Academic literature on the topic 'Hormones peptidiques – Effets physiologiques'

Cet article analyse les mécanismes physiologiques qui contrôlent l’activité ovarienne des truies après la mise bas et l’influence des facteurs susceptibles de retarder le retour en oestrus et l’ovulation après le sevrage des porcelets. Pendant la lactation, la truie est soumise aux stimuli liés aux porcelets et doit faire face à des besoins nutritionnels très élevés pour produire le lait. Ceci induit l’inhibition de la sécrétion des hormones gonadotropes et en conséquence de la croissance folliculaire. La stimulation des mamelles diminue au cours de la lactation et l’activité de l’axe hypothalamus-hypophyse-ovaires augmente progressivement. Après le sevrage, les sécrétions gonadotropes s’élèvent rapidement et les gros follicules peuvent alors entamer leur croissance préovulatoire, qui aboutira normalement à l’oestrus et à l’ovulation. Les hormones qui participent au contrôle du métabolisme général et de la lactation (insuline, hormone de croissance, IGF-I, cortisol, ocytocine, prolactine) sont susceptibles de moduler la croissance folliculaire, soit par une action directe au niveau de l’ovaire, soit par un effet sur la sécrétion des hormones gonadotropes. L’accroissement du déficit nutritionnel pendant la lactation induit un retard de l’ovulation après le sevrage. L’alimentation pendant la lactation a donc des effets marqués sur la durée de l’intervalle sevrage-oestrus. Celle-ci est également dépendante de facteurs liés à l’animal (génotype, numéro de portée, production laitière), à l’environnement (photopériode, température) ou à la conduite d’élevage (durée de la lactation, taille de la portée, mode de sevrage, environnement social). L’équilibre nutritionnel joue un rôle pivot et permet d’expliquer, au moins en partie, l’influence de la majorité des autres facteurs, qui sont susceptibles d’agir sur l’amplitude de la production laitière ou sur l’appétit des truies. Les mécanismes d’action semblent impliquer les trois niveaux de l’axe hypothalamus-hypophyse-ovaires.

Les manifestations métaboliques d’une exposition au froid et leurs conséquences sur la croissance du porcelet sont présentées et analysées en termes de mécanismes mis en jeu dans la régulation de la thermogénèse. Les approches zootechniques, biochimiques, endocrinologiques et bioénergétiques sont successivement abordées. L’acclimatation du porcelet à une température basse s’accompagne d’une augmentation de la dépense énergétique (production de chaleur) et nécessite un accroissement de la prise alimentaire ; en alimentation rationnée, l’exposition au froid s’accompagne d’une réduction des performances. Les effets du froid sur la composition corporelle varient en fonction des conditions d’alimentation. Le rôle clé des lipides et du tissu adipeux blanc (captation, synthèse, stockage et mobilisation des acides gras), déjà suggéré par les résultats zootechniques, est démontré par l’étude des enzymes de leur métabolisme (lipoprotéine lipase, lipogénèse, lipolyse), suggérant une augmentation du débit de renouvellement des acides gras au froid. Le rôle énergétique des glucides est aussi important. Au plan endocrinologique, les catécholamines et les hormones thyroïdiennes apparaissent comme les effecteurs essentiels de la thermogénèse au froid. En l’absence de quantités notables de tissu adipeux brun, le muscle semble un site privilégié d’utilisation et d’oxydation des acides gras libérés par le tissu adipeux. Il s’y développe en effet, outre le frisson, des mécanismes spécifiques de dissipation de chaleur (découplage partiel des mitochondries du muscle rhomboïde, stimulation de la pompe Na+ /K+-ATPase du muscle intercostal) qui contribuent efficacement au maintien de la température corporelle.

Chez les espèces domestiques de rente, les traitements de superovulation sont destinés à augmenter le taux naturel d’ovulations, afin de produire plusieurs embryons au cours d’un même cycle et de les transférer chez des femelles receveuses. Pour l’espèce équine, aucun traitement n’est commercialisé car, d’une part, les gonadotrophines commercialisées pour les autres espèces de rente sont inefficaces chez la jument, d’autre part, les réponses aux traitements montrent une grande variabilité. Chez la jument, les traitements administrés utilisent la FSH équine (eFSH). La variabilité des réponses concerne à la fois les capacités de stimulation, représentées par le nombre de follicules préovulatoires, le nombre d’ovulations et le nombre d’embryons transférables. Comme pour l’ensemble des espèces de rente, les causes de cette variabilité sont multiples. Parmi celles-ci une posologie d’administration des gonadotrophines inadaptée est responsable d’anomalies de la folliculogénèse et de perturbations endocriniennes qui conduisent à une diminution de la production d’embryons. Partant des modèles proposés dans l’espèce bovine, de nouvelles études ont été conduites chez la jument afin de déterminer les interactions entre les altérations folliculaires et endocrines et de préciser quels étaient les paramètres agissant sur la production d’embryons. Une posologie idéale a ensuite été recherchée comme étant capable de reproduire des taux plasmatiques physiologiques de FSH, susceptibles d’induire une superovulation, sans effets indésirables. Cette posologie correspond à l’apport d’une quantité quotidienne de eFSH égale à environ 50 % du taux de production journalier de la jument ovariectomisée. A partir de l’ensemble de ces données, un protocole de traitement peut actuellement être proposé, avec l’espérance d’obtenir pour une jument et par cycle traité une moyenne de 3 à 4 ovulations et 1,8 à 2,5 embryons. Différentes stratégies sont ensuite abordées qui pourraient améliorer l’efficacité des traitements. Cependant la commercialisation future d’une préparation de eFSH pour l’espèce équine est incertaine, du fait de la fourniture limitée des hypophyses nécessaires, des contraintes sanitaires liées à ce type de produit et de la nécessité de préparer un produit spécifique pour cette espèce.

Durant la seconde moitié du 20e siècle, le progrès des connaissances en physiologie, en particulier dans les domaines de la nutrition, de la croissance et de la reproduction, et l'amélioration des pratiques d'élevage sont allés de pair. Il s'agissait in fine de répondre à une exigence économique, au moins dans les pays les plus développés, celle qui consistait à atteindre d'abord l'autosuffisance alimentaire avec un meilleur statut sanitaire des élevages et des productions puis, dans un deuxième temps, à développer des capacités d'exportation d'animaux ou de produits animaux. D'un point de vue agronomique, cela s'est traduit par une nécessaire amélioration des performances de l'élevage, en particulier en augmentant la vitesse de croissance des animaux, le niveau de production laitière, l'efficacité de la valorisation nutritionnelle des aliments, ou la possibilité d'accroître sensiblement les capacités de reproduction des cheptels, tout ceci en considérant les contraintes sanitaires et d'organisation du travail liées à une diminution radicale de la population agricole tout au long de ces 50 dernières années. L'essor après-guerre de l'industrie pharmaceutique a permis de créer de très nombreux analogues des premiers stéroïdes naturels qui venaient d'être décrits, tant au plan structural que de leur rôle dans la physiologie de la reproduction ou de la croissance. Ainsi, avant que les mécanismes et modes d'action de ces hormones ne soient clairement établis, celles-ci pouvaient déjà être utilisées, que ce soit pour mieux maîtriser la reproduction ou pour améliorer la croissance des animaux. Dès les années 50, les premiers stéroïdes anabolisants avaient fait leur apparition en élevage. Le diéthylstilbœstrol (DES) synthétisé à la fin des années 30 (Dodds et al 1938) a pu être utilisé comme promoteur de croissance jusqu'à la fin des années 70 aux USA où, depuis, il a été interdit en raison de risques importants pour la santé du consommateur (Herbst et al 1971, Fara et al 1979, Herbst et Bern 1981, Perez-Comas 1988). A compter de cette période, une réévaluation des caractéristiques toxicologiques des quelques molécules utilisées pour leurs propriétés hormonales a permis de mieux préciser les risques pour le consommateur, de renforcer les contrôles de molécules analogues pouvant être utilisées frauduleusement et d'encourager la mise en place de nouvelles recherches pour encore mieux apprécier les effets, à des doses faibles, de résidus qui peuvent être retrouvés dans certains tissus destinés à la consommation. Des divergences d'opinions, scientifiques, économiques et politiques, sont apparues entre l'Union européenne (UE) et certains pays hors l'UE à l'occasion de l'application stricte en 1988 par l'UE du principe de précaution en matière d'utilisation des hormones stéroïdiennes, essentiellement comme anabolisants. En effet, la position adoptée par l'UE s'appuie sur la mise en avant d'un certain nombre de difficultés d'interprétation de résultats permettant de conclure à l'absence d'effet toxique des faibles doses de résidus de ces hormones présentes dans les produits animaux destinés à la consommation (SCVPH 2002, Andersson et Skakkebæk 1999). Dans l'UE, une hormone peptidique, l'hormone de croissance, pouvant être utilisée dans les élevages laitiers ou dans les élevages de porcs à l'engrais, a subi plus récemment le même sort que les stéroïdes anabolisants, même si l'évaluation des risques propres à son utilisation ne peut être comparée à celle des stéroïdes. Le bannissement des β-agonistes dans l'UE est à ranger dans le même cortège réglementaire. En filigrane, le souci apparu depuis plus d'une dizaine d'années d'améliorer la qualité et la traçabilité des produits animaux, de maintenir les prix à la production, d'assainir l'environnement économique des productions animales et éviter ainsi des situations structurelles d'excédent, très coûteuses, telles qu'elles existaient dans les années 70 et 80 en Europe de l'Ouest explique aussi la position ferme adoptée par l'UE en matière de recours aux promoteurs de croissance. Cette tendance forte ne peut être ignorée des acteurs des filières concernées. Elle constitue d'ailleurs un nouveau jeu de contraintes à intégrer dans les différents paramètres technico-économiques à prendre en considération dans les pratiques d'élevage actuellement en place, à condition d'en mieux connaître les bases génétiques, physiologiques et biochimiques. C'est dans ce climat actuel d'interrogation sur l'avenir des filières animales que la nécessité d'une synthèse bibliographique actualisée sur les risques posés en matière de santé publique par l'utilisation des hormones en élevage est apparue. Cette synthèse est destinée tout à la fois aux professionnels des filières concernées, aux scientifiques directement impliqués dans les différents domaines de recherche et de développement afférents et à un public de «décideurs» interagissant avec ces mêmes filières. Cette initiative en revient à l'Académie des sciences qui la publiera dans la collection des Rapports sur la science et la technologie (RST). Nous en présentons ici une version largement augmentée qui montre combien les recherches conduites depuis plus de quarante ans en la matière et les développements qui s'en sont suivis ont été à la fois importants, multiples, parfois inattendus. Les principales fonctions physiologiques d'intérêt zootechnique susceptibles d'être modulées artificiellement, les substances utilisées en pratique, les productions animales concernées sont décrites ci-après. Les éléments de l'appréciation du risque toxicologique lié à l'utilisation de ces substances et le contrôle de leur utilisation en élevage sont ensuite abordés. Enfin, de nouvelles méthodes permettant de contrôler certaines fonctions physiologiques ou d'en moduler l'expression sont brièvement présentées, qui préfigurent ce que pourrait être une zootechnie renouvelée à l'horizon 2020.

Le travail presente dans ce memoire concerne la synthese et l'etude des proprietes pharmacologiques de nouveaux analogues de la neurotensine, dans le but d'obtenir des composes resistants vis-a-vis de la degradation enzymatique et possedant une puissante activite agoniste en analgesie ou en hypothermie par voie intraveineuse. Nous nous sommes interesses dans un premier temps a la preparation d'analogues cyclopeptidiques de la neurotensine (8-13). Cette approche nous a conduit notamment a un nouveau compose actif en hypothermie apres administration par voie intraveineuse. Dans une deuxieme partie, nous avons synthetise des analogues du fragment (8-13) de la neurotensine comportant soit des liaisons reduites et un residu d-trp 1 1 soit des aminoacides non proteinogeniques silyles dont nous avons au prealable developpe la synthese. Parmi les composes prepares, certains ont presente de bonnes affinites pour les recepteurs humain de la neurotensine (hntr1 et hntr2). Les proprietes biologiques de ces composes sont en cours d'evaluation. Enfin la derniere partie de ce travail concerne la synthese d'un analogue possedant un residu gem-diamine en position c-terminale, dans le but de mettre en evidence une interaction ionique entre la neurotensine et son recepteur de haute affinite ntr1. Nous avons egalement etudie les fragmentations caracteristiques de cette classe de composes en spectrometrie de masse electrospray. L'ensemble de ce travail a permis la preparation d'un nombre important d'analogues de la neurotensine qui permettront d'approfondir les relations structure-activite.

La bradykinine (bk) est une hormone peptidique endogene de 9 aminoacides intervenant au niveau physiologique dans de nombreux phenomenes tels que la bronchoconstriction, la vasodilatation ou le declenchement du signal douloureux. A ce jour 2 recepteurs de la bk ont ete clones : les recepteurs b 1 et b 2. Grace au developpement d'antagonistes selectifs puissants, l'implication des kinines a ete mise en evidence au niveau pathologique dans les phenomenes de douleur et d'inflammation. Le recepteur b 1 intervient notamment lors des inflammations de type rhinites allergiques ou infectieuses ou lors de l'hyperalgesie chronique. Cette these est consacree a la synthese chimique d'analogues pseudopeptidiques de la bk, selectifs des recepteurs b 1. Une demarche peptidomimetique a ete mise en uvre afin d'obtenir des antagonistes b 1 de structure de moins en moins peptidique. Par introduction de mimes non peptidiques dans la sequence d'antagonistes peptidiques b 2, de nouvelles molecules ont donc ete elaborees. Dans un premier temps, un mime de dipeptide de type benzothiazepinone (d-bt) introduit a l'extremite c-terminale, a permis d'obtenir 2 antagonistes puissants et selectifs du recepteur b 1 (jmv 1639 et jmv 1645). Dans un deuxieme temps, un mime contraint de tetrapeptide de type spirocyclique a ete introduit a la place du tetrapeptide central des molecules precedentes. La molecule obtenue (jmv 1640) a une bonne affinite pour le recepteur b 1 (ki = 24 nm), elle est selective et elle ne comporte plus que 3 aminoacides. Dans une derniere etape, nous avons fait une etude des relations de structure-activite, de rmn et de modelisation moleculaire, sur le compose jmv 1640 afin de determiner les positions essentielles pour l'affinite et pour essayer d'augmenter son activite.

Le tissu adipeux evolue a tous les stades de la vie. Son developpement s'accomplit avec l'alternance de phases d'hyperplasie, de differenciation et d'hypertrophie. Son metabolisme est controle par de nombreuses hormones, dont les steroides et les catecholamines. Les catecholamines exercent leurs actions par leur liaison sur des recepteurs adrenergiques membranaires. Dans une premiere partie, nous avons montre que l'expression des recepteurs alpha2-adrenergiques est augmentee au cours des phenomenes de differenciation et d'hypertrophie adipocytaire. Les androgenes ont un effet positif sur l'expression des recepteurs alpha2-adrenergiques. Cet effet est specifique des recepteurs de sous-type alpha2a exprimes dans l'adipocyte et est le reflet d'une action directe des androgenes sur la cellule adipeuse. Il apparait au niveau transcriptionnel et semble impliquer le recepteur aux androgenes. Dans une deuxieme partie, nous avons etudie le role des catecholamines dans le controle des phases d'hyperplasie. L'activation des recepteurs alpha2-adrenergiques exprimes sur le preadipocyte non differencie provoque une augmentation de la proliferation des cellules. Le mecanisme de transduction du signal proliferatif fait intervenir les proteines g sensibles a la toxine pertussique, est independant de l'activite de l'adenylyl cyclase et de la proteine kinase c et semble impliquer le voie des mitogen activated protein (map) kinases. Ainsi, les steroides sexuels, via leurs effets sur l'expression des recepteurs alpha2-adrenergiques, interagissent avec les catecholamines sur les adipocytes

De nos jours, les troubles du comportement alimentaire (TCA) sont un problème de santé publique majeur dont les patients présentent une altération de la régulation de la prise alimentaire. Les taux plasmatiques de ghréline, la principale hormone orexigène, sont perturbés au cours de ces troubles. De plus, l'administration de cette hormone chez les patients obèses stimule plus efficacement leur prise alimentaire suggérant ainsi un meilleur transport de la ghréline qui pourrait être assuré par les auto-anticorps dirigés contre la ghréline. Au cours de ces travaux de thèse, le rôle des auto-anticorps dirigés contre la ghréline a été étudié dans les troubles de la prise alimentaire. Une augmentation d'affinité pour la ghréline des IgG plasmatiques a été retrouvée au cours de l'obésité. Cette augmentation était responsable d'une meilleure fixation de la ghréline et d'une diminution de sa dégradation. Au cours de l'anorexie, des changements contraires ont été observés. La co-injection de ghréline avec IgG de patients ou de souris obèses stimulait plus efficacement la prise alimentaire chez les rongeurs et limitait l'apparition du phénotype anorexique dans un modèle murin d'anorexie. Ainsi, l'implication des auto-anticorps dirigés contre la ghréline dans la physiopathologie des TCA et de l'obésité a pu être suggérée et leur potentiel rôle dans le traitement de l'anorexie démontré. Le versant hédonique du contrôle de la prise alimentaire a également été étudié. En effet, l'influence de l'infusion d'un neuropeptide anorexigène l'a-MSH sur la libération de dopamine au niveau de l'aire hypothalamique latérale et du noyau accumbens a été observée par microdialyse
Nowadays, food intake disorders are a major public health problem. In those patients, a modification of their food intake regulation is observed. Plasmatic levels of ghrelin, the main orexigenic hormone, are impared in those diseases. Moreover, in obese patients, ghrelin injections are more efficient on food intake than in normal persons suggesting a better transport of this hormone in the blood circulation. Ghrelin reactive auto-antibodies could be responsible for this transport improvement. In this thesis work, the implication of the ghrelin reactive auto-antibodies was studied in food intake disorders. An affmity increase for ghrelin was identified in ghrelin reactive auto-antibodies from obese patients. It was responsible for a ghrelin effects improvement by a better transport due to the fixation increase and a better protection from its degradation. In anorexia, opposite changes were observed. Moreover, the co-injection of ghrelin with immunoglobulins from obese patients or mice stimulated more efficiently food intake and was beneficial against the anorectic phenotype in a murine model of anorexia. So, the implication of the ghrelin reactive auto-antibodies in the physiopathology of food intake disorders and their potential interest in the treatment of anorexia was demonstrated. The hedonic control of the food intake was also studied in this thesis. Indeed, the influence of a-MSH, an anorectic peptide, was studied by microdialysis on the dopamine liberation in lateral hypothalamic area and the nucleus accumbens

L’hormone thyroïdienne (T3) a des fonctions pléiotropiques au cours du développement. Un déficit congénital de T3 est responsable d’un retard mental sévère. Grâce à des souris possédant un transgène rapporteur, nous avons montré que l’activité de l’hormone est très hétérogène dans le cerveau pré et post-natal. T3 agit via les récepteurs nucléaires TR pour réguler la transcription de gènes-cibles. De nouveaux gènes-cibles ont été identifiés dans le cervelet post-natal, mais la cascade de signalisation demeure inconnue, en raison d’interactions cellulaires complexes. Pour supprimer la réponse à T3 à un moment donné, dans une cellule donnée, des souris exprimant de façon conditionnelle un récepteur TR1 muté ont été générées. Les mutants constitutifs ont un phénotype très proche de l’hypothyroïdie, ce qui confirme l’implication majeure du récepteur TR1 non lié à T3 dans la pathogénie de l’hypothyroïdie. Le système conditionnel permettra de disséquer le mécanisme d’action de T3 in vivo
Thyroid hormone (T3) has pleiotropic functions during development. Congenital hypothyroidism results in severe mental retardation. Using transgenic reporter mice, we showed that T3 action is highly heterogeneous in pre and post-natal brain. The regulation of gene expression by T3 involves binding of the hormone to TR nuclear receptors acting as T3-dependant transcription factors. We identified new T3 direct target genes in postnatal cerebellum, but the T3 signaling cascade is still unknown, because of complexe cell cell interactions. To suppress T3 response in a specific cell type and at a specific time, we created new transgenic mice expressing a mutated TR?1 in a conditional manner. Constitutive mutants have a hypothyroid like phenotype. This confirms the importance of unliganded TR?1 receptor in hypothyroidism pathogenesis. The conditional system will permit to dissect in vivo T3 action

Les pertes de substances osseuses peuvent nécessiter la mise en place de biomatériaux de substitution osseuse. Certains facteurs permettent de développer leur bioréactivité. Dans un premier temps, nous avons évalué le rôle de l'hormone thyroïdienne T3 sur les cellules ostéoprogénitrices humaines sur support plastique et sur biomatériau (75 % HA et 25 % TCP). Il apparaît que T3 stimule l'expression du gène codant pour la phosphatase alcaline, mais l'activité de cette enzyme n'augmente qu'au cours de la prolifération et la différenciation précoce. Dans un deuxième temps, nous avons évalué le métabolisme de ces cellules ainsi que l'effet potentiel de T3 par spectroscopie IR-TF. Enfin, cette technique nous a permis d'analyser les conséquences métaboliques aux niveaux sanguin et plasmatique de l'implantation d'un substitut osseux chez le lapin et la pose d'une prothèse totale chez l'homme : toutes les voies métaboliques sont touchées, et le délai de récupération est plus long chez l'homme
Bone losses may require the implantation of bone substitute biomaterials. Some factors allow to develop their bioreactivity. Firstly, we evaluated the effect of T3 thyroid hormone on human osteoprogenitor cells onto plastic and biomaterial (75 % HA and 25 % TCP). T3 stimulates expression of the alkaline phosphatase gene, but activity of this enzyme increased only during proliferation and early differentiation periods of time. Secondly, we evaluated metabolism of these cells and the potentiel effect of T3 using FT-IR spectroscopy. Finally, this technique allowed us to analyze metabolic consequences at blood and plasmatic levels of the bone substitute implantation in rabbit and of total joint replacement in human. All metabolic pathways are affected, the recovery time are longer in human