Dissertations / Theses on the topic 'Glaucome à angle ouvert'

Le glaucome primitif a angle ouvert (gpao) est la premiere cause de cecite irreversible dans les pays industrialises. Pourtant, si le diagnostic en etait suffisamment precoce, l'evolution vers la cecite pourrait etre prevenue. L'objectif essentiel est donc l'identification des sujets a un stade preclinique. Les mecanismes a l'origine de la maladie sont inconnus. Toutefois, les facteurs genetiques jouent un role important. En 1993, glc1a, un gene de susceptibilite pour la forme juvenile du gpao transmise selon un mode autosomique dominant, a ete localise en 1q21-q31, dans un intervalle de 23 cm. Nous avons confirme la liaison de la maladie avec glc1a dans onze familles francaises puis montre que dans ces familles le gpao n'est pas seulement de type juvenile mais aussi adulte. Cela augmente l'interet du gene glc1a puisque 90% des gpao debutent a l'age adulte. Nous avons caracterise plusieurs familles dans lesquelles la maladie n'est pas liee a glc1a puis montre que le risque de developper un glaucome avec une neuropathie optique severe est tres significativement superieur dans les familles liees. Pour identifier le gene glc1a par clonage positionnel, nous avons reduit la distance genetique de l'intervalle a moins de 3 cm ; puis, apres avoir construit la premiere carte physique de la region, nous avons precise la taille physique de cet intervalle, de 1,3 a 1,7 mb. Plusieurs genes candidats ont ensuite ete examines. Le gene tigr (trabeculum meshwork induced glucocorticoid response), mute dans trois familles americaines de gpao lie a glc1a, etait un candidat majeur. Nous avons donc confirme sa localisation dans l'intervalle de susceptibilite, caracterise son organisation genomique en trois exons et identifie cinq mutations differentes dans nos onze familles liees a glc1a. Les quinze mutations decrites a ce jour sont situees dans le troisieme exon du gene qui code pour un domaine peptidique homologue a l'olfactomedine de grenouille et conserve a travers la phylogenie. Par ailleurs, le gene tigr est exprime dans le trabeculum, la sclere et le corps ciliaire alors qu'il ne l'est pas du tout dans la retine et le nerf optique dont l'atteinte est a l'origine du deficit du champ visuel. L'identification du gene tigr permet aujourd'hui d'envisager le depistage direct des individus genetiquement predisposes a developper la maladie.

La population québécoise (~7 millions d’habitants) est constituée d'environ six millions d'individus descendant d'un bassin génétique estimé à 8500 fondateurs. Les caractéristiques uniques de cette population facilitent beaucoup les recherches en génétique. Cette thèse de doctorat traite de la génétique moléculaire du glaucome, une maladie oculaire insidieuse qui est l'une des principales causes de cécité à travers le monde. Dans le but d'investiguer les facteurs génétiques impliqués dans cette maladie, nous avons recruté des familles ségréguant le glaucome primaire à angle ouvert (GPAO) et des individus non reliés également atteints de glaucome ou d'hyperpression intraoculaire (HTO). Des mutations du « trabecular meshwork inducible glucocorticoid response gene » (TIGR), ou myociline (MYOC), ont été recherchées parmi 18 familles, représentant 180 individus atteints, et 422 cas sporadiques. La prévalence de mutation de ce gène a été établie à 22,2 et 3,8%, respectivement chez les familles et patients non reliés. Des corrélations génotype/phénotype des mutations identifiées ont été établies. Grâce à la détermination de signatures alléliques entourant le gène TIGR/MYOC, il a été possible d'estimer le nombre de fondateurs ayant contribué à la présence des mutations disséminées dans l'échantillon de la population québécoise testée. Huit familles comportant un nombre suffisant d'individus pour la réalisation d'une étude préliminaire de liaison (linkage) ont été génotypées sur six régions de susceptibilité au glaucome déjà rapportées. Le génotypage de ces familles visait la réduction d’intervalles génétiques associés au glaucome dans le but de découvrir d’autres gène responsables de la maladie. Une famille, représentant un potentiel de liaison intéressant au locus GLC1B, a été élargie dans le but d'augmenter le nombre d'individus atteints possédant un haplotype lié à cette région située sur le chromosome 2cen-q13. Malgré l'identification de gènes candidats intéressants dans ce locus, la saturation de la région chromosomique en marqueurs génotypés chez cette famille a révélé l'absence d'un haplotype commun parmi tous les individus affectés. Le recrutement additionnel de larges familles ségréguant le GPAO et l'élargissement de certains pedigrees déjà prélevés seront nécessaires à l'identification de nouveaux facteurs génétiques jouant un rôle important dans cette pathologie oculaire commune.<br>The Québec population (~7 million residents) is constituted of approximately six million individuals that descended from an estimated genetic pool of 8500 founders. Utilizing the unique features of this population, this thesis is about the molecular genetics glaucoma, an insidious ocular disease that is a worldwide leading cause of blindness. To study the genetic factors involved in this disorder, we recruited families segregating primary open-angle glaucoma (POAG), and unrelated individuals also affected by glaucoma or ocular hypertension (OHT). Mutations of the TIGR/myocilin (MYOC) gene, until recently the only known genetic cause for juvenile and adult-onset POAG, have been screened in 18 families, representing 180 affected individuals, and 422 sporadic cases. Mutational analysis of this gene showed mutation prevalences of 22,2 and 3,8%, respectively, in families and unrelated patients. Genotype/phenotype correlations of some of the mutations found were established, revealing that the Gly367Arg and Lys423Glu mutations were the most severe. Characterization of allelic signatures surrounding the TIGR/MYOC gene allowed an estimation of the number of founders that may have disseminated the mutations found in the Québec population sample and an evaluation of the possible application of this technique to similar disorders. Eight families with enough individuals to undertake a preliminary linkage study were genotyped on six known glaucoma susceptibility regions. The genotyping of these families aimed the reduction of the genetic intervals of one or more of these known regions to eventually find a new glaucoma-causing gene. One family, representing a strong linkage potential to the GLC1B locus, was extended to have a higher number of affected individuals harboring the candidate disease haplotype linked to this region positioned at chromosome 2cen-q13. Although some interesting candidate genes were identified in this locus, the saturation of the chromosomal region with polymorphic markers revealed the absence of a common haplotype between all the affected individuals of this family. Additional recruiting of large families segregating POAG and the extension of some pedigrees already investigated will be necessary to the identification of new genetic factors closely involved in this common ocular pathology.

Notre étude en microscopie confocale de la partie du trabéculum ôtée lors de la chirurgie filtrante non perforante (MTE) prouve que le site de la résistance à l'écoulement chez le glaucomateux comprend non seulement le mur interne du canal de Schlemm et le trabéculum juxtacanaliculaire, mais aussi une partie du trabéculum cornéoscléral. La MTE est pauvre en cellules trabéculaires mais riche en cellules inflammatoires. L'effet pro inflammatoire des collyres antiglaucomateux retrouvé sur des empreintes conjonctivales de patients traités, et leur potentiel pro apoptotique démontré sur des cellules conjonctivales et trabéculaires humaines issues de lignées, sont surtout liés à la présence du conservateur associé, le chlorure de benzalkonium. Cette toxicité est cependant en partie contrecarrée par la molécule active hypotonisante oculaire. Les mécanismes qui sous tendent l'inflammation trabéculaire chez le glaucomateux, et ses conséquences sur les remaniements trabéculaires restent à définir<br>Our confocal microscopy study demonstrated that the external part of the trabecular meshwork (ETM) selectively removed during non penetrating filtering surgery in order to increase aqueous outflow, involved not only the inner wall of Schlemm's canal and the juxtacanalicular meshwork, but also a part of the corneoscleral layers. The glaucoma ETM was characterized by a loss of trabecular cells and by an inflammatory infiltrate. The proinflammatory effect of antiglaucoma medications reported from the analysis of conjunctival cells of glaucoma treated patients, and their proapoptotic effects demonstrated on cultured human conjunctival and trabecular cells, were related to the associated preservative, the benzalkonium chloride (BAC). The toxicity of BAC however was largely hindered by active compounds in preserved eyedrops. Reasons for inflammatory reaction at the level of glaucoma trabecular meshwork and its potential responsability in glaucoma trabecular modifications remain to be defined

La diminution précoce de la sensibilité au mouvement dans le glaucome primitif à angle ouvert suggère que cette pathologie perturbe la réalisation de tâches complexes impliquant la voie magnocellulaire et la voie corticale dorsale spécialisées dans l’analyse du mouvement. Ce travail teste cette hypothèse. Dans une première partie nous montrons que les saccades vers une cible immobile ou en mouvement sont altérées. Les latences sont augmentées dès le stade débutant du glaucome lorsque la cible est statique, et plus encore lorsque la cible est en mouvement. La précision des saccades est diminuée au stade modéré de la maladie lorsque la cible est statique et dès le stade débutant lorsque la cible est en mouvement. Nous avons ensuite utilisé des stimuli bistables impliquant des processus d’intégration ou de ségrégation de mouvements complexes. Les glaucomateux ont présenté moins d’alternances entre les 2 percepts possibles pour des stimuli utilisant des variations du contraste pour induire la bistabilité. La qualité de la poursuite et de la fixation pendant ces tâches était diminuée. Ces résultats montrent que le glaucome peut perturber des fonctions visuo-cognitives complexes avant même l’apparition d’un scotome. Ils suggèrent une atteinte diffuse des réseaux corticaux et sous corticaux de l’oculomotricité, en particulier des saccades. Ces anomalies peuvent être le corrélat fonctionnel des atteintes structurelles transsynaptiques dans le colliculus supérieur, le noyau géniculé latéral et le cortex visuel provoquées par le glaucome. Ce travail indique que l’évaluation des performances oculomotrices est un indicateur pertinent des atteintes précoces dans le glaucome<br>Decreased visual motion sensitivity in early stages of primary open angle glaucoma suggests that this pathology may impair complex visuo-cognitive tasks involving the magnocellular pathway and the dorsal cortical pathway that are specialized in motion analysis. This work is testing this hypothesis. In the first part, we demonstrated that saccades toward a static or a moving target are impaired. Saccade’s latencies are increased in early and moderate stages of glaucoma when the target is static, and even more when the target is moving. Saccade’s accuracy is decreased only in moderate stages of glaucoma when the target is static and in both early and moderate stages when the target is moving. In a second part, we used bistable stimuli to test neural processes of integration and segregation of complex visual motion. Glaucoma patients had fewer transitions between the 2 possible percepts for stimuli using contrast variations to induce bistability, although they did experience bistable motion with different stimuli. The quality of pursuit and fixation were decreased in glaucoma patients. Altogether these results show that glaucoma alters complex visuo-cognitive tasks before the detection of a scotoma by standard automated perimetry. The results suggest a diffuse impairment of the cortical and sub-cortical networks involved in eye movement, particularly in saccades. These anomalies could be the functional correlates of structural transsynaptic changes found in the superior colliculus, in the lateral geniculate nucleus and in the visual cortex. Our work indicates that evaluation of eye movements might be a useful marker of early damages of the anterior visual pathway in glaucoma

Le glaucome primitif à angle ouvert est une neuropathie optique rétinienne dont le premier facteur de risque, l’hypertonie intraoculaire, est causé par une dégénérescence du trabéculum dont les mécanismes demeurent inconnus. Ainsi, les traitements actuels ne ciblent pas la trabéculopathie originelle, ce qui pourrait expliquer leur inefficacité parfois observée. En outre, ces traitements contiennent un conservateur, le chlorure de benzalkonium (BAC), qui est responsable d’une inflammation iatrogène de la surface oculaire mise en cause dans l’inobservance thérapeutique. Les chimiokines, cytokines initialement décrites du fait de leurs propriétés chimioattractantes, sont également impliquées dans le contrôle de la viabilité cellulaire et du microenvironnement tissulaire. Dans cette thèse, nous démontrons l’existence d’une balance au niveau trabéculaire entre le système CXCL12/CXCR4 aux effets protecteurs et le système SDF-1(5-67)/CXCR3 proapoptotique. Nous rapportons de façon originale que l’utilisation in vivo d’un antagoniste non-peptidique spécifique de CXCR3 diminue la pression intraoculaire en restaurant la fonction trabéculaire dans un modèle animal de glaucome. En parallèle, nous révélons que les cellules épithéliales conjonctivales exposées au BAC attirent certaines populations leucocytaires via CX3CL1/CX3CR1, montrant ainsi que ce système est impliqué dans le trafic immunitaire au sein de la surface oculaire. De façon originale, les chimiokines apparaissent comme un système inédit de régulation de l’environnement trabéculaire et de la surface oculaire, constituant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques<br>Glaucoma is the first cause of irreversible blindness in the world. Primary open-angle glaucoma (POAG) mostly combines retinal neuropathy with abnormal elevation of the intraocualar pressure, which is the first risk factor for the disease. Ocular hypertension is caused by a trabecular meshwork degeneration whose primary mecanisms are still unknown. Indeed, the current antiglaucoma treatment does not target the intial trabecular pathology so it is not currative. Moreover, antiglaucoma eye drops often contain a preservative, such as benzalkonium chloride (BAC), which has been demonstrated to cause ocular surface inflammation in glaucomatous patients treated over a long term period. Chemokines, small proteins from the cytokine family, have been first described for their chemotactic properties for leukocytes through their interaction with G protein coupled receptors. Aside from its immune properties, the chemokine CXCL12 is involved in the regulation of cell viability and extracellulare matrix remodelling through its receptor CXCR4. Recently, it has been reported that proteolytic cleavage of CXCL12 yields a proapoptotic form, SDF-1(5-67), acting via another chemokine receptor :CXCR3. In this thesis, CXCL12, CXCR3 and CXCR4 have been detected in trabecular cells in human glaucomatous trabecular tissue and immortalized cell line. We originally describe a balance between the protective system CXCL12/CXCR4 and SDF-1(5-67)/CXCR3 which induces trabecular apoptosis under the control of cytokines and matrix metalloproteinases known to be involved in POAG. We report the sucessful use in vivo of a non-peptide specific antagonist of CXCR3 in reducing ocular hypertension and restoring trabecular function in an animal model of glaucoma, opening up new therapeutic avenues in glaucoma. We also studied the role of another chamokine, CX3CL1, in the ocular surface inflammation induced by BAC. CX3CL1 is charaterized by powerful chemoattract properties on CX3CR1-bearing leukocytes. In this study, we report an overexpression of CX3CL1 in conjunctival epithelial cells in glaucomatous patients treated with a BAC-containing medication. In vitro, we demonstrate that BAC-stimulated conjunctival epithelial cells attract lymphocytic and monocytic subpopulations by producing CX3CL1. In an animal model of BAC-induced ocular toxicity, we report a decrease in macrophage infiltration to the conjunctiva in CX3CR1-deficient mice compared to wild-type animals, further confirming that CX3CL1/CX3CR1 is involved in immune cell trafincking in the ocular surface. Our results originally show that chemokines are involved in the pathophysiology of the anterior segment in glaucoma. Chemokines appear as a new regulating system for the pathogenesis of trabecular degeneration in glaucoma as well as for ocular surface inflammation, and could constitute new specific therapeutic targets in such deleterious diseases

Le glaucome est un groupe hétérogène de maladies qui sont caractérisées par l'apoptose des cellules ganglionnaires de la rétine et la dégénérescence progressive du nerf optique. Il s’agit de la première cause de cécité irréversible, qui touche environ 60 millions de personnes dans le monde. Sa forme la plus commune est le glaucome à angle ouvert (GAO), un trouble polygénique causé principalement par une prédisposition génétique, en interaction avec d'autres facteurs de risque tels que l'âge et la pression intraoculaire élevée (PIO). Le GAO est une maladie génétique complexe, bien que certaines formes sévères sont autosomiques dominantes. Dix-sept loci ont été liés à la maladie et acceptés par la « Human Genome Organisation » (HUGO) et cinq gènes ont été identifiés à ces loci (MYOC, OPTN, WDR36, NTF4, ASB10). Récemment, des études d’association sur l’ensemble du génome ont identifié plus de 20 facteurs de risque fréquents, avec des effets relativement faibles. Depuis plus de 50 ans, notre équipe étudie 749 membres de la grande famille canadienne-française CA où la mutation MYOCK423E cause une forme autosomale dominante de GAO dont l’âge de début est fortement variable. Premièrement, il a été montré que cette variabilité de l’âge de début de l'hypertension intraoculaire possède une importante composante génétique causée par au moins un gène modificateur. Ce modificateur interagit avec la mutation primaire et altère la sévérité du glaucome chez les porteurs de MYOCK423E. Un gène modificateur candidat WDR36 a été génotypé dans 2 grandes familles CA et BV. Les porteurs de variations non-synonymes de WDR36 ainsi que de MYOCK423E de la famille CA ont montré une tendance à développer la maladie plus jeune. Un outil de forage de données a été développé pour représenter des informations connues relatives à la maladie et faciliter la priorisation des gènes candidats. Cet outil a été appliqué avec succès à la dépression bipolaire et au glaucome. La suite du projet consiste à finaliser un balayage de génome sur la famille CA et à séquencer les loci afin d’identifier les variations modificatrices du glaucome. Éventuellement, ces variations permettront d’identifier les individus dont le glaucome risque d’être plus agressif.<br>Glaucoma, which is a group of ocular disorders, is characterized by optic nerve atrophy following progressive loss of retinal ganglion cells. It is the leading cause of blindness worldwide which is affecting an estimated 60 million people worldwide. Open angle glaucoma (OAG), the common form of glaucoma, is a polygenic disorder caused mainly by genetic predisposition, in interaction with other risk factors such as age and elevated intraocular pressure (IOP). OAG is a complex genetic disease, although some severe forms are simply autosomal dominant. Seventeen loci were shown to be associated with the disease and are reported by the «Human Genome Organisation» HUGO and five genes have been identified in those loci (MYOC, OPTN, WDR36, NTF4, ASB10). Recently, genome-wide association studies have found more than 20 frequent risk factors with relatively small effects. For more than 50 years, our team have been studying the CA family, a large French-Canadian pedigree (749 people), in which autosomal OAG is caused by the MYOCK423E mutation which is characterised by variable age at onset. It has been demonstrated that the variability of the age at beginning of ocular hypertension has an important genetic component caused by at least one modifier gene. A potential modifier gene, WDR36, has been genotyped in families CA and BV. In the CA family, carriers of non-synonymous WDR36 variations which are also carriers of MYOCK423E, have shown a tendency to develop the disease younger. This modifier interacts with the primary mutation and alters the severity of glaucoma for MYOCK423E mutation carriers. A data-mining tool has been developed to generate graphical diagram of a disease causal model and facilitate the prioritization of the candidate genes. It has been successfully used for bipolar disorder and glaucoma. The next step for this project is to finalize a genome scan of the CA family and to sequence loci with the goal of identifying glaucoma modifier variations. Those variations could potentially allow identification of the individuals for whom glaucoma could be far more aggressive.

L'Orbscan n'est pas uniquement un topographe cornéen mais un appareil polyvalent capable d'analyser la biométrie de l'ensemble du segment antérieur de l'oeil. Les données de l'Orbscan présentent pour la plupart une bonne reproductibilité et une corrélation avec les techniques de référence. La plupart des données biométriques sont corrélées entre elles et sont corrélées à la composante sphérique de la réfraction. La biométrie du segment antérieur se modifie avec l'âge. Le meilleur critère biométrique pour évaluer le risque de glaucome par fermeture de l'angle n'est pas la mesure de l'angle irido-cornéen de l'Orbscan mais la profondeur de la chambre antérieure. Les données biométriques de l'Orbscan peuvent être intégrées dans un système d'aide à la décision pour détecter le glaucome par fermeture de l'angle<br>Orbscan is not only a corneal topographer but also a versatile device capable of measuring the biometry of the anterior segment of the eye. Most Orbscan data show acceptable reproducibility and a significant correlation with reference devices. Most biometric data show a correlation with each other and with the spherical component of refraction. Biometry of the anterior segment shows age-related changes. The best biometric data obtained by Orbscan to detect acute closure angle glaucoma is not the irido-corneal angle but the anterior chamber depth. Biometric data obtained by the Orbscan device can be used as a tool in statistical decision for detecting acute closure angle glaucoma

L'expérience LHCb a été conçue pour étudier la physique des saveurs, dont entre autre la violation de CP, sur le collisioneur proton-proton LHC. La première phase de fonctionnement du LHC a durée de 2011 à 2012, ce qui a permis à LHCb de collecter 3.19~fb⁻¹ de données à une énergie dans le centre de masse des collisions de √s = 7~TeV et √s = 8~TeV. L'analyse présentée dans cette thèse est basée sur l'ensemble des données collectées par LHCb lors de la première phase de fonctionnement (2011-2012).Le mécanisme de Cabibbo-Kobayashi-Maskawa (CKM) est le mécanisme décrivant la violation de CP dans le cadre du Modèle Standard.Les expériences de la décennie précédente, dédiées à la physique des saveurs, BaBar et Belle, ont permis de démontrer le fonctionnement du mécanisme CKM et de démontrer qu'il est majoritairement Standard.`A présent LHCb a pour objectif de mesurer avec précision les paramètres de ce mécanisme, ce qui constitue des points de références du Modèle Standard, pour en parallèle rechercher de manière indirecte de la Nouvelle Physique en recherchant des déviations à ces points de références du Modèle Standard.Les travaux réalisés lors de cette thèse s'inscrivent dans le cadre du premier axe de recherche: réaliser des mesures de précision des paramètres du mécanisme CKM pour contraindre le Modèle Standard. Dans cette thèse nous réalisons la mesure la plus précise à l'heure actuelle du rapport d'embranchement de la désintégration B⁰(s)→D̅⁰K⁺K⁻, la première observation des modes B⁰(s)→D̅⁰K⁺K⁻ et B⁰(s)→D̅⁽*⁾⁰φ avec mesure de la polarisation de ce dernier, la confirmation de la mesure du rapport d'embranchement de la désintégration B⁰(s)→D̅⁽*⁾⁰φ, ainsi que des limites supérieures sur le rapport d'embranchement de la désintégration B⁰(s)→D̅⁽*⁾⁰φ et sur l'angle de mélange des mésons {ω - φ}. L'observation de ces modes B⁰(s)→D̅⁰K⁺K⁻ et sous modes B⁰(s)→D̅⁽*⁾⁰φ permet de préparer les futures analyses de Dalitz de ces modes qui contribueront, en les combinant avec les autres méthodes, à améliorer la précision sur la mesure de la phase complexe γ du mécanisme CKM<br>The LHCb experiment has been designed to study flavor physics, notably CP violation, on the LHC proton-proton collider. The first LHC run goes from 2011 to 2012, during what LHCb saved 3.19~fb⁻¹ of data with a collision centre-of-mass energy at √s = 7~TeV and √s = 8~TeV.The analysis presented in this thesis is based on a data sample corresponding to the full first run of the LHC (2011-2012). The Cabibbo-Kobayashi-Maskawa (CKM) mechanism describes CP violation in the Standard Model.In the previous decade, two dedicated experiments to flavor physics, BaBar and Belle, proved that the CKM mechanism is at work and dominated by Standard effects.Now LHCb aim is to improve precision on measurements of CKM parameters, in order to serves as the Standard Model reference points, to make in parallel indirect search of New Physics looking for deviations from the Standard Model reference points.Accurate measurements of CKM parameters through different processes provide sensitivity to new physics effects, by testing the global consistency of the Standard Model. This thesis is included inside the first LHCb aim: to improve CKM parameters measurements to constrain the Standard Model.This thesis reports the most precise measurement to date of the branching fraction of B⁰(s)→D̅⁰K⁺K⁻ decay, the first observation of the decays B⁰(s)→D̅⁰K⁺K⁻ and B⁰(s)→D̅⁽*⁾⁰φ with a polarization measurement for the second one, confirmation of the branching fraction measurement of B⁰(s)→D̅⁽*⁾⁰φ, and upper limits on branching fraction of B⁰(s)→D̅⁽*⁾⁰φ decay and on {ω - φ} mixing angle. The observation of B⁰(s)→D̅⁰K⁺K⁻ and B⁰(s)→D̅⁽*⁾⁰φ decays prepare the Dalitz analysis for these channels which will be used, combined with other methodes, to improve measurement on the γ complex-phase of the CKM mechanism

Le glaucome primaire à angle ouvert (POAG) est une neuropathie optique affectant environ 2 % de la population de 40 ans et plus. Les études familiales démontrent que le POAG ségrège sous un mode autosomal dominant. Plusieurs mutations du gène TIGR ont été trouvées responsables du POAG. Deux de ces mutations (Gln368Stop et Lys423Glu) ont été identifiées chez deux familles québécoises. Afin de mieux connaître la prévalence et l'origine de ces deux mutations, plusieurs cas sporadiques de glaucome ont été recrutés au Québec. À l'aide d'un test d'analyse mutationelle nous avons vérifié la présence des mutations chez ces individus. De plus, une étude de correspondance génotype/phénotype a également été réalisée pour ces deux mutations. Les résultats obtenus démontrent que les deux mutations sont peu répandues au Québec et ce, même si la mutation Gln368Stop est la plus rapportée au monde. La mutation Lys423Glu n'existerait qu'au Québec car aucun autre groupe de recherche ne l'a rapportée. La présence de cette mutation dans une seule famille nous laisse croire à l'apparition récente de celle-ci.

Les cellules souches ont été présentées comme la clé d’une médecine régénératrice, où la réparation d’un organe, la guérison de maladies dégénératives et la création de nouveaux tissus seraient des objectifs réalisables à court ou moyen terme. Les cellules souches isolées chez un adulte ont un certain degré de spécialisation limitant leur potentiel à leur organe d’origine. Mais l’une d’elles, la cellule souche mésenchymateuse (MSC), possède une versatilité qui en fait une candidate idéale pour plusieurs traitements. Il est communément accepté que les MSC exercent leur effet grâce à la production de facteurs solubles. Toutefois, leur mécanisme d’action reste jusqu’à maintenant imprécis. Ces facteurs ayant le potentiel d’agir dans plusieurs maladies dégénératives, nous avons voulu évaluer leur effet régénératif dans l’une des maladies oculaires les plus répandues, le glaucome à angle ouvert. Cette maladie est caractérisée par une destruction des cellules ganglionnaires de la rétine suite à une élévation de la pression intraoculaire. Cette hausse de pression est souvent engendrée par une dysfonction du trabéculum, le tissu régulant la sortie de l’humeur aqueuse de l’œil. Actuellement, la progression du glaucome peut être contrôlée, mais la maladie ne peut pas être guérie. Or la régénération du trabéculum pourrait arrêter la progression de la maladie et même renverser le processus. Ainsi, l’objectif de cette thèse était de vérifier si les MSC ont le potentiel de favoriser la régénération oculaire dans des cas de glaucome et de comprendre les mécanismes sous-jacents. Pour ce faire, nous avons injecté des MSC ou leurs facteurs sécrétés dans un modèle de glaucome induit par trabéculoplastie laser. Nous avons démontré que les MSC peuvent régénérer le trabéculum endommagé et abaisser la pression oculaire en réactivant des cellules progénitrices dans le corps ciliaire. Ces cellules prolifèrent et s’implantent dans le trabéculum une semaine après le traitement. Nous avons aussi démontré que les facteurs produits par les MSC cultivées en conditions hypoxiques induisent l’activation des cellules progénitrices. Par contre, les MSC cultivées dans un environnement normoxique n’induisent pas cet effet. Nous avons aussi observé que les facteurs produits dans des conditions hypoxiques sont incapables de réactiver les cellules progénitrices ex vivo. Nous avons donc voulu vérifier si d’autres facteurs régénératifs sont engendrés in situ suite à l’injection des MSC. Nous avons ainsi découvert qu’un facteur produit par les macrophages migrant dans la zone endommagée permet de réguler l’activation des cellules progénitrices. Cette production requiert cependant une exposition des macrophages aux facteurs paracrines des MSC. Nous avons aussi observé que l’effet régénératif des MSC était inhibé suite à l’élimination des macrophages de l’organisme. Ceci positionne les macrophages comme un intermédiaire essentiel de l’effet régénératif exercé par les MSC. Les résultats présentés dans cette thèse constituent une avancée importante pour l’utilisation des MSC en médecine régénératrice. Ils ont permis d’établir les bases d’un traitement potentiel pour le glaucome à angle ouvert et d’ajouter une pièce importante à la compréhension des mécanismes régénératifs des MSC. Ces connaissances devraient avoir un impact significatif sur la régénération du tissu oculaire et de plusieurs autres organes.<br>Stem cells have been presented as the key to regenerative medicine, where organ repair, cures for degenerative diseases and even the creation of new tissue could be achieved. Adult stem cells already possess a certain level of differentiation, which limits their potential effect to the organ where they were isolated. But one subtype, mesenchymal stem cells (MSC), possess a versatility which makes them ideal candidates for many treatments. It is commonly accepted that MSCs exert their effect through paracrine factors, but their precise mechanism of action remains uncertain. As such factors could have a positive effect in many degenerative diseases, we wanted to study their regenerative potential in one of the most widespread ocular disease, open angle glaucoma. This disease is characterised by the destruction of retinal ganglion cells following a rise in intraocular pressure. This pressure rise is mostly caused by a dysfunction of the trabecular meshwork, the tissue regulating the outflow of aqueous humor from the eye. Glaucoma progression can currently be controlled, but the disease cannot be cured. Meanwhile, trabecular regeneration could halt and even reverse disease progression. Thus, the objective of this thesis is to evaluate MSC potential in the regeneration of the trabecular meshwork and to understand any underlying mechanisms. To this end, we injected MSC or their secreted factors in a model of trabeculoplasty induced glaucoma. We demonstrated that MSC can regenerate the damaged trabeculum and lower ocular pressure by reactivating progenitor cells located in the ciliary body. These cells proliferate and restore the trabeculum within one week after the initial treatment. We also demonstrated that MSC factors produced under hypoxic conditions induce progenitor cell activation. Such activation does not occur with MSC factors produced under normoxic conditions. We have also observed that factors produced under hypoxic conditions are incapable of reactivating progenitor cells in an ex vivo setting. Thus, we wanted to verify if any other regenerative factors are produced in vivo after MSC injection. We have discovered that macrophages produce one such factor after their migration in the area of damage. Production of the macrophage factor requires contact with MSC paracrine factors. We have also observed that MSC regeneration was completely blocked following macrophage elimination from the organism. This positions macrophages as an essential intermediate in MSC-mediated tissue regeneration. The results presented in this thesis represent an important step forward for the use of MSC in regenerative medicine. They have established a basis for an open angle glaucoma treatment and added an important element for the comprehension of MSC regenerative mechanisms. This knowledge should have a significant impact for the treatment of ocular diseases and other illnesses in many different organs.

Le glaucome représente la première cause de cécité irréversible à l’échelle mondiale. C’est une maladie neuro-dégénérative caractérisée traditionnellement par une pression intraoculaire (PIO) élevée, un dommage du nerf optique et un défaut du champ visuel correspondant. En fait, la PIO élevée constitue le facteur de risque central associé au développement du glaucome. Cependant, en dépit d’un contrôle adéquat de la PIO, la maladie continue à progresser chez certains patients. Cela montre qu’il existe d’autres facteurs impliqués dans la pathogenèse du glaucome. Des études récentes indiquent qu’un dérèglement de l’oxygène est associé à son développement. En utilisant une nouvelle technologie multi-spectrale capable de mesurer la saturation en oxygène (SaO2) dans les structures capillaires de la rétine, cette étude tentera de déterminer si un état d’oxygénation anormal pourrait se retrouver à la papille optique des patients souffrant de glaucome. Une meilleure compréhension du rôle de l’oxygène pourrait aider à améliorer le pronostic du glaucome. Les résultats de l’étude indiquent que le facteur de position (supérieure, temporale et inférieure de la papille optique) n’a aucun effet sur la mesure SaO2 ainsi que sa variabilité chez les patients normaux. La comparaison de la SaO2 entre les sujets normaux et glaucomateux ne montre pas de différence statistiquement significative. En conclusion, la SaO2 «normale» mesurée dans les yeux glaucomateux n'exclut pas nécessairement que l'hypoxie ne soit pas impliquée dans la pathogenèse. Au moment de l’étude, la PIO était bien contrôlée par des médicaments topiques, ce qui pourrait influencer l’oxygénation à la papille optique.<br>Glaucoma is the leading cause of irreversible blindness worldwide. Traditionally, open-angle glaucoma was defined as a neurodegenerative disease characterized by high intraocular pressure (IOP), progressive retinal cell death with subsequent visual field loss. Elevated IOP has been identified as one of the major risk factors for glaucomatous optic nerve damage. However, adequate IOP control cannot prevent progression of the disease in all patients suggesting that there are other factors involved in the pathogenesis of glaucoma. Recent studies suggest that hypoxia may contribute to the development of glaucoma. Using a new multi-spectral detection system of oxygen saturation (O2Sa), this study determined whether an abnormal state of oxygenation at the optic disc could be found in glaucoma patients. Knowledge about the influence of the oxygen in glaucoma may help to improve the pronostic of the disease. The results of the study indicate that the position factor (superior, temporal and inferior of the optic nerve head) has no effect on the measurement of O2Sa and its variability in normal patients. Comparing the O2Sa between normal subjects and glaucoma subjects shows no statistically significant difference. In conclusion, the «normal» O2Sa measured in glaucomatous eyes does not necessarily exclude that hypoxia is not involved in the pathogenesis of glaucoma because glaucoma patients were under treatment with topical drops that lowered IOP. These medicines could affect the oxygenation of the optic disc.

Cette thèse constitue à la fois un apport de nature clinique et technologique dans l’approche diagnostique du glaucome. Plus précisément, nous nous proposons d’étudier une nouvelle façon de détecter le glaucome par la mesure de l’asymétrie du rapport de la surface de l’anneau neurorétinien et de la surface de la papille ou du disque optique ou rim to disc area asymmetry ratio (RADAAR). Pour atteindre cet objectif, nous avons recours à une base de données composée d’une population subdivisée en 4 différents groupes de diagnostic (normal, glaucome possible, glaucome probable et glaucome définitif). Les mesures du RADAAR sont calculées de différentes façons à partir des paramètres stéréométriques de la tête du nerf optique des sujets, produits par la microscopie confocale à balayage laser (Heidelberg Retina Tomograph (HRT) (Heidelberg Engineering, Germany)). Nous procédons à une analyse de données grâce au logiciel SPSS où nous mettons en exergue la distribution du RADAAR dans les différentes populations, sa validité et son utilité dans le dépistage du glaucome. Nous enrôlons donc 523 sujets dans cette étude avec 82 sujets atteints de glaucome définitif. La moyenne d’âge est de 62 ans. Il y a plus de femmes que d’hommes et plus de Caucasiens que d’Africains Caribéens. Nous trouvons que la distribution de la mesure du RADAAR est différente des sujets d’un groupe de diagnostic à l’autre. En termes de performance, la sensibilité de la mesure du RADAAR est très basse c'est-à-dire que sa capacité de détecter la maladie est basse. En revanche la mesure du RADAAR est plus spécifique c'est-à-dire que sa capacité d’identifier les sujets exempts de la maladie est plus grande. Elle tendrait à être aussi plus performante chez les Africains Caribéens que chez les Caucasiens. De même, elle serait plus sensible chez les hommes que chez les femmes. La mesure du RADAAR est utile si on l’associe à une autre méthode de diagnostic comme l’analyse de Régression de Moorfields (MRA) incluse dans le logiciel du HRT3 spécialement lors de la détection du glaucome dans la population à haut risque. En définitive, nous déterminons que la mesure du RADAAR se veut un outil d’aide au diagnostic. Elle est particulièrement intéressante dans le contexte de dépistage de glaucome.<br>This thesis describes a new clinical and technological approach to the diagnosis of glaucoma. Specifically, we intend to study a new way to detect glaucoma by measuring rim area to disc area asymmetry ratio (RADAAR). For this purpose, we use a database consisting of a population divided into 4 different diagnostic groups (normal, possible glaucoma, probable glaucoma and definitive glaucoma). The RADAAR measurements are calculated in different ways based on the stereometric parameters of the optic nerve head of subjects, produced by confocal scanning laser ophthalmoscopy (Heidelberg Retina Tomograph (HRT) (Heidelberg Engineering, Germany)). We conduct an analysis of data with SPSS or we put forward the RADAAR distribution in different populations, its validity in detecting open angle glaucoma and its usefulness in screening for glaucoma. We therefore enroll 523 subjects in this study with about 82 subjects with definitive glaucoma. The average age is 62 years. There are more females than males and more Caucasians than Africans Caraibeans. We find that the distribution of RADAAR measures is different in each diagnosis group. In terms of performance, the sensitivity of the RADAAR measurement is very low. So, its ability to detect the disease is low. However the RADAAR measure is much more specific so, its ability to identify subjects free of the disease is high. RADAAR measure would also be much more effective in African Caribbean’s than in Caucasians. Similarly, it would be much more sensitive in males than in females. The RADAAR measurement is useful if it is combined with another method of diagnosis like the Moorfields regression analysis (MRA) included in the HRT3 software especially in case of the detection of glaucoma in populations at high risk. Ultimately, we determine that the RADAAR is an interesting tool for the diagnosis of glaucoma particularly in the context of screening for glaucoma.

Justification: Le glaucome entraîne une perte progressive de la vision causée par la détérioration du nerf optique. Le glaucome est répandu dans le monde et cause la cécité dans environ sept millions de personnes. Le glaucome touche plus de 400 000 Canadiens et sa prévalence augmente avec le vieillissement de la population.1,2 Il s'agit d'une maladie chronique surnoise dont les symptômes se manifestent uniquement lors des stades avancés et qui peuvent mener à la cécité. Présentement, le seul moyen possible d’arrêter la progression du glaucome au stade initial est de diminuer la pression intra-oculaire (PIO). Les analogues de prostaglandines (APG) topiques sont fréquemment utilisées comme traitement de première ligne. Cependant, la recherche démontre que cette classe de médicaments peut changer certaines propriétés de la cornée, et possiblement influencer la mesure de la PIO.3 Objectif: À déterminer si l'utilisation d'APG affecte les propriétés biomécaniques de la cornée. La conclusion sera basée sur l'analyse intégrée des résultats obtenus de l'analyseur Reichert oculaire Réponse (ORA), la tonométrie par applanation de Goldmann (TAG) et la pachymétrie ultrasonographique. Le deuxième objectif potentiel de cette étude est de déterminer la corrélation, le cas échéant, entre les propriétés biomécaniques de la cornée, l'épaisseur de la cornée centrale (ECC) et la PIO chez les patients subissant un traitement d’APG topique. L'hypothèse principale de cette étude est que l’APG influence les propriétés de la cornée telles que l'épaisseur centrale, l'élasticité et la résistance. Patients et méthodes : Soixante-dix yeux de 35 patients, âgés de 50-85 ans, atteints de glaucome à angle ouvert (GAO) et traités avec APG topique ont été examinés. Seulement les sujets avec une réfraction manifeste entre -6,00 D et +4,25 D ont été inclus. Les critères d'exclusion sont: patients avec n'importe quelle autre maladie de la cornée de l’œil, telles que la dystrophie endothéliale de Fuch’s et kératocône, ou tout antécédent de traumatisme ou d'une chirurgie de la cornée, ainsi que le port de lentilles de contact. Nous avons demandé aux patients atteints du glaucome qui ont des paramètres stables et qui utilisent l’APG dans les deux yeux de cesser l’APG dans l'œil moins affecté par la PIO, et de continuer l’utilisation d’APG dans l'œil contralatéral. Le meilleur œil est défini comme celui avec moins de dommage sur le champ visuel (CV) (déviation moyenne (DM), le moins négatif) ou une PIO maximale historique plus basse si la DM est égale ou encore celui avec plus de dommage sur la tomographie par cohérence optique (TCO, Cirrus, CA) ou la tomographie confocale par balayage laser (HRT, Heidelberg, Allemagne). Toutes les mesures ont été prises avant la cessation d’APG et répétées 6 semaines après l’arrêt. Les patients ont ensuite recommencé l’utilisation d’APG et toutes les mesures ont été répétées encore une fois après une période supplémentaire de 6 semaines. Après commencer ou de changer le traitement du glaucome, le patient doit être vu environ 4-6 semaines plus tard pour évaluer l'efficacité de la goutte.4 Pour cette raison, on été décidé d'utiliser 6 semaines d'intervalle. Toutes les mesures ont été effectuées à l’institut du glaucome de Montréal par le même technicien, avec le même équipement et à la même heure de la journée. L'œil contralatéral a servi comme œil contrôle pour les analyses statistiques. La tonométrie par applanation de Goldmann a été utilisée pour mesurer la PIO, la pachymétrie ultrasonographique pour mesurer l'ECC, et l’ORA pour mesurer les propriétés biomécaniques de la cornée, incluant l'hystérèse cornéenne (HC). L’hypothèse de l'absence d'effet de l'arrêt de l’APG sur les propriétés biomécaniques a été examiné par un modèle linéaire à effets mixtes en utilisant le logiciel statistique R. Les effets aléatoires ont été définies à deux niveaux: le patient (niveau 1) et l'œil de chaque patient (niveau 2). Les effets aléatoires ont été ajoutés au modèle pour tenir compte de la variance intra-individuelle. L’âge a également été inclus dans le modèle comme variable. Les contrastes entre les yeux et les temps ont été estimés en utilisant les valeurs p ajustées pour contrôler les taux d'erreur internes de la famille en utilisant multcomp paquet dans R. Résultats: Une augmentation statistiquement significative due l 'HC a été trouvée entre les visites 1 (sur APG) et 2 (aucun APG) dans les yeux de l'étude, avec une moyenne (±erreur standard) des valeurs de 8,98 ± 0,29 mmHg et 10,35 ± 0,29 mmHg, respectivement, correspondant à une augmentation moyenne de 1,37 ± 0,18 mmHg (p <0,001). Une réduction significative de 1,25 ± 0,18 mmHg (p <0,001) a été observée entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne HC finale de 9,09 ± 0,29 mmHg. En outre, une différence statistiquement significative entre l’oeil d’étude et le contrôle n'a été observée que lors de la visite 2 (1,01 ± 0,23 mmHg, p <0,001) et non lors des visites 1 et 3. Une augmentation statistiquement significative du facteur de résistance conréen (FRC) a été trouvée entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'étude, avec des valeurs moyennes de 10,23 ± 0,34 mmHg et 11,71 ± 0,34 mmHg, respectivement. Le FRC a ensuite été réduit de 1,90 ± 0,21 mmHg (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne FRC finale de 9,81 ± 0,34 mmHg. Une différence statistiquement significative entre l’oeil d’étude et le contrôle n'a été observée que lors de la visite 2 (1,46 ± 0,23 mmHg, p <0,001). Une augmentation statistiquement significative de l'ECC a été trouvée entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'étude, avec des valeurs moyennes de 541,83 ± 7,27 µm et 551,91 ± 7,27 µm, respectivement, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 10,09 ± 0,94 µm (p <0,001). L'ECC a ensuite diminué de 9,40 ± 0,94 µm (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne finale de 542,51 ± 7,27 µm. Une différence entre l’étude et le contrôle des yeux n'a été enregistré que lors de la visite 2 (11,26 ± 1,79 µm, p <0,001). De même, on a observé une augmentation significative de la PIO entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'étude, avec des valeurs moyennes de 15,37 ± 0,54 mmHg et 18,37 ± 0,54 mmHg, respectivement, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 3,0 ± 0,49 mmHg (p <0,001). Une réduction significative de 2,83 ± 0,49 mmHg (p <0,001) a été observée entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne de la PIO finale de 15,54 ± 0,54 mmHg. L’oeil de contrôle et d’étude ne différaient que lors de la visite 2 (1,91 ± 0,49 mmHg, p <0,001), ce qui confirme l'efficacité du traitement de l’APG. Lors de la visite 1, le biais de la PIO (PIOcc - PIO Goldmann) était similaire dans les deux groupes avec des valeurs moyennes de 4,1 ± 0,54 mmHg dans les yeux de contrôles et de 4,8 ± 0,54 mmHg dans les yeux d’études. Lors de la visite 2, après un lavage de 6 semaines d’APG, le biais de la PIO dans l'œil testé a été réduit à 1,6 ± 0,54 mmHg (p <0,001), ce qui signifie que la sous-estimation de la PIO par TAG était significativement moins dans la visite 2 que de la visite 1. La différence en biais PIO moyenne entre l'étude et le contrôle des yeux lors de la visite 2, en revanche, n'a pas atteint la signification statistique (p = 0,124). On a observé une augmentation peu significative de 1,53 ± 0,60 mmHg (p = 0,055) entre les visites 2 et 3 dans les yeux de l'étude, avec une valeur de polarisation finale de la PIO moyenne de 3,10 ± 0,54 mmHg dans les yeux d'études et de 2,8 ± 0,54 mmHg dans les yeux de contrôles. Nous avons ensuite cherché à déterminer si une faible HC a été associée à un stade de glaucome plus avancé chez nos patients atteints du glaucome à angle ouvert traités avec l’APG. Lorsque l'on considère tous les yeux sur l’APG au moment de la première visite, aucune association n'a été trouvée entre les dommages sur le CV et l'HC. Cependant, si l'on considère seulement les yeux avec un glaucome plus avancé, une corrélation positive significative a été observée entre la DM et l'HC (B = 0,65, p = 0,003). Une HC inférieure a été associé à une valeur de DM de champ visuelle plus négative et donc plus de dommages liés au glaucome. Conclusions : Les prostaglandines topiques affectent les propriétés biomécaniques de la cornée. Ils réduisent l'hystérèse cornéenne, le facteur de résistance cornéen et l'épaisseur centrale de la cornée. On doit tenir compte de ces changements lors de l'évaluation des effets d’APG sur la PIO. Plus de recherche devrait être menées pour confirmer nos résultats. De plus, d’autres études pourraient être réalisées en utilisant des médicaments qui diminuent la PIO sans influencer les propriétés biomécaniques de la cornée ou à l'aide de tonomètre dynamique de Pascal ou similaire qui ne dépend pas des propriétés biomécaniques de la cornée. En ce qui concerne l'interaction entre les dommages de glaucome et l'hystérésis de la cornée, nous pouvons conclure qu' une HC inférieure a été associé à une valeur de DM de CV plus négative. Mots Clés glaucome - analogues de prostaglandines - hystérèse cornéenne – l’épaisseur de la cornée centrale - la pression intraoculaire - propriétés biomécaniques de la cornée.<br>Rationale: Glaucoma is a chronic disease that causes a gradual loss of vision due to progressive damage to the optic nerve. It is widespread in the world and causes blindness in about seven million people. In addition, it affects more than 400,000 Canadians and its prevalence is increasing with the aging of the population.1, 2 Glaucoma becomes symptomatic only in the more advanced stages of the disease, and currently, the goal of treatment is to halt the progression of the disease by lowering the intra-ocular pressure (IOP). Topical prostaglandin analogs (PGA) are currently the first line treatment, however research has shown that this class of medications may change certain properties of the cornea, and hence the measurement of IOP.3 Aim: To determine whether the use of topical prostaglandin analogs (PGA) affects the biomechanical properties of the cornea. The conclusion will be based on the integrated analysis of the data collected from the Reichert Ocular Response Analyzer (ORA), Goldmann tonometry and ultrasound pachymetry. The second potential aim of this study is to determine the correlations, if any, between the biomechanical properties of cornea, the Central Corneal Thickness (CCT) and IOP in patients undergoing topical PGA treatment. The main hypothesis of this study is that the PGA drops influence the properties of the cornea such as central thickness, elasticity and resistance. Patients and Methods: In this study, seventy eyes of 35 patients, aged 50 - 85 years, with open angle glaucoma (OAG) and treated with topical PGA were examined. Only subjects with a manifest refraction between -6.00 D and +4.25 D were included. Exclusion criteria included patients with any other corneal eye disease, such as Fuch’s endothelial dystrophy or keratoconus, or any past history of corneal trauma or surgery. Contact lens wearers were also excluded. Patients with stable glaucoma parameters who were using topical PGA in both eyes prior to the start of the study were asked to discontinue the PGA in the best eye and to continue the application of PGA to the contralateral eye. The "best" eye, representing the eye with the least amount of glaucoma-related damage, was selected based on the results of the Humphrey Visual Field (HFA, Carl Zeiss Meditec, Inc., Dublin, CA), Heidelberg Retinal Tomography (HRT II, Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Germany), Optical Coherence Tomography (CIRRUS HD-OCT, Carl Zeiss Meditec, Inc., Dublin, CA) and maximum IOP. The contralateral eye served as a control for statistical analyses. Corneal measurements were taken before PGA cessation and repeated 6 weeks after cessation. Patients then restarted the use of PGA and all measurements were repeated once more after an additional 6 weeks. After starting or changing glaucoma treatment the patient should be seen approximately 4-6 weeks later to assess efficacy of the drop.4 For this reason it was decided to use 6 weeks interval. All measurements were performed at The Montreal Glaucoma Institute by the same trained technician, with the same equipment and at the same time of day. Goldmann applanation tonometry was used to measure the patient’s intraocular pressure (IOP), ultrasound pachymetry was used to measure central corneal thickness (CCT) and the ORA provided the measurements of the corneal biomechanical properties, including corneal hysteresis (CH). The hypothesis of no effect regarding the discontinuation of PGA on the biomechanical properties was examined by a linear mixed-effect model using the nlme package in R. Random-effects was defined on two levels: the patient (level-1) and the eye within each patient (level-2). Those random-effects were added to the model to account for the intra-individual variance due to the repeated-measure design. Age was also included in the model as a covariate. Contrasts between the eyes and times were estimated using adjusted p-values to control for familywise error rate using multcomp package in R. Results: A statistically significant increase in CH was found between Visit 1 (on PGA) and Visit 2 (no PGA) in the study eyes, with mean (±Standard Error) values of 8.98 ± 0.29 mmHg and 10.35 ± 0.29 mmHg, respectively, corresponding to a mean increase of 1.37 ± 0.18 mmHg (p < 0.001). A significant reduction of 1.25 ± 0.18 mmHg (p < 0.001) was also observed between Visits 2 and 3, with a final mean CH value of 9.09 ± 0.29 mmHg. In addition, a statistically significant difference between the study and control eyes was only observed at Visit 2 (1.01 ± 0.23 mmHg; p < 0.001) and not at Visits 1 and 3. A statistically significant increase in Corneal Resistance Factor (CRF) was found between Visits 1 and 2 in the study eyes, with mean values of 10.23 ± 0.34 mmHg and 11.71 ± 0.34 mmHg, respectively. CRF was then reduced by 1.90 ± 0.21 mmHg (p < 0.001) between Visits 2 and 3, with a final mean CRF value of 9.81 ± 0.34 mmHg. A statistically significant difference between the study and control eyes was only observed at Visit 2 (1.46 ± 0.23 mmHg; p < 0.001). A statistically significant increase in CCT was found between Visits 1 and 2 in the study eyes, with mean values of 541.83 ± 7.27 µm and 551.91 ± 7.27 µm respectively, corresponding to a mean increase of 10.09 ± 0.94 µm (p < 0.001). CCT then decreased by 9.40 ± 0.94 µm (p < 0.001) between Visits 2 and 3, with a final mean value of 542.51 ± 7.27 µm. A difference between the study and control eyes was only recorded at Visit 2 (11.26 ± 1.79 µm; p < 0.001). Similarly, a significant increase in IOP was observed between Visits 1 and 2 in the study eyes, with mean values of 15.37 ± 0.54 mmHg and 18.37 ± 0.54 mmHg respectively, corresponding to a mean increase of 3.0 ± 0.49 mmHg (p < 0.001). A significant reduction of 2.83 ± 0.49 mmHg (p < 0.001) was observed between Visits 2 and 3, with a final mean IOP value of 15.54 ± 0.54 mmHg. The control and study eyes only differed at Visit 2 (1.91 ± 0.49 mmHg; p < 0.001), confirming the effectiveness of PGA treatment. At Visit 1, the IOP bias (IOPcc – Goldmann IOP) was similar in both groups, all eyes at that time being on long term PGA medication, with mean values of 4.1 ± 0.54 mmHg in the control eyes and 4.8 ± 0.54 mmHg in the study eyes. At Visit 2, after a 6 week washout of PGAs, the IOP bias in the tested eye was reduced to 1.6 ± 0.54 mmHg (p<0.001), meaning that underestimation of IOP by Goldmann tonometry was significantly less than at Visit 1. The difference in mean IOP bias between the study and control eyes at Visit 2, however, did not reach statistical significance (p= 0.124). A marginally significant increase of 1.53 ± 0.60 mmHg (p = 0.055) was observed between Visits 2 and 3 in the study eyes, with a final mean IOP bias value of 3.10 ± 0.54 mmHg in the study eyes and 2.8 ± 0.54 mmHg in the control eyes. We then tried to determine if a low CH was associated with signs of more severe glaucoma progression among our open-angle glaucoma patients treated with PGA. When considering all eyes on PGA at the time of the first Visit, no association was found between VF damage and CH. However, when considering only eyes with more advanced glaucoma, a significant positive correlation was observed between VF MD and CH (B = 0.65; p = 0.003). A lower CH was associated with a more negative visual field MD value and thus greater glaucoma-related damage. Conclusions: Topical prostaglandin analogs reduce CH, CRF, CCT and IOP in glaucomatous eyes. The changes in CH and CCT influence the measurement of IOP, and therefore, these changes should be taken into account when evaluating IOP lowering response to PGA medications. To discern an interaction between IOP and corneal hysteresis, further research should be conducted with intraocular pressure control. It can be achieved by using systemic medications that decrease IOP and do not influence biomechanical properties. It can also be achieved by using Pascal dynamic contour tonometry or a similar tonometer that does not depend on the biomechanical properties of the cornea. Regarding the interaction between severity of glaucoma damage and corneal hysteresis, it was demonstrated that a lower CH was associated with a more negative visual field MD value. Key Words glaucoma – prostaglandin analogs – corneal hysteresis – central corneal thickness – intraocular pressure – biomechanical properties of the cornea.

Le glaucome est la première cause de cécité irréversible dans le monde. Bien que sa pathogenèse demeure encore nébuleuse, les propriétés biomécaniques de l’oeil sembleraient jouer un rôle important dans le développement et la progression de cette maladie. Il est stipulé que la rigidité oculaire (RO) est altérée au travers les divers stades de la maladie et qu’elle serait le facteur le plus influent sur la réponse du nerf optique aux variations de la pression intraoculaire (PIO) au sein du glaucome. Pour permettre l’investigation du rôle de la RO dans le glaucome primaire à angle ouvert (GPAO), la capacité de quantifier la RO in vivo par l’entremise d’une méthode fiable et non-invasive est essentielle. Une telle méthode n’est disponible que depuis 2015. Basée sur l'équation de Friedenwald, cette approche combine l'imagerie par tomographie par cohérence optique (TCO) et la segmentation choroïdienne automatisée afin de mesurer le changement de volume choroïdien pulsatile (ΔV), ainsi que la tonométrie dynamique de contour Pascal pour mesurer le changement de pression pulsatile correspondant. L’objectif de cette thèse est d’évaluer la validité de cette méthode, et d’en faire usage afin d’investiguer le rôle de la RO dans les maladies oculaires, particulièrement le GPAO. Plus spécifiquement, cette thèse vise à : 1) améliorer la méthode proposée et évaluer sa validité ainsi que sa répétabilité, 2) investiguer l’association entre la RO et le dommage neuro-rétinien chez les patients glaucomateux, et ceux atteints d’un syndrome de vasospasticité, 3) évaluer l’association entre la RO et les paramètres biomécaniques de la cornée, 4) évaluer l’association entre la RO et les pics de PIO survenant suite aux thérapies par injections intravitréennes (IIV), afin de les prédire et de les prévenir chez les patients à haut risque, et 5) confirmer que la RO est réduite dans les yeux myopes. D’abord, nous avons amélioré le modèle mathématique de l’oeil utilisé pour dériver ΔV en le rendant plus précis anatomiquement et en tenant compte de la choroïde périphérique. Nous avons démontré la validité et la bonne répétabilité de cette méthodologie. Puis, nous avons effectué la mesure des coefficients de RO sur un large éventail de sujets sains et glaucomateux en utilisant notre méthode non-invasive, et avons démontré, pour la première fois, qu'une RO basse est corrélée aux dommages glaucomateux. Les corrélations observées étaient comparables à celles obtenues avec des facteurs de risque reconnus tels que la PIO maximale. Une forte corrélation entre la RO et les dommages neuro-rétiniens a été observée chez les patients vasospastiques, mais pas chez ceux atteints d'une maladie vasculaire ischémique. Cela pourrait potentiellement indiquer une plus grande susceptibilité au glaucome due à la biomécanique oculaire chez les patients vasospastiques. Bien que les paramètres biomécaniques cornéens aient été largement adoptés dans la pratique clinique en tant que substitut pour la RO, propriété biomécanique globale de l'oeil, nous avons démontré une association limitée entre la RO et ces paramètres, offrant une nouvelle perspective sur la relation entre les propriétés biomécaniques cornéennes et globales de l’oeil. Seule une faible corrélation entre le facteur de résistance cornéenne et la RO demeure après ajustement pour les facteurs de confusion dans le groupe des patients glaucomateux. Ensuite, nous avons présenté un modèle pour prédire l'amplitude des pics de PIO après IIV à partir de la mesure non-invasive de la RO. Ceci est particulièrement utile pour les patients à haut risque atteints de maladies rétiniennes exsudatives et de glaucome qui nécessiteraient des IIV thérapeutiques, et pourrait permettre aux cliniciens d'ajuster ou de personnaliser le traitement pour éviter toute perte de vision additionnelle. Enfin, nous avons étudié les différences de RO entre les yeux myopes et les non-myopes en utilisant cette technique, et avons démontré une RO inférieure dans la myopie axiale, facteur de risque du GPAO. Dans l'ensemble, ces résultats contribuent à l’avancement des connaissances sur la physiopathologie du GPAO. Le développement de notre méthode permettra non seulement de mieux explorer le rôle de la RO dans les maladies oculaires, mais contribuera également à élucider les mécanismes et développer de nouveaux traitements ciblant la RO pour contrer la déficience visuelle liée à ces maladies.<br>Glaucoma is the leading cause of irreversible blindness worldwide. While its pathogenesis is yet to be fully understood, the biomechanical properties of the eye are thought to be involved in the development and progression of this disease. Ocular rigidity (OR) is thought to be altered through disease processes and has been suggested to be the most influential factor on the optic nerve head’s response to variations in intraocular pressure (IOP) in glaucoma. To further investigate the role of OR in open-angle glaucoma (OAG) and other ocular diseases such as myopia, the ability to quantify OR in living human eyes using a reliable and non-invasive method is essential. Such a method has only become available in 2015. Based on the Friedenwald equation, the method uses time-lapse optical coherence tomography (OCT) imaging and automated choroidal segmentation to measure the pulsatile choroidal volume change (ΔV), and Pascal dynamic contour tonometry to measure the corresponding pulsatile pressure change. The purpose of this thesis work was to assess the validity of the methodology, then use it to investigate the role of OR in ocular diseases, particularly in OAG. More specifically, the objectives were: 1) To improve the extrapolation of ΔV and evaluate the method’s validity and repeatability, 2) To investigate the association between OR and neuro-retinal damage in glaucomatous patients, as well as those with concomitant vasospasticity, 3) To evaluate the association between OR and corneal biomechanical parameters, 4) To assess the association between OR and IOP spikes following therapeutic intravitreal injections (IVIs), to predict and prevent them in high-risk patients, and 5) To confirm that OR is lower in myopia. First, we improved the mathematical model of the eye used to derive ΔV by rendering it more anatomically accurate and accounting for the peripheral choroid. We also confirmed the validity and good repeatability of the method. We carried out the measurement of OR coefficients on a wide range of healthy and glaucomatous subjects using this non-invasive method, and were able to show, for the first time, that lower OR is correlated with more glaucomatous damage. The correlations observed were comparable to those obtained with recognized risk factors such as maximum IOP. A strong correlation between OR and neuro-retinal damage was found in patients with concurrent vasospastic syndrome, but not in those with ischemic vascular disease. This could perhaps indicate a greater susceptibility to glaucoma due to ocular biomechanics in vasospastic patients. While corneal biomechanical parameters have been widely adopted in clinical practice as surrogate measurements for the eye’s overall biomechanical properties represented by OR, we have shown a limited association between these parameters, bringing new insight unto the relationship between corneal and global biomechanical properties. Only a weak correlation between the corneal resistance factor and OR remained in glaucomatous eyes after adjusting for confounding factors. In addition, we presented a model to predict the magnitude of IOP spikes following IVIs from the non-invasive measurement of OR. This is particularly useful for high-risk patients with exudative retinal diseases and glaucoma that require therapeutic IVIs, and could provide the clinician an opportunity to adjust or customize treatment to prevent further vision loss. Finally, we investigated OR differences between non-myopic and myopic eyes using this technique, and demonstrated lower OR in axial myopia, a risk factor for OAG. Overall, these findings provide new insights unto the pathophysiology of glaucomatous optic neuropathy. The development of our method will permit further investigation of the role of OR in ocular diseases, contributing to elucidate mechanisms and provide novel management options to counter vision impairment caused by these diseases.

L'expérience LHCb a été conçue pour étudier la physique des saveurs, dont entre autre la violation de CP, sur le collisioneur proton-proton LHC.La première phase de fonctionnement du LHC a durée de 2011 à 2012, ce qui a permis à LHCb de collecter $3.19~mathrm{fb}^{-1}$ de données à une énergie dans le centre de masse des collisions de $sqrt{s} = 7~TeV$ et $sqrt{s} = 8~TeV$.L'analyse présentée dans cette thèse est basée sur l'ensemble des données collectées par LHCb lors de la première phase de fonctionnement (2011-2012).Le mécanisme de Cabibbo-Kobayashi-Maskawa (CKM) est le mécanisme décrivant la violation de CP dans le cadre du Modèle Standard.Les expériences de la décennie précédente, dédiées à la physique des saveurs, BaBar et Belle, ont permis de démontrer le fonctionnement du mécanisme CKM et de démontrer qu'il est majoritairement Standard.`A présent LHCb a pour objectif de mesurer avec précision les paramètres de ce mécanisme, ce qui constitue des points de références du Modèle Standard, pour en parallèle rechercher de manière indirecte de la Nouvelle Physique en recherchant des déviations à ces points de références du Modèle Standard.Les travaux réalisés lors de cette thèse s'inscrivent dans le cadre du premier axe de recherche: réaliser des mesures de précision des paramètres du mécanisme CKM pour contraindre le Modèle Standard.Dans cette thèse nous réalisons la mesure la plus précise à l'heure actuelle du rapport d'embranchement de la désintégration ${B^0tobar{D}^0K^+K^-}$, la première observation des modes ${B^0_stobar{D}^0K^+K^-}$ et ${B^0_stobar{D}^{*0}phi}$ avec mesure de la polarisation de ce dernier, la confirmation de la mesure du rapport d'embranchement de la désintégration ${B^0_stobar{D}^0phi}$, ainsi que des limites supérieures sur le rapport d'embranchement de la désintégration ${B^0tobar{D}^0phi}$ et sur l'angle de mélange des mésons ${omega - phi}$.L'observation de ces modes ${B^0_{(s)}tobar{D}^0K^+K^-}$ et sous modes ${B^0_{(s)}tobar{D}^{(*)0}phi }$ permet de préparer les futures analyses de Dalitz de ces modes qui contribueront, en les combinant avec les autres méthodes, à améliorer la précision sur la mesure de la phase complexe $gamma$ du mécanisme CKM<br>The LHCb experiment has been designed to study flavor physics, notably CP violation, on the LHC proton-proton collider.The first LHC run goes from 2011 to 2012, during what LHCb saved $3.19~mathrm{fb}^{-1}$ of data with a collision centre-of-mass energy at ${sqrt{s} = 7~TeV}$ and ${sqrt{s} = 8~TeV}$.The analysis presented in this thesis is based on a data sample corresponding to the full first run of the LHC (2011-2012).The Cabibbo-Kobayashi-Maskawa (CKM) mechanism describes CP violation in the Standard Model.In the previous decade, two dedicated experiments to flavor physics, BaBar and Belle, proved that the CKM mechanism is at work and dominated by Standard effects.Now LHCb aim is to improve precision on measurements of CKM parameters, in order to serves as the Standard Model reference points, to make in parallel indirect search of New Physics looking for deviations from the Standard Model reference points.Accurate measurements of CKM parameters through different processes provide sensitivity to new physics effects, by testing the global consistency of the Standard Model.This thesis is included inside the first LHCb aim: to improve CKM parameters measurements to constrain the Standard Model.This thesis reports the most precise measurement to date of the branching fraction of ${B^0tobar{D}^0K^+K^-}$ decay, the first observation of the decays ${B^0_stobar{D}^0K^+K^-}$ and ${B^0_stobar{D}^{*0}phi}$ with a polarization measurement for the second one, confirmation of the branching fraction measurement of ${B^0_stobar{D}^0phi}$, and upper limits on branching fraction of ${B^0tobar{D}^0phi}$ decay and on ${omega - phi}$ mixing angle.The observation of ${B^0_{(s)}tobar{D}^0K^+K^-}$ and ${B^0_{(s)}tobar{D}^{(*)0}phi }$ decays prepare the Dalitz analysis for these channels which will be used, combined with other methodes, to improve measurement on the $gamma$ complex-phase of the CKM mechanism