Academic literature on the topic 'Glycochimie'

L'association sucre-sulfone a souvent été mise à profit pour des études de réactivité et pour la synthèse d'analogues de molécules naturelles. Partant des travaux préliminaires De Lucchi, nous nous sommes proposés de développer et d'étudier les caractéristiques d'acétals saccharidiques ?-sulfonylés. L'originalité de la méthode tient au fait que la synthèse s'effectue par catalyse basique. Une étude des propriétés - déprotection, décyclisations en particulier - de ces acétals a été menée. Les décyclisations de ces acétals ont permis d’accéder à des éthers de vinyle et à des ?-alkoxyvinyl sulfones C-alkylées. Les propriétés originales de ces acétals nous ont conduits à modifier leur structure acétalique : - élongation de la chaîne alkyle entre la sulfone et le centre acétalique - remplacement du groupement phényle par des hétéroaryles - application à des oxathianes. Une étude comparative des propriétés de ces acétals a ainsi pu être réalisée. La synthèse de ?-alkoxy- et de ?-alkylthiovinyl sulfones osidiques a aussi été entreprise. Ces composés nous ont permis d'accéder par des méthodes originales à des agrafes intersaccharidiques thiofonctionnalisées et à des auxiliaires chiraux pouvant induire une bonne diastéréosélection lors de cycloadditions.

Ces travaux de thèse ont consisté à développer de nouvelles réactions radicalaires dans le domaine de la glycochimie. Deux cascades radicalaires, n'utilisant aucun dérivé stannylé et impliquant un transfert d'hydrogène intramoléculaire, ont été étudiées. La première permet de synthétiser des motifs spirocétaliques [6.5] nonanomériques et la deuxième consiste à débenzyler régiosélectivement un éther de benzyle par proximité. Les spirocétals [6.5] nonanomériques sont des motifs présents dans de nombreuses structures de produits naturels. Pour obtenir ce squelette, dont la synthèse est généralement difficile, nous avons développé une cascade radicalaire en chaîne impliquant des précurseurs homopropargyliques et des dérivés phosphorés non toxiques. Plusieurs étapes se succèdent dont l'addition du radical phosphoré sur la triple liaison, un transfert 1,5 d'hydrogène permettant de générer un radical anomère de O-glycoside, à l'origine de la diastéréosélectivité du centre spiranique, et une cyclisation 5-exo-trig. Cette stratégie s'est révélée particulièrement efficace puisque de bons rendements et une excellente diastéréosélectivité ont été obtenus notamment en série glucose et glucosamine. La nouvelle réaction de O-débenzylation par proximité, développée dans la deuxième partie, permet de déprotéger sélectivement un éther de benzyle en α d'un groupement hydroxyle préalablement fonctionnalisé sous forme d'éther de silyle xanthate. Cette réaction se déroule en deux étapes successives dans le même ballon. La première est une cascade radicalaire constituée, entre autres, d'un transfert 1,7 d'hydrogène et de l'addition du radical benzylique, ainsi formé, sur le peroxyde de dilauroyle. L'acétal mixte intermédiaire obtenu est alors hydrolysé lors de la deuxième étape. Cette méthodologie a été appliquée avec succès à divers mono- et disaccharides polybenzylés et s'est révélée efficace en présence de nombreuses autres fonctionnalités chimiques (acétal de benzylidène, azido..).

Face à l’explosion démographique mondiale actuelle, les rendements agricoles se doivent d’être les plus élevés possible. Afin de relever ce défi, l’utilisation de pesticides efficaces et éco-compatibles est devenue indispensable. Dans le cadre de la recherche de nouveaux composés répondants à ces objectifs, les produits naturels continuent de retenir l’attention des chercheurs. Parmi eux, nous nous sommes intéressés à la gougérotine, un peptidonucléoside découvert au sein d’une bactérie dans les années 60 et possédant un large spectre d’activités biologiques. Dans le but d’optimiser l’activité antifongique et de diminuer la toxicité de la molécule, plusieurs analogues ont été synthétisés en jouant notamment sur la nature de la base nucléique. Une des réactions clé au cœur de la synthèse de nucléoside est la N-glycosylation permettant la liaison glycosidique entre la base nucléique et un donneur de glycosyle. Au cours de la voie de synthèse des analogues peptidonucléosidiques, une étude méthodologique de la N-glycosylation a été réalisée mettant en jeu différents donneurs de glycosyle et bases nucléiques. Des tests préventifs ont ensuite été réalisés sur les composés obtenus afin d’évaluer leur potentiel antifongique. Grâce aux analogues de la gougérotine et aux intermédiaires synthétisés, une étude de relation structure-activité a été menée<br>In the current context of the world demographic explosion, agricultural yields need to be as high as possible. The use of efficient and environment friendly pesticides has therefore become essential. In the framework of the discovery of new compounds, natural products remain an important source of inspiration. Among them, we focused on gougerotin, a peptidylnucleoside isolated from a bacteria in the 60’s which possess a broad spectrum of biologic activities. In order to improve antifungal potential and decrease the phytotoxicity of gougerotin, several analogues have been synthesized replacing the natural nucleobase. N-glycosylation is one of the key-reaction in peptidylnucleoside synthesis. During the synthesis of the analogues, a study of the N-glycosylation was carried out with three different donors and several bases. Protectives tests were realized with many pathogens to evaluate antifungal activity of our compounds and a structure-activity relationship was established

La pollution des eaux et des sols par les métaux sont responsables de nombreux problèmes environnementaux et de santé publique. De nombreuses techniques existent pour remédier à ces pollutions telles que la flottation. Ce procédé consiste à extraire des particules métalliques d'une phase aqueuse grâce à un tensioactif. Suite à un bullage d'air, ces particules vont être concentrées dans la mousse qui, après écumage, permettra d'obtenir une eau dépolluée. Au cours de ces travaux, nous avons réalisé la synthèse de tensioactifs de type glucoside d'octyle fonctionnalisés en C6 par une fonction chélatante. Pour cela, nous avons utilisé des réactions de substitutions ou de couplage catalysé au cuivre. Les propriétés physicochimiques des composés obtenus ont été déterminées par la méthode du capillaire. Les CMC obtenues sont comprises entre 14 et 46 mM. Des tests de flottation à l'échelle du laboratoire ont été menés sur différents métaux (Cd2+, Ni2+, Cr3+, As3+ et Pb2+) et les échantillons ont été quantifiés par ICP. Le coefficient d'extraction des composés dépend des métaux et de la structure des tensioactifs. Un composé s'est avéré moyennement efficace pour l'extraction du plomb, du nickel et du cadmium. Néanmoins, la moussabilité des composés en présence d'ions métalliques est essentielle et reste un facteur clé pour une efficacité optimum<br>Heavy metals pollution of water and soils is an environmental and public health issue. Several technics exist to treat the contamined areas like flotation. Flotation is a technic allowing removal of metal ions with the action of surfactants and air bubbling. In this study, we realized the synthesis of new compounds based on octylglucoside, with chelating group on C6. We used nuclephilic substitution and copper catalyzed coupling. Interfacial properties were determined by the maximum bubble pressure method. The CMC of surfactants go from 14 to 46 mM. Flotation tests in laboratory were performed with different metal salts (Cd2+, Ni2+, Cr3+, As3+ and Pb2+) and the metal concentration were measured by ICP. The extracting coefficient of compounds depends on the structure of surfactant and metal salts. One of them is quite efficient for extraction of lead, nickel and cadmium. In fact, a good foaming capacity in presence of metal ions is a key step for maximal efficiency

L’utilisation de peptides ou de protéines radiomarquées au fluor-18, comme radiotraceurs pour l’imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) est en plein essor. C’est ainsi que l’objectif de notre travail a été de concevoir et de synthétiser de nouveaux groupements prosthétiques de nature glucidique, analogues du 2-Fluoro-2-[18F]désoxy-D-glucose ([18F]FDG). La particularité de ces derniers, est qu’ils sont porteurs de motifs azides afin de les lier de façon simple et efficace à des biomolécules fonctionnalisées par des groupements alcynes via la réaction de Huisgen ou réaction de « click chemistry ». Le premier objectif de ce travail a été d’étudier la position idéale d’introduction du motif azide sur le FDG, soit sur la position C-1, soit sur la position C-6. Deux stratégies de synthèse différentes ont été développées pour aboutir à deux générations de précurseurs de marquage et à leurs références froides, permettant ainsi d’évaluer l’étape d’incorporation du fluor-18. Le second objectif a été d’introduire un groupement propargyle sur la phénylalanine, la cystéine et le glutathion afin de réaliser le couplage par click chemistry avec le meilleur groupement prosthétique obtenu<br>The use of peptides or proteins labeled with fluorine-18, as agents for Positron Emission Tomography (PET) is a rapidly growing field. Thus, the objective of our work was to create and to synthesize new glycosyl prosthetic groups, which are analogs of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose ([18F]FDG). The particularity of these compounds is their azide moiety which enables a simple and efficient ligation with alkynylated amino acids via a Huisgen type reaction or “click Chemistry”. The first goal was to study the ideal position for the introduction of the azide moiety on the sugar, either at the C-1 or C-6 position. In order to evaluate the incorporation of fluorine-18, two different strategies were developed to obtain two generations of labeled precursors and cold references. The second objective was to synthesize alkynylated phenylalanine, cysteine and gluthation derivatives to test the “click Chemistry” ligation method with the best prosthetic group

Les superacides, décrits pour la première fois en 1927, représentent l'ensemble des milieux plus acides que l'acide sulfurique pur. Du fait de cette propriété, des réactivités originales peuvent alors être observées. Les molécules polyfonctionnalisées telles que les alcaloïdes conduisent à des structures très souvent inédites dans ces milieux non-conventionnels. Récemment, ces recherches ont d'ailleurs permis la synthèse de la Vinflunine, nouvel anticancéreux dérivé des alcaloïdes de Vinca. Les sucres, composés également polyhydroxylés, se présentent donc comme de bons candidats pour une étude dans ces milieux non-conventionnels. Bien que la réactivité des sucres en milieux acides classiques ait été étudiée dès les années 1840, peu de recherches ont été menées sur les sucres en milieux superacides. Aussi, le projet présenté dans ce manuscrit a pour but d'étudier la réactivité des sucres en milieux superacides. La mise en place de protocoles de synthèse et d'analyses adaptés y est décrite, ainsi que l'application de ces protocoles à différents sucres tels que le D-xylose, le D-fructose ou encore le D-glucose. Des hypothèses sur les mécanismes et la réactivité de ces sucres sont également proposés<br>Superacids, described for the first time in 1927, are media more acidic than pur sulfuric acid. Because of this property, original reactivities can then be observed. Polyfunctionnalyzed molecules, such as alkaloids, often lead to new structures. Recently, those researches have even allowed the synthesis of Vinflunine, a new antineoplastic derived from Vinca alkaloids. Carbohydrates, also polyhydroxylated compounds, seem to be good candidates for a study in those non-conventionnal media. The reactivity of carbohydrates in classical acidic media has been investigated since 1840, nevertheless only few researches have been donc on carbohydrates in superacidic media. This is why the aim of the project presented in this report is to study the reactivity of carbohydrates in superacidic media. The development of synthesis and analysis procedures is described, as well as the application of those protocols to different carbohydrates such as D-xylose, D-fructose or D-glucose. Hypothesis on the mechanisms and the reactivity of those carbohydrates are also proposed

Les sialidases (SA) sont produites par de nombreux virus, bactéries et parasites. Le domaine catalytique (CAT) des SA bactériennes est souvent couplé à un domaine lectinique (CBM). Dans cette thèse, nous avons conçu des thiosialosides multivalents capables d’interagir simultanément dans les sites CAT et CBM des SA. L’activité inhibitrice des sialo-clusters formés a été testée sur les SA pathogènes de S. pneumoniae (NanA), V. cholerae (VcSA) et T. cruzi (TcTS). De forts effets synergiques ont été observés entre NanA et un poly-thiosialoside, où chaque motif sucre greffé possède une efficacité inhibitrice 3000 fois supérieure au composé monovalent de référence. Une étude approfondie de l’affinité de ce composé pour NanA, NanA CAT et NanA CBM, par résonnance plasmonique de surface et sur des biopuces a permis de proposer une explication à ce fort effet de synergie. Puis, nous avons développé des composés multivalents à base d’un inhibiteur plus puissant des sites CAT des SA, l’acide 2- désoxy-2,3-didéhydro-N-acétylneuraminique (DANA). Certains poly-DANA ont montré des concentrations inhibitrices subnanomolaires sur l’activité enzymatique de NanA, NanA CAT et de la SA de la bactérie commensale B. thetaiotaomicron (BtSA). Des études de modélisation moléculaire et l’obtention d’une structure cristallographique indiquent que cette forte interaction synergique s’effectue principalement sur la partie CAT et non sur le CBM des SA. L’ensemble de ces résultats suggère l’intérêt d’utiliser le concept de multivalence pour bloquer fortement la liaison des SA pathogènes aux sialosides de l’hôte, et inhiber leur activité catalytique<br>Sialidases (SA) are expressed by numerous viruses, bacteria and parasites. The catalytic domain (CAT) of bacterial SA is often flanked with a lectinic domain (CBM) that allows the enzyme to anchor to a sialoside surface for increasing its catalytic efficiency. In this work, we designed multivalent thiosialosides targeting both the CAT and CBM domains of SA. The inhibitory activity of the designed sialo-clusters was evaluated on pathogenic SA from S. pneumoniae (NanA), V. cholerae (VcSA) and T. cruzi (TcTS). Strong synergistic effects were observed between NanA and a synthetic polythiosialoside, where each grafted sugar unit has an inhibitory potency up to 3000 times higher than a reference monovalent thiosialoside. An in-depth study of the binding affinity of the multivalent thiosialosides for NanA and the truncated NanA CAT and NanA CBM domains was performed by surface plasmon resonance and by a biochip assay. Insight were provided in the binding mode operating. Then, we developed multivalent compounds based on a more potent inhibitor of the CAT domain, the 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid (DANA). Some poly-DANA showed inhibitory levels of the enzymatic activity in the subnanomolar range when assessed against NanA, NanA CAT or the SA from the commensal bacterium B. thetaiotaomicron (BtSA). Binding assays, molecular modeling studies, and crystallographic experiments suggest that this synergistic interactions probably occurs exclusively in the CAT and not the CBM domain. Altogether, these results suggest the interest of using the concept of multivalency to strongly inhibit the binding potency, and the catalytic activity of pathogenic SA

Les interactions des glucides sont impliquées dans plusieurs processus biologiques normaux ou bien pathologiques (la communication cellulaire, l'adhésion et l'entrée de pathogènes dans la cellule ou encore de carcinomes métastatiques). Souvent, ces interactions ont une forte spécificité mais une affinité faible. In vivo, cette faible affinité est résolue par la présentation de copies multiples des ligands glucidiques à des multiméres de récepteurs protéiques (lectines). Globalement, l'interaction observée est alors largement supérieure à la somme des interactions individuelles. Ce phénomène est connu comme « l'effet cluster glycosidique ». Ces interactions ont encouragées le développement des recherches interdisciplinaires dans les domaines de la glycochimie et de la glycobiologie. Les nanoparticules d'or, fonctionnalisées avec des glucides (glyco-nanoparticules, GNPs) constituent un nouvel outil pour étudier ce phénomène. Leur synthèse est assez simple, et ils montrent plusieurs propriétés physicochimiques comme la modification de la densité de présentation, le control de la taille de la particule, et ils ont aussi des propriétés électroniques, magnétiques et optiques, liées aux effets quantums. Nous présentons la synthèse et la caractérisation des GNPs fonctionnalisées avec du mannose et du galactose dans le but d'étudier les interactions avec des protéines multivalentes (les lectines Con A, BclA et PA-IL), en utilisant des techniques biophysiques comme la résonance plasmonique de surface, et le microcalorimétrie isotherme de titration. Ces techniques ont montrées que l'affinité des lectines varie avec la densité de présentation des ligands chez les GNPs. Les GNPs sont un outil novateur pour développer des nouvelles méthodes de diagnostiques ou thérapeutiques dans les domaines de la glycobiologie, des biotechnologies et de la science des matériaux<br>The implication of carbohydrate interactions in many normal and pathological biological processes (cell communication, adhesion, bacterial and viral invasion, cancer metastasis etc. ) has encouraged the development of interdisciplinary research in the fields of glycochemistry and glyobiology. These interactions are typically highly specific, yet low in affinity. Nature overcomes this by presenting multiple copies of both carbohydrate ligands and protein (lectin) receptors. However, the overall interaction observed is significantly enhanced with respect to the sum of the individual interactions. This phenomenon is known as the “cluster glycoside effect”, or “multivalent effect”. Carbohydrate functionalised Gold nanoparticles (glycol-nanoparticles, GNPs) represent a new group of glycoclusters for studying this phenomenon. As well as their relatively simple synthesis, they also offer many physicochemical properties such as tuneable presentation densities, tuneable gold core sizes and size related electronic, magnetic and optical properties. Here we present the synthesis and characterisation of mannose and galactose functionalised GNPs and investigate their interactions with the multivalent proteins (lectins) Con A, BclA and PA-IL, using biophysical techniques, namely surface plasmon resonance (SPR) and isothermal titration microcalorimetry (ITC). It was found that lectin affinities for the GNPs varied significantly with carbohydrate presentation density. As well as being used for interaction studies, GNPs offer interesting potential as novel diagnostic and therapeutic applications in glycobiology, biotechnology and materials science applications

Ce travail de thèse porte, dans un premier temps, sur le développement d'une nouvelle synthèse de liquides ioniques chiraux réversibles, en système mono-composant, à partir d'aminoacides naturels. La réversibilité a été démontrée par RMN, par analyse thermogravimétrique et par calorimétrie différentielle à balayage. Ces composés ont été testés comme catalyseurs organiques dans la réaction d’addition de Michael asymétrique. Des rendements modérés ont été obtenus. Les silylamines chirales, précurseurs des liquides ioniques chiraux réversibles, ont été évaluées dans la synthèse de Warfarine via une addition de Michael asymétrique. De bons rendements ont été obtenus. Toutefois, ces catalyseurs n'ont permis de conduire qu'à de faibles énantiosélectivités. L'utilisation de liquides ioniques réversibles comme groupements protecteurs temporaires en glycochimie, pour la synthèse de disaccharides, a été mise en œuvre. Dans un second temps, de nouveaux sels d'imidazolinium chiraux précurseurs de NHCs ont été synthétisés, à partir de l'acide (S)-pyroglutamique en vue de leur application dans la réaction d'addition conjuguée de cétones α, β-insaturées catalysée au cuivre avec des réactifs de Grignard. Les excès énantiomériques sont modestes mais de bons résultats en termes d’activité catalytique et de régiosélectivité ont été obtenus<br>At first, this work deals with the synthesis of a novel class of single-component reversible chiral ionic liquids derived from natural aminoacids. Reversibility was demonstrated by NMR, thermogravimetric analysis and differential scanning calorimetry. These compounds were tested as organocatalysts in an asymmetric Michael addition leading to the formation of expected product in moderate yields. Chiral silylamines, precursors to reversible ionic liquids were also evaluated in the synthesis of Warfarin through an asymmetric Michael addition. Good yields were obtained. However, these catalysts have resulted in only low enantioselectivity. Moreover, the use of reversible ionic liquid as a temporary protecting group in glycochemistry, for the synthesis of disaccharides was also implemented. Secondly, some new chiral imidazolinium salts, precursors to NHCs, were synthesized from (S)-pyroglutamic acid, for copper-catalyzed conjugate addition of Grignard reagents to α,β-unsaturated ketones applications. The results have shown moderate enantioselectivity with very good catalytic activity and excellent regioselectivity