Academic literature on the topic 'Gonadotrophines hypophysaires'

Chez les bovins, le transfert d’embryons s’est développé sur une base commerciale depuis environ 15 ans. Malgré les nombreux travaux de recherches réalisés pendant cette période, les deux problèmes majeurs identifiés dès le début de l’utilisation de cette technique demeurent : le nombre moyen d’embryons récoltés par vache traitée reste faible, ce qui a pour conséquence un coût de production élevé et la fréquence des animaux qui ne produisent aucun embryon transférable est trop élevée pour que la technique soit utilisée au mieux dans les programmes d’amélioration génétique. Cette situation limite le développement du transfert d’embryons ; elle perdure alors que les traitements de superovulation sont optimisés et que les extraits hypophysaires utilisés pour stimuler la croissance folliculaire sont bien mieux définis et contrôlés qu’il y a 15 ans.
 Actuellement, le principal facteur qui détermine le nombre d’embryons transférables est le nombre d’ovulations induites. Des études portant sur les relations entre fonction ovarienne et réponse au traitement de superovulation ont montré que ce nombre d’ovulations dépendait de l’état de la population folliculaire au moment où débute la stimulation gonadotrope (présence d’un follicule dominant, nombre de follicules de plus de deux millimètres de diamètre). Il apparaît donc que l’amélioration de l’efficacité des traitements de superovulation dépend moins de la mise à disposition de nouvelles molécules ou de nouveaux protocoles de traitement que de l’administration d’un pré-traitement susceptible de faire régresser le follicule dominant et/ou d’augmenter le nombre de follicules recrutables par les gonadotrophines. A cette fin, différentes possibilités sont envisagées ; les résultats préliminaires sont encourageants et devraient permettre de proposer prochainement de nouvelles stratégies pour une production d’embryon plus efficace.

La reproduction recouvre l’ensemble des processus biologiques qui permettent d’assurer la survie d’une espèce grâce à la naissance de nouveaux individus. Cette propriété fondamentale et obligatoire du monde vivant repose sur un mécanisme efficace et extrêmement complexe. Chez les vertébrés, c’est l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique qui est le cadre anatomique responsable de la compétence reproductive et donc de la pérennité des espèces. La coordination de ce système biologique à trois étages repose sur le contrôle neuronal de libération de la « Gonadotrophin Releasing Hormone » (GnRH), système localisé dans la partie rostrale de l’hypothalamus. La libération de GnRH dans le système porte hypothalamo-hypophysaire stimule la sécrétion des gonadotropines hypophysaires qui sont impliquées dans le déclenchement de la puberté et la régulation de la fonction de reproduction. Cette revue fournit des éléments de compréhension sur le fonctionnement du contrôle neuroendocrine de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique chez les mammifères, en particulier, sur les propriétés du système à GnRH, le contrôle neuroendocrinien des cycles ovariens, l’effet de neuropeptides hypothalamiques «kisspeptin » sur les neurones à GnRH, le déclenchement de la puberté, la saisonnalité et conclue sur les perspectives de recherche dans cette discipline de la neurobiologie.

Pour évaluer l'influence des stéroïdes sur la synthèse de LH et FSH l'auteur mesure chez le rat le taux de RNAm en utilisant la traduction en milieu acellulaire et l'hybridation directe. Tous les stéroïdes testés in vivo exercent sur l'accumulation des RNAm un effet inhibiteur. Leur action s'exerce directement sur les cellules hypophysaires, selon un processus qui est fonction de la dose et du temps. Ceci pourrait expliquer les variations rythmiques des RNAm des gonadotrophines observées au cours du cycle oestrien chez la femelle. Ces résultats indiquent que chez le rat la synthèse des gonadotrophines est, comme leur sécrétion, soumise à une régulation par les stéroïdes gonadiques. Leur action s'exerce probablement au niveau transcriptionnel.

Mon travail de thèse s’est focalisé sur l’étude du rôle des miARN comme modulateurs de l’expression des gonadotropines en réponse à un traitement par la GnRH. Dans un premier temps, nous avons étudié les miARN-132 et -212 fortement induits en réponse à la GnRH dans les cellules gonadotropes. Nous démontrons que l’induction de la production de FSH par la GnRH est dépendante de l’activation des miR-132/212 dans les cellules hypophysaires de rat et dans la lignée cellulaire gonadotrope LβT2. Nous montrons à l’aide de cette lignée que l’élévation de miR-132/212 inhibe l’expression de la lysine déacétylase SIRT1, favorisant ainsi l’acétylation inhibitrice d’un répresseur transcriptionnel de la FSH, conduisant donc à l’activation de l’expression de la FSH (Lannes et al, 2015). J’ai ensuite étudié l’action d’un miARN fortement inhibé en réponse à la GnRH, miR-125b. Nous démontrons que miR-125b bloque la signalisation Gαq/11 en réprimant plusieurs effecteurs de cette voie, sans réguler la voie Gαs. Lors de l'exposition à la GnRH, miR-125b est inactivé par transfert d’un groupement méthyle par l’ARN méthyltransférase NSun2, activée par phosphorylation Gαs/PKA-dépendante. Nous observons que l’induction demiR-132 et de la phosphatase PP1α en réponse à la GnRH dépend de la voie Gαq/11 et est induite par l’inactivation de miR-125b. Nous démontrons que NSun2 est une cible de miR-132 et que la phosphorylation de NSun2 est supprimée par la phosphatase PP1α. Des analyses cinétiques nous ont permis de décrypter le mécanisme de désensibilisation à la stimulation GnRH. Lors de la phase d’induction par la GnRH, l’activation de la voie Gαs/PKA inactive miR-125b permettant une levée d’inhibition de la voie Gαq/11 et par là, l’induction des gènes des gonadotropines, de miR-132 et PP1α. L’activation de ces derniers contribue à l’inactivation de NSun2 et à un retour de miR-125b à son état d'équilibre permettant de nouveau l’inhibition de la voie Gαq/11 et donc de l’expression des gonadotropines (Lannes et al, 2016). Notre étude montre pour la première fois le rôle crucial d’une boucle de régulation entre deux miARN dans le mécanisme de la désensibilisation de la réponse à la GnRH. Le caractère ubiquitaire des acteurs de cette boucle de régulation laisse penser qu’elle pourrait jouer un rôle plus général. Les travaux complémentaires effectués montrent que la GnRH induit la sécrétion de plusieurs miARN. In vitro, nous avons démontré que la GnRH provoque une libération calcium-dépendante de miR-125b et de miR-132 dans le milieu extracellulaire par les cellules gonadotropes. In vivo, nous mettons en évidence chez la rate et la femme, une augmentation sérique des miARN-125b et -132 au moment de la décharge ovulante de LH induite par la GnRH. Ces résultats suggèrent que la cellule gonadotrope hypophysaire est capable d’émettre un message original, sous la forme de miARN, dans la circulation sanguine. Mes travaux de thèse éclairent le rôle clé joué par les miARN dans la réponse de la cellule gonadotrope à la stimulation prolongée à la GnRH. Ils mettent en évidence l’effet bloquant d’un seul miARN, miR-125b sur la signalisation liée à la protéine Gαq/11, une voie activée par nombre de récepteurs. Ils révèlent l’existence d’une boucle de régulation responsable de la désensibilisation à la GnRH mais qui pourrait être plus largement répandue. Enfin, la sécrétion des miARN dans la circulation sanguine induite par la GnRH que nous mettons en évidence pour la première fois ouvre des perspectives particulièrement intéressantes sur la nature du signal généré par les cellules gonadotropes et permet d’envisager l’existence de nouveaux tissus cibles<br>GnRH is a hypothalamic neurohormone that stimulates synthesis and release of the pituitary gonadotropins, LH and FSH. Mammalian GnRH receptor lacks a C-terminal tail and is thus not submitted to homologous desensitization. Desensitization of gonadotrope cells to sustained exposure to GnRH relies on post-receptor mechanisms operating at different levels of the Gαq/11-mediated signalling pathway. GnRH was shown to modulate the expression of microRNAs (miRNAs), a new class of signalling regulators composed of small single-stranded RNAs that regulate gene expression at a post-transcriptional level. The purpose of my PhD thesis was to investigate the role of miRNAs in contributing to the regulation of gonadotrope cells by GnRH and notably to its desensitization effect. I first demonstrated that a GnRH-induced rise in miR-132 and miR-212 in rat primary pituitary culture cells and in the LβT2 murine gonadotrope cell line was necessary for efficient stimulation of FSH production. We then showed that the miR-132/212-mediated action of GnRH involved a posttranscriptional decrease of SIRT1, a lysine deacetylase. The lower level of SIRT1 allowed an increase in the acetylated form of FOXO1, a transcriptional repressor of Fshb, leading to its exit from the nucleus and to an increase in FSH expression (Lannes et al, 2015). Then, I focussed on the involvement of miR-125b, a miRNA that was strongly inhibited in response to GnRH. We showed that miR-125b blocked the Gαq/11 signalling pathway, through the repression of several effectors of this pathway, without affecting the Gαs signalling pathway. Upon exposure to GnRH, miR-125b was inactivated by methylation on adenosine by the NSun2 RNA methyltransferase. This later enzyme was activated by a Gαs/PKA-dependent phosphorylation. We observed that the induction of miR-132 and PP1α phosphatase in response to GnRH depends on a Gαq/11 activation allowed by the inactivation of miR-125b. We demonstrated that NSun2 is a target of miR-132 and that phosphorylation of NSun2 is suppressed by PP1α. Kinetic analyses enabled us to decipher the desensitization mechanism to GnRH stimulation. During the induction phase, the Gαs/PKA activation led to lower miR-125b levels, allowing Gαq/11 signalling and hence, transcriptional activation of gonadotropins genes. Co-activation of miR-132 and PP1α contributed to the inactivation of NSun2 and a return of miR-125b back to its equilibrium state leading to Gαq/11 signalling inhibition and therefore, to the arrest of gonadotropins expression (Lannes et al, 2016). Our study shows for the first time the crucial role of a miRNAs regulatory loop in the GnRH-induced mechanism of desensitization. The ubiquitous nature of the actors of this regulatory loop suggests that it may play a more general role. Additional works carried out showed that GnRH induces the secretion of several miRNAs. In vitro, we demonstrated that the GnRH causes a calcium-dependent release of miR-125b and miR-132 in the extracellular medium by the gonadotrope cells. In vivo, we highlighted a miRNA-125b and -132 increase in serum at the time of the ovulating LH surge induced by GnRH in rats and women. These results suggest that the pituitary gonadotropic cell is capable of transmitting an original message in the form of miRNA, into the bloodstream. My PhD work unravels the key role played by miRNAs in the gonadotrope cells response to GnRH-sustained stimulation. They highlight the blocking effect of a single miRNA, miR-125b on the Gαq/11 signalling, a pathway activated by many other membrane receptors. They indicate the existence of a regulation loop responsible for the desensitization to GnRH but which could be more widespread. Finally, the secretion of miRNAs in blood flow induced by the GnRH that we show for the first time opens up particularly interesting perspectives on the nature of the signal generated by the gonadotrope cells and allows to consider the existence of new target tissues

Recherche chez le fœtus de rat de l'existence et de l'origine des hormones gonadotropes circulantes et détermination du rôle de ces hormones dans le contrôle de la production testiculaire de testostérone. Mise au point d'un dosage biologique pour l'évaluation de l'activité gonadotrope totale circulante. Étude du rôle de l'hypophyse: évaluation des effets de la décapitation fœtale sur les différents niveaux de l'axe hypophyse. Testicule-tractus génital puis mesure de la réponse du testicule a la stimulation par des gonadotrophines exogenes. Etude de l'action en retour du testicule sur l'axe hypothalamo-hypophysaire. Étude de l'influence des facteurs extrahypophysaires (gonadotrophine placentaire-progestérone)

Le peptide RFRP-3 joue un rôle dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadotrope des mammifères. Le but de cette étude était de déterminer l’implication du RFRP-3 dans la régulation de l’axe reproducteur du hamster Syrien. Nos résultats montrent que le RFRP-3 stimule l’axe gonadotrope chez le hamster Syrien mâle, tandis qu’il a des effets variables chez la femelle. En effet, chez la femelle le peptide inhibe l’axe reproducteur lorsqu’il est administré au moment du pic pré-ovulatoire de LH le jour du proestrus, et n’a pas d’effet pendant le diestrus. Nous avons poursuivi notre étude par la caractérisation des sites d’action du RFRP-3 chez le hamster Syrien, en démontrant que l’effet du peptide sur l’axe gonadotrope est médié directement ou indirectement par les neurones à GnRH. De plus, nous avons écarté l’hypothèse d’un effet hypophysiotrope du peptide chez cette espèce. Pour conclure, les résultats présentés soulèvent de nombreuses questions quant aux effets espèce- et genre-dépendants du RFRP-3 sur l’axe gonadotrope du mammifère<br>RFRP-3 has been shown to play a role in the regulation of the mammalian hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The aim of this work was to determine the involvement of RFRP-3 in the regulation of the Syrian hamster reproductive axis. We report unprecedented results indicating that RFRP-3 stimulates the male Syrian hamster gonadotrophic axis, whereas it has variable effects in female Syrian hamsters. Indeed, in females the peptide inhibits the reproductive axis at the time of the LH surge on the day of proestrus, and has no effect during diestrus. We went on to characterize RFRP-3 sites of action in the Syrian hamster brain, and show that the effect of the peptide on the gonadotrophic axis is mediated directly or indirectly via GnRH neurons. Moreover, we clearly rule out the possibility of a hypophysiotrophic effect of RFRP-3 in this species. Taken together, the present data raise interesting questions regarding species- and sex-dependent effects of RFRP-3 on the mammalian gonadotrophic axis

Le but de l'étude a été de rechercher les mécanismes physiologiques de l'action inhibitrice de la lactation sur la reproduction en utilisant les brebis "Préalpes du sud" comme modèle expérimental que la durée de l'anoestrus postpartum dépend essentiellement des facteurs nerveux centraux qui contrôlent la sécrétion pulsatile de lh. L'allaitement retarde le rétablissement de cette sécrétion pulsatile par un mécanisme qui semble impliquer les opiaces endogènes déchargés au moment des tétées. Les faibles différences observées dans la durée de l'anoestrus postpartum et de lactation résultent en partie de l'influence modulatrice et régulatrice du complexe utéroovarien.