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Dissertations / Theses on the topic 'GMP cyclique'
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Cook, Neil James. "Le gmp cyclique et la phototransduction chez les vertebres." Strasbourg 1, 1986. http://www.theses.fr/1986STR13147.
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Cook, Neil James. "Le GMP cyclique et la phototransduction chez les vertébrés." Grenoble 2 : ANRT, 1986. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb375968043.
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Allombert, Julie. "Rôles des voies de signalisation à di-GMP cyclique chez Legionella pneumophila." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10161/document.
Full textAbstract:
Legionella pneumophila est une bactérie aquatique qui prolifère en se répliquant à l’intérieur de cellules amibiennes. Elle peut persister dans ces environnements en vivant en communauté sous forme de biofilms. L’inhalation par l’Homme d’eau contaminée, vaporisée par les réseaux d’eau chaude ou les tours aéro‐réfrigérantes, peut mener à l’infection des macrophages pulmonaires qui se traduit par une grave pneumonie appelée légionellose. Le di‐GMP cyclique (diGMPc) est impliqué, chez diverses espèces bactériennes, dans la transition entre les modes de vie mobiles et sessiles, et chez certains pathogènes, dans la régulation de la virulence. Mon travail de thèse vise à démontrer l’implication des voies de signalisation à diGMPc dans le contrôle de la virulence et de la formation de biofilms par L. pneumophila. Cette implication a été étudiée grâce à l’inactivation systématique de chacun des gènes codant les protéines du métabolisme du diGMPc chez la souche L. pneumophila Lens. Notre étude a révélé que trois de ces protéines, Lpl0780, Lpl0922 et Lpl1118, sont spécifiquement requises pour le contrôle de la virulence et, plus particulièrement, pour la survie précoce lors de l’infection de cellules‐hôtes via l’orchestration de la sécrétion de facteurs de virulence dans la cellule‐hôte. Lpl1118 participerait également à la biogénèse de la vacuole de réplication. Cinq autres de ces protéines sont impliquées dans la régulation de la formation et de l’architecture des biofilms. L’une d’elles est, plus particulièrement, requise pour la formation de biofilms en présence d’oxyde nitrique. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension de l’organisation complexe et spécifique des voies de signalisation à diGMPc chez L. pneumophila et pourraient permettre d’envisager une lutte plus efficace contre ce pathogèneLegionella pneumophila is a bacterium that proliferates in fresh water environments through the replication within amoebas. These bacteria can persist in these environments through biofilm formation. The inhalation of aerosolized contaminated water through hot water systems or cooling towers can induce the infection of human lungs, leading to a severe pneumonia called legionellosis. Cyclic di‐GMP (c‐di‐GMP) in involved, in various bacterial species, in the motility‐to‐sessility transition, and in some pathogens, in virulence control. My work aims to demonstrate the involvement of signaling pathways that use c‐di‐GMP in virulence control and biofilm formation of L. pneumophila. This involvement was investigated by systematically inactivating each gene encoding a c‐di‐GMP‐metabolizing enzyme in L. pneumophila Lens strain. Our work revealed that 3 of these proteins, Lpl0780, Lpl0922 and Lpl1118 are specifically involved in virulence control and, particularly, in the early survival during host cell infection through the orchestration of virulence factors secretion within host cell. Lpl1118 is particularly required for replicative vacuole biogenesis. Five other proteins, participate in the formation and architecture of biofilms. One of them is more specifically involved in biofilm formation in the presence of nitric oxide. These results help to better understand the complexity and the specificity of c‐di‐GMP signaling pathways in L. pneumophila and should allow the exploration of more effective ways to fight this pathogen
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Zaouali-Ajina, Monia. "Rôle des acides gras polyinsaturés sur la secrétion de mélatonine chez le rat : aspects in vitro et in vivo : action in vivo sur la secrétion d'arginine vasopressine." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T294.
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Estève, Laurent. "Induction des genes a reponse precoce par le neuroleptique haloperidol et par la stimulation de la voie no/gmp cyclique. Implication de la proteine kinase dependant du gmp cyclique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1998. http://www.theses.fr/1998STR13027.
Full textAbstract:
Les signaux extracellulaires representes par des neurotransmetteurs, hormones ou facteur de croissances modulent le phenotype cellulaire. Les genes a reponse precoce sont les premiers genes transcrits suite a ces cascades d'evenements. Parmi les genes a reponse rapide codant pour des facteurs de transcription, les familles de genes fos, jun et egr sont les mieux caracterisees. Nous avons caracterise, d'une part, l'induction par l'haloperidol, un neuroleptique, de l'expression des genes precoces c-fos, jun b, egr-1 dans des cellules pc12 en culture. Cette induction est generee par une entree de calcium du milieu extracellulaire dans le cytoplasme a travers des canaux ca#2#+. L'augmentation de ca#2#-#i qui en resulte, provoque la transcription des genes fos, jun b et egr-1, et est suivie par l'activation des facteurs de transcription codes par ces genes. D'autre part, nous avons clone la proteine kinase dependant du gmpc de type 1 (pkg-1) dans le but d'etudier son implication et les mecanismes de transduction mis en jeu dans l'induction des memes genes precoces par le no et le gmpc. Nous avons verifie que la seule sur-expression de la pkg-1 entrainait la transcription des genes precoces. Nous avons alors cherche le mecanisme par lequel la pkg entrainait la transcription des genes. In vivo, l'activation de la voie du no ou la sur-expression de la pkg dans des cellules pc12 se sont averees augmenter faiblement l'activite de kinase de la c-jun n-terminal kinase (jnk) et de erk. Des experiences de phosphorylation in vitro montrent en effet que la pkg phosphoryle directement jnk et erk. Cependant, dans ces conditions, on ne peut observer d'activation de jnk. Nous avons aussi constate que la sur-expression de la pkg renforcait considerablement l'effet de la serotonine (5ht) sur la transcription des genes, et en particulier la liaison de egr-1. Nous formulons l'hypothese selon laquelle la pkg, en phosphorylant jnk, donc en la regulant, participe a l'augmentation de la transcription de genes precoceset a l'activation des facteurs de transcription ap1 et egr-1. Cette phosphorylation expliquerait le phenomene de potentialisation de la pkg observe lorsque la 5ht est ajoute a des cellules sur-exprimant la pkg-1.
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QUIRIN, LAURENCE. "Gmp cyclique et hypertension arterielle gravidique : variations des taux plasmatiques et urinaires au cours du peri-partum." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1993. http://www.theses.fr/1993STR1M054.
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Schini, Valerie Barbara. "Influence de l'endothelium sur la vasoconstriction et le metabolisme du GMP cyclique dans le muscle lisse vasculaire." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1988. http://www.theses.fr/1988STR13073.
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Schini, Valérie. "Influence de l'endothelium sur la vasoconstriction et le métabolisme du GMP cyclique dans le muscle lisse vasculaire." Grenoble 2 : ANRT, 1988. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37618475h.
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ABI, GERGES NAJAH. "Regulation du courant calcique cardiaque par les voies de l'amp cyclique, du gmp cyclique et du monoxyde d'azote (no) (doctorat : structure et fonctionnement des systemes biologiques integres)." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA114838.
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Elmorjani, Khalil. "Contribution à l'étude de la régulation de la synthèse et de la dégradation des phycobiliprotéines chez une Cyanobactérie synechocystis 6803." Paris 11, 1986. http://www.theses.fr/1986PA112095.
Full textAbstract:
Dans le but d'étudier au niveau moléculaire la régulation de la synthèse et de la dégradation des phycobiliprotéines, nous avons mis au point chez une Cyanobactérie unicellulaire, Synechocystis 6803, une méthode efficace d'enrichissement en mutants touchés à différents niveaux de leur métabolisme photoautotrophique. A l'aide de mutants de pigmentation, isolés par cette méthode, dont certains sont complètement dépourvus de phycocyanine (phycobiliprotéine majeure), nous avons déterminé la composition polypeptidique des phycobilisomes de la souche sauvage et établi un modèle structural de ce complexe. Par ailleurs, nous avons montré que Synechocystis 6803, comme toutes les Cyanobactéries, utilise les phycobiliprotéines comme réserve d'acides aminés en cas de carence d'azote. La phycocyaninase, enzyme responsable de la protéolyse contrôlée permettant cette utilisation, induite dans ces conditions, est inhibée en présence de glucose, substrat métabolisable par cette souche. Cette "répression catabolique'' apparente n'est sous le contrôle ni d'AMP cyclique ni de ppGpp ou pppGpp. En outre, Synechocystis 6803 ne dispose pas d'une protéine CAP immunologiquement analogue à celle d’E. Coli. En revanche cette souche synthétise du GMP cyclique dont la concentration intracellulaire varie suivant les conditions de croissance des cellules. En particulier, elle augmente instantanément parallèlement à l'induction de l'activité protéolytique. L'arrêt de celle-ci, suite à l'effet glucose, est accompagné de la chute du niveau intracellulaire de GMP cyclique. La Obture de cet "effet glucose" et le rôle éventuel de ce nucléotide cyclique dans cette régulation sont discutésIn order to study the regulation of the synthesis and degradation of phycobiliproteins, we developed an effective method for isolating pigment mutants of Synechocystis 6803, selectable due to their partial deficiency in photoautotrophic metabolism. By comparison of wild type and mutant cells of which some completely lacked the major pigment, phycocyanin, the protein composition of the phycobilisomes was examined and a structural model was established. Nitrogen starvation results in the synthesis of phycocyaninase, an inducible protease which specifically degrades phycocyanin in Synechocystis 6803 as in other cyanobacteria. It was shown that phycocyaninase activity is inhibited in the presence of glucose, a utilisable carbon source. Although this inhibition appears to resemble catabolite repression, it is mediated neither by cyclic AMP nor by the tetra - and penta - phosphates of guanosine, and immunological studies did not lead to the detection of a CAP protein homologous to that of E. Coli. The organism produced large amounts of cyclic GMP; the intracellular concentration of this nucleotide varied with the growth conditions and increased markedly concomitantly with the induction of the phycocyaninase. The inhibition of proteolytic activity in the presence of glucose was accompanied by a rapid decrease in the intracellular levels of cGMP. The nature of this "glucose effect" and the possible role of this nucleotide in the control of the synthesis or activity of phycocyaninase are discussed
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Moro, Cédric. "Rôle physiologique des peptides natriurétiques dans le contrôle de la mobilisation des lipides chez l'homme." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30028.
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Catty, Patrice. "La phosphodiestérase spécifique du GMP cyclique du bâtonnet rétinien : liaison à la membrane et activation par la transducine." Grenoble 1, 1992. http://www.theses.fr/1992GRE10003.
Full textAbstract:
La phosphodiesterase specifique du gmp cyclique du batonnet retinien (pde) est une enzyme cle du processus de transduction visuelle. Activee par la sous-unite alpha de la transducine liant le gtp, elle hydrolyse le gmpc, provoquant alors la fermeture des canaux calciques de la membrane plasmique. Cette enzyme possede une interaction avec la membrane qui fait intervenir une prenylation des extremites c-terminales des deux sous-unites catalytiques alpha et beta. Dans son etat active, la pde forme un complexe membranaire, non dissocie, avec deux sous-unites alpha de la transducine liant le gtp. La liaison de ce complexe a la membrane ferait intervenir les regions n- et c-terminales de ces dernieres. La constante de dissociation des deux sous-unites alpha activees de la transducine pour la pde sont identiques et de l'ordre de cent cinquante nanomolaires
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Deschatrettes, Élodie. "L'activation de la voie du GMP cyclique réduit le comportement d'auto-administration de cocaïne chez le rat : implication de régulations épigénétiques." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00937526.
Full textAbstract:
Nous avons étudié l'influence de la voie du cGMP sur le comportement d'auto-administration de cocaïne chez le rat. Les injections, dans le cortex préfrontal médian, de trois activateurs différents de cette voie diminuent le nombre d'injections que les rats déclenchent, indiquant une réduction de l'effet renforçant de la cocaïne et de leur motivation pour la drogue. Des études immunohistochimiques nous ont permis de mettre en évidence que cette effet comportemental s'accompagnait d'une diminution de l'expression de marqueurs épigénétiques (MeCP2, HDAC2) et d'une augmentation des niveaux d'acétylation des histones. Des résultats complémentaires confirment que la voie du cGMP est bien en mesure de réguler des protéines impliquées dans les mécanismes épigénétiques. La découverte d'une action via ces régulations nous permet de suggérer des pistes originales quant aux phénomènes mis en jeu dans la diminution observée des propriétés renforçantes de la cocaïne.
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LAGAUD, GUY. "Mecanisme de couplage entre les recepteurs a l'atp et a la noradrenaline, signal calcique et contraction dans les arteres de resistance : effets du gmp c." Strasbourg 1, 1996. http://www.theses.fr/1996STR15071.
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Serre, Véronique. "Le canal cationique activé par la guanosine 3',5'-monophosphate cyclique (GMPc) des batonnets rétiniens de bovins : rôle des cystéines et étude du phénomène d'inactivation." Grenoble 1, 1996. http://www.theses.fr/1996GRE10059.
Full textAbstract:
L'objet de ce travail a consiste en une etude biochimique du canal cationique active par la gmpc des batonnets retiniens de bovins. (1) des reactifs bloqueurs des fonctions thiol ou capables de former des ponts disulfure entre deux cysteines proches ont un double effet sur l'activite des canaux: a faible concentration ils provoquent une augmentation de l'affinite apparente du canal pour le nucleotide cyclique (activation) et une perte de la cooperativite de liaison du nucleotide. A de plus fortes concentrations, ils entrainent une reduction de l'amplitude et de la vitesse initiale maximales des efflux calciques induits par le nucleotide cyclique. Les resultats suggerent que le fait de bloquer au moins une des 3 cysteines cytoplasmiques, situees au voisinage ou dans le site de liaison du nucleotide cyclique, ou la formation d'un pont disulfure entre deux sous-unites adjacentes du canal entrainent l'activation. L'inhibition resulterait du blocage d'au moins une des deux autres cysteines (par les bloqueurs des -sh) ou des deux autres (formation d'un pont disulfure intramonomerique). La liaison du nucleotide cyclique engendrerait un changement conformationnel au niveau des sites nucleotidiques du canal. (2) le phenomene dit d'inactivation, qui se traduit par une liberation partielle du contenu ionique des vesicules membranaires a des concentrations non saturantes en nucleotide cyclique, ne peut s'expliquer par une desesibilisation du canal, ni par une inactivation consecutive a l'apparition d'un potentiel membranaire apres addition du nucleotide cyclique, ni par un blocage du canal par les ions ca#2#+ extracellulaires. Ce phenomene pourrait s'expliquer par la variation de la porportion de vesicules capables de decharger leur contenu ionique. (3) la sous-unite beta du canal peut etre phosphorylee dans les membranes natives
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LE, GRAND MARIE-CHRISTINE. "Effets vasculaires du facteur atrial natriuretique et intervention de son second messager, le gmp cyclique, chez le rat normotendu et spontanement hypertendu." Paris 6, 1992. http://www.theses.fr/1992PA066223.
Full textAbstract:
Les travaux presentes dans ce memoire concernent: 1) l'etude des effets vasculaires aigus et chroniques du facteur atrial natriuretique (fan) chez le rat normotendu (wky) et spontanement hypertendu (shr), 2) la participation de l'endothelium dans la reponse au fan apres administration aigue, 3) l'analyse de la participation du gmpc (second messager du fan) au niveau du muscle lisse vasculaire. Nos resultats montrent: 1) qu'il existe une difference dans la reponse mecanique de la paroi arterielle du rat wky et du shr apres incubation locale de fan (10##7 m, 10##9 m et 10##1#1 m) dans l'artere carotide du rat, probablement associee a une fonction differente des cellules endotheliales dans ces deux souches. Chez le shr seulement, le fan (10##7 m) entraine une augmentation de la compliance carotidienne plus importante en l'absence qu'en presence d'endothelium, 2) qu'une perfusion chronique sous-cutanee de fan a une dose non hypotensive (10##1#0 m) induit une augmentation significative de la compliance carotidienne chez le shr. Dans la paroi de l'aorte thoracique, l'epaisseur de la media, celle des fibres de collagene ainsi que la taille des noyaux des cellules musculaires lisses sont reduites chez le shr apres 28 jours de perfusion chronique de fan, 3) que dans les conditions basales, la plus grande rigidite de l'artere carotide du shr et son tonus vasomoteur eleve sont paradoxalement associes a un taux de gmpc tissulaire plus eleve que celui mesure chez le rat normotendu. De plus, nous avons montre que la destruction mecanique de l'endothelium provoque une baisse, plus marquee chez le shr que chez le rat wky, du contenu en gmpc de l'artere carotide. Ainsi, les mecanismes impliques dans la regulation de la synthese du gmpc chez le shr semblent essentiellement endothelium-dependant, 4) que l'elevation du taux de gmp cyclique provoquee par le mb 22. 948, inhibiteur de la phosphodiesterase (pde) v gmpc-dependante, s'accompagne d'une augmentation de la compliance carotidienne dans les deux souches. En conclusion, nos resultats suggerent que le fan semble etre une hormone intervenant dans la regulation des proprietes mecaniques et structurales de la paroi arterielle alterees au cours de l'hypertension genetique du rat. Son utilisation therapeutique pourrait etre reconsideree en fonction 1) de l'intervention de l'endothelium dans son action chez le shr, 2) de la dissociation entre ses effets hypotenseurs et ses effets trophiques vasculaires
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Charnet, Pierre. "Caractérisation et régulation du courant calcique cardiaque des cellules isolées de rat et de grenouille : utilisation des molécules photosensibles." Tours, 1988. http://www.theses.fr/1988TOUR4001.
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Noël, Florence. "Mécanismes ioniques impliqués dans les effets du N-méthyl-D-Aspartate sur les taux de GMP cyclique dans le cervelet de rat immature." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR22005.
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ROUL, GERALD JOSE. "Caracterisation pharmacologique des mecanismes de la vasoconstriction noradrenergique dans les arteres de resistance de rat et de sa modulation par le gmp cyclique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2000. http://www.theses.fr/2000STR13022.
Full textAbstract:
La noradrenaline est le principal neuromediateur du systeme orthosympathique chez les mammiferes, et son role physiologique dans le maintien du tonus vasculaire n'est plus a demontrer. Par ailleurs, elle est clairement impliquee dans des situations pathologiques frequentes, comme l'hypertension arterielle et l'insuffisance cardiaque. Ces donnees justifient de tenter de mieux comprendre les processus qui sous-tendent la contraction des arteres participant a la resistance vasculaire lorsqu'elles sont stimulees par cet agoniste. En depit des progres enregistres, des inconnues demeurent ce d'autant que les processus en cause voient leur complexite accrue par la modulation constante de la contraction par des facteurs liberes par l'endothelium vasculaire, en particulier le systeme monoxyde d'azote (no) et son effecteur principal le gmp cyclique (guanosine 3 5 monophosphate cyclique). L'objectif du travail est l'etude de la mobilisation du calcium par la noradrenaline, de preciser les voies potentiellement impliquees dans l'amplification de la reponse contractile induite par cet agoniste et d'analyser la modulation de la reponse contractile par le gmp cyclique dans les petites arteres de resistance de rat. Les arteres de petit calibre impliquees dans les resistances arterielles sont prelevees sur des rats wistar males (12 - 14 semaines). Il s'agit soit d'une artere musculaire - seconde ou troisieme branche de division de l'artere mesenterique superieure -, soit d'une artere musculo-elastique - l'artere femorale. On utilise des anneaux depourvus d'endothelium. Pour l'etude de l'amplification de la reponse contractile, les arteres ont ete permeabilisees. Nous avons analyse les mecanismes de la mobilisation et de l'entree de calcium dans la contraction du muscle lisse vasculaire expose a la noradrenaline. L'interet est de caracteriser les differentes voies d'entree du calcium extracellulaire en relation avec l'etat des reservoirs intracellulaires. Les resultats montrent que la noradrenaline mobilise le calcium intracellulaire a partir de reservoirs sensibles a la cafeine et dont certains sont partiellement sensibles aux inhibiteurs de la ca 2 +-atpase du reticulum sarcoplasmique. Ils indiquent que l'influx calcique d'origine extracellulaire fait intervenir outre une entree sensible aux dihydropyridines, une entree via l'echangeur na +-ca 2 + qui fonctionnerait en mode reverse. Un troisieme mecanisme d'influx sensible au sk&f 96365 mais qui requiert la presence de noradrenaline, contrairement a ce qui est generalement admis pour la capacitative entry, semble de plus etre mis en jeu. La voie des tyrosine kinases est egalement impliquee dans la mise en uvre de l'influx calcique. Nous avons tente de comprendre les mecanismes d'action du cgmp en utilisant son analogue permeable - le 8-br-cgmp - dans les petites arteres mesenteriques exposees a la noradrenaline et aux reservoirs internes vides. La question etait de savoir si le cgmp induit un relachement par un effet sur la sensibilisation des proteines contractiles au calcium ou par un mode d'action autre. Les resultats montrent que le 8-br-cgmp est capable d'abolir la reponse contractile a la noradrenaline. Cet effet est observe meme en presence d'une dihydropyridine et n'est pas modifie par un inhibiteur de la ca 2 +-atpase du reticulum sarcoplasmique. Aux concentrations utilisees, l'effet n'implique ni une diminution de la sensibilite des proteines contractiles au calcium, ni une inhibition de la sensibilisation au calcium de ces proteines par la noradrenaline. Les resultats revelent que le cgmp est capable d'inhiber une composante de la reponse a la noradrenaline qui ne porte ni sur l'influx de calcium sensible aux dihydropyridines, ni sur la sensibilisation au calcium des proteines contractiles, ni sur la voie controlee par la pkc, ni sur le transport du calcium dans le reticulum. Le mecanisme impliquee est une inhibition de la plc. En outre, une diminution partielle des consequences de l'activation de la proteine kinase c participe a l'inhibition de la contraction. Enfin, les mecanismes mis en jeu dans la sensibilisation des proteines contractiles par la noradrenaline ont ete etudies sur des arteres femorales de rat permeabilisees par la -escine. Les resultats montrent que seule l'inhibition de la voie de la phospholipase a2 a pu prevenir l'amplification de la reponse contractile, tandis que les inhibiteurs de pkc, de tyrosine kinases et de rho sont inactifs dans ces memes conditions. Ainsi, alors que la pkc jouerait un role essentiel dans le phenomene de sensibilisation dans les petites arteres mesenteriques de rat, elle n'intervient pas dans une artere musculo - elastique comme la femorale. Au total, sur les petites arteres de rat, nous avons pu preciser les stocks calciques mobilises par la noradrenaline, les voies d'entree du calcium extracellulaire et les mecanismes de la sensibilisation. Nous avons objective que l'echangeur na +-ca 2 + etait implique dans l'entree de calcium suscitee par la noradrenaline dans les petites arteres mesenteriques et la mise en jeu de la voie de la pla2 dans l'amplification de la reponse contractile dans l'artere femorale. En outre, nous avons montre que le relachement genere par le gmpc ferait intervenir, en plus de ses effets sur l'entree et le transport de calcium, une diminution partielle des consequences de l'activation de la pkc ainsi qu'un autre mecanisme qui reste a determiner.
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FRANCHET-HABY, CHRISTELLE. "Implication des phenomenes de phosphorylation de proteines dans l'expression des genes a reponse precoce jun et fos. Un inducteur original, le gmp cyclique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1994. http://www.theses.fr/1994STR13026.
Full textAbstract:
Afin d'observer une eventuelle influence des proteines phosphatases dans la transduction du signal, nous avons etudie l'effet de l'acide okadaique, un inhibiteur de ces serine/threonine proteine phosphatases, sur l'expression des genes a reponse precoce. Nous avons montre que ce compose stimulait la transcription des genes c-jun, jun d, jun b et c-fos dans les cellules pc12. Cette expression est precedee par une augmentation de la liaison du complexe ap1 a la sequence tre, resultant de modifications post-traductionnelles de proteines constitutives du complexe ap1. De plus, nous avons montre que l'acide okadaique induisait une augmentation transitoire de la concentration intracellulaire de calcium dans les cellules rinm5f. Il favorise l'ouverture de canaux calciques, de type l, sensibles au potentiel, en modifiant leur taux de phosphorylation. D'autre part, nous avons mis en evidence la participation de la voie du gmp cyclique dans l'expression des genes a reponse precoce dans les cellules pc12. Cette etude a ete realisee a l'aide du nitroprussiate de sodium qui libere spontanement du monoxyde d'azote et produit une augmentation intracellulaire de gmp cyclique en activant la guanylyl cyclase cytosolique. L'augmentation de gmp cyclique qui en resulte provoque l'expression des genes jun b et c-fos mais pas des genes c-jun et jun d. Le mecanisme d'action du gmpc reste neanmoins a preciser. La proteine kinase gmp cyclique-dependante semble toutefois participer a l'activation de la transcription de ces genes
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Noël, Florence. "Mécanismes ioniques impliqués dans les effets du n-méthyl-d-aspartate sur les taux de GMP cyclique dans le cervelet de rat immature." Grenoble 2 : ANRT, 1988. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37617037m.
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Volant, Karine. "Les sécrétions intestinales GMPc-dépendantes chez le rat, in vivo." Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T066.
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Leblais, Véronique. "Caractérisation pharmacologique du récepteur β-3-adrénergique dans le système cardio-vasculaire." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T047.
Full textAbstract:
L'expression fonctionnelle du récepteur β3-adrénergique dans le myocarde humain a récemment été décrite. La stimulation de ce récepteur provoque une diminution de la force de contraction, réponse opposée à celle de la stimulation β1- et β2-adrénergique. Cet effet inotrope négatif implique une protéine Guo sensible à la toxine pertussique (PTX). Nous avons montré que cet effet contractile résulte de l'activation d'une NO synthase (NOS) et de l'augmentation du taux de GMPc intracellulaire. Dans un système d'expression recombinant, nous avons identifié le premier effecteur canal ionique du récepteur β3-adrénergique, le canal chlore CFfR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). La régulation de CFfR par le récepteur β3-adrénergique est indépendante de la voie AMPc/PKA, mais implique une protéine Giio sensible à la PTX. Nos résultats suggèrent que cette régulation ne nécessite pas l'activation d'une NOS, ni la présence d'une protéine cytosolique, le NHE-RF (Na+IH+ Exchanger Regulator Factor). L'activation du courant chlore CFfR pourrait expliquer, au moins en partie, la diminution de la durée du potentiel d'action induite par la stimulation B3-adrénergique. Par une approche pharmacologique, nous avons également mis en évidence l'expression fonctionnelle du récepteur β3-adrénergique dans l'aorte de rat. Sa stimulation induit une vasorelaxation dépendante de l'endothélium, de l'activation d'une NOS endothéliale et d'une augmentation du taux de GMPc intracellulaire. La caractérisation du récepteur β3-adrénergique dans le système cardio-vasculaire nous a permis de mettre en évidence de nouvelles voies de signalisation de ce récepteurA functional β3-adrenoceptor has been recently described in the human heart. The β3- adrenoceptor stimulation, in contrast to that of β1- and β2-adrenoceptors, decreases cardiac contractility through a pertussis toxin (PTX) sensitive Guo protein. We have shown that this negative inotropic effect involves a NO Synthase (NOS) activation and an increase in intracellular cGMP level. For the first time, a channel, CFfR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), is described as a β3-adrenoceptor effector. Furthermore, we have shown, in a heterologous mammalian expression system, that the regulation of CFfR chloride conductance by the β3-adenoceptor is independent of the cAMP/PKA pathway, but involves a PTX sensitive Giio protein. We also suggest that this regulation is not mediated by NOS and does not imply the cytosolic protein NHE-RF (Na+IH+ Exchanger Regulator Factor). Activation of CFfR could explain in part the decrease in action potential duration induced by the β3-adrenoceptor stimulation. Pharmacological tools allowed us to demonstrate that the β3-adrenoceptor is expressed in the rat aorta. The β3-adrenoceptor stimulation induces a vasorelaxation which depends on the endothelium and is mediated through the activation of a NOS pathway and an increase in intracellular cGMP level. The β3-adrenoceptor characterization in the cardiovascular system provides new cellular coupling pathways for this receptor
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Grégoire, Guillaume. "Rôle du Reticulum sarcoplasmique dans la modulation de la concentration calcique cytosolique dans le myocyte de veine porte de rat." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR28358.
Full text
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Yim, Seung-Ae. "Multimodal study of the interactions between the hepatitis B virus and the cyclic GMP-AMP synthase cGAS." Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ041/document.
Full textAbstract:
Le virus de l’hépatite B (HBV) est l’agent étiologique de l’hépatite B. Ce virus est responsable d’hépatite chronique B, de cirrhose et de cancer du foie au niveau mondial. L’absence d’activation de la voie Interféron (IFN) suite à l’infection par HBV est encore mal comprise. Récemment, le senseur cellulaire cytosolic GMP-AMP synthase (cGAS) a été décrit comme un senseur efficace de DNA double brin possédant également une activité antivirale envers des virus à ADN et à ARN. Le but de mes travaux de thèse a été de contribuer à la compréhension des relations existants entre le HBV et cGAS, à des stades précoces et tardifs de l’infection HBV en utilisant des expériences de perte- et gain- de function ainsi que du profilage génomique des génes apparentés à cGAS dans un modéle cellulaire permissif au HBV. Mes travaux ont démontré (1) que cGAS exerce une forte activité antivirale envers le HBV incluant une réduction de la forme nucléaire du génome, le cccDNA; (2) alors que le rcDNA génomique nu est reconnu par la voie cGAS/STING et induit une réponse IFN efficace, la nucléocapside virale protège le DNA génomique viral et l’empêche d’être détecté par la réponse immunitaire innée; et (3) que l’infection par HBV diminue l’expression des acteurs de la voie cGAS-STING et des gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée in vitro et in vivo. Ce dernier point met en lumière le rôle de cGAS dans un nouveau mécanisme d’échappement du HBV au système immunitaire inné dans les cellules hépatocytaires et dans ce mécanismeChronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major cause of liver disease and cancer worldwide. The mechanisms of viral genome sensing and the evasion of innate immune responses by HBV infection are still poorly understood. Recently, the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) was identified as a DNA sensor. In this PhD work, we aimed to investigate the functional role of cGAS in sensing of HBV infection and elucidate the mechanisms of viral evasion. We performed functional studies including loss- and gain-of-function experiments combined with cGAS effector gene expression profiling in an HBV infection-susceptible cell culture model. Collectively, our data show that (1) the cGAS-STING pathway exhibits robust antiviral activity against HBV infection including reduction of viral cccDNA levels; (2) naked HBV genomic rcDNA is sensed in a cGAS-dependent manner whereas packaging of the viral genome during infection abolishes host cell recognition of viral nucleic acids; (3) HBV infection down-regulates the cGAS/STING pathway actors as well as innate immune effector gene expression in vitro and vivo. Overall, this work led to describing new aspects of the complex interaction between HBV and the DNA sensor cGAS in hepatocytes
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Mota, Elia Marilia da Fonte. "Dopamine and non-canonical signaling Phosphodiesterase 1 bridges glutamate inputs with NO- and dopamine-induced cyclic nucleotide signals in the striatum Involvement of phosphodiesterase 2A activity in the pathophysiology of fragile X syndrome." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS600.
Full textAbstract:
Les neurones épineux striataux de taille moyenne (MSN) intègrent les signaux médiés par la dopamine principalement par la voie de signalisation de l'AMPc. Les récepteurs dopaminergiques D1 ou D2 déclenchent respectivement une augmentation ou une diminution du taux d'AMPc. Ma thèse porte sur la manière dont les phosphodiestérases (PDE), qui dégradent l'AMPc, sont impliquées dans l'intégration des signaux de dopamine dans le striatum. J'ai utilisé des biosenseurs FRET génétiquement codés pour surveiller le niveau d'AMPc en temps réel dans des neurones individuels vivants dans des préparations de tranches de cerveau striatal. J'ai utilisé des inhibiteurs sélectifs pour déterminer la fonction de chaque PDE. La PDE1B, qui est activée par la calcium-calmoduline, apparaît comme un détecteur de la coïncidence des signaux de dopamine et de glutamate, ce qui est essentiel dans la régulation de la plasticité synaptique impliquée dans l’apprentissage par récompense. La PDE10A montre l'activité la plus importante, dégradant efficacement les taux d'AMPc élevés et faibles. L'activité PDE10A est nécessaire pour permettre la désactivation de la PKA, et donc nécessaire pour transduire un signal de dopamine à travers les récepteurs D2 en une diminution de la phosphorylation dépendante de la PKA. PDE2A et PDE4 ont semblé ne dégrader que des niveaux élevés d’AMPc, empêchant de fortes augmentations d’AMPc. La PDE2A, dont l’activité peut être augmentée par le GMPc, apparaît également comme un détecteur de coïncidence dopamine et NO. Comprendre les fonctions des PDE peut mettre en évidence leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques dans les pathologies du SNC. A titre d'exemple, nous avons montré une fonction accrue de PDE2A dans un modèle de souris du syndrome du X fragile. En plus de la voie AMPc/PKA, les récepteurs de la dopamine D2 pourraient également activer des voies non canoniques. Les tentatives d'utilisation de biosenseurs pour les voies Akt et ERK n'ont pas fourni de données concluantesStriatal medium-sized spiny neurons (MSNs) integrate dopamine signals mainly through the cAMP signaling pathway. Dopamine D1 or D2 receptors trigger an increase or a decrease in cAMP levels, respectively. My thesis focuses on how phosphodiesterases (PDEs), which degrade cAMP, are involved in the integration of dopamine signals in the striatum. I used genetically-encoded FRET biosensors to monitor cAMP level in real time in individual living neurons in striatal brain slice preparations. I used selective inhibitors to determine the function of each PDE. PDE1B, which is activated by calcium-calmodulin, appears as a detector of the coincidence of dopamine and glutamate signals, which is critical in the regulation of synaptic plasticity involved in reward-based learning. PDE10A shows the most prominent activity, efficiently degrading both high and low cAMP levels. PDE10A activity is required to allow for PKA de-activation, and therefore needed to transduce a dopamine signal through D2 receptors into a decrease in PKA-dependent phosphorylation. PDE2A and PDE4 appeared to degrade only high levels of cAMP, preventing large increases in cAMP. PDE2A, which activity can be increased by cGMP, also appears as a detector of dopamine and NO coincidence. Understanding PDE functions can highlight their potential as therapeutic targets in CNS pathologies. As an example, we showed an increased PDE2A function in the hippocampus of a mouse model of Fragile X syndrome. Besides the cAMP/PKA pathway, dopamine D2 receptors is reported to activate non-canonical pathways. Attempts to use biosensors for Akt and ERK pathways did not provide conclusive data
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Branchu, Priscilla. "Pathogénicité des Escherichia coli entérohémorragiques : identification de voies de régulation contrôlant la mobilité, la formation de biofilm et le locus d'effacement des entérocytes." Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00866934.
Full textAbstract:
Les Escherichia coli entérohémorragiques (EHEC) sont responsables de toxi-infections alimentaires conduisant à des colites hémorragiques pouvant se compliquer d'un syndrome hémolytique et urémique. Une fois arrivés dans l'intestin, les EHEC adhèrent aux cellules épithéliales en causant des lésions d'attachement-effacement. Le système de sécrétion de type III et les protéines effectrices requis pour ce phénotype sont codés majoritairement par le locus d'effacement des entérocytes (LEE), constitué de plusieurs opérons (LEE1-5). Notre étude a permis de clarifier une des cascades de régulation contrôlant l'expression du LEE. Par des analyses en qRT-PCR et des immuno précipitations de la chromatine, nous avons déterminé que les régulateurs GadE et GadX sont des répresseurs indirects de l'expression du LEE. GadE active l'expression de gadX, et GadX réprime l'expression de ler, codant pour le principal activateur des opérons LEE2-5. De plus, GadE réprime aussi l'expression des opérons LEE4 et LEE5 indépendamment de Ler. En retour, Ler réprime l'expression de gadE et de gadX. Le monoxyde d'azote (NO) est un effecteur majeur de la réponse immune innée, produit en particulier par les cellules épithéliales intestinales. Il avait été montré que le NO réprime l'expression du LEE et active celle de gadE et de gadX. Notre étude a permis d'identifier le régulateur clé responsable de ces régulations, NsrR. NsrR réprime indirectement l'expression de gadE et gadX et active l'expression des opérons LEE1, LEE4 et LEE5 en se fixant sur leurs promoteurs respectifs. En présence de NO, NsrR devient inactif. Ainsi, le NO réprime directement l'expression du LEE en supprimant la fixation de NsrR aux promoteurs du LEE1, LEE4 et LEE5, et indirectement en activant l'expression de gadE et donc de gadX. Un modèle de régulation intégrant l'ensemble de ces résultats est proposé. D'autre part, nous avons identifié et caractérisé une nouvelle phosphodiestérase spécifique des EHEC les plus pathogènes, VmpA. Par son activité d'hydrolyse du di-GMPc, VmpA contrôle la mobilité bactérienne, la formation de biofilm, et probablement l'expression du LEE, mais aurait aussi un rôle plus général dans la physiologie des EHEC.
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Moubarak, Majed. "Étude des effets du peptide natriurétique atrial sur les fibroblastes : implication physiopathologique dans le remodelage cardiaque." Thesis, Poitiers, 2014. http://www.theses.fr/2014POIT2312/document.
Full textAbstract:
L'ANP est une hormone cardiaque libérée lors de l'insuffisance cardiaque. Les fibroblastes cardiaques, responsables de la synthèse des composants de la matrice extracellulaire (MEC), acquièrent dans les conditions pathologiques la capacité de se différencier en myofibroblastes, conduisant ainsi à une fibrose cardiaque. Les mécanismes de régulation impliquant l'ANP et ses récepteurs (NPR) restent peu connus et font l'objet de ce travail. Les fibroblastes ventriculaires ont été isolés à partir de coeurs de rats Wistar et mis en culture afin d'induire leur différenciation. Les cultures ont ensuite été soumises à différents traitements impliqués dans la voie ANP/NPR. L'ANP diminue le taux de prolifération, la migration cellulaire, et la sécrétion de collagène des myofibroblastes. Cet effet est mimé par le 8-Br-GMPc. L'analyse protéomique et génomique a permis de confirmer la présence des récepteurs natriurétiques A et B dans nos cellules. Par ailleurs, l'expression de dix isoformes de phosphodiestérases dans les myofibroblastes a été révélée par un criblage génomique. L'inhibition non sélective de ces phosphodiestérases provoque une diminution de la prolifération et de la sécrétion de collagène. Enfin, les concentrations intracellulaires de GMPc et d'AMPc ont été trouvées augmentées en présence de l'ANP. En parallèle, la caractérisation des courants ioniques présents sur les myofibroblastes a montré une absence des courants sodique rapide et potassique ATP-dépendant. Cette étude montre le rôle de la voie ANP/NPR/GMPc dans la modulation des propriétés fibroblastiques et illustre la complexité des processus de différenciation cellulaire au cours de la fibrogenèse cardiaqueANP is a cardiac hormone released during heart failure and acts as a regulator of the extracellular matrix (ECM). Cardiac fibroblasts are responsible for the synthesis of ECM components and acquire under pathological conditions the capacity to differentiate into myofibroblasts, leading to cardiac fibrosis. Regulatory mechanisms involving ANP and its receptors (NPR) are poorly known and make the subject of our work. Ventricular fibroblasts were isolated from Wistar rat hearts and cultured to induce differentiation. The cultures were then subjected to various treatments involved in the ANP/NPR pathway. ANP decreases the proliferation rate, cell migration and collagen secretion. This effect was mimicked by 8-Br-cGMP. In addition, genomic and proteomic analysis confirmed the presence of the natriuretic receptor A and B in our cells. Furthermore, the expression of ten phosphodiesterases isoforms in the myofibroblasts was revealed by genomic screening. The non-selective inhibition of these phosphodiesterases causes a decrease in the proliferation and secretion of collagen. Finally, the intracellular concentrations of cAMP and cGMP were increased in the presence of ANP. In parallel, the characterization of ionic currents present in myofibroblasts revealed the absence of rapid sodium and potassium ATP-dependent currents. This study shows the role of the ANP/NPR/cGMP pathway in modulating fibroblast properties and exposes the complexity of the cell differentiation process during cardiac fibrogenesis
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Petrova, Olga. "Regulation, activation, and deactivation of soluble guanylate cyclase and NO-sensors." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLX113/document.
Full textAbstract:
Cette thèse est consacrée à la régulation de la guanylate cyclase soluble (sGC), le récepteur endogène du monoxyde d'azote (NO) chez les mammifères qui est impliqué dans la transduction du signal. L'enzyme sGC est activée par la fixation du NO sur son hème et catalyse alors la formation du cGMP à partir du GTP. Alors que la sGC est présente dans de nombreuses cellules de mammifères, le domaine hémique bactérien homologue (H-NOX) est impliqué dans la détection du NO et la régulation du métabolisme. Un objectif important est la découverte d'inhibiteurs de la sGC pour ralentir la progression tumorale.Le criblage de composés naturels d'une chimiothèque mesurant l'activité de la sGC purifiée a révélé six inhibiteurs actifs (Ki = 0.2 – 1 µM). Avec deux autres composés actifs en photothérapie (hypericin et hypocrellin) nous avons démontré que ces inhibiteurs sont des effecteurs allostériques qui ne se fixent ni sur l'hème, ni sur le site catalytique ou de fixation des activateurs, découvrant une nouvelle classe de composés pharmacologiques ciblant la voie de signalisation NO/cGMP.La transition structurale induite par l'activateur riociguat en synergie avec le CO a été étudiée par spectroscopie d'absorption résolue en temps pour démontrer des changements de coordination de l'hème. Deux états d'activation distincts de la sGC par le CO existent simultanément avec les coordiantions 6c-hème et 5c-hème en présence de l'activateur qui induit la rupture de la liaison Fe-His de l'hème, à l'instar de l'activateur naturel NO. De plus, nous montrons que l'isoliquiritigénine, commercialisée comme activateur de la sGC, et en réalité un inhibiteur de la sGC.La dynamique ds ligands CO, NO, and O2 a été mesurée sur 12 ordres de grandeur temporelle pour le type sauvage et un mutant du transporteur bactérien du NO (AXCP). La simple mutation Leu16Ala augmente l'afinité pour le CO 108 fois, celle du NO 106 fois et rend cette protéine réactive à O2. Dans le cas de CO et NO dont les affinités pour L16A-AXCP sont les plus grandes jamais mesurées, la recombinaison bimoléculaire n'est pas détectable. Des simulations de dynamique moléculaire ont démontré que le CO dissocié est contraint de rester à 4 Å du Fe2+ par Ala16, contrairement au type sauvage Leu16.La dynamique de O2 a été mesurée dans la protéine senseur Tt H-NOX par spectroscopie d'absorption transitoire et confirme l'hypothèse que Tt H-NOX n'est sans doute pas un senseur de NO stricto sensu mais un senseur redox. Les propriétés de Tt-H-NOX ne sont pas compatibles avec le rôle d'un simple transporteur de NOThis thesis is devoted to the regulation of soluble guanylate cyclase (sGC), the endogenous nitric oxide (NO) receptor in mammals involved in signal transduction. The enzyme is activated by the binding of NO to its heme and catalyzes the formation of cGMP from GTP. While sGC is present in many mammalian cells, the homologous bacterial domain (H-NOX) is involved in NO detection and metabolism regulation. An important objective was to find sGC inhibitors to slow down tumor progression.The screening of natural compounds from a chemical library, tested on purified sGC activity, revealed six active inhibitors (Ki = 0.2 – 1 µM). Together with two agents for photodynamic therapy (hypericin and hypocrellin) we demonstrated that these inhibitors are allosteric modulators which bind neither to the heme nor to the catalytic and activator sites, revealing a new class of pharmacological compounds targetting the NO/cGMP signaling pathway.The structural transition induced in sGC by stimulator riociguat in synergy with CO was studied by transient absorption spectroscopy to demonstrate coordination changes of the heme. Two different activation states of sGC with CO 6c-heme and 5c-heme exist simultaneously in the presence of the stimulator which induces the breaking of the heme Fe-His bond, as does the sGC natural effector NO. In addition, the effect of isoliquiritigenin, which is sold as a sGC activator, was shown to be actually an inhibitor of sGC.The dynamics of the ligands CO, NO and O2 were measured over 12 orders of magnitude in time in wild type and mutant of a bacterial NO transporter (AXCP). The single mutation Leu16Ala increased 108-fold the CO affinity, ~106-fold the NO affinity and makes this protein reactive to O2. In the case of CO and NO, whose affinities for L16A-AXCP are the largest ever measured, the bimolecular rebinding was absolutely not detectable. Molecular dynamic simulations demonstrated that dissociated CO is constrained to stay within 4 Å from Fe2+ by Ala16, contrarily to wild-type Leu16.The dynamics of O2 in Tt-H-NOX proteins measured by transient absorption spectroscopy confirmed the hypothesis that Tt-H-NOX may not be a NO-sensor stricto sensu but a redox sensor. The properties of the Tt-H-NOX protein are not compatible with the role a mere NO-carrier
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Eckly-Michel, Anita. "Etude des mecanismes d'action de l'ampc dans le relachement vasculaire : mise en evidence des interactions entre l'ampc et le gmpc." Strasbourg 1, 1995. http://www.theses.fr/1995STR15077.
Full text
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Mitropoulou, Georgia. "Characterisation and functional analysis of connexins expressed in the retina." Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066226.
Full text
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Barbuta, Mihaela. "Le rôle de la kinase activée par l'AMP dans l'effet insulinotropique du GLP-1." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28644/28644.pdf.
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Sassi, Yassine. "Rôle des transporteurs MRP sur la fonction des myocytes cardiaques et vasculaires via la régulation des nucléotides cycliques : implications physiopathologiques et pharmacologiques." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066224.
Full textAbstract:
L’AMPc et le GMPc jouent un rôle important dans de multiples processus biologiques. De récentes études ont montré qu’un membre de la famille des Multidrug Resistance associated-Protein (MRP4) est capable de transporter ces nucléotides cycliques hors de la cellule. Mes travaux de thèse ont permis de montrer que que l’inhibition de l’expression de MRP4, par des siRNA, augmente les taux intracellulaires des nucléotides cycliques et ceci a pour conséquence une diminution de la prolifération des CML humaines in vitro ainsi que du développement de la néointima de carotides de rats in vivo. Une deuxième étude nous a permis de montrer que l’inhibition de MRP4 induit l’activité de la PKA dans le cardiomyocyte qui module alors l’activité de plusieurs acteurs du couplage excitation-contraction. Les souris déficientes en MRP4 développent une hypertrophie modérée avec l’âge et le système AMPc-dépendant est exacerbée chez ces animaux. En conclusion, notre travail est la première démonstration que l’efflux des nucléotides cycliques par MRP4 permet de réguler le taux d’AMPc et en conséquence la fonction des cellules cardiaques et vasculaires.
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Richard, Sylvain. "Étude électrophysiologique du couplage excitation-contraction du myocarde par utilisation de molécules photosensibles." Tours, 1985. http://www.theses.fr/1985TOUR4005.
Full text
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Morel, Eric. "Modifications intracellulaires radio-induites conduisant à la diminution de la capacité absorptive et sécrétoire de l'épithélium colique de rat." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077127.
Full text
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Gao, Wenwen. "Functional profiling of rare GLP-1R variants, an important drug target gene of type 2 diabetes." Thesis, Université Paris Cité, 2020. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2572&f=24498.
Full textAbstract:
Le récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (GLP-1R) est un récepteur couplé aux protéines G de classe B et une cible médicamenteuse importante dans le traitement du diabète de type 2 (DT2)The glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor (GLP-1R) is a class B G protein-coupled receptor and an important drug target in the treatment of type 2 diabetes (T2D)
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Zhang, Liang. "Évaluation du rôle de nouvelles isoformes de PDE dans la compartimentation des nucléotides cycliques dans les cellules musculaires lisses vasculaires et les cardiomyocytes." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS290.
Full textAbstract:
Les deux nucléotides cycliques, AMPc et GMPc, sont des seconds messagers importants qui régulent une grande variété de fonctions cellulaires, en particulier la fonction contractile cardiovasculaire, la croissance des cardiomyocytaires et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. Les phosphodiestérases (PDE) dégradent les nucléotides cycliques et exercent un contrôle local de leur concentration intracellulaire. Une altération de la voie de signalisation des nucléotides cycliques est impliquée dans plusieurs situations pathologiques telles que l’hypertension artérielle systémique ou pulmonaire, l’athérosclérose et l'hypertrophie cardiaque. Ainsi, les PDE constituent de puissantes cibles thérapeutiques pour restaurer un contrôle correct des nucléotides cycliques. Onze familles de PDEs sont actuellement décrites, les PDE1-6 étant les plus étudiées et les PDE 7-11 représentant de nouvelles familles.L'objectif de cette thèse était d'étudier le rôle respectif de 4 familles de PDEs, la PDE1, famille stimulée par le complexe Ca2+/calmoduline, les PDE5 et PDE9 spécifiques du GMPc, et la PDE8 spécifique de l'AMPc, dans le contrôle des concentrations intracellulaires d'AMPc ([AMPc]i) et de GMPc ([GMPc]i) dans les cellules musculaires lisses aortiques de rat (CMLARs) et les myocytes cardiaques de rat en utilisant une approche pharmacologique facilitée par le développement de nouveaux inhibiteurs sélectifs de PDEs. Les activités d'hydrolyse d’AMPc et de GMPc ont été mesurées par dosage enzymatique, tandis que les [AMPc]i et [GMPc]i ont été suivies sur cellules isolées, in situ, en temps réel, grâce à l'utilisation de l'imagerie FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer). Dans les CMLARs en culture, une activité d'hydrolyse des nucléotides cycliques via les PDE1, PDE5 et PDE9 a été observée. Nous avons montré un rôle fonctionnel de la PDE1 non stimulée dans le contrôle de l’augmentation de la [GMPc]i induite par le peptide natriurétique de type C (CNP). Il est intéressant de noter que, lors de l’élévation de la concentration intracellulaire en Ca2+, la PDE1 exerce également un contrôle de la réponse GMPci induite par le monoxyde d’azote (NO) et de la réponse AMPc médiée par la stimulation des récepteurs β-adrénergiques (β-AR). La PDE5 exerce un rôle majeur dans la réponse GMPc provoquée par l'activation de la guanylyl cyclase (GC) soluble par le NO ou des GC membranaires par les peptides natriurétiques, CNP et ANP. En revanche, la PDE9 ne régule que la réponse GMPc induite par le NO dans les RASMC cultivées. Aucune activité ou fonction hydrolytique de l'AMPc n'a été révélée avec l'inhibiteur de la PDE8 dans les CMLARs ou les cardiomyocytes de rat. Dans ces cellules cardiaques, l'activité d'hydrolyse médiée par la PDE1 n'a été détectée que sur la réponse GMPc et uniquement en présence de Ca2 +/Calmoduline. L'inhibiteur de la PDE1 n'a que légèrement affecté la réponse AMPc médiée par les récepteurs β-AR, par augmentation du pic du signal FRET.En conclusion, notre travail démontre que dans les cellules musculaires lisses vasculaires, les PDE1, PDE5 et PDE9 exercent une régulation spécifique et locale des [AMPc]i et [GMPc]i, renforçant le rôle clé des PDEs dans la compartimentation subcellulaire de la signalisation des nucléotides cycliquesThe two cyclic nucleotides cAMP and cGMP are important second messengers that regulate a large variety of cellular functions, in particular cardiovascular contractile function, cardiomyocyte cell growth and vascular smooth muscle cell proliferation. Phosphodiesterases (PDEs) degrade cyclic nucleotides, and exert a fine local control of their intracellular concentration. Alteration of cyclic nucleotides signaling pathway is involved in several pathological situations such as systemic and pulmonary arterial hypertensions, atherosclerotic lesions and cardiac hypertrophy. Thus, PDEs constitute potent therapeutic targets to restore a right cyclic nucleotide function. Eleven families of PDEs are now described, PDE1-6 being the most studied and PDE 7-11 representing the new families.The aim of the present thesis was to investigate the respective role of 4 PDE families, the Ca2+/calmodulin-stimulated PDE1, the cGMP-specific PDE5 and PDE9, and the cAMP-specific PDE8, in controlling intracellular cAMP ([cAMP]i) and intracellular cGMP ([cGMP]i) concentrations in both rat aortic smooth muscle cells (RASMCs) and cardiac myocytes by using a pharmacological approach taken advantage of the development of new selective PDE inhibitors. Cyclic AMP- and cGMP-hydrolyzing activities were measured by enzymatic assay on cell lysate, whereas real-time [cAMP]i and [cGMP]i were followed in situ in isolated cells using Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) imaging. In cultured RASMCs, PDE1, PDE5 and PDE9 hydrolyzing activities were observed. We showed a functional role of basal PDE1 in controlling [cGMP]i increased by the C-type Natriuretic Peptide (CNP). Interestingly, upon high intracellular Ca2+ concentration, PDE1 also regulated the Nitric Oxide (NO)-mediated [cGMP]i response and the β-adrenoceptor (β-AR)-mediated [cAMP]i response. PDE5 exerted a major role in degrading [cGMP]i produced by the activation of either the soluble guanylyl cyclase (GC) elicited by NO or the particulate GCs by the natriuretic peptides, CNP and ANP. By contrast, PDE9 only regulated NO-induced [cGMP]i increase in cultured RASMCs. No cAMP-hydrolyzing activity or function was revealed with the PDE8 inhibitor in RASMCs or cardiac myocytes. In rat cardiomyocytes, PDE1-mediated hydrolyzing activity was only detected on cGMP in the presence of Ca2+/calmodulin. Unexpectedly, PDE1 inhibition slightly affected the β-AR-mediated [cAMP]i response by increasing the peak of FRET signal.In conclusion, our work underscores the distinct role of PDE1, PDE5, and PDE9 in locally regulating the [cAMP]i and [cGMP]i, in vascular smooth muscle cells, strengthening the concept of PDEs as key actors of cyclic nucleotide subcellular compartmentation
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Tchidjo, Moyo Noël. "Architecture logicielle et méthodologie de conception embarquée sous contraintes temps réel pour la radio logicielle." Phd thesis, Université Rennes 1, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00603708.
Full textAbstract:
Cette étude répond au problème d'ordonnancement temps réel de composants logiciels s'exécutant sur un processeur de traitement du signal dans un contexte de radio logicielle. Elle vise ainsi à compléter l'offre en termes d'outillage de conception radio logicielle. Dans la pratique actuelle, l'ordonnancement temps réel des applications de traitement du signal flexibles s'exécutant sur un processeur donné, est effectué de manière manuelle, en utilisant des méthodes empiriques, et en prenant des marges non négligeables. Etant donnée l'augmentation pressentie du nombre de composants logiciels de la couche physique s'exécutant simultanément sur un même processeur dans les futures radios logicielles, ces méthodes seront sujettes à erreur, feront perdre beaucoup de temps et ne trouveront pas nécessairement de solutions d'ordonnancement valides même lorsqu'il en existera une. Pour cela, cette thèse définit un nouveau modèle de tâche représentant plus précisément le comportement des tâches dans certains contextes de radio logicielle : le modèle GMF (Generalized Multi-Frame) non cyclique. Pour ce modèle, nous présentons une formulation du calcul du temps de réponse des tâches, ainsi qu'un nouveau test de faisabilité suffisant pour des tâches s'exécutant sur un processeur avec la politique d'ordonnancement " Earliest Deadline First " (EDF). Nous fournissons aussi pour ce modèle de tâche un algorithme efficace, permettant la détermination exacte de la faisabilité temps réel. Nous présentons dans cette thèse un nouveau flot de conception IDM (Ingénierie Dirigée par les Modèles), permettant de spécifier les paramètres rendant possibles une analyse d'ordonnançabilité temps réel des composants logiciels s'exécutant sur un processeur dans une radio logicielle. Cette thèse propose des méthodes pour calculer les contraintes temporelles dans une radio logicielle. Elle présente les éléments du standard MARTE à utiliser pour renseigner les contraintes dans le modèle ainsi que les règles de transformations de modèles qui permettent d'obtenir un modèle exploitable par un outil d'analyse d'ordonnançabilité temps réel. Cette thèse présente une approche, implantée sous forme d'un outil de simulation, effectuant l'analyse d'ordonnancement temps réel des tâches de traitement du signal flexibles s'exécutant sur un processeur suivant une politique d'ordonnancement hybride. Cet outil est intégré au flot IDM proposé.
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Mehel, Hind. "Rôle et régulation de la phosphodiestérase de type 2 dans l’insuffisance cardiaque." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA114831/document.
Full textAbstract:
L'AMP cyclique (AMPc) et le GMP cyclique (GMPc) sont des seconds messagers essentiels pour la régulation de la fonction cardiaque. Leurs niveaux sont régulés par l’adénylate cyclase et la guanylate cyclase, respectivement, et par les phosphodiestérases (PDEs). Cependant, une telle régulation est altérée dans l'insuffisance cardiaque (IC). En effet, la diminution de la signalisation de l’AMPc et l’augmentation de celle du GMPc est caractéristique des cœurs défaillants.Parmi la superfamille des PDEs, la PDE2 a la particularité d'être stimulée par le GMPc, conduisant ainsi à une augmentation remarquable de l'hydrolyse de l'AMPc. Ceci semble induire une interaction entre les voies de signalisation de l’AMPc et du GMPc. Cependant, le rôle de la PDE2 dans le cœur défaillant est très peu connu.Dans ce contexte, nous avons examiné si la PDE2 cardiaque est modifiée dans l’IC chez l’Homme et chez les modèles animaux d’IC, et déterminé le rôle de la PDE2 dans la signalisation β-adrénergique dans les cardiomyocytes. Grâce à l’utilisation de Western blot, de technique radioenzymatique, d’imagerie basée sur le FRET, de la planimétrie, de la microscopie à épifluorescence et des mesures du courant calcique de type L, réalisés sur les tissus myocardiques humains et/ou dans des cardiomyocytes isolés de cœurs des modèles animaux d’IC, respectivement, nous avons montré que l’expression et l’activité de la PDE2 sont augmentées dans les cœurs défaillants. Cette augmentation réduit l’effet d’une stimulation β-adrénergique aiguë, contribuant à la désensibilisation β-adrénergique observée dans l’IC. En accord avec ces résultats, la surexpression de la PDE2 dans des cardiomyocytes sains, réduit l’augmentation des taux d'AMPc et l’amplitude du courant ICa,L et abolit l'effet inotrope positif suite à une stimulation β-adrénergique aiguë, sans affecter la contractilité basale. Plus important, les cardiomyocytes surexprimant la PDE2, montrent une protection contre les réponses hypertrophiques induites par la noradrénaline et contre les arythmies induites par l'isoprotérénol.En conclusion, ce travail met en évidence l'altération de la PDE2 dans l’IC et nous laisse suggérer que l’augmentation de la PDE2 dans l’IC peut constituer un mécanisme de défense important dans des conditions de stress cardiaque, notamment en antagonisant la suractivation de la voie β-adrénergique. Ainsi, l'activation de PDE2 myocardique peut représenter une nouvelle stratégie thérapeutique anti-adrénergique intracellulaire dans l’ICCyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP) are critical second messengers for the regulation of cardiac function. Their levels are regulated by adenylyl and guanylyl cyclases, respectively, and by cyclic nucleotides phosphodiesterases (PDEs). However, such regulation is altered in heart failure (HF). Indeed diminished cAMP- and augmented cGMP-signaling is characteristic of failing hearts.Among the PDE superfamily, PDE2 has the unique property to be stimulated by cGMP, thus leading to a remarkable increase in cAMP hydrolysis. This appears to mediate a negative cross-talk between cAMP- and cGMP signaling pathways. However, the role of PDE2 in the failing heart is only poorly understood.In this context, we investigated whether myocardial PDE2 is altered in human and experimental HF and determined PDE2 mediated effects on β-adrenoceptor (β-AR) signaling in cardiomyocytes. Using immunoblotting, radioenzymatic- and FRET-based assays, video-edge-detection, epifluorescent microscopy and L-type Ca2+ current measurements, performed in myocardial tissues and/or isolated cardiomyocytes from human and/or experimental HF, respectively, we showed that PDE2 is markedly upregulated in failing hearts. This reduces the effect of an acute β-adrenergic stimulation, and contributes to the β-adrenergic desensitization which is a characteristic feature in HF. Accordingly, PDE2 overexpression in healthy cardiomyocytes reduced the rise in cAMP levels and ICa,L amplitude and abolished the inotropic effect following acute β-AR stimulation, without affecting basal contractility. Importantly, PDE2-overexpressing cardiomyocytes showed marked protection from norepinephrine-induced hypertrophic responses and from isoproterenol-induced arrhythmias.In conclusion, this work highlights the alteration of PDE2 in HF and lets us assume that PDE2 upregulation in HF may constitute an important defence mechanism during cardiac stress, e.g. by antagonizing excessive β-AR drive. Thus, activating myocardial PDE2 may represent a novel intracellular anti-adrenergic therapeutic strategy in HF
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Avet, Charlotte. "Étude des mécanismes contrôlant l'efficacité et la spécificité de la signalisation du récepteur de la GnRH : identification et rôle de la protéine partenaire SET." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T091.
Full textAbstract:
La fonction de reproduction est sous le contrôle de la neurohormone hypothalamique GnRH qui régule la synthèse et la libération des gonadotropines hypophysaires. La GnRH agit par l’intermédiaire d’un récepteur couplé aux protéines G exprimé à la surface des cellules gonadotropes, le récepteur de la GnRH (RGnRH). Ce récepteur, chez les mammifères, a la particularité d’être dépourvu de queue C terminale ce qui le rend insensible aux systèmes classiques de désensibilisation. Ainsi, les mécanismes qui régulent l’efficacité et la spécificité de sa signalisation demeurent mal connus. Nous avons recherché des partenaires d’interaction du RGnRH, jusqu’alors inconnus, avec l’idée que ces protéines en interagissant avec les domaines intracellulaires du récepteur influenceraient son couplage aux voies de signalisation. Nos travaux ont permis d’identifier le premier partenaire d’interaction du RGnRH : la protéine SET. Par des expériences de « GST pull down », nous avons montré que SET interagit directement avec le RGnRH via le premier domaine intracellulaire du récepteur. Cette interaction implique des séquences riches en acides aminés basiques sur le récepteur et les domaines N- et C-terminaux de SET. Nous avons également montré, par co-immunoprécipitation, que le RGnRH dans sa conformation native interagit avec la protéine SET dans les cellules gonadotropes alphaT3-1 et, par immunocytochimie, que les deux protéines colocalisent à la membrane plasmique. En développant au laboratoire des outils biosenseurs permettant de mesurer avec une grande sensibilité et en temps réel les variations intracellulaires de calcium et d’AMPc, nous avons mis en évidence que le RGnRH se couple non seulement à la voie calcique mais aussi à la voie AMPc dans la lignée alphaT3-1, apportant pour l’AMPc la première démonstration d’un tel couplage. En utilisant différentes stratégies expérimentales visant à diminuer ou au contraire favoriser l’interaction du récepteur avec SET (ARN antisens, peptide correspondant à la première boucle intracellulaire du récepteur, surexpression de SET), nous avons montré que SET induit une réorientation de la signalisation du RGnRH de la voie calcique vers la voie AMPc. Nos résultats concernant l’activité du promoteur du gène du Rgnrh nous conduisent à postuler que SET pourrait favoriser l’induction par la GnRH de gènes régulés via la voie AMPc et notamment celui codant le RGnRH. Nos travaux mettent également en évidence que la GnRH régule non seulement l’expression de la protéine SET dans les cellules gonadotropes mais aussi son degré de phosphorylation favorisant ainsi sa relocalisation dans le cytoplasme des cellules alphaT3-1. Ceci suggère que la GnRH exerce une boucle de régulation permettant d’amplifier l’action de SET sur la signalisation de son propre récepteur. Enfin, nous avons mis en évidence que l’expression de SET est fortement augmentée dans l’hypophyse au moment du prœstrus chez le rat, apportant ainsi la première démonstration d’une variation de SET dans un contexte physiologique. Étant donné que le couplage du RGnRH à la voie de signalisation AMPc est augmenté au moment du prœstrus, nos résultats suggèrent que SET pourrait jouer un rôle important in vivo en favorisant ce couplage à ce stade particulier du cycle œstrienReproductive function is under the control of the hypothalamic neurohormone GnRH, which regulates the synthesis and the release of pituitary gonadotropins. GnRH acts on a G-protein coupled receptor expressed at the surface of pituitary gonadotrope cells, the GnRH receptor (GnRHR). This receptor, in mammals, is unique because it is devoided of the C terminal tail, which makes it insensitive to classical desensitization processes. Therefore, the mechanisms that regulate the efficacy and the specificity of its signaling are still poorly known. We searched for interacting partners of GnRHR with the idea that these proteins by interacting with the intracellular domains of the receptor could influence receptor coupling to its signaling pathways. Our work identified the first interacting partner of GnRHR: the protein SET. By GST pull down assays, we showed that SET interacts directly with GnRHR through the first intracellular loop of the receptor. This interaction involves sequences enriched in basic amino acids in the receptor and both N- and C terminal domains of SET. We also showed, by co-immunoprecipitation, that GnRHR in its native conformation interacts with the endogenous SET protein in gonadotrope alphaT3-1 cells and, by immunocytochemistry that the two proteins colocalize at the plasma membrane. By developing in the laboratory biosensors tools that allow to measure with high sensitivity and in real-time intracellular variations in calcium and cAMP concentrations, we demonstrated that GnRHR couples not only to the calcium pathway but also to the cAMP pathway in alphaT3-1 cell line, providing for cAMP the first demonstration of such coupling. Using several experimental strategies to reduce or increase receptor interaction with SET (small interfering RNA, peptide corresponding to the first intracellular loop of the receptor, overexpression of SET), we have shown that SET induces a switch of GnRHR signaling from calcium to cAMP pathway. Our results concerning the activity of the Gnrhr gene promoter led us to postulate that SET could favor the induction by GnRH of genes regulated through the cAMP pathway, notably those encoding the GnRHR. Our study also showed that GnRH regulates not only SET protein expression in gonadotropes, but also its phosphorylation level leading to its relocation in the cytoplasm of alphaT3-1 cells. This suggests that GnRH induces a regulatory loop to amplify SET action on signaling of its own receptor. Finally, we demonstrated that SET expression is markedly increased in the pituitary gland at prœstrus in female rats, providing the first demonstration of a variation of SET expression in a physiological context. Given that GnRHR coupling to the cAMP pathway is increased at prœstrus, our results suggest that SET may play an important role in vivo by promoting such coupling at this particular stage of the estrus cycle
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Rabilotta, Alexia. "Régulation de la division asymétrique chez C. elegans." Thèse, 2015. http://hdl.handle.net/1866/13527.
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