Academic literature on the topic 'Glycuroconjugués'

Les acyl glucuronides ont la propriété d'être instables à pH physiologique et peuvent redonner par hydrolyse leur aglycone ou conduire à la formation d'isomères de position par le phénomène d'acyl migration. Les isomères acyl glucuronides sont capables de se fixer de façon covalente aux protéines entraînant des phénomènes toxiques dont les mécanismes sont toujours inconnus. Certaines molécules donnant lieu à ce type de métabolites ont été retirés du marché suite à des effets secondaires de type immuno-allergiques (zomépirac, tolmétine, bénoxaprofène, ibufénac. . . ). Une identification précoce et rapide d'une telle réactivité pour un futur candidat au développement, permettrait de choisir un produit d'activité équipotente mais moins réactif. Nous avons donc cherché à établir un modèle in vitro permettant de trier les molécules sur leur potentiel à être métabolisé en acyl glucuronides et sur leur propension à former des liaisons covalentes. Le développement de ce modèle s'est effectué en deux étapes : développement puis internalisation du modèle au sein du la boratoire de pharmacocinétique et métabolisme. Nous avons dû relever deux challenges : produire, durant la même expérimentation, les acyl glucuronides avant d'étudier leur réactivité et séparer puis quantifier ces acyl glucuronides. Au final, cette étude a permis d'établir une ralation linéaire in vitro entre l'instabilité des acyl glucuronides (mesurée par la libération du produit parent) et le taux de liaison covalente formé à l'albumine humaine. Nous avons également démontré une relation directe entre les taux de liaison covalente formés dans notre modèle et ceux observés in vivo chez des sujets traités pour six produits. Ces deux relations permettent de positionner les futurs candidats au développement par rapport à des produits de référence reconnus toxiques (zomépirac, tolmétine) ou non (ibuprofène).

Dans le plasma humain et du rat, les catecholamines (ca) conjuguees predominent tres largement sur les ca libres, sous forme de sulfates et de glucuronides respectivement. Lors du test au froid (chez l'homme) l'augmentation de concentration des trois ca s'accompagne d'une augmentation des glucuronides de noradrenaline et de dopamine (da) et du sulfate d'adrenaline. L'hypoxie chez le chat active le systeme sympathique, et des structures dopaminergiques peripheriques; ces activations sont traduites de facon amortie par l'excretion des (sulfo) conjugues. Nous concluons a l'inertie de la sulfatation. Chez le rat l'hypoxie intense provoque une augmentation parallele des ca libres et sulfatees. La da glucuronide est diminuee, et nous emettons l'hypothese de son hydrolyse en da libre. Pour etudier cette possibilite nous avons synthetise de la da glucuronide tritiee et etudie son devenir chez le rat; elle est eliminee du plasma avec une demi-vie de 14 minutes, et faiblement hydrolysee et metabolisee dans le rein. Une perfusion de da chez l'homme nous a permis de mettre en evidence l'importance de la sulfatation. Nous montrons que les concentrations dans le plasma de ca sulfates sont insensibles aux variations rapides des activites adreno-sympathiques, mais donnent un reflet integratif de ces activites dans la periode precedant le prelevement

La vectorisation d’agents thérapeutiques vers leur zone d’action est un axe de recherche important et plus particulièrement dans le domaine du cancer. Il est important de concevoir des systèmes moléculaires capables de transporter des drogues de façon inoffensive vis-à-vis des tissus sains et de déclencher l’activation de l’agent antitumoral uniquement lorsque la tumeur est détectée. Les travaux présentés dans ce mémoire de thèse portent sur l’emploi de cyclodextrines dans la conception d’édifices supramoléculaires pour la vectorisation d’agents thérapeutiques. Les cyclodextrines peuvent solubiliser un principe actif, modifier sa disponibilité en interagissant avec les membranes cellulaires, améliorer sa pharmacocinétique ou encore cibler son action thérapeutique. Un édifice moléculaire basé sur les cyclodextrines et dédié à la vectorisation peut être envisagé autour de trois parties : la cyclodextrine, un espaceur et le vecteur. Une première partie de ce travail concerne le choix de l’espaceur, car il doit apporter au système un maximum d’efficacité, que ce soit en complexation, en solubilisation ou en vectorisation. Concernant la vectorisation, le concept des prodrogues auto-immolables a été largement étudié. Notre second objectif est d’associer le concept des cyclodextrines avec celui des prodrogues pour concevoir de nouveaux édifices supramoléculaires dédiés à la vectorisation de drogues. La synthèse de dimères de cyclodextrines auto-immolables sera présentée ainsi que les premiers résultats concernant le potentiel de ces édifices dans la capture, la solubilisation et la vectorisation de drogues
Site-specific delivery of clinically used drugs is an important aspect of research, particularly in the field of cancer treatment. It’s important to design molecular systems capable of transporting drugs in an innocuous fashion for healthy tissues and with the activation of the therapeutic agent only at the tumour site. The presented work consists of the use of cyclodextrins in the conception of supramoleculars structures for the targeting of therapeutics agents. Cyclodextrins have been known to solubilize active compounds, enhance their bioavailability by interactions with the cell surface, improve their pharmacokinetic profile and drug targeting. Such a system can be separated into three distinct portions namely: the cyclodextrin, a spacer and a ligand. The first objective of this work was the choice of the spacer arm because it should result in an efficient system capable of optimal complexation, solubilization and vectorization. In the field of drug-targeting, the concept of self-immolative prodrugs has been widely studied. Our main objective was to associate the advantages of cyclodextrins with that of prodrugs in order to create new supramoleculars structures dedicated to drug targeting. The synthesis of these self-immolative cyclodextrins dimers shall be detailed, as well as the preliminary results concerning the capacity of these structures to capture, solubilize and vectorize an antitumorous drug

Dans la première partie de cette thèse, nous avons démontré la faisabilité de produire des anticorps monoclonaux contre la progestérone à partir de cellules de myélome de souris et de souris immunisée contre la progestérone liée à 1'albumine sérique de boeuf. Nous avons obtenu des anticorps monoclonaux que nous avons comparé à des anticorps polyclonaux selon deux méthodes d'immunoétalonnage, le dosage radioimmunologique et le dosage immunoenzymatique par bioluminescence. Nous avons constaté que dans le dosage radioimmunologique, 1’interaction d'anticorps monoclonaux avec le marqueur iodé est différente de celle observée entre les anticorps polyclonaux et le marqueur iodé. Nous avons pour la première fois observé que la sensibilité de ce dosage avec les anticorps monoclonaux est proportionnelle à la dilution de 1’anticorps. Un dosage radioimmunologique très sensible peut donc être obtenu aussi bien avec un traceur homologue qu'avec un traceur hétérologue. Les méthodes de dosage par bioluminescence sont aussi sensibles que les dosages par radioactivité et cette méthode permet d'éliminer l'étape de séparation de la fraction liée et celle non liée. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons étudié les conjugués stéroïdes-glucuronides dans le but de déterminer si ces métabolites pouvaient fournir une information pertinente sur les transformations des stéroïdes-C19 en périphérie. Nous avons donc mesuré les concentrations plasmatiques de stéroïdes et de leur dérivé glucuronide en fonction de l'âge et en fonction de différentes pathologies telles que 1'hirsutisme et l’hyperplasie bénigne de la prostate. De plus, nous avons déterminé l'effet du Flutamide sur les niveaux de stéroïdes-glucuronides circulants chez des patients castrés atteints d'un cancer de la prostate traités avec le Elutamide. Les 5α-stéroïdes-C19-glucuronides(androstérone-glucuronide et androstane-3α, 17β diol-glucuronide) sont présents en plus grande concentration que leur correspondant non conjugué. Les résultats obtenus ont également démontré que chez l'homme, 1'androstérone-glucuronide est le dérivé glucuronidé dont les concentrations sériques sont les plus élevées. Ces stéroïdes conjugués sont donc plus faciles à déterminer et sont un meilleur reflet du métabolisme des stéroldes-C19 surrénaliens et testiculaires. Nous constatons de plus que la mesure d'un seul stéroïde glucuronide n'est pas suffisante pour constater une anomalie métabolique.
Montréal Trigonix inc. 2018