Academic literature on the topic 'Glycogène phosphorylase – Inhibiteurs'

On a développé une nouvelle synthèse à grande échelle pour la préparation de la glucopyranosylidène-spiro-thiohydantoi͏̈ne qui peut être un remède hypoglycémique potentielle. On a préparé des N-acyl-N'-(per-0-acétyle-[beta]-D-glucopyranosyl)-urée qui se sont rélevées des inhibiteurs de la GP. Parmi ces molécules le 2-naphthoyl-urée inhibite l'enzyme par un Ki nanomolaire et ce produit est le meilleur inhibiteur analogue du D-glucose de la GP. Ces molécules s'áttachent à un site allostérique de la GP aussi en dehors du site actif; c'est une propriété unique parmi les inhibiteurs analogues du D-glucose. La synthèse des nouveaux glucopyranosylidène-spiro-oxadiazolines a été aussi visée. On a examiné cette synthèse par la photolyse des amidoximes acétylés parmis les conditions oxidatives. On a obtenu ces précurseurs par une réaction Staudinger modifiée. Selon nos expérimentations le produit de but spiro-oxadiazoline est probablement instable et n'est pas préparable par la méthode examinée.

Si les hétérocycles ont depuis longtemps des applications biologiques et technologiques variées, les rôles essentiels des sucres pour le Vivant en général ont récemment suscité l’étude d’analogues variés ou glycomimétiques, comme abordé lors de la présente thèse co-dirigée : SYNTHESE DE GLYCOHETEROCYCLES INHIBITEURS DE LA GLYCOGENE PHOSPHORYLASE ET DE PROTEINE KINASES. Le premier chapitre décrit une étude utilisant des acrylates et cinnamates osidiques dans des cycloadditions 1,3-dipolaires impliquant le triméthylsilyldiazométhane ou des oxydes de nitrile. Cette étude a montré des stéréoinductions modestes qui ont été améliorées en utilisant un oxyde de nitrile chiral. Le chapitre 2 concerne les cycloadditions 1,3-dipolaires entre divers oxydes de nitrile et des exo-glucals, une hydroximo-lactone ou le cyanure de -D-glucopyranosyle benzoylé. Le chapitre 3 expose la synthèse de 3-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles obtenus par conversion de cyanures de -D-glucopyranosyle en amidoximes, suivie de O-acylation et cyclisation thermique. Les glycomimétiques ont été testés comme inhibiteurs de la glycogène phosphorylase (GP) et de protéines kinases (PK). Le meilleur inhibiteur de GP est une glucosyl-spiro-isoxazoline à substituant 2-naphthyle (Ki : 630 nM). Les 3-, et surtout les 5-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles inhibent la GP comme l’indique leurs Ki (respectivement 26,2 et 2,4 M pour les analogues à substituant 2-naphthyl). Quelques composés inhibent aussi certaines PK
While heterocyclic compounds have found early wide applications because if their broad spectrum of bioactivities, the development of Glycosciences has shown the importance of carbohydrates for Life, and the crucial roles they exert for the normal development of living organisms, or their control based on glycomimics. These reasons explain the topic of this thesis : SYNTHESIS OF GLYCOHETEROCYCLES AS INHIBITORS OF GLYCOGEN PHOSPHORYLASE AND PROTEIN KINASES. The first chapter describes 1,3-dipolar cycloadditions reactions between sugar-based acrylates and cinnamates and such dipoles as trimethylsilyldiazomethane and nitrile oxides. Modest stereoinductions were observed, which were enhanced by using chiral dipoles. Chapter 2 is devoted to cycloadditions between several nitrile oxides and exo-glucals, one hydroximo-lactone or benzoylated -D-glucopyranosyl cyanide. Chapter 3 concerns synthetic routes toward 3-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles obtained when -D-glucopyranosyl cyanides were converted into amidoximes, then reacted by O-acylation followed by thermal cyclization. The prepared glycomimics were tested as glycogen phosphorylase (GP) and protein kinases (PK) inhibitors. The best GP inhibitor was a glucosyl-spiro-isoxazoline with a 2-naphthyl substituent (Ki : 630 nM). The 5-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles were better inhibors of GP as compared to their 3-C-glucosyl analogs, as indicated by their Ki (respectively 2,4 and 26,2 M for molecules with a 2-naphthyl substituent). Some compounds inhibited also various PK

A la suite des nombreux travaux sur l’inhibition de la glycogène phosphorylase (GP) menés au laboratoire et au travers de diverses collaborations, cette thèse décrit en cinq chapitres suivis d’une partie expérimentale détaillée, les dernières avancées en termes de synthèse et d’évaluation biologique des inhibiteurs du site catalytique de la GP. La chapitre I de ce manuscrit est consacrée à la présentation des diabètes et plus particulièrement du diabète de type II dont le traitement, motivation première de ce projet, repose sur la connaissance des mécanismes complexes régulant la glycémie. Les différents inhibiteurs synthétisés sont classés par famille selon leur structure qui associe un aglycone hétérocyclique, susceptible d’affinité pour le canal β proche du site actif de l’enzyme, avec un motif glycopyranosidique, ou glycopyranosylidène dans le cas des motifs spiro. Le chapitre II est consacré aux inhibiteurs spiro-bicycliques tels que les glucopyranosylidène-spiro-1,4,2-oxathiazoles et les glucopyranosylidène-spiro-isoxazolines. Le chapitre III décrit la synthèse de C- et N-glycosyles hétérocycles, principalement des glycopyranosyl-1,2,3-triazoles. Enfin le chapitre IV décrit la fonctionnalisation de 5-halogéno-1,2,3-triazoles 4-substitués par couplages pallado-catalysés qui ont constitué un développement imprévu mais original des travaux. Pour terminer, le chapitre V décrit l’évaluation des molécules préparées en tant qu’inhibiteurs de la glycogène phosphorylase. Les expériences et résultats d’enzymologie, de cristallographie ainsi que les tests cellulaires in vitro et in vivo sur le rat sont présentés
Following many studies lead on the inhibition of glycogen phosphorylase (GP) in our laboratory an trough several collaborations, this thesis describes in five chapters and a detailed experimental section, the most recent advances in the areas of synthesis and biological evaluation of GP’s catalytic site inhibitors. Chapter I is dedicated to the description of diabetes and especially type 2 diabetes of which treatment, the main goal of this project, requires knowledge of the complex mechanisms that regulates glycemia. Synthesized inhibitors are broken down into families according to their structure which associates an heterocyclic aglycon, prone to binding in the β pocket lining the active site, with a glycopyranoside or glycopyranosylidene moiety in the case of spiro compounds. Chapter II focuses on spiro-bicyclic inhibitors such as glucopyranosilidene-spiro-1,4,2-oxathiazoles and glucopranosylidene-spiro-isoxazolines. Chapter III describes the synthesis of C- and N-glycosyl-heterocycles, mainly glycopyranosyl-1,2,3-triazoles. Finally, chapter IV studies the palladium-mediated cross coupling fonctionalization of 4-substituted-5-halogenated-1,2,3-triazoles that represents an unexpected but interesting development of the project. To conclude, chapter V gathers the evaluation of synthesized molecules as GP inhibitors. Enzymology and crystallography as well as in vitro and in vivo experiments are presented

A la suite des nombreux travaux sur l'inhibition de la glycogène phosphorylase (GP) menés au laboratoire et au travers de diverses collaborations, cette thèse décrit en cinq chapitres suivis d'une partie expérimentale détaillée, les dernières avancées en termes de synthèse et d'évaluation biologique des inhibiteurs du site catalytique de la GP. La chapitre I de ce manuscrit est consacrée à la présentation des diabètes et plus particulièrement du diabète de type II dont le traitement, motivation première de ce projet, repose sur la connaissance des mécanismes complexes régulant la glycémie. Les différents inhibiteurs synthétisés sont classés par famille selon leur structure qui associe un aglycone hétérocyclique, susceptible d'affinité pour le canal β proche du site actif de l'enzyme, avec un motif glycopyranosidique, ou glycopyranosylidène dans le cas des motifs spiro. Le chapitre II est consacré aux inhibiteurs spiro-bicycliques tels que les glucopyranosylidène-spiro-1,4,2-oxathiazoles et les glucopyranosylidène-spiro-isoxazolines. Le chapitre III décrit la synthèse de C- et N-glycosyles hétérocycles, principalement des glycopyranosyl-1,2,3-triazoles. Enfin le chapitre IV décrit la fonctionnalisation de 5-halogéno-1,2,3-triazoles 4-substitués par couplages pallado-catalysés qui ont constitué un développement imprévu mais original des travaux. Pour terminer, le chapitre V décrit l'évaluation des molécules préparées en tant qu'inhibiteurs de la glycogène phosphorylase. Les expériences et résultats d'enzymologie, de cristallographie ainsi que les tests cellulaires in vitro et in vivo sur le rat sont présentés

La protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP 1B) et la glycogène phosphorylase (GP) sont des nouveaux cibles thérapeutiques pour le traitement du diabète (type II) et l'obésité. Dans l'objective de trouver des inhibiteurs actives et sélectives de ces enzymes, des aryl C glycosides tels que les C glycosyl 1,4 naphthaquinones, les 6 O benzoyl C glycosyl benzoquinone /naphthaquinones, les dérivés quinone d'acides glycuroniques et d'amides carboxylés ainsi que les inhibiteurs bidentates C glycosyl quinones ont été conçus et synthétisés. En tout, 178 composés ont été préparés. Le mécanisme et les facteurs d'influence de la réaction de C aryl glycosylation ont également été étudiés. Les essais préliminaires montrent que certaines molécules présentent des activités biologiques très intéressantes. Des études biologiques plus approfondies seront réalisées par la suite.