Academic literature on the topic 'Hormones peptidiques – Récepteurs – Emploi en thérapeutique'

Le present travail est consacre au developpement, en collaboration avec les laboratoires fournier, de sondes non-peptidiques originales tritiees et/ou photoactivables dans le cadre de l'etude cartographique du recepteur at#1 de l'angiotensine 2, plus particulierement de l'analyse topographique de son interaction avec les ligands peptidiques et non-peptidiques. La strategie suivie pour leur conception est: 1) synthese et etude des proprietes de liaison de 2 non-peptides trities: (#3h)lf7-0156 et (#3h)lf8-0129 qui ont de plus permis d'evaluer l'incidence de mutations du recepteur sur la reconnaissance des non-peptides, 2) synthese des 2 derives photoactivables non-radioactifs, susceptibles de marquer des zones distinctes du recepteur, demonstration de la superiorite de l'un des 2, lf13-0023, a marquer irreversiblement les sites recepteurs, 3) synthese de la sonde photoactivable tritiee (#3h)lf13-0023, demonstration de son aptitude a photomarquer le recepteur at#1 recombinant exprime dans les cellules cho, avec un rendement eleve (10%). Sont proposees des etapes de purification partielle des complexes covalents non-peptide/recepteur qui permettront leur fragmentation et la comparaison des profils de fragmentation avec ceux obtenus avec des sondes peptidiques ; la perspective est d'obtenir des informations directes en faveur ou a l'encontre de points d'interaction communs du recepteur avec les 2 types de ligands. Il est prevu d'integrer les donnees biochimiques et de mutagenese dirigee dans l'elaboration de modeles d'interaction des ligands peptidiques et non-peptidiques avec le recepteur at#1

Un premier travail s'est articulé autour de la synthèse et de la conception d'inhibiteurs d'une enzyme : la Dipeptidyl Peptidase IV, reconnue comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2. Nous avons utilisé les techniques de la synthèse en phase homogène et sur support solide afin de proposer deux nouvelles voies d'accès au NVP-DPP-728, inhibiteur de référence de l'enzyme. Nous avons appliqué les principes de la chimie combinatoire et de la synthèse parallèle pour préparer une chimiothèque focalisée de 384 composés, construits autour du motif tétrahydroisoquinoléine. Cette étude nous a permis d'identifier des inhibiteurs actifs sur l'enzyme et d'émettre des hypothèses sur les interactions enzyme-substrats de certains composés, à partir de la structure radiocristallographique de la DPP-IV. Un second travail nous a amenés à concevoir une stratégie de modulation de la structure d'un antagoniste du récepteur GnRH, à sept domaines transmembranaires, couplé à une protéine G. De cette étude, une chimiothèque focalisée de 480 acylisothiourées a été synthétisée et a permis le criblage du récepteur, dans un test fonctionnel et dans un test d'inhibition de la liaison du ligand à son récepteur. Enfin, dans un troisième volet, nous présentons une toute autre approche, consistant à concevoir et à synthétiser des chimiothèques généralistes, construites autour de la structure originale spiro[1,5-benzoxazépine-2,4'-pipéridine], dite " privilégiée ". Ce travail nous a conduits à mettre au point différents protocoles en phase homogène, permettant la pharmacomodulation de ce motif. L'étude de la structure par RMN et radiocristallographie d'un composé a été réalisée, et la synthèse d'une chimiothèque de 480 composés nous a permis de valider ce concept par la découverte d'un composé actif sur un récepteur 7TM, présentant toutes les caractéristiques d'un candidat médicament.

Le récepteur de la cholécystokinine/gastrine (RCCK2) est (sur)exprimé dans de nombreux cancers et tumeurs endocrines. Par modélisation moléculaire, nous avons designé et modifié de nouveaux dérivés de la cholécystokinine ciblant ce récepteur. Ces dérivés ont été couplés à deux nouveaux chélateurs permettant de réaliser plusieurs modalités d'imagerie. Les évaluations in vitro et chez l'animal de ces radioligands peptidiques marqués à l'111indium ont révélé une meilleure fixation tumorale et une diminution significative de la fixation rénale comparé à un radioligand CCK de référence couplé au CHX-A''-DTPA. Les résultats supérieurs obtenus avec ces radioligands valident notre approche de drug design ainsi que l'intérêt des nouveaux chélateurs et indiquent que ces radiopharmaceutiques sont très prometteurs pour une utilisation en radiothérapie interne vectorisée<br>The cholecystokinin/gastrin receptor (RCCK2) is (over)expressed in various cancers and endocrine tumors. Via molecular modelling, we have designed and modified new cholecystokinin targeting RCCK2 derivatives. These derivatives were coupled to new multi-modality imaging chelators. In vitro and animal evaluations of these peptidic 111In-radioligands showed a better tumoral targeting and a significant renal fixation decrease compared to the CCK reference radioligand coupled to CHX-A''-DTPA. The results obtained with our radioligands validate the drug design concept and show that these radiopharmaceuticals seem to be promising for internal radiotherapy

Les récepteurs couplés aux protéines G constituent la plus grande famille de protéines membranaires et interviennent dans de nombreux processus physiologiques. La compréhension de l’interaction ligand-récepteur d’un point de vue mécanistique mais également thérapeutique est cruciale. Appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs de la vasopressine et de l’ocytocine ont été choisis comme modèle d’étude. Ces hormones jouent un rôle important dans la modulation de l’attachement et de l’affect chez les mammifères. Afin d’accélérer la découverte de ligands ocytocinergiques et d’explorer les mécanismes fondamentaux de leurs interactions, nous avons conçu les premiers ligands fluorescents non peptidiques des récepteurs de la vasopressine V1a et de l’ocytocine. Ces ligands ont été utilisés pour développer des tests de liaisons par TR-FRET et démontrer la dimérisation des récepteurs de la vasopressine V1a et V2 sur cellules. Des études autour de petites plates-formes dérivées d’aza-dicétopipérazine ont permis d’accéder à un nouvel antagoniste non peptidique du récepteur de l’ocytocine. L’optimisation de dérivés benzodiazépines ocytocinergiques par des études de relations structure-activité a permis d’identifier les meilleurs agonistes non peptidiques du récepteur de l’ocytocine à ce jour. Une étude in vivo chez la souris et chez le singe est amorcée pour apporter dans un futur, une solution thérapeutique aux problèmes d’interaction sociale en général et d’autisme en particulier<br>G protein coupled receptors are the largest membrane protein family and play an important role in a large number ofphysiological processes. The comprehension of the ligand-receptor interaction from a mechanistic point of view but alsofor therapeutic use is crucial. Belonging to the G protein coupled receptors, the oxytocin and vasopressin receptors havebeen used as a model system. These two hormones play an important role in the modulation of attachment and affectin mammals. To accelerate the discovery of new ligands for oxytocin and vasopressin receptors and to explore thefundamental role of their interactions, we designed the first non-peptide fluorescent ligands for oxytocin and vasopressin V1a receptors. These ligands have been used to develop new binding tests based on TR-FRET technology and to prove the V1a and V2 receptor dimerisation. In parallel, we developed a new non-peptide oxytocin antagonist around an aza-diketopiperazine platform. . Optimization of benzodiazepine derivatives enables us to identify the best non peptideoxytocin agonists to date. In vivo studies in mice and monkeys are initiated to bring in the future a therapeuticsolution to social interaction problems in general and autism in particular

Le recepteur mannose 6-phosphate (rm6p) transporte les enzymes lysosomales via la reconnaissance de l'<<<>etiquette<>>> mannose 6-phosphate. Parmi ces enzymes, la cathepsine d (cath d) est impliquee dans le developpement metastatique du cancer du sein. Il a ete montre anterieurement, que la neoglycoproteine bsa(m6p)#3#0 inhibait fortement, in vitro, la migration des cellules metastatiques par blocage des rm6p. Mais la liaison p-o des phosphates est facilement hydrolysable par les phosphatases presentes dans les cellules. Afin de pallier a ce probleme nous avons synthetise deux phosphonates analogues du m6p, l'un isostere qui presente une tres bonne affinite vis-a-vis des rm6p, l'autre non isostere qui ne presente aucune affinite vis-a-vis de ces memes recepteurs. Nous avons par consequent prepare un phosphonate analogue isostere du m6p, fonctionnalise en position anomerique. Par l'intermediaire de ce bras espaceur, le residu m6pn a ete couple a la bsa. Le bioconjugue ainsi forme a vu son activite biologique testee vis-a-vis de la migration et de la proliferation cellulaire. Le meme residu m6pn a ete couple a un derive du cholesterol pour former le neoglycolipide m6pn/csa. Ce dernier a permis d'etudier les phenomenes de reconnaissance cellulaire. L'association <<<>vesicules geantes-m6pn/csa<>>> permet donc un ciblage vers des cellules exprimant le rm6p et pourrait donc constituer un outil puissant d'investigations dans le domaine de la therapie genique (ciblage de plasmide).

[...]Mon projet de Doctorat a donc visé à : 1. déterminer le rôle de la voie de signalisation PKR1 in vivo ; 2. la perte de la voie de signalisation PKR1 provenant de l'épicarde induit des dysfonctions cardiaques et rénales ; 3. mettre en évidence le rôle de PKR1 dans l'activation et la différentiation des cellules progénitrices.[...]