Academic literature on the topic 'Hormones peptidiques'

Durant la seconde moitié du 20e siècle, le progrès des connaissances en physiologie, en particulier dans les domaines de la nutrition, de la croissance et de la reproduction, et l'amélioration des pratiques d'élevage sont allés de pair. Il s'agissait in fine de répondre à une exigence économique, au moins dans les pays les plus développés, celle qui consistait à atteindre d'abord l'autosuffisance alimentaire avec un meilleur statut sanitaire des élevages et des productions puis, dans un deuxième temps, à développer des capacités d'exportation d'animaux ou de produits animaux. D'un point de vue agronomique, cela s'est traduit par une nécessaire amélioration des performances de l'élevage, en particulier en augmentant la vitesse de croissance des animaux, le niveau de production laitière, l'efficacité de la valorisation nutritionnelle des aliments, ou la possibilité d'accroître sensiblement les capacités de reproduction des cheptels, tout ceci en considérant les contraintes sanitaires et d'organisation du travail liées à une diminution radicale de la population agricole tout au long de ces 50 dernières années. L'essor après-guerre de l'industrie pharmaceutique a permis de créer de très nombreux analogues des premiers stéroïdes naturels qui venaient d'être décrits, tant au plan structural que de leur rôle dans la physiologie de la reproduction ou de la croissance. Ainsi, avant que les mécanismes et modes d'action de ces hormones ne soient clairement établis, celles-ci pouvaient déjà être utilisées, que ce soit pour mieux maîtriser la reproduction ou pour améliorer la croissance des animaux. Dès les années 50, les premiers stéroïdes anabolisants avaient fait leur apparition en élevage. Le diéthylstilbœstrol (DES) synthétisé à la fin des années 30 (Dodds et al 1938) a pu être utilisé comme promoteur de croissance jusqu'à la fin des années 70 aux USA où, depuis, il a été interdit en raison de risques importants pour la santé du consommateur (Herbst et al 1971, Fara et al 1979, Herbst et Bern 1981, Perez-Comas 1988). A compter de cette période, une réévaluation des caractéristiques toxicologiques des quelques molécules utilisées pour leurs propriétés hormonales a permis de mieux préciser les risques pour le consommateur, de renforcer les contrôles de molécules analogues pouvant être utilisées frauduleusement et d'encourager la mise en place de nouvelles recherches pour encore mieux apprécier les effets, à des doses faibles, de résidus qui peuvent être retrouvés dans certains tissus destinés à la consommation. Des divergences d'opinions, scientifiques, économiques et politiques, sont apparues entre l'Union européenne (UE) et certains pays hors l'UE à l'occasion de l'application stricte en 1988 par l'UE du principe de précaution en matière d'utilisation des hormones stéroïdiennes, essentiellement comme anabolisants. En effet, la position adoptée par l'UE s'appuie sur la mise en avant d'un certain nombre de difficultés d'interprétation de résultats permettant de conclure à l'absence d'effet toxique des faibles doses de résidus de ces hormones présentes dans les produits animaux destinés à la consommation (SCVPH 2002, Andersson et Skakkebæk 1999). Dans l'UE, une hormone peptidique, l'hormone de croissance, pouvant être utilisée dans les élevages laitiers ou dans les élevages de porcs à l'engrais, a subi plus récemment le même sort que les stéroïdes anabolisants, même si l'évaluation des risques propres à son utilisation ne peut être comparée à celle des stéroïdes. Le bannissement des β-agonistes dans l'UE est à ranger dans le même cortège réglementaire. En filigrane, le souci apparu depuis plus d'une dizaine d'années d'améliorer la qualité et la traçabilité des produits animaux, de maintenir les prix à la production, d'assainir l'environnement économique des productions animales et éviter ainsi des situations structurelles d'excédent, très coûteuses, telles qu'elles existaient dans les années 70 et 80 en Europe de l'Ouest explique aussi la position ferme adoptée par l'UE en matière de recours aux promoteurs de croissance. Cette tendance forte ne peut être ignorée des acteurs des filières concernées. Elle constitue d'ailleurs un nouveau jeu de contraintes à intégrer dans les différents paramètres technico-économiques à prendre en considération dans les pratiques d'élevage actuellement en place, à condition d'en mieux connaître les bases génétiques, physiologiques et biochimiques. C'est dans ce climat actuel d'interrogation sur l'avenir des filières animales que la nécessité d'une synthèse bibliographique actualisée sur les risques posés en matière de santé publique par l'utilisation des hormones en élevage est apparue. Cette synthèse est destinée tout à la fois aux professionnels des filières concernées, aux scientifiques directement impliqués dans les différents domaines de recherche et de développement afférents et à un public de «décideurs» interagissant avec ces mêmes filières. Cette initiative en revient à l'Académie des sciences qui la publiera dans la collection des Rapports sur la science et la technologie (RST). Nous en présentons ici une version largement augmentée qui montre combien les recherches conduites depuis plus de quarante ans en la matière et les développements qui s'en sont suivis ont été à la fois importants, multiples, parfois inattendus. Les principales fonctions physiologiques d'intérêt zootechnique susceptibles d'être modulées artificiellement, les substances utilisées en pratique, les productions animales concernées sont décrites ci-après. Les éléments de l'appréciation du risque toxicologique lié à l'utilisation de ces substances et le contrôle de leur utilisation en élevage sont ensuite abordés. Enfin, de nouvelles méthodes permettant de contrôler certaines fonctions physiologiques ou d'en moduler l'expression sont brièvement présentées, qui préfigurent ce que pourrait être une zootechnie renouvelée à l'horizon 2020.

Cette thèse porte sur la découverte de gènes humains non caractérisés codant pour des précurseurs à hormones peptidiques. Les hormones peptidiques (PH) ont un rôle important dans la plupart des processus physiologiques du corps humain. Ce sont de petites protéines sécrétées générées après clivage de précurseurs plus larges codés par le génome. Dans la première partie de la thèse, l'on introduit des algorithmes, basés sur les chaînes de Markov cachées (HMM), qui vont nous permettent de modéliser les séquences protéiques des précurseurs à hormones peptidiques. On montre que l'on peut dégager des caractéristiques particulières au niveau de la séquence chez ce groupe de protéines et l'on s'attarde en particulier sur la modélisation de deux signaux toujours présents chez ces protéines, les peptides signaux et les sites de clivage par les prohormones convertases. On présente ensuite des algorithmes qui prennent en compte le degré de conservation des résidus le long d'alignements de protéines orthologues. On montre que ces nouveaux algorithmes améliorent de manière significative les résultats obtenus à l'aide des algorithmes classiques. Enfin, après lancement de l'algorithme sur des données de protéomes, l'on dégage une liste de candidats dont certains ont pu être étudiés au laboratoire. La deuxième et la troisième partie de la thèse présentent les conclusions que l'on peut tirer des données de Western blot relatives aux profils de sécrétion et de découpage (processing) de chacun des deux candidats les plus prometteurs, " spexine " et " augurine ". On présente des données d'expression sur la souris (hybridation in situ, immunohistochimie,...) que l'on a récemment obtenues sur ces nouvelles hormones peptidiques potentielles ainsi que des données fonctionnelles sur la " spexine ". En conclusion, l'on avance des hypothèses quant aux fonctions de ces deux protéines. Si les fonctions de ces nouveaux peptides nous sont encore inconnues, leur expression chez la souris, tant au niveau de l'ARN messager que de la protéine, révèle des pistes qui devraient soulever un intérêt certain chez les spécialistes du domaine des peptides. Enfin, dans la quatrième et dernière partie de la thèse, l'on présente pour quatre autres candidats (dont on n'a pu mener une étude approfondie) des données préliminaires d'expression de gène et de sécrétion in vitro après transfection de l'ADN codant pour ces protéines dans des cellules issues de lignées cellulaires pancréatiques.

L'hormone de croissance (GH) secrétée par l'hypophyse à une activité biologique qui est fondamentale pour la croissance linéaire d'un jeune organisme et pour le maintien de son intégrité à l'âge adulte. La sécrétion de GH est régulée par deux peptides hypothalamiques : le GH-releasing Hormone (GHRH), et la somastatine qui respectivement stimule et inhibe la sécrétion en hormone de croissance. Durant ces quinze dernières années, plusieurs équipes de recherche ont démontré que la sécrétion de GH pouvait également être stimulée par des peptides et des peptidomimétiques synthétiques appelés sécrétagogues de l'hormone de croissance tel que l'EP-51389, un composé du groupe Europeptides. Ces composés agissent à travers un mécanisme distinct de celui de la GHRH par intéraction avec un récepteur localisé principalement dans l'hypothalamus et l'hypophyse, le GSSR-la. Récemment, un peptide de 28 acides aminés appelé gréline, a été isolé et reconnu comme le ligand endogène de ce récepteur. Outre son activité sur la libération de GH, la ghréline exhibe un large spectre d'activités sur le système nerveux central et les tissus périphériques. Cette thèse est consacrée au développement de ligands du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance qui soient capables de moduler l'action de la ghéline endogène. Ce travail a abouti, dans un premier temps, à la découvert du composé JMV 2215, antagoniste potentiel. La synthèse d'analogues linéaires et semi-rigides de ce composé a par la suite été entreprise dans l'objectif de trouver des composés plus puissants.

Des facteurs seriques sont responsables de la diminution d'expression des recepteurs vip a la surface des cellules humaines igr39 derivees d'un melanome. Les recepteurs igf sont, comme le recepteur vip, surexprimes lorsque les cellules igr39 sont cultivees en absence de serum de veau ftal. Les proteines de liaison des igfs (les igfbps) secretees par les cellules sont elles aussi quantitativement alterees en fonction des conditions de culture. D'autre part, nous montrons que la deglycosylation partielle du recepteur vip par la pngase f en conditions natives conduit a la suppression d'une chaine oligosaccharidique, ce qui ne modifie ni la dynamique d'internalisation et d'expression du recepteur, ni les parametres de liaison du vip, et ne constitue pas un signal suffisant pour induire la degradation du recepteur. En revanche, la desialylation du recepteur vip par la neuraminidase conduit a la diminution de son affinite pour le ligand et de sa capacite a activer l'adenylate cyclase en reponse au vip. La mesure du temps de reapparition de recepteurs vip entierement glycosyles apres leur deglycosylation partielle nous a permis d'obtenir une approximation du temps de biosynthese de ce recepteur sur les cellules igr39: la moitie des recepteurs sont completement glycosyles en 9 a 12 heures

Les analogues de la LHRH, aussi bien agonistes qu'antagonistes, peuvent être employés dans le traitement de nombreuses pathologies hormonodépendantes. Le développement d'antagonistes peptidomimétiques est un axe majeur de la recherche dans ce domaine. L'usage des antagonistes permet d'éliminer le phénomène de 'flare-up' observé chez les agonistes et la recherche de structures non peptidiques devrait conduire à la mise au point de médicaments utilisables par voie orale. Nous basant sur des études structurales de la LHRH et de ses analogues, nous avons conçu trois séries de molécules de structure indolique ou dérivée (pyrroloquinoléine), peptidomimétiques antagonistes potentiels de la LHRH. L'accès à ces structures a été envisagé par différentes stratégies regroupant la cyclisation de Fischer ainsi que plusieurs hétérocyclisations pallado-catalysées. L'activité des molécules a été évaluée par un test fonctionnel in vitro ainsi que par la mesure de l'affinité pour le récepteur à la LHRH
LHRH analogs, agonists as well as antagonists, can be used in the treatment of many hormone-dependant diseases. The development of peptidomimetic antagonists is a subject of major interest in this field. Agonist activity avoids the 'flare-up' effect observed with agonists and the non-peptidic structure research should lead to orally active drugs. Working from structural studies of LHRH and its analogs, we have synthesized three groups of indole-based compounds, potentially LHRH-antagonists. Access to these structures has been considered by several strategies including Fischer reaction and several palladium-catalyzed heterocyclization. The activity has been evaluated by a functional in vitro assay and by direct measure of affinity for the LHRH receptor

Ce travail est consacre a la synthese et a l'etude pharmacologique d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombesine. Une etude sur les relations structure-activite de la bombesine (bn) a ete developpee. Dans un premier temps, nous avons synthetise des analogues modifies au niveau du nonapeptide c-terminal par substitution d'aminoacides et introduction de liaisons pseudopeptidiques. L'introduction de liaisons hydroxyamides au niveau de la partie c-terminale a conduit a de puissants antagonistes sur la secretion d'amylase pancreatique induite par la bombesine et sur la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris. Dans un deuxieme temps, nous avons synthetise des analogues cycliques et dimerises de la bombesine. La derniere partie de ce travail a ete la synthese d'analogues de la bombesine etendue du cote c-terminal par un residu glycine. Certains de ces analogues sont de puissants agonistes sur la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris. Ces composes devraient nous permettre de savoir s'il existe des recepteurs specifiques de ces formes glycine etendue et si ces recepteurs sont impliques dans la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris