Academic literature on the topic 'Gènes du néphroblastome'

Glandes surrénales et gonades partagent une ébauche commune : le primordium adrénogonadique (PAG). Le gène suppresseur de la tumeur de Wilms 1 (WT1) code pour un régulateur transcriptionnel qui est essentiel pour le développement adrénogonadique. Deux isoformes d'épissage appelées + et - KTS produites par le locus WT1 montrent des propriétés et remplissent des fonctions différentes. Le syndrome de Frasier, une pathologie dominante caractérisée par une maladie rénale et une inversion du sexe XY, est causé par des mutations dans WT1 qui interfèrent avec la production des protéines + KTS. Dans une première partie de cette thèse, nous avons étudié les causes moléculaires de l'inversion sexuelle chez les patients Frasier XY en utilisant un modèle de souris préalablement établi et en générant des souris qui expriment ectopiquement WT1 + ou - KTS de façon tissu-spécifique (souris Rosa26: Wt1 +/- KTS). Dans une deuxième partie, nous avons induit l’expression ectopique de Rspo1 dans la gonade en cours de développement en utilisant des souris Rosa26:Rspo1 et la lignée Sf1:Cre. Les souris XY Rosa26:Rspo1; Sf1:Cre présentent un développement sexuel normal et sont fertiles. Les femelles sont stériles et possèdent des défauts corticosurrénaux. Bien qu’exprimé dans le PAG, après la séparation de l'ébauche des surrénales et des gonades, l’expression de Wt1 est limitée à ces dernières. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons découvert l'existence d’une population de cellules positives pour WT1 dans la capsule des surrénales chez la souris et l'homme capables de générer des cellules du cortex surrénalien au cours du développement et de la vie adulte
Adrenal glands and gonads share a common anlagen, the adrenogonadal primordium (AGP). The Wilms’ tumour suppressor gene 1 (WT1) encodes for a zinc-finger transcriptional regulator that plays a central role in adrenogonadal development. Several isoforms are produced by the WT1 gene locus. Two splicing isoforms, called + and – KTS show very different biochemical properties and fulfill distinct functions. The Frasier syndrome, a dominant pathology characterized by renal disease and XY sex reversal, is caused by mutations in the WT1 gene which interfere with the production of the + KTS isoforms. In a first part of this thesis we investigated the molecular causes of the sex reversal in XY Frasier patients using a previously generated mouse model and by generating mice able to ectopic express Wt1 + or – KTS in a tissue specific fashion (Rosa26:Wt1+/-KTS mice). In a second part of our work, we induced Rspo1 ectopic expression in the developing gonad making use of previously generated Rosa26:Rspo1 mice (Vidal V. , unpublished data) and the Sf1:Cre line. XY Rosa26:Rspo1; Sf1:Cre mice had normal sexual development and were fertile. Surprisingly, the females were completely infertile and have adrenocortical defects. While expressed in the AGP, after separation of the adrenal and genital anlagen Wt1 is then restricted to the last. In the last part of this thesis we discovered the existence of WT1 positive cell population within the adrenal capsule of both mouse and human able to generate mature adrenocortical cells both during development and in adult life

Le néphroblastome, ou tumeur de Wilms, est une tumeur d'origine embryonnaire dans laquelle coexistent, en proportions variables, les différents types cellulaires du rein en différenciation : blastème, tubes et glomérules, ainsi que du stroma. Mon travail de thèse a consisté à préciser la caractérisation des néphroblastomes et d'améliorer la compréhension des mécanismes associés. J'ai tout d'abord réalisé l'analyse d'une série de 60 tumeurs, en combinant la recherche de mutations et l'analyse de l'expression des gènes WT1 et CTNNB1 avec l'analyse pangénomique des profils transcriptionnels et génomiques. J'ai ainsi confirmé l'existence de deux classes bien distinctes de néphroblastome présentant des profils transcriptionnels et génomiques spécifiques. Puis j'ai élaboré un modèle cellulaire de néphroblastome. Enfin, nous avons identifié des mutations de WTX dans 16 % de ces tumeurs et nous avons confirmé qu'elles sont indépendantes des mutations de WT1/CTNNB1 et associées au mauvais pronostic
Based on a tumor classification that took into account both genomic and expression status of WTl,beta-catenin and WTX, combined with genome-wide expression and genomic profiling analyses, we present the first molecular evidence that dysregulation of the Wnt pathway occurs in all tumors, with and without CTNNB1 mutations. Our strategy of sample class comparison including comparisons with control samples allowed us to identified two sets of target genes, one specific of tumors with WTl/beta-catenin alterations and one common to all tumors. We present evidence that activation of the Wnt pathway in absence ofCTNNBl mutations is not restricted to rumors with WTX mutations. By genome transcriptome correlation analysis, we identified genes encoding Wnt pathway regulators (BCL9, CTNNBIP1 and CBY1) whose dysregulation in tumors with chromosomal gain or losses could participate in Wnt pathway activation. Finally, we present data suggesting the prognostic value of WTX mutations