Dissertations / Theses on the topic 'Hormones peptidiques – Effets physiologiques'

Le travail presente dans ce memoire concerne la synthese et l'etude des proprietes pharmacologiques de nouveaux analogues de la neurotensine, dans le but d'obtenir des composes resistants vis-a-vis de la degradation enzymatique et possedant une puissante activite agoniste en analgesie ou en hypothermie par voie intraveineuse. Nous nous sommes interesses dans un premier temps a la preparation d'analogues cyclopeptidiques de la neurotensine (8-13). Cette approche nous a conduit notamment a un nouveau compose actif en hypothermie apres administration par voie intraveineuse. Dans une deuxieme partie, nous avons synthetise des analogues du fragment (8-13) de la neurotensine comportant soit des liaisons reduites et un residu d-trp 1 1 soit des aminoacides non proteinogeniques silyles dont nous avons au prealable developpe la synthese. Parmi les composes prepares, certains ont presente de bonnes affinites pour les recepteurs humain de la neurotensine (hntr1 et hntr2). Les proprietes biologiques de ces composes sont en cours d'evaluation. Enfin la derniere partie de ce travail concerne la synthese d'un analogue possedant un residu gem-diamine en position c-terminale, dans le but de mettre en evidence une interaction ionique entre la neurotensine et son recepteur de haute affinite ntr1. Nous avons egalement etudie les fragmentations caracteristiques de cette classe de composes en spectrometrie de masse electrospray. L'ensemble de ce travail a permis la preparation d'un nombre important d'analogues de la neurotensine qui permettront d'approfondir les relations structure-activite.

La bradykinine (bk) est une hormone peptidique endogene de 9 aminoacides intervenant au niveau physiologique dans de nombreux phenomenes tels que la bronchoconstriction, la vasodilatation ou le declenchement du signal douloureux. A ce jour 2 recepteurs de la bk ont ete clones : les recepteurs b 1 et b 2. Grace au developpement d'antagonistes selectifs puissants, l'implication des kinines a ete mise en evidence au niveau pathologique dans les phenomenes de douleur et d'inflammation. Le recepteur b 1 intervient notamment lors des inflammations de type rhinites allergiques ou infectieuses ou lors de l'hyperalgesie chronique. Cette these est consacree a la synthese chimique d'analogues pseudopeptidiques de la bk, selectifs des recepteurs b 1. Une demarche peptidomimetique a ete mise en uvre afin d'obtenir des antagonistes b 1 de structure de moins en moins peptidique. Par introduction de mimes non peptidiques dans la sequence d'antagonistes peptidiques b 2, de nouvelles molecules ont donc ete elaborees. Dans un premier temps, un mime de dipeptide de type benzothiazepinone (d-bt) introduit a l'extremite c-terminale, a permis d'obtenir 2 antagonistes puissants et selectifs du recepteur b 1 (jmv 1639 et jmv 1645). Dans un deuxieme temps, un mime contraint de tetrapeptide de type spirocyclique a ete introduit a la place du tetrapeptide central des molecules precedentes. La molecule obtenue (jmv 1640) a une bonne affinite pour le recepteur b 1 (ki = 24 nm), elle est selective et elle ne comporte plus que 3 aminoacides. Dans une derniere etape, nous avons fait une etude des relations de structure-activite, de rmn et de modelisation moleculaire, sur le compose jmv 1640 afin de determiner les positions essentielles pour l'affinite et pour essayer d'augmenter son activite.

Le tissu adipeux evolue a tous les stades de la vie. Son developpement s'accomplit avec l'alternance de phases d'hyperplasie, de differenciation et d'hypertrophie. Son metabolisme est controle par de nombreuses hormones, dont les steroides et les catecholamines. Les catecholamines exercent leurs actions par leur liaison sur des recepteurs adrenergiques membranaires. Dans une premiere partie, nous avons montre que l'expression des recepteurs alpha2-adrenergiques est augmentee au cours des phenomenes de differenciation et d'hypertrophie adipocytaire. Les androgenes ont un effet positif sur l'expression des recepteurs alpha2-adrenergiques. Cet effet est specifique des recepteurs de sous-type alpha2a exprimes dans l'adipocyte et est le reflet d'une action directe des androgenes sur la cellule adipeuse. Il apparait au niveau transcriptionnel et semble impliquer le recepteur aux androgenes. Dans une deuxieme partie, nous avons etudie le role des catecholamines dans le controle des phases d'hyperplasie. L'activation des recepteurs alpha2-adrenergiques exprimes sur le preadipocyte non differencie provoque une augmentation de la proliferation des cellules. Le mecanisme de transduction du signal proliferatif fait intervenir les proteines g sensibles a la toxine pertussique, est independant de l'activite de l'adenylyl cyclase et de la proteine kinase c et semble impliquer le voie des mitogen activated protein (map) kinases. Ainsi, les steroides sexuels, via leurs effets sur l'expression des recepteurs alpha2-adrenergiques, interagissent avec les catecholamines sur les adipocytes

De nos jours, les troubles du comportement alimentaire (TCA) sont un problème de santé publique majeur dont les patients présentent une altération de la régulation de la prise alimentaire. Les taux plasmatiques de ghréline, la principale hormone orexigène, sont perturbés au cours de ces troubles. De plus, l'administration de cette hormone chez les patients obèses stimule plus efficacement leur prise alimentaire suggérant ainsi un meilleur transport de la ghréline qui pourrait être assuré par les auto-anticorps dirigés contre la ghréline. Au cours de ces travaux de thèse, le rôle des auto-anticorps dirigés contre la ghréline a été étudié dans les troubles de la prise alimentaire. Une augmentation d'affinité pour la ghréline des IgG plasmatiques a été retrouvée au cours de l'obésité. Cette augmentation était responsable d'une meilleure fixation de la ghréline et d'une diminution de sa dégradation. Au cours de l'anorexie, des changements contraires ont été observés. La co-injection de ghréline avec IgG de patients ou de souris obèses stimulait plus efficacement la prise alimentaire chez les rongeurs et limitait l'apparition du phénotype anorexique dans un modèle murin d'anorexie. Ainsi, l'implication des auto-anticorps dirigés contre la ghréline dans la physiopathologie des TCA et de l'obésité a pu être suggérée et leur potentiel rôle dans le traitement de l'anorexie démontré. Le versant hédonique du contrôle de la prise alimentaire a également été étudié. En effet, l'influence de l'infusion d'un neuropeptide anorexigène l'a-MSH sur la libération de dopamine au niveau de l'aire hypothalamique latérale et du noyau accumbens a été observée par microdialyse
Nowadays, food intake disorders are a major public health problem. In those patients, a modification of their food intake regulation is observed. Plasmatic levels of ghrelin, the main orexigenic hormone, are impared in those diseases. Moreover, in obese patients, ghrelin injections are more efficient on food intake than in normal persons suggesting a better transport of this hormone in the blood circulation. Ghrelin reactive auto-antibodies could be responsible for this transport improvement. In this thesis work, the implication of the ghrelin reactive auto-antibodies was studied in food intake disorders. An affmity increase for ghrelin was identified in ghrelin reactive auto-antibodies from obese patients. It was responsible for a ghrelin effects improvement by a better transport due to the fixation increase and a better protection from its degradation. In anorexia, opposite changes were observed. Moreover, the co-injection of ghrelin with immunoglobulins from obese patients or mice stimulated more efficiently food intake and was beneficial against the anorectic phenotype in a murine model of anorexia. So, the implication of the ghrelin reactive auto-antibodies in the physiopathology of food intake disorders and their potential interest in the treatment of anorexia was demonstrated. The hedonic control of the food intake was also studied in this thesis. Indeed, the influence of a-MSH, an anorectic peptide, was studied by microdialysis on the dopamine liberation in lateral hypothalamic area and the nucleus accumbens

L’hormone thyroïdienne (T3) a des fonctions pléiotropiques au cours du développement. Un déficit congénital de T3 est responsable d’un retard mental sévère. Grâce à des souris possédant un transgène rapporteur, nous avons montré que l’activité de l’hormone est très hétérogène dans le cerveau pré et post-natal. T3 agit via les récepteurs nucléaires TR pour réguler la transcription de gènes-cibles. De nouveaux gènes-cibles ont été identifiés dans le cervelet post-natal, mais la cascade de signalisation demeure inconnue, en raison d’interactions cellulaires complexes. Pour supprimer la réponse à T3 à un moment donné, dans une cellule donnée, des souris exprimant de façon conditionnelle un récepteur TR1 muté ont été générées. Les mutants constitutifs ont un phénotype très proche de l’hypothyroïdie, ce qui confirme l’implication majeure du récepteur TR1 non lié à T3 dans la pathogénie de l’hypothyroïdie. Le système conditionnel permettra de disséquer le mécanisme d’action de T3 in vivo
Thyroid hormone (T3) has pleiotropic functions during development. Congenital hypothyroidism results in severe mental retardation. Using transgenic reporter mice, we showed that T3 action is highly heterogeneous in pre and post-natal brain. The regulation of gene expression by T3 involves binding of the hormone to TR nuclear receptors acting as T3-dependant transcription factors. We identified new T3 direct target genes in postnatal cerebellum, but the T3 signaling cascade is still unknown, because of complexe cell cell interactions. To suppress T3 response in a specific cell type and at a specific time, we created new transgenic mice expressing a mutated TR?1 in a conditional manner. Constitutive mutants have a hypothyroid like phenotype. This confirms the importance of unliganded TR?1 receptor in hypothyroidism pathogenesis. The conditional system will permit to dissect in vivo T3 action

Les pertes de substances osseuses peuvent nécessiter la mise en place de biomatériaux de substitution osseuse. Certains facteurs permettent de développer leur bioréactivité. Dans un premier temps, nous avons évalué le rôle de l'hormone thyroïdienne T3 sur les cellules ostéoprogénitrices humaines sur support plastique et sur biomatériau (75 % HA et 25 % TCP). Il apparaît que T3 stimule l'expression du gène codant pour la phosphatase alcaline, mais l'activité de cette enzyme n'augmente qu'au cours de la prolifération et la différenciation précoce. Dans un deuxième temps, nous avons évalué le métabolisme de ces cellules ainsi que l'effet potentiel de T3 par spectroscopie IR-TF. Enfin, cette technique nous a permis d'analyser les conséquences métaboliques aux niveaux sanguin et plasmatique de l'implantation d'un substitut osseux chez le lapin et la pose d'une prothèse totale chez l'homme : toutes les voies métaboliques sont touchées, et le délai de récupération est plus long chez l'homme
Bone losses may require the implantation of bone substitute biomaterials. Some factors allow to develop their bioreactivity. Firstly, we evaluated the effect of T3 thyroid hormone on human osteoprogenitor cells onto plastic and biomaterial (75 % HA and 25 % TCP). T3 stimulates expression of the alkaline phosphatase gene, but activity of this enzyme increased only during proliferation and early differentiation periods of time. Secondly, we evaluated metabolism of these cells and the potentiel effect of T3 using FT-IR spectroscopy. Finally, this technique allowed us to analyze metabolic consequences at blood and plasmatic levels of the bone substitute implantation in rabbit and of total joint replacement in human. All metabolic pathways are affected, the recovery time are longer in human

L'etude des profils circadiens et de leurs variations saisonnieres a permis de montrer que la secretion de melatonine chez la vache est episodique (etroitement associee a la duree de la nuit), pulsatile (en moyenne 1 a 1,5 pic de secretion par heure au cours de la periode de secretion) et qu'il existe d'importantes variations individuelles des concentrations plasmatiques moyennes de l'hormone. L'etude des parametres pharmacocinetiques a permis de montrer, notamment, que la clairance corporelle est voisine de 0,33 l/kg/mn, valeur proche de celle du flux sanguin hepatique, suggerant un effet de premier passage hepatique. En outre, des experimentations specifiques ont permis de montrer la stationnarite et la linearite de la cinetique de la melatonine chez la vache. Enfin, le calcul des taux de production de l'hormone a differentes saisons a permis la mise en evidence de variations saisonnieres significatives (de 400 a 1800 ng/kg par 24 heures), correlees aux variations de la duree de la nuit

Les désordres thyroidiens sont la cause de sévères altérations du développement, de la maturation et de l'ossification chez l'enfant et du maintien de la masse osseuse chez l'adulte. Les gènes Thra et Thrb codent différents isoformes de récepteurs de l'hormone thyroidienne capables de réguler l'expression génique en réponse à T3 (TRα2, TRβ1, TRβ2). Pour comprendre les mécanismes moléculaires et identifier le rôle des isoformes dans la maturation et du remodelage osseux (différenciation, expression, prolifération), nous avons étudié les phénotypes squelettiques d'animaux invalidés pour l'un ou l'autre de ces gènes (TRα0/0, TRβ-/- et in vitro l'effet de ces mutations dans l'action de l'hormone thyroidienne sur la différenciation et la prolifération des chondrocytes. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence le rôle majeur de TRβ dans la différenciation chondrocytaire et une augmentation du turnover chez les souris TRα se manifestant par l'augmentation de leur masse osseuse
Childhood hypothyroidism results in severely skeletal development and adult thyrotoxicosis causes osteoporosis. To investigate molecular mechanism underlying these abnormalities we characterized the skeletal phenotypes of mice lacking either thyroid hormone receptor α or β (TRα 0/0, TRβ-/-) and leaded in vitro chondrocytes studies. During growth, absence of TRα in TRα0/0 mice, resulted in skeletal hypothyroidism, growth retardation, delayed ossification and reduced calcified bone and, lack of TRβ resulted in skeletal hyperthyroidism, accelerated growth, advanced ossification and increased calcification. Adult TRα0/0 mice have osteosclerosis, whereas TRβ-/- were osteoporotic. Elsewhere, TRβ appears to be necessary for T3-induced differenciation of chondrocytes compare to the TRα. The gene TRα appears as a major regulator of skeletal development and bone mineral accrual and in the maintenance of adult bone structure and mineralization

Lors des dernières décennies, une diminution de la santé reproductive masculine a été observée dans plusieurs pays industrialisés et illustrés par une diminution de la qualité du sperme, une augmentation de l’incidence des cancers testiculaires, des hypospadias et de la cryptorchidie. Ces symptômes ont été regroupés sous l’appellation du « syndrome de dysgénésie testiculaire » (TDS). Une hypothèse a été émise selon laquelle le TDS est le résultat d'une perturbation de la programmation embryonnaire et du développement gonadique pendant la vie fœtale. Les perturbateurs endocriniens environnementaux seraient en partie impliqués dans l’étiologie du TDS. De ce fait, lors de mes travaux de doctorat je me suis intéressée à l’impact de deux familles de perturbateurs endocriniens environnementaux au niveau de la stéroïdogenèse des cellules de Leydig à savoir : les phtalates et les organochlorés. En effet, j’ai mis en évidence que ces deux familles de composés affectent la stéroïdogenèse des cellules de Leydig par au moins deux voies : le transport du cholestérol via la steroidogenic acute regulatory protein (STAR) et sa conversion en prégnénolone via ADXR pour les deux composés et CYP11A1 pour les organochlorés. J’ai également mis en évidence que ces deux familles de composés affectent différemment STAR, au niveau transcriptionnel pour les phtalates et au niveau post-transcriptionnel voir post-traductionnel pour les organochlorés. Enfin, l’un de mes objectifs était de valider l’absence de toxicité de nouveaux plastifiants en remplacement aux phtalates. Mes études mettent en lumière deux plastifiants verts potentiels en remplacement aux phtalates qui n’induisent pas d’effets néfastes dans les lignées de cellules de Leydig le di-octyl Succinate (DOS) et le hexanediol Dibenzoate (C6DB).
During past decades, a decline in male reproductive health has been observed in many industrialized countries as illustrated by a decrease in sperm quality, and an increased incidence of testicular cancer, hypospadias and cryptorchidism. These symptoms are grouped under the name of testicular dysgenesis syndrome (TDS). It has been hypothesized that TDS is the result of a disruption of embryonic programming and gonadal development during fetal life. Environmental endocrine disruptors were suggested to be partly involved in the aetiology of TDS. Therefore, during my doctoral work I was interested in the impact of two families of environmental endocrine disruptors: phthalates and organochlorines on Leydig cell steroidogenesis. I demonstrated that these two families of compounds affect Leydig cells steroidogenesis at least through two pathways: cholesterol transport (via STAR for both compounds) and the conversion of cholesterol to pregnenolone (via ADXR for both compounds and via CYP11A1 for organochlorines). I also highlighted that these two compounds have different effects on STAR, at the transcriptional level for phthalates and post-transcriptional/post-translational level for organochlorines. Finally, another of my goals was to validate the absence of toxicity of new plasticizers as alternatives to phthalates in Leydig cells. I revealed two potential green plasticizers C6DB and DOS that do not cause adverse effects in different Leydig cell lines.

La détermination sexuelle chez les vertèbres repose sur différents mécanismes génétiques et epigenetiques. Chez les vertebres hétérothermes, la détermination du sexe de l'embryon ou de la larve par la température existe dans de nombreuses espèces. Chez l'amphibien pleurodèles waltl, une température d'élevage de 32c inverse le sexe des larves femelles génétiques. Cette inversion est fonctionnelle et permet ainsi l'obtention de thermoneomales phénotypiques. Nous avons étudié les bases génétiques de la détermination du sexe chez le pleurodèle en recherchant des gènes homologues de sry, déterminant testiculaire des mammifères. Une séquence sox (sry-box containing gène) a été clonée chez le pleurodèle mais elle ne joue sans doute aucun rôle dans la détermination sexuelle. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l'activité de l'aromatase chez le pleurodèle. La régulation de l'expression de cette enzyme, qui catalyse la conversion des androgènes en strogenes, constitue un événement-clef de la différenciation sexuelle chez les vertebres hétérothermes. L'activité aromatase a été étudiée dans les conditions de différenciation sexuelle normale et sous l'effet de traitements thermiques et hormonaux. Des traitements de larves en cours de différenciation sexuelle par divers inhibiteurs, comme des inhibiteurs de l'aromatase, ou d'hormones, comme l'stradiol et la dihydrotestosterone, ont également été entrepris. Les résultats obtenus montrent le rôle primordial de l'stradiol et de l'aromatase dans la différenciation sexuelle chez le pleurodèle. La dihydrotestosterone pourrait également intervenir de façon importante dans la différenciation male.

Le traitement chronique du rat par MNSO4 se traduit par une accumulation du manganèse dans tous les tissus et notamment dans la thyroide et l'hypophyse. Les sels de manganèse ont des propriétés antithyroidiennes. . .

Le niveau des proteines secretoires du pancreas est module par la composition du regime alimentaire. Nous avons tente de mieux comprendre la reponse adaptative du pancreas a l'ingestion de deux regimes, l'un riche en proteines (64%) et l'autre aproteique, chez le rat sur une periode de 10 jours. Nous nous sommes interesses a deux niveaux de regulation possible de la biosynthese des proteines secretoires pancreatiques, la stabilite des arn messagers et la transcription des genes correspondants. Nous avons montre que l'ingestion d'un regime riche en proteines n'affecte pas la stabilite de la plupart des arnm codant pour les hydrolases pancreatiques, a l'exception de ceux de la trypsine anionique i et de l'elastase i. Ceci suggere que la modulation du niveau des arnm en reponse au regime hyperproteique resulte exclusivement d'une regulation de la transcription des genes correspondants. En revanche, l'administration d'un regime depourvu de proteines a un effet net sur la stabilite de la majorite des arnm des proteines secretoires a l'exception de celui de la lipase. Dans ce cas, la modulation du niveau des arnm serait due a une regulation de la stabilite des messagers couplee parfois a une regulation de la transcription des genes correspondants. Nous avons aussi montre que les arnm des deux inhibiteurs trypsiques secretes du pancreas sont modules de facon differentielle au niveau de leur stabilite par la nature du regime alimentaire. La reponse adaptative du pancreas a ces deux types de regimes extremes est donc la mise en place de mecanismes de regulations differentielles de l'expression des genes des proteines secretoires. Nous avons ensuite pu aborder le clonage de genes et d'adnc d'isoenzymes pancreatiques dans le but d'etudier les facteurs qui interviennent dans la regulation differentielle de la transcription des genes et de la stabilite des arnm en reponse a la nature du regime alimentaire. Au cours de cette derniere etude, une nouvelle forme de trypsine a ete mise en evidence dans le pancreas de rat et sa regulation etudiee comparativement a celle des autres isoenzymes

La signalisation des brassinostéroïdes (BR) est importante pour presque tous les aspects du développement des plantes, comme en témoigne le phénotype extrêmement nain et stérile des mutants défectueux du récepteur des brassinostéroïdes BRASINOSTEROID INSENSITIVE 1 (BRI1). De plus, il est un régulateur clé de la réponse des plantes à l'augmentation de la température ambiante (thermomorphogenèse) dans les parties aériennes de la plante, associé à la signalisation auxine et au facteur de transcription PHYTOCHROME INTERACTING FACTOR 4 (PIF4). Cependant, les rôles des mécanismes moléculaires de la thermomorphogenèse des racines restent insaisissables. Dans cette thèse, je décris en détail les mécanismes moléculaires conduisant à la thermomorphogenèse des racines des plantes exposées à une température ambiante élevée à la suite de la germination. Pour que les plantes allongent leur racine primaire à 26 ° C, par rapport à 21 ° C, elles régulent sélectivement la signalisation BR via la dégradation de BRI1 en fonction de la température. De manière surprenante, dans nos propres conditions, la signalisation auxine n’est pas nécessaire pour la thermomorphogenèse radiculaire, ce qui suggère une différence entre les réponses de thermomorphogenèse aérienne et racinaire. En utilisant une approche de mutagenèse dirigée, nous avons pu déterminer que la dégradation est déclenchée par une modification post-traductionnelle ciblant les lysines, probablement l’ubiquitination K63. Pour découvrir l’ubiquitine ligase E3 impliquée dans la dégradation de BRI1 induite par la température, nous avons effectué un criblage double hybride en levure en utilisant le domaine cytoplasmique de BRI1. Nous avons obtenu trois protéines candidates nommées DENSE AND ERECT PANICLE (DEP), qui se localisent de manière surprenante dans des microtubules corticaux (MTc) et sont apparues en même temps que la signalisation par le BR, suggérant un lien fonctionnel. L'interaction entre DEP1 et BRI1 a été confirmée par trois techniques différentes et, par conséquent, les mutants simples dep sont défectueux dans la perception de BR. D'un côté, ils sont hyposensibles à la réduction de la longueur de l'hypocotyle induite par le BR, mais de l'autre, ils sont hypersensibles au gravitropisme induit par le BR. Ces données suggèrent une interaction entre la signalisation par BR, la dynamique sous-cellulaire de BRI1 et les microtubules corticaux. Des recherches futures permettront de mieux comprendre l'importance biologique de l'interaction BRI1-MTc en général et de l'interaction BRI1-DEP1 en particulier
Brassinosteroid (BR) signaling is important for nearly all aspects of plant development, as attested by the extremely dwarf and sterile phenotype of mutants defective in the brassinosteroid receptor BRASINOSTEROID INSENSITIVE 1 (BRI1). In addition, it is a key regulator of plant responses to increase in ambient temperature (thermomorphogenesis) in the above-ground parts of the plant together with auxin signaling and the transcription factor PHYTOCHROME INTERACTING FACTOR 4 (PIF4). However, the roles molecular mechanisms of root thermomorphogenesis remain elusive. In this thesis, I describe in great detail the molecular mechanisms leading to root thermomorphogenesis of plants exposed to elevated ambient temperature from germination. In order for plants to elongate their primary root at 26°C, compared to 21°C, they selectively downregulate BR signaling via the temperature-specific degradation of BRI1. Surprisingly, under our own conditions, auxin signaling is not required for root thermomorphogenesis, suggesting a difference between aerial and root thermomorphogenesis responses. Using a site-directed mutagenesis approach, we are able to pinpoint that the degradation is triggered by a post-translational modification targeting lysines, probably K63 ubiquitination. To find out the E3 ubiquitin ligase involved in the BRI1 temperature-induced degradation we carried out a yeast two hybrid screen using BRI1’s cytoplasmic domain. We obtained three candidate proteins named DENSE AND ERECT PANICLE (DEP) that surprisingly localize to cortical microtubules (cMTs) and arose at the same time as BR signaling, suggesting a functional link. The interaction between DEP1 and BRI1 was confirmed by three different techniques and, consequently dep single mutants are defective in BR percepton. On one hand, they are hyposensitive to the BR-induced reduction in hypocotyl length but on the other hand they are hypersensitive regarding BR-induced agravitropism. This data suggest an interplay between BR signaling, BRI1 subcellular dynamics and cortical microtubules. Future research will shed light on the biological significance of the BRI1-cMTs interaction in general and the BRI1-DEP1 interaction in particular

La vasopressine (avp) est une neurohormone qui transmet des informations a travers l'organisme par l'intermediaire de recepteurs couples a des proteines g. L'avp regule la secretion de steroides de la glande surrenale des mammiferes. Au cours de cette etude, nous nous sommes interesses a la voie privilegiee (paracrine ou endocrine) par laquelle l'avp peut exercer ses effets sur la glande surrenale. Nous montrons que l'avp est secretee par la zone medullaire de la glande et que ces secretions ont la possibilite d'activer des recepteurs de sous-type v1a presents dans le cortex, ou des recepteurs de sous-type v1b presents dans la medulla. L'activation de ces deux sous-types de recepteurs induit une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire a l'origine d'une secretion de catecholamines par la zone medullaire et d'une secretion de steroides par la zone corticale. L'existence au niveau des cellules du cortex de recepteurs a diverses hormones steroidogeniques nous a permis de montrer qu'il existe des regulations reciproques: ainsi, une stimulation par l'acth inhibe completement la reponse calcique induite par l'avp ou l'angiotensine ii

Le peptide RFRP-3 joue un rôle dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadotrope des mammifères. Le but de cette étude était de déterminer l’implication du RFRP-3 dans la régulation de l’axe reproducteur du hamster Syrien. Nos résultats montrent que le RFRP-3 stimule l’axe gonadotrope chez le hamster Syrien mâle, tandis qu’il a des effets variables chez la femelle. En effet, chez la femelle le peptide inhibe l’axe reproducteur lorsqu’il est administré au moment du pic pré-ovulatoire de LH le jour du proestrus, et n’a pas d’effet pendant le diestrus. Nous avons poursuivi notre étude par la caractérisation des sites d’action du RFRP-3 chez le hamster Syrien, en démontrant que l’effet du peptide sur l’axe gonadotrope est médié directement ou indirectement par les neurones à GnRH. De plus, nous avons écarté l’hypothèse d’un effet hypophysiotrope du peptide chez cette espèce. Pour conclure, les résultats présentés soulèvent de nombreuses questions quant aux effets espèce- et genre-dépendants du RFRP-3 sur l’axe gonadotrope du mammifère
RFRP-3 has been shown to play a role in the regulation of the mammalian hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The aim of this work was to determine the involvement of RFRP-3 in the regulation of the Syrian hamster reproductive axis. We report unprecedented results indicating that RFRP-3 stimulates the male Syrian hamster gonadotrophic axis, whereas it has variable effects in female Syrian hamsters. Indeed, in females the peptide inhibits the reproductive axis at the time of the LH surge on the day of proestrus, and has no effect during diestrus. We went on to characterize RFRP-3 sites of action in the Syrian hamster brain, and show that the effect of the peptide on the gonadotrophic axis is mediated directly or indirectly via GnRH neurons. Moreover, we clearly rule out the possibility of a hypophysiotrophic effect of RFRP-3 in this species. Taken together, the present data raise interesting questions regarding species- and sex-dependent effects of RFRP-3 on the mammalian gonadotrophic axis

Plusieurs variables biologiques, psychologiques, ainsi que des différences culturelles, ont été mises en cause afin d'expliquer la différence de perception de la douleur existante entre les hommes et les femmes. Il est connu que les hormones gonadiques influencent la réponse nociceptive chez l’animal et chez l’humain. Le cerveau a aussi la capacité de synthétiser ses propres "hormones sexuelles", les neurostéroïdes. L'objectif de cette thèse était: 1) évaluer les facteurs physiologiques et psychologiques influençant de perception de la douleur chez les hommes et les femmes, 2) évaluer l'implication des androgènes et du cortisol sur les symptômes cliniques et la perception de la douleur chez des sujets atteints de fibromyalgie et sains, et 3) évaluer l'implication des hormones gonadiques et de leurs métabolites 3α5α-réduits dans la transmission et la modulation de la douleur chez animaux les mâles et les femelles par l'utilisation de modèles de douleur comportementaux
Several biological, psychological, and cultural differences can explain the difference in pain perception between men and women. It is known that gonadal hormones influence the nociceptive response in animals and humans. The brain also has the ability to synthesize its own "sex hormones", also named neurosteroids. The aims of this thesis were: 1) to assess the physiological and psychological factors influencing the difference in pain perception between men and women, 2) to relate the levels of androgens and cortisol with clinical symptoms and pain perception in healthy volunteers and patients with fibromyalgia, and 3) to evaluate the involvement of gonadal hormones and of their 3α5α-reduced metabolites in the transmission of pain and the effectiveness of descending pain modulation systems (DPMS) in males and females using behavioral pain model in rats and mice

Les jeunes oiseaux exposés au froid assurent leur homéothermie en stimulant les oxydations mitochondriales dans les muscles squelettiques. L’exposition prolongée au froid accroit les capacités de thermogenèse musculaire grâce à une plasticité bioénergétique mitochondriale dont le contrôle reste hypothétique. Chez les mammifères, des protéines de fusion (les mitofusines (Mfns) et OPA1(OPtic Atrophy 1)) participent au remaniement des réseaux dynamiques mitochondriaux dans de multiples types cellulaires. Le but de ce travail de thèse était de caractériser l’expression d’homologues aviaires des protéines de fusion mammaliennes et d’étudier leurs variations d’expression lors de la mise en place des processus bioénergétiques chez l’oiseau en croissance, lors d’une exposition aiguë ou prolongée au froid ou lors de challenges nutritionnels ou endocrines.Sur le plan méthodologique, une approche intégrative a été utilisée de l’animal entier (calorimétrie indirecte) à l’expression protéique (western blot) ou transcriptionnelle (RT-PCR) en passant par des mesures de la fonctionnalité bioénergétique sur des fibres musculaires perméabilisées et mitochondries isolées. Deux modèles animaux ont été utilisés, une espèce naturellement adaptée aux conditions extrêmes de l’Antarctique, le manchot Adélie (Pygoscelisadeliae), et un modèle de laboratoire, le canard de Barbarie (Cairina moschata). Nos résultats ont permis de caractériser chez l’oiseau l’expression de protéines de fusion (Mfn2, OPA1) immunoréactives homologues à celles des mammifères. Le séquençage d’une partie de la séquence codante des gènes codant les Mfns a montré une bonne similitude entre les espècesd’oiseaux et les mammifères. Chez le manchot, l’abondance relative de ces protéines dans lesmitochondries musculaires variait avec la croissance et l’exposition thermique en corrélation positiveavec les capacités bioénergétiques musculaires. Chez le canard, l’activité respiratoire et l’abondance relative de ces protéines étaient également corrélées suite à un jeûne de 60h ou, bien que dans une moindre mesure, après altération pharmacologique du statut thyroïdien.Ces résultats montrent pour la première fois chez l’oiseau l’expression de protéines homologues aux protéines de fusion des mammifères. L’association entre les variations d’expression de ces protéines et les modifications bioénergétiques du muscle squelettique indiquent qu’elles pourraient contribuer à la plasticité bioénergétique observée chez l’oiseau en croissance. Ces résultats suggèrent que des modifications potentielles de l’organisation des réseaux mitochondriaux musculaires pourraient contribuer aux réponses adaptatives des organismes face aux contraintes environnementales
Cold-exposed young birds maintain their homeothermy by stimulating mitochondrial oxidations in skeletal muscle. Prolonged cold exposure enhances muscle thermogenic capacities through mitochondrial bioenergetics plasticity which control still remains hypothetical. In mammals, fusion proteins (mitofusins (Mfns) and OPA1 (Optic Atrophy 1)) contribute to the permanent and dynamic changes in mitochondrial networks in multiple cell types. The aim of our work was to characterize the expression of avian homologues of mammalian fusion proteins and to study the variations of their expression during the establishment of bioenergetics processes in growing birds, during an acute or a prolonged cold exposure and finally during nutritional or endocrine challenges. Methodologically, an integrative approach has been used from whole animal (indirect calorimetry) to protein (western-blot) or gene (RT-PCR) expression through measurements of the bioenergetics functionality of permeabilized muscle fibers and isolated mitochondria. Two animal models were used, a species naturally adapted to Antarctica harsh conditions, the Adélie penguin (Pygoscelis adeliae), and a laboratory model, the Muscovy duck (Cairina moschata).Our results allowed us to characterize, in birds, the expression of immunoreactive fusion proteins (Mfn2, OPA1) which were homologous to those of mammals. The sequencing of a part of the coding sequence of Mfns genes showed a great similitude between avian and mammalian species. In penguins, the relative abundance of these proteins in muscle mitochondria was modified by growth in the cold and was positively correlated with muscle bioenergetics capacities. In ducks, the respiratory activity and the relative abundance of these proteins were also correlated after a 60h fasting period or,though a lesser extent, after a pharmacological alteration of thyroid status. Our results show, for the first time in birds, the expression of proteins homologous to mammalian fusion proteins. The association between the changes in expression of these proteins and the bioenergetics modifications in skeletal muscle indicates that these proteins could contribute to thebioenergetics plasticity observed in growing chicks. These results suggest that potential modifications of the muscle mitochondrial network organization could play a role in the adaptive responses of organisms to the environmental constraints