d'origine. Nous avons développé et caractérisé une source laser délivrant des impulsions ayant une durée de 22 fs à mi-hauteur en intensité et une énergie de 4 mJ, soit une puissance crête de 181 GW et ce avec un taux de répétition de 1 kHz. Cette source utilise l'oscillateur, le dispositif d'étirement et l'amplificateur du système commercial. A la suite de ce premier étage d'amplification, nous avons ajouté un second amplificateur multi-passages que nous avons développé au laboratoire. Ce second étage d'amplification permet d'atteindre une énergie de 6 mJ pour les impulsions en sortie d'amplificateur. Afin d'effectuer la compression temporelle des impulsions, nous avons utilisé un compresseur hybride composé d'une ligne à prismes et de miroirs chirpés. Ce compresseur, associé à une gestion globale de la phase spectrale grâce d'une part à des calculs préliminaires et d'autre part au dispositif DazScopeTM (mesure et optimisation de la phase spectrale) ont permis d'obtenir des impulsions presque limitées par transformée de Fourier, attestant ainsi de la qualité de la compression. Le contraste picoseconde (107) et la stabilité en énergie des impulsions (2,6 % rms) sont tout a fait satisfaisants. Concernant la qualité spatiale du faisceau, le mode n'est pas parfaitement gaussien, toutefois, en champ lointain, le profil d'intensité spatiale est satisfaisant et utilisable. L'objectif initial, qui était le développement et la caractérisation d'une source laser sub-25 fs, multi-mJ à 1 kHz est donc atteint. De plus ce système permet, comme on l'a vu, d'effectuer les travaux nécessaires à la génération d'impulsions de quelques cycles optiques par des techniques non linéaires. Cette source est actuellement utilisée à ce niveau d'énergie afin de produire des impulsions sub-10 fs à l'aide de techniques non linéaires. Notre choix s'est plutôt porté sur la technique de la fibre creuse. Nous avons réussi à générer des impulsions de 5 fs, et de puissance crête 172 GW à 1 kHz. La technique de la fibre creuse semble permettre de générer des impulsions de quelques cycles de manière robuste. Les principaux avantages de cette méthode sont d'une part que le profil du faisceau issu de la fibre creuse est de grande qualité dû à la sélection modale lors de la propagation dans la fibre. D'autre part, étant donné que la fibre est fixe, on s'attend à une excellente stabilité de pointé du faisceau. Afin d'obtenir des impulsions plus énergétiques en sortie de fibre, des essais sont en cours avec une fibre de diamètre plus important. Cela devrait permettre d'injecter la quasi totalité des 4 mJ issus de la chaîne laser tout en évitant l'ionisation du gaz. Nous espérons obtenir des impulsions dont l'énergie est d'environ 2 mJ, avec une durée de 5 fs soit une puissance crête de 0. 5 TW avec un taux de répétition de 1 kHz. La technique de l'auto-compression par filamentation semble être une alternative moins adaptée, principalement à cause de la limitation plus basse en énergie des impulsions et à l'inhomogénéité de la durée de l'impulsion sur la section transverse du faisceau. Toutefois, le régime d'auto-compression peut être intéressant pour des applications ne nécessitant que des impulsions de faible énergie. Nous avons également réalisé des travaux exploratoires et mis en évidence deux techniques expérimentales permettant d'influencer le régime de multi-filamentation. D'une part l'utilisation d'une polarisation circulaire pour l'impulsion initiant la multi-filamentation. Cela permet d'augmenter l'énergie et la stabilité de pointé des impulsions issues des filaments générés. D'autre part, nous avons montré que l'utilisation du miroir déformable pour le contrôle dynamique du front d'onde du laser incident est une technique prometteuse pour l'obtention de figures de multi-filamentation stables. Outre le fait que ces expériences permettent d'étudier le phénomène de multi-filamentation lui même, elles semblent mettre en lumière des techniques prometteuses et efficaces pour la mise en place d'une source laser ultra-brève au niveau multi-GW à faisceaux multiples
Research at the « Laboratoire d’Optique Appliquée » (LOA) is oriented on the development of ultra-short and ultra-intense laser sources and on their application for laser-matter interaction experiments. Indeed, ultra-short laser sources are a nice tool allowing experiments in several areas of high field physics like particle acceleration, secondary X ray and Gamma sources, time resolved study of chemical processes… Among them it is worth considering high harmonic generation in gases or in over dense plasmas (solid state targets). The generation and the phase matching of these harmonics open the way to the production of attosecond light pulses that can be a nice probe to study ultra-fast processes like electron dynamics in atoms. The scientific work of the « Physique du Cycle Optique » (PCO) group is mainly devoted to this last thematic. « En effet » theoretical work have demonstrated that attosecond pulse generation in the relativistic regime is possible with an unprecedented efficiency of 10-3. It is now possible to obtain relativistic intensities (1018 W. Cm-2) with kHz lasers delivering few-cycle pulses (with a duration of less than 10 fs at 800 nm). One particular interaction regime, called « 3 regime » has been highlighted theoretically. In this regime, a few-cycle light pulse is focused on a solid state target, the focal spot size is in the order of the laser wavelength. All the energy is then concentrated in a focal volume of the order of the wavelength to the power 3. High order harmonics are then produced due to the interaction of the light pulse with the generated over dense plasma. In this case, the efficiency can reach 10-1. In order to generate experimentally such a type of harmonics, one have to build a laser source delivering few-cycle pulses with an energy of more than 1 mJ at a repetition rate of 1 kHz. Moreover, two additional constrains have to be overcome. The first one is the temporal contrast of the laser pulse: it has to be more than 1010 in order to avoid unwanted pre-ionisation of the target. The second one is the stabilisation of the relative phase between the maximum of the electric field and the maximum of the envelope of the pulse. Indeed, for few-cycle pulses, the harmonic generation process is sensitive to this Carrier-Envelope phase Offset (CEO phase). This PhD thesis’ work is integrated in the following goal: the design, development and characterization of a few-cycle, high contrast and CEO phase stabilized laser source for harmonic generation in the relativistic regime. We performed a complete characterization of the performances of the commercial system. We experimentally validated an hybrid pulse compression scheme on this CPA laser source. This compressor made of a prisms delay line and chirped mirrors seems to be a good choice. In fact, this solution allows to decrease non-linear effects due to the prisms’ material. Compressed pulse energy was brought to 1. 26 mJ and it’s FWHM duration was decreased to 24 fs. This improvement lead to a 53 GW laser source which is 1. 8 times better than the commercial system. Temporal contrast is quite good and CEO phase stabilization was performed leading to a phase jitter of 200 mrad. We also developed and characterized a CPA laser source delivering 22 fs, 4 mJ light pulses at a repetition rate of 1 kHz. This laser source uses the oscillator, the stretcher and the amplifier stage of the previously described commercial system. After the first amplifier, we added a home-made multi-pass amplifier. This amplifier allows to increase the amplified pulse energy to 6 mJ. Temporal pulse compression is done with an hybrid compression scheme (prisms line + chirped mirrors). This compressor associated with the DazscopeTM apparatus (allowing spectral phase measurement and optimisation) allow the generation of Fourier transform limited pulse duration showing the quality of the temporal pulse compression. The picosecond contrast (107) and the pulse energy stability (2. 6 % rms) are satisfying. Concerning the beam quality, the spatial intensity profile is not Gaussian, however in the far field, the beam profile is good enough and usable. The initial goal, consisting of the development and characterization of a sub-25 fs, multi-mJ laser source at 1 kHz is reached. Moreover this laser system is successfully used for few-cycle pulse generation thanks to non-linear techniques. This laser source is used to produce sub-10 fs pulses, our choice is to use the hollow fibre technique to generate such pulses. We succeeded in generating 5 fs pulses carrying a 172 GW power with a repetition rate of 1 kHz. The hollow fibre technique seems to be a robust way to produce this type of pulses. The main advantage is the excellent mode quality thanks to the guiding into the fibre. In addition, since the output of the fibre is fixed, the beam pointing stability is enhanced. In order to obtain more energetic pulses, experiments are still in progress with a fibre with a bigger core in order to inject the 4 mJ pulses out coming from the CPA source. We want to obtain 5 fs pulses with an energy of 2 mJ which would be a 0. 5 TW laser source at a 1 kHz repetition rate. The filament self-compression technique seems to be a less interesting technique for high energy few-cycle pulse generation mainly due to pulse energy limitation inherent to the filamentation process. It also seems that the pulse duration is varying across the beam. However, the self-compression regime can be interesting for applications that need only low energy pulses. Finally we did experiments that lead to two new techniques allowing to influence the multi-filamentation regime. The first one is the use of a circularly polarized beam that allows to increase the energy and the beam pointing stability of the filamenting pulses. The second one is the use of a deformable mirror in order to control dynamically the number of out coming filamenting pulses by changing the wavefront of the initial laser pulse. These methods can have an application in the design of few-cycle, multi-beam laser source

La sortie du globule rouge et l’invasion de nouveaux érythrocytes par les mérozoïtes de Plasmodium sont deux étapes du cycle parasitaire au cours desquelles l’activation en cascade de protéases joue un rôle essentiel. Une protéase-clef de ce processus est la subtilisine SUB1, une sérine protéase. Ses propriétés - accessible, essentielle et différente des enzymes de l’hôte - la définissent comme une cible thérapeutique. Les objectifs de notre travail étaient de sélectionner des inhibiteurs de SUB1 et de mieux comprendre le processus d'autoactivation de l'enzyme grâce à la résolution de sa structure tri-dimentionnelle. A l’issue de criblages in silico réalisés sur des modèles structuraux de P. Vivax-SUB1, une première génération d’inhibiteurs a été sélectionnée. Le meilleur de ces composés a été validé sur les enzymes recombinantes Pv/Pf/PbSUB1, la culture in vitro de P. Falciparum et la croissance in vivo de P. Berghei chez la souris. Une étude de structure-activité est en cours afin d’améliorer cet inhibiteur. Ce processus itératif d’optimisation bénéficie des structures tri-dimentionnelles des enzymes Pv et PfSUB1 que nous avons résolues. De plus, ces structures mettent en évidence l’existence d’un domaine nouveau chez les subtilisines. Nous avons montré par des approches biochimiques et génétiques que ce domaine joue un rôle important dans la régulation de l’activité de l’enzyme SUB1 in vitro et in vivo. Ces résultats apportent de nouvelles données fondamentales sur les subtilisines de Plasmodium et sont directement mis à profit pour développer un inhibiteur plus efficace présentant les qualités requises d'un nouveau candidat anti-paludique
Red blood cell egress and invasion by Plasmodium merozoites are crucial steps of the parasite life cycle, orchestrated by a cascade of proteases. Among these, the subtilisin SUB1, a Plasmodium serine protease, plays a prominent role. Its properties - accessible, essential and different from the host enzymes- qualify it as an interesting drug target. The objectives of this work were to select SUB1 inhibitors and to better understand its auto-activation process thanks to the resolution of its tridimensional structure. Following an in silico screening performed on P. Vivax-SUB1 3D-structural models, a first generation of SUB1s inhibitors has been selected. The best compound has been validated on the Pv/Pf/PbSUB1recombinant enzymes, on in vitro cultures of P. Falciparum and on P. Berghei in vivo growth in mice. A structure-activity relationship study is in progress in order to improve the potency of this inhibitor. To support this optimisation phase, we have resolved the 3D-structure of the Pv and PfSUB1 enzymes. The analysis of the SUB1 3D structures reveals the existence of a new domain, which does not exist in other known subtilisins. Using biochemical and genetic approaches, we have shown that this domain plays an important role in the regulation of SUB1 enzyme activity in vitro and in vivo. These data provide novel important insights into Plasmodium subtilisins. We now capitalize on these results to design an inhibitor with increased potency and complying with the properties of a novel antimalarial candidate

Le lymphome est un cancer des ganglions lymphatiques, lieu de prolifération et différenciation des cellules immunitaires en particulier des lymphocytes B qui sont des cellules productrices d'anticorps. Les lymphomes résultent de l’accumulation de mutations génétiques dans le génome d’une cellule B normale contribuant à la transformation en cellule B maligne. Cette cellule B dite transformée prolifère alors pour engendrer un clone de cellules B malignes qui s’accumulent au niveau des ganglions lymphatiques, formant alors une tumeur appelée ‘lymphome B’ (pour cancer lymphoïde issu de la transformation maligne des lymphocytes B). Le ganglion lymphatique normal a une structure histologique qui se décompose ainsi, du centre à la périphérie : le centre germinatif, la zone du manteau et la zone marginale. Les lymphomes B sont classés en différents sous-types histologiques en fonction de leur origine topographique au niveau du ganglion lymphatique et de leurs caractéristiques bio cliniques spécifiques. Parmi ces sous-types, une forme particulièrement agressive peut être distinguée : le lymphome à cellules du manteau. Ce sous-type de lymphome est caractérisé par des rechutes successives et une survie qui est généralement courte (médiane de survie de 4 à 5 ans) même si certains patients, avec des formes plus indolentes de lymphomes à cellules du manteau, présentent des survies prolongées (médiane de survie de 7 à 10 ans). Des biomarqueurs prédictifs de la courte survie manquent aujourd’hui, ce qui rend difficile la prise en charge optimisée des patients. Ce projet s’intéresse à cette question. Plus précisément, nous nous proposons de rechercher des mutations génétiques associées à la résistance thérapeutique. Notre approche sera basée sur le séquençage ciblé à haut débit du génome de cellules B tumorales issus de patients présentant des cas classiques du lymphomes à cellules du manteau mais aussi des cas plus particuliers comme ceux présentant des résistances thérapeutiques précoces, par exemple. Par cette approche dite de ‘cartographie’ à l’échelle du génome, nous espérons identifier des nouveaux prédicteurs moléculaires de la survie chez ces patients atteints de lymphome à cellules du manteau et également apporter de nouvelles connaissances dans l’interconnexion entre la génétique et l’épigénétique dans cette maladie
Lymphoma is a cancer of the lymph nodes which are organs in which immune cells, particularly the antibody producing B cells, proliferate and differentiate before circulating in the blood and tissues to fight infection. B cell lymphoid cancers – ‘B cell lymphoma’ arise as a consequence of the occurrence of gene mutations in B cells. By affecting the functions of key B cell genes, these mutations drive the malignant transformation of the affected B cells which then begin to divide abnormally eventually destroying normal lymph node organization and function. The lymph node is divided into distinct micro-anatomical compartments or zones which are called (from the inner to outer most compartment – germinal centre, mantle zone, and marginal zone). B cell lymphoma classification follows this general organization and classifies tumours depending on the compartment of origin of the particular tumour B cell population. This classification thus defines lymphoma according to a ‘histological subtype’ with defined clinic-biological features. Among these subtypes, mantle cell lymphoma (MCL) is a particularly aggressive form of B lymphoid cancer. This type of lymphoma is characterised by successive relapses and short survival (median is 4 to 5 years), although some patients can show long survival. Predictive biomarkers of this clinical behavior are lacking. This project aims to address this question. More specifically we propose to perform whole ‘exome’ sequencing – i.e. sequencing of all protein coding sections of all known protein coding genes in the genome – of the tumour B cell DNA from patients who show refractory or early relapsing disease compared to patients who show relatively long survival. By doing this genome scale study we hope to identify new gene mutations that can serve as molecular predictors of survival and bring new knowledges in the understanding between genetics and epigenetics in MCL

Les protéines ou peptides multi-spécifiques représentent une nouvelle génération de produits biopharmaceutiques prometteurs pour une application thérapeutique. Ces biomédicaments offrent la possibilité de combiner des molécules aux fonctions spécifiques comme l’ajout d’une activité thérapeutique, la localisation spécifique au sein de la maladie et une possible amélioration de la demi-vie. Le ciblage d’antigènes spécifiques aux maladies par le biais d’anticorps ou de petites molécules a largement été exploré pour la livraison sélective de charge thérapeutique (e.g., cytokine, cytotoxiques ou radionucléides) au sein de la maladie. Le choix de l’antigène est d’une importance cruciale pour le développement de molécules de ciblage. Les isoformes d'épissage alternatif de la fibronectine, comme celles contenant l'extra-domaine A (EDA), sont des marqueurs du remodelage de la matrice extracellulaire. Surexprimé dans différentes pathologies (cancer, maladies inflammatoires), EDA est pratiquement absent des tissus sains. De même, l'anhydrase carbonique IX (CAIX) est un antigène tumoral surexprimé à la surface de 90% des carcinomes des cellules rénales, mais dont l’expression dans les tissus sains est limitée à certaines structures gastro-intestinales. Ces antigènes représentent d'excellentes cibles moléculaires pour les applications de ciblage thérapeutique. Une variété de cytokines ou de molécules bioactives ont été fusionnées à des anticorps (immunocytokines et conjugués anticorps-médicament) et à de petites molécules (conjugués médicament-ligand à petite molécule), afin d'améliorer leurs propriétés thérapeutiques. Certaines molécules bifonctionelles ont démontré une efficacité préclinique prometteuse et sont actuellement en phase de recherche clinique pour différentes pathologies. Dans le cadre de cette thèse, nous avons utilisé différentes méthodologies pour générer des molécules bifonctionnelles et évaluer leurs propriétés thérapeutiques et pharmacocinétiques. Incités par la potentielle activité de l'interleukine 9 (IL9) dans l'immunité anti-tumorale et la résolution inflammatoire de l'arthrite, nous avons génétiquement généré des protéines de fusion anticorps-cytokines (immunocytokines) basées sur l'IL9 et l'anticorps F8, reconnaissant spécifiquement l’EDA. Une variante d'immunocytokine avec la meilleure efficacité de ciblage in vivo a été testée de manière plus approfondie pour son efficacité thérapeutique dans divers modèles précliniques. Par la suite, nous avons étudié la possibilité d'utiliser des ligands moléculaires pour la livraison pharmacologique des cytokines. Nous avons utilisé l'enzyme Sortase A pour catalyser une liaison covalente entre deux séquences peptidiques spécifiques. Le produit obtenu, appelé AAZ-IL2, est la fusion entre l'acétazolamide, ligand de CAIX, et l'interleukine-2. AAZ-IL2 a conservé une activité de fixation au CAIX in vitro, mais une modeste efficacité de ciblage in vivo a pu être démontrée. Enfin, nous avons utilisé un assemblage chimique pour générer la fusion entre un peptide thérapeutique et une petite molécule spécifique à l'albumine humaine et murine. En raison de leur petite taille, les peptides ont une demi-vie très courte, limitant leur utilisation thérapeutique. Pour améliorer la pharmacocinétique de médicaments, l'albumine représente une cible intéressante, en raison de sa grande abondance dans le sang. L'Albutag, un ligand spécifique pour l'albumine, a été décrit comme pouvant prolonger la demi-vie de diverses molécules. Pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques d'un peptide thérapeutique, nous avons généré une molécule de fusion peptide-Albutag, puis caractérisé son affinité pour l'albumine in vitro et ses propriétés pharmacocinétiques in vivo. Dans l'ensemble, les recherches présentées dans cette thèse peuvent être importantes pour la poursuite du développement de produits biopharmaceutiques bifonctionnels ayant des propriétés thérapeutiques et pharmaceutiques améliorées
Multispecific molecules based on proteins or peptides represent a new generation of targeted biopharmaceuticals that hold great therapeutic promise. Engineered biotherapeutics drugs offer the possibility to combine multiple molecules with specific therapeutic functions featuring additional therapeutic activities, selective localization to the site of the disease and possibly extended half-life. Targeting disease-specific antigens with antibodies or small molecules has been an extensively explored strategy to selectively deliver therapeutically active payloads (e.g., cytokines, cytotoxic drugs or radionuclides) to the site of disease. The target antigen choice is of crucial importance for the successful development of targeted drugs. Alternative splice isoforms of fibronectin, such as the ones containing the extra-domain A (EDA), are extracellular matrix markers of tissue remodeling. EDA is overexpressed in different pathological conditions, including cancer and inflammatory diseases, but it is virtually absent from adult healthy tissues. Similarly, carbonic anhydrase IX (CAIX) is a cell surface tumor-associated antigen, which is overexpressed in 90% of renal cell carcinomas, but in healthy tissues his pattern of expression pattern is highly restricted to some gastrointestinal structures. Both EDA and CAIX represent excellent molecular targets for pharmacodelivery applications. Over the past two decades, a variety of cytokines or bioactive molecules have been fused to antibodies (e.g., immunocytokines and antibody drug conjugates) and small molecules (e.g., small molecule drug conjugates), in order to improve their therapeutic properties. Some of these bifunctional therapeutics have shown promising preclinical efficacy and have been further investigated in clinical trials for a variety of pathological conditions. In this thesis, we used different methodologies to generate bifunctional therapeutics and performed initial evaluations of their therapeutic and pharmacokinetic properties. Prompted by the postulated activity of interleukin 9 (IL9) in tumor immunity and resolution of chronic inflammation in arthritis, we have genetically engineered antibody-cytokine fusion proteins (immunocytokines) based on IL9 and the F8 antibody, which specifically recognize the EDA domain of fibronectin. An immunocytokine variant showing improved in vivo targeting efficacy was further tested for therapeutic efficacy in various preclinical disease models. In a second approach we have investigated the possibility of using small molecular ligands as targeting moieties for the pharmacodelivery of cytokines. To this aim we used the Sortase A enzyme to catalyze the covalent linkage between moieties containing specific peptidic sequences. The obtained product, termed AAZ-IL2, consisted in the fusion between acetazolamide, a CAIX ligand, and interleukin-2. Whereas AAZ-IL2 retained CAIX binding activity in vitro, it demonstrated only modest in vivo targeting efficacy. Finally, we used a chemical assembly approach to generate a fusion molecule between a therapeutic peptide and a small molecule specific to human and mouse Albumin. Due to small size, peptides have very short half-life which limits their therapeutic use. To improve the pharmacokinetics of therapeutics, Albumin represents an attractive target, due to its very high abundance in blood. Albutag, a small ligand that selectively targets specific to Albumin, has been previously used to extend the half-life of various payloads. With the aim of enhancing the pharmacokinetic properties of a therapeutically relevant peptide, we have generated a new peptide-Albutag fusion molecule, and characterized it in vitro for Albumin binding affinity and in vivo for pharmacokinetic properties. Altogether the research presented in this thesis may be of significance for the further development of bifunctional biopharmaceuticals with improved therapeutic and pharmaceutical properties

Les mécanismes de l'adaptation des bactéries à leur environnement ont été étudiés par une stratégie d'évolution expérimentale. Douze populations, fondées à partir d'une cellule ancêtre d'Escherichia coli, ont évolué indépendamment pendant 20 000 générations par transferts journaliers dans un milieu constant. Au cours de cette évolution, la capacité reproductive des cellules augmente de 70% dans les 12 populations. L'objectif du travail est d'identifier et d'analyser les mutations conduisant à cette adaptation afin de comprendre les mécanismes à la base de l'évolution. Des mutations bénéfiques responsables d'une augmentation parallèle et systématique de la superhélicité de l'ADN ont été identifiées dans deux gènes impliqués dans sa régulation : fis, codant un régulateur global de l'expression des gènes, et topA, codant la topoisomérase I responsable du relâchement de l'ADN. L'évolution de ces populations se caractérise par un degré important de parallélisme phénotypique associé à un fort parallélisme génétique : seuls deux gènes impliqués dans la régulation de la topologie de l'ADN sont les cibles de la sélection naturelle. De plus, les mutations apparues au sein du gène fis, bien qu'affectant la transcription, la traduction, ou la fixation à l'ADN de la protéine Fis, mènent toutes au même résultat : une diminution de l'activité de la protéine. Le parallélisme phénotypique observé s'explique donc par un degré exceptionnel de parallélisme génétique et moléculaire
Molecular mechanisms of bacterial adaptation have been studied by an experimental evolution strategy. Twelve populations have been founded from an ancestor strain of Escherichia coli and daily propagated in a glucose-minimum media for 20,000 generations. During the course of evolution, the fitness of all 12 populations increased by 70%. The aim of this work is to identify beneficial mutations responsible for this increase and to analyze them in order to understand the mechanisms of evolution. Beneficial mutations were found in two genes implicated in DNA supercoiling : fis, encoding a global regulator, and topA, encoding topoisomerase I, the enzyme responsible for DNA relaxation. The evolution is characterized by a high level of phenotypic parallelism : the DNA superhelicity degree increases in almost all populations, and this parallelism is associated to an exceptional level of genetic and molecular parallelism, and achieved through the modification of DNA superhelicity

Les réseaux de capteurs sans fil suscitent une attention croissante depuis quelques années, tant les applications sont nombreuses, incluant notamment le suivi de véhicules ou la surveillance de champs de bataille. Un ensemble de capteurs disséminé aléatoirement a pour but de surveiller des cibles se déplaçant dans une région donnée. Chaque capteur a une durée de vie limitée et deux états : actif ou inactif. Un capteur actif peut surveiller des cibles dans son rayon de portée, au prix d'une consommation d'énergie. Dans cette thèse, les problèmes étudiés consistent à déterminer un ordonnancement optimal d'activités de surveillance, afin de couvrir toutes les cibles à tout instant de la mission. Nous abordons en premier lieu un problème d'ordonnancement robuste. Une cible dont on connaît la trajectoire spatiale avec précision est sujette à incertitude temporelle. Cette situation est rencontrée lorsqu'un avion vole dans un couloir aérien, qu'un train circule sur une voie ferrée, ou que de tout autre véhicule suit un itinéraire pré-déterminé. L'objectif est de calculer un ordonnancement d'activités capable de résister au plus grand écart par rapport aux dates prévisionnelles de passage de la cible. Ce premier problème est résolu à l'aide d'un algorithme exact pseudo-polynomial, reposant sur une dichotomie. En second lieu, nous étudions le problème visant à préserver la capacité de surveillance du réseau de capteurs dans un contexte multi-missions. Les cibles sont maintenant sujettes à une incertitude spatiale, c'est-à-dire susceptibles de se trouver à une distance inférieure à un seuil delta de leur position prévisionnelle. Ce second problème est résolu à l’aide d’un algorithme exact basé sur la génération de colonnes, et accéléré par une métaheuristique. Les méthodes de résolution proposées ont en commun une étape préliminaire, appelée discrétisation, qui conduit à reformuler les problèmes originaux comme des problèmes d'ordonnancement d'activités de surveillance. L'espace de surveillance est découpé en faces, ensembles de points couverts par un même sous-ensemble de capteurs. Le calcul des durées de séjour des cibles dans chaque face permet de découper la durée de la mission en fenêtres de temps, et d'envisager le problème de couverture de cibles mobiles comme une séquence de problèmes de couverture de cibles immobiles. Les algorithmes proposés pour aborder ces problèmes sont testés sur de nombreuses instances, et leurs résultats sont analysés. De nombreuses perspectives ouvertes par ces travaux sont également présentées
Wireless sensor networks have received a particular attention during the last years, involving many applications, such as vehicle tracking or battlefield monitoring. A set of sensors is randomly dispatched in a region in order to monitor moving targets. Each sensor has a limited battery lifetime and two states: active or inactive. An active sensor is able to monitor targets inside its sensing radius, which consumes energy. In this thesis, the studied problems consist in deciding an optimal schedule of sensing activities, in order to cover all the targets at any instant of the mission. First, we study a robust scheduling problem. A target such that the spatial trajectory is exactly known is subject to temporal uncertainties. This context is met for a plane flying in an airline route, a train running on a railway, or any vehicle following a predetermined path. The objective is to compute a schedule of activities able to resist to the largest uncertainties This first problem is solved using an exact pseudo-polynomial algorithm, relying on a dichotomy. Second, we study a problem aiming at preserving enough sensor network capacity in order to perform further missions. For this problem, the targets are subject to spatial uncertainties, i.e. their actual position may be at a distance delta of their expected position. This second problem is solved using an exact algorithm based on column generation, accelerated by a metaheuristic. All the proposed methods have a common phase, called discretization, that leads to reformulate the original problems as activity scheduling problems. The monitored area is split into faces, that are defined as sets of points covered by the same set of sensors. Computing the stay duration of targets inside each face leads to split the mission duration into time windows, so the moving target tracking problem can be seen as a sequence of static target tracking problems. The proposed algorithms are tested on many instances, and the analysis of the results is provided. Numerous open perspectives of this work are also given

La part du logiciel est de plus en plus importante dans les circuits électroniques spécifiques. Ce logiciel, complexe, doit pouvoir être décrit en faisant abstraction du matériel : il est alors nécessaire de fournir une couche logicielle faisant l'interface entre le logiciel de haut niveau et l'architecture spécifique. Cette étape, appelée "ciblage logiciel" est une étape fastidieuse qu'il serait intéressant d'automatiser. Ce mémoire propose de réaliser automatiquement cette étape en générant des systèmes d'exploitation spécifiques à l'architecture et à l'application logicielle. L'outil de ciblage présenté prend en entrée une spécification de l'architecture et de l'application, et produit en sortie le code des systèmes d'exploitation spécifiques pour chaque processeur en sélectionnant et assemblant des éléments contenus dans une bibliothèque. La spécification logicielle prend la forme de tâches interconnectées dont le comportement est indépendant de l'architecture : une API (pour "Application Programming Interface" en anglais) est fournie par les systèmes d'exploitation pour réaliser les opérations dépendant de l'architecture telles que les communications. Cet outil a été utilisé pour une application VDSL. L'objectif était de générer deux systèmes d'exploitation pour deux processeurs ARM7, avec plusieurs protocoles de communication et de synchronisation. Les systèmes générés se sont avérés de très petites tailles, et leurs performances se comparent favorablement à celles des systèmes d'exploitation commerciaux.

Eimeria tenella est l’un des parasites apicomplexes à l’origine de la coccidiose aviaire, l’une des plus importantes maladies parasitaires de l’industrie avicole. Dans le but de caractériser les facteurs de pathogénicité d’E. tenella, nous nous sommes intéressés aux protéases et plus particulièrement aux aminopeptidases N. Nous avons caractérisé Et-ApN1 et identifié Et-ApN3, deux aminopeptidases d’E. tenella. Et-ApN1 présente de fortes homologies avec PfA-M1, l’homologue de Plasmodium falciparum, au niveau des séquences, des structures, des propriétés biochimiques, du clivage et de la localisation. L’ensemble des résultats suggèrent qu’Et-ApN1 est impliquée dans le développement parasitaire. Pour évaluer son rôle de cible thérapeutique potentielle, nous avons criblé une bibliothèque de molécules et identifié une nouvelle molécule le C36, qui inhibe directement l’activité d’Et-ApN1 et entraîne un arrêt du développement d’E. tenella in vitro. Cet effet inhibiteur est également observé chez Toxoplasma gondii et P. falciparum. Dans le but d’améliorer la solubilité du C36 pour de futures études in vivo, le C36 a été pharmaco-modulé. Les perspectives de ces travaux viseront à prouver l’implication directe des Et-ApN dans le développement d’E. tenella
Eimeria tenella is an apicomplexan parasite causing avian coccidiosis, one of the most important parasitic diseases in world poultry industry. To identify E. tenella pathogenesis factors, we were interested in proteases and more specifically in aminopeptidases N. We characterized Et-ApN1 and identified Et-ApN3, two aminopeptidases of E. tenella. We revealed strong homologies in the sequences, structures, biochemical properties, cleavage patterns and localization between Et-ApN1 and PfA-M1, the homologue from Plasmodium falciparum. Taken together, our results suggest that, as PfA-M1, Et-ApN1 is involved in parasite development and could be considered as a therapeutic target. To confirm this hypothesis, we screened a small molecule library and identified the compound C36. This molecule not only inhibits Et-ApN1 but also the in vitro development of E. tenella. This inhibition of parasite development was also observed for Toxoplasma gondii and P. falciparum. In perspectives, a pharmaco-modulation approach will be performed to improve chemical properties of the compound C36. New molecules derived from C36 will then be tested in vivo. Future studies will aim to prove the direct implication of Et-ApN in E. tenella development

L’hémophilie est une maladie génétique se traduisant par la déficience des facteurs VIII et IX de la coagulation et conduisant à une tendance hémorragique. L’intensité des traitements substitutifs en facteur VIII et IX est définie essentiellement sur le taux basal du facteur déficitaire et non pas sur la capacité propre à chaque patient à générer de la thrombine qui est l’enzyme clé dans la formation du caillot de fibrine. Le test de génération de thrombine pourrait être utilisé pour permettre une individualisation du traitement anti-hémophilique. En effet, le taux de facteur VIII ou IX nécessaire à la normalisation de la génération de thrombine est potentiellement variable d’un patient à l’autre pour une même sévérité d’hémophilie. On peut donc se demander quelle approche expérimentale permettrait de mettre en exergue le lien entre taux de facteur anti-hémophilique et la génération de thrombine. Est-il possible de modéliser mathématiquement la coagulation pour obtenir une relation, soit explicite, soit implicite, entre taux de facteurs et génération de thrombine ? Les modèles existants permettent-ils d'obtenir une telle relation ? Une vaste campagne expérimentale a donc été menée pour mettre en place une base de données qui a permis d’identifier les facteurs déterminants de la génération de thrombine et la relation entre génération de thrombine et taux de facteur anti-hémophilique, de définir leurs valeurs de références, ainsi que d’évaluer et de paramétrer de manière sujet-spécifique des modèles mathématiques de la coagulation
Haemophilia is a genetic disease corresponding to the deficiency of coagulation factor VIII or IX and leading to a bleeding tendency. The current substitutive treatment is defined essentially by the basal level of deficient factor and not the individual capacity to generate thrombin, a key enzyme of the clot formation. The thrombin generation assay could help in the individualisation of the anti-haemophilia treatment. Indeed, the factor VIII or IX level needed to normalise the thrombin generation vary potentially from one patient to another for a same degree of severity. We can wonder which experimental approach could emphasise the relation between level of anti-haemophilic factor and thrombin generation. Is it possible to mathematically model coagulation to obtain a relation, either explicit, or implicit, between factor level and thrombin generation? Could existing models provide this relation? An extensive experimental campaign was carried out to build a database that has been used to identify the determinant coagulation factors of thrombin generation and the individual relation between thrombin generation and anti-haemophilic factor level, to define their reference values, and also to evaluate and parametrise subject-specifically mathematical models of the coagulation cascade

Les portées atteintes par les radars HF (3-30MHz) à ondes de surface sont largement supérieures à celles des radars classiques de surveillance maritime qui sont limités par la ligne de l’horizon. Les systèmes radar HF permettent ainsi la surveillance d’une très large zone en continu et à moindre coût. Mais différentes raisons rendent le signal reçu difficile à traiter : une faible résolution temporelle et spatiale, et surtout une prédisposition à subir différents types d’interférences et de bruits. C’est dans ce contexte de traitement et de détection à partir des signaux fortement bruités que s’inscrivent les motivations initiales des travaux réalisés dans le cadre de ces travaux de thèse. Le premier travail réalisé porte sur le développement et la mise en place d’une méthodologie permettant de générer des images radar avec un système à ondes de surface (image distance-Doppler). Cet outil est développé en tenant compte de l’ensemble des paramètres de la chaîne, il permet notamment de maîtriser diverses entrées comme les paramètres maritimes (hauteurs significatives, direction des vagues dominantes. . . ), les paramètres radar (fréquence d’émission, largeur de bande. . . ), mais aussi différentes caractéristiques des cibles considérées (surface efficace radar, distance radar, vitesse,. . . ). Sur le volet détection de cibles à partir des images générées ou réelles, une des solutions développée et proposée dans ce manuscrit consiste dans l’application de l’Analyse en Composante Morphologique (MCA), une des techniques de séparation de sources propose��e initialement par Starck et al. 2005. Cette approche nous permet d’extraire une image contenant les signatures des cibles. La prise de décision finale est alors basée sur une technique classique dite a taux de fausse alarme constant. La méthodologie suivie dans ce travail de thèse pour mettre en place et évaluer cette application (surveillance maritime) combine à la fois des aspects de modélisation, de simulation, et d’utilisation de données réelles
High Frequency Surface Wave (HFSW) radars (3-30MHz) provide largely better ranges than classical costal systems used for sea monitoring. HFSW radars make possible to get range further than line of sight and to monitor continuously and cheaply a large area of sea. But for different reason it is hard to process the received signal: a low spatial and temporal resolution and a strong tendency to be polluted by different kind of interferences and noises. The general topic of this PhD thesis is to deal with a very noisy signal for detection purpose. The first work deals with the development of a methodology to generate images obtained by HSWR radars (Range-Doppler images). This tool was developed taking into account most of the system parameters and leads to control entries parameters for the sea (wave height, wave directions. . . ), the radar (central frequency, bandwidth. . J, and target characteristics (radar cross section, range, velocity. . . ). For the detection task, from generated and real data, a source separation techniques called Morphological Component Analysis (MCA), initially proposed by Starck et al. 2005, is considered. The goal is to extract an image made of the target signature, the decision part being solved by using a common constant false alarm rate method. The selected methodology in this thesis in order to solve the detection problem by HFSW radars combines modeling and simulation aspects, and real data use

Une démarche classique d'ingénierie dirigée par les modèles (IDM) consiste à modéliser un problème, puis à générer le code source associé à partir de ce modèle. Cette approche, qui a été étendue succès aux systèmes temps-réel, réduit signicativement les erreurs. Le modèle développé suit généralement une approche fonctionnelle du problème ; celle-ci est cependant rarement optimale en terme de consommation de ressources. Pour les systèmes temps réel, cette limitation est acceptable : ce n'est plus le cas dans le contexte de systèmes temps-réels embarqués (TRE). Cette thèse propose d'associer l'approche IDM à un processus d'optimisation basé sur le modèle du système, pour pouvoir appliquer cette approche aux systèmes TRE. Pour cela, nous proposons d'utiliser ensemble trois solutions : d'une part, AADL, un langage de modélisation architecturale, qui permet de spécifier la composante non-fonctionnelle de l'application. Ensuite, REAL, un langage d'expression de contrainte, qui permet d'exprimer des contraintes sur le modèle. Finalement, un processus d'optimisation, qui permet de transformer un modèle naïf en modèle répondant aux performances requises, en se basant sur des heuristiques gloutonnes. Nous montrons comment cette approche permet d'automatiser le processus de développement, en limitant le rôle de l'architecte à la traduction des contraintes exprimées par le cahier des charges et à la conception d'un modèle naïf du problème.

Cette thèse porte sur la caractérisation des champs magnétiques générés par l'interaction entre un laser d'intensité de 1017 W/cm2 à 1018 W/cm2 et de cibles solides, et leurs effets sur le faisceau d'électrons chauds. En effet, les différents champs magnétiques créés lors de cette interaction ont un rôle fondamental sur les caractéristiques du faisceau d'électrons chauds : sa source et son transport dans la matière. Des diagnostics de polarimétrie et d'interférométrie croisée ont été développés lors de cette thèse pour observer le champ magnétique en surface de la cible irradiée par laser et en particulier leurs évolutions spatiale et temporelle. Deux différents régimes ont été observés selon le contraste en intensité de l'impulsion laser : un possédant une montée rapide de champ magnétique suivie d'une décroissance plus lente créées par le déplacement des électrons chauds dans la matière, et un possédant une croissance plus lente de forme logarithmique créée par la pré-impulsion du laser par effet thermoélectrique. L'interprétation de nos résultats obtenues par ces diagnostics ont permis d'évaluer la résistivité du plasma. Cette résistivité nommée anormale dans la littérature se comprend en estimant l'influence du champ magnétique sur l'anisotropie du transport des électrons et donc sur la résistivité. Le dernier diagnostic permettant l'estimation du champ magnétique détaillé dans cette thèse est la déflectométrie protonique. Elle permet d'observer la déviation d'un faisceau de protons lors de sa propagation sous l'effet de champs électrique et magnétique. D'autres expériences se sont focalisées sur la divergence de ce faisceau d'électrons. Deux diagnostics principaux ont été utilisés : l'imagerie K α et l'imagerie du rayonnement de transition cohérente (C.T.R.) en face arrière de cibles
This thesis concerns magnetic fields, generated by the interaction between strong laser pulse (intensity up to1018 W/cm2) and solid target, and their effects on the fast electron beam. Indeed, the various magnetic fields created during this interaction can inuence the divergence of the fast electron beam. The magnetic field createdduring this interaction have a fundamental role on the fast electron beam characteristics : its source and its transportin the material. Diagnotics of polarimetry and crossed interferometry were developed during this thesis to observethe on-surface magnetic field of the target, and in particular, their spatial and temporal evolutions. Two types oftemporal evolution of the magnetic field were observed according to the contrast in intensity of the laser pulse : afast rise of magnetic field followed by a slower decrease created by the travel of the fast electrons in the material,and a slower growth of logarithmic form created by the pre-pulse of the laser by thermoelectric effect. The interpretation of our results obtained by these diagnotics allowed us to estimate the resistivity of the plasma.This resistivity named "anomalously high resistivity" in the literature can be explained by taking into account theinuence of the magnetic field on the electrons transport (creation of an anisotropy) and thus on the resitivity.The last diagnotic allowing the estimation of the magnetic field detailed in this thesis is the proton deectometry. itallows to observe the deviation of a proton beam during its propagation under the inuence of electric and magneticfields. Other experiments were focused on the fast electron beam divergence. Two main diagnotics were used : the K α imaging and the coherent transition radiation (C.T.R) imaging at the rear side of solid targets. These diagnoticsallowed to estimate the fast electron beam divergence for two distinct energetic electron populations. The differenceof divergence coming from characteristics of both diagnotics (electrons in charge of the emissions in different energies). The diagnotics of on-surface magnetic fields of target irradiated by intense laser, such as the technics of polarimetry and crossed interferometry developed in this thesis, are dedicated to be combined with diagnotics determining the evolution of the radial size of the fast electron beam generated by the laser-matter interaction. Their simultaneous use, and the correlation between their respective data, should allow to establish experimentally, in the short term, the inuence of the on-surface magnetic fields on the fast electron beam initial characteristics, in particular the angular and energy distributions. Our results of polarimetry on the spatio-temporal evolution of the magnetic fields of surface establish the state of the art for this type of measures. There are possible improvements, in particular as regards their use in conditions of irradiation by lasers of intensities > 1018 W/cm2. These perspectives are also the object of discussions in this manuscript

Les mécanismes de l'adaptation des bactéries à leur environnement ont été étudiés par une stratégie d'évolution expérimentale. Douze populations, fondées à partir d'une cellule ancêtre d'Escherichia coli, ont évolué indépendamment pendant 20 000 générations par transferts journaliers dans un milieu constant. Au cours de cette évolution, la capacité reproductive des cellules augmente de 70% dans les 12 populations. L'objectif du travail est d'identifier et d'analyser les mutations conduisant à cette adaptation afin de comprendre les mécanismes à la base de l'évolution. Des mutations bénéfiques responsables d'une augmentation parallèle et systématique de la superhélicité de l'ADN ont été identifiées dans deux gènes impliqués dans sa régulation : fis, codant un régulateur global de l'expression des gènes, et topA, codant la topoisomérase I responsable du relâchement de l'ADN. L'évolution de ces populations se caractérise par un degré important de parallélisme phénotypique associé à un fort parallélisme génétique : seuls deux gènes impliqués dans la régulation de la topologie de l'ADN sont les cibles de la sélection naturelle. De plus, les mutations apparues au sein du gène fis, bien qu'affectant la transcription, la traduction, ou la fixation à l'ADN de la protéine Fis, mènent toutes au même résultat : une diminution de l'activité de la protéine. Le parallélisme phénotypique observé s'explique donc par un degré exceptionnel de parallélisme génétique et moléculaire.

La part du logiciel est de plus en plus importante dans les circuits électroniques spécifiques. Ce logiciel, complexe, doit pouvoir être décrit en faisant abstraction du matériel : il est alors nécessaire de fournir une couche logicielle faisant l'interface entre le logiciel de haut niveau et l'architecture spécifique. Cette étape, appelée «ciblage logiciel» est uneétape fastidieuse qu'il serait intéressant d'automatiser. Ce mémoire propose de réaliser automatiquement cette étape en générant des systèmes d'exploitation spécifiques à l'architecture et à l'application logicielle. L'outil de ciblage présenté prend en entrée une spécification de l'architecture et de l'application, et produit en sortie le code des systèmes d'exploitation spécifiques pour chaque processeur en sélectionnant et assemblant des éléments contenus dans une bibliothèque. La spécification logicielle prend la forme de tâches interconnectées dont le comportement est indépendant de l'architecture : une API (pour «Application Programming Interface» en anglais) est fournie par les systèmes d'exploitation pour réaliser les opérations dépendant de l'architecture telles que les communications. Cet outil a été utilisé pour une application VDSL. L'objectif était de générer deux systèmes d'exploitation pour deux processeurs ARM7, avec plusieurs protocoles de communication et de synchronisation. Les systèmes générés se sont avérés de très petites tailles, et leurs performances se comparent favorablement à celles des systèmes d'exploitation commerciaux.