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Dissertations / Theses on the topic 'Hormones peptidiques – Récepteurs'
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1
Bellan, Catherine. "Modulation de l'expression des récepteurs du peptide vasoactif intestinal (VIP) et des facteurs apparentés à l'insuline (IGF) sur les cellules humaines IGR39." Aix-Marseille 1, 1993. http://www.theses.fr/1993AIX11061.
Full textAbstract:
Des facteurs seriques sont responsables de la diminution d'expression des recepteurs vip a la surface des cellules humaines igr39 derivees d'un melanome. Les recepteurs igf sont, comme le recepteur vip, surexprimes lorsque les cellules igr39 sont cultivees en absence de serum de veau ftal. Les proteines de liaison des igfs (les igfbps) secretees par les cellules sont elles aussi quantitativement alterees en fonction des conditions de culture. D'autre part, nous montrons que la deglycosylation partielle du recepteur vip par la pngase f en conditions natives conduit a la suppression d'une chaine oligosaccharidique, ce qui ne modifie ni la dynamique d'internalisation et d'expression du recepteur, ni les parametres de liaison du vip, et ne constitue pas un signal suffisant pour induire la degradation du recepteur. En revanche, la desialylation du recepteur vip par la neuraminidase conduit a la diminution de son affinite pour le ligand et de sa capacite a activer l'adenylate cyclase en reponse au vip. La mesure du temps de reapparition de recepteurs vip entierement glycosyles apres leur deglycosylation partielle nous a permis d'obtenir une approximation du temps de biosynthese de ce recepteur sur les cellules igr39: la moitie des recepteurs sont completement glycosyles en 9 a 12 heures
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Schlumberger, Sophie. "Caractérisation des récepteurs de l'hormone de mélano-concentration (MCH)." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2002/SCHLUMBERGER_Sophie_2002.pdf.
Full textAbstract:
L'hormone de mélano-concentration (MCH) a été isolée initialement chez les poissons téléostéens sous la forme d'un peptide de 17 acides aminés. Chez les mammifères c'est un puissant neuropeptide orexigénique produit par des neurones hypothalamiques régulant la prise alimentaire. En 1999 et 2001, deux récepteurs de la MCH furent découverts, MCH-R1 et -R2, ils sont couplés aux protéines G et exprimés dans le cerveau. Le but de cette thèse était d'identifier les sites de liaison ou les récepteurs pour la MCH dans différentes lignées cellulaires et tissus. Pour cela, des radioligands stables et efficaces (125I-[Phe13, Tyr19]-MCH, 125I-[DPhe13, Tyr19]-MCH et [125I]-MCH) ont été développés et utilisés. De nombreuses lignées et tissus ont été testés dont 5 lignées de neuroblastome humain et 2 lignées murines, des melanocytes primaires humains, des neurones embryonnaires hypothalamiques de rat, des coupes de cerveau de rat et des membranes de cerveau de porc. 125I-[Phe13, Tyr19]-MCH et 125I-[DPhe13, Tyr19]-MCH ont mis en évidence des sites de liaison dans le mélanome murin mais se sont révélés inadéquats pour trouver le MCH-R1 ou -R2. Nous avons alors effectué avec [125I]-MCH une étude de structure-activité du MCH-R1 avec 12 analogues de la MCH, l'étude fonctionnelle utilisant le FLIPR. Pour 9 analogues il y a eu une bonne corrélation entre les IC50s et les EC50s. Nous avons aussi testé par RT-PCR des lignées pour l'expression des MCH-R et nous en avons trouvé une exprimant le MCH-R1 et produisant de surcroit la MCH:<br>Melanin-concentrating hormone (MCH), initially isolated from teleost fish as a 17-amino acid peptide, is a potent orexigenic neuropeptide in mammals where it is produced by hypothalamic neurons and participates in the regulation of food intake. In 1999 and 2001, two receptor subtypes for MCH were discovered, MCH-R1 and -R2. They are coupled to G-proteins and are mainly expressed in the brain. The purpose of this thesis was to identify MCH binding sites or receptors in various cell lines and tissues. To this end, stable and potent MCH radioligands were developed and applied: 125I-[Phe13, Tyr19]-MCH, 125I-[DPhe13, Tyr19]-MCH, and [125I]-MCH. Many cell lines and tissues were screened, amongst which 5 human neuroblastoma cell lines, 2 murine neuroblastoma cell lines, human primary melanocytes, mouse brain tumour, rat embryonic hypothalamic cells, rat brain cryostat sections and porcine brain membranes. Even though 125I-[Phe13, Tyr19]-MCH and 125I-[DPhe13, Tyr19]-MCH revealed specific binding sites in mouse melanoma cells, they were not suitable to find MCH-R1 or -R2. We therefore used [125I]-MCH to perform a MCH-R1 structure-activity study with 12 MCH analogues, which was extended to a functional study using the FLIPR assay. For 9 analogues, there was a good correlation between IC50s and EC50s. We also screened different cell lines for MCH-R expression by RT-PCR and identified a promising MCH-R1-expressing cell line, which also produces MCH: Kelly human neuroblastoma cells. MCH binding sites could be visualised on 2-D gels following crosslinking with MCH radioligand. In conclusion,these studies demonstrated that MCH receptor subtypes expressed on different cell lines display different ligand recognition profiles and hence require different types of radioligand for binding analysis. The human Kelly cell line appears to be an interesting model for analysis of novel MCH ligands as it endogenously expresses MCH-R
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Fabre, Catherine. "Etude de la glycosylation du récepteur du peptide vasoactif intestinal (VIP)." Aix-Marseille 1, 1994. http://www.theses.fr/1994AIX11004.
Full textAbstract:
La caracterisation moleculaire du recepteur vip dans de nombreux systemes revele une grande variabilite dans les masses moleculaires apparentes. Cette hererogeneite moleculaire peut resulter soit de differences dans la longueur de la chaine peptidique, soit de differences dans la glycosylation. Pour discriminer entre ces deux hypotheses, nous avons entrepris l'etude de la structure de la partie oligosaccharidique du recepteur vip provenant de diverses especes (homme, rat et porc) et tissus (melanome, foie, jejunum et pancreas). Les masses moleculaires apparentes des complexes vip-recepteur controles s'echelonnent de 51,8 kda (foie de rat) a 71,2 kda (pancreas humain), la variation etant de 19,4 kda. Apres traitement par la pngase f, endoglycosidase qui clive la totalite des chaines oligosaccharidiques, la difference n'est plus que de 3,5 kda; les masses moleculaires se situent toutes dans la zone des 40 a 44 kda. Ceci indique que les recepteurs vip provenant de sources diverses ont des corps peptidiques de taille similaire et portent des quantites variables de sucres variant de 11,4 a 28,9 kda. En plus de l'heterogeneite moleculaire, il existe une heterogeneite dans la nature des residus glucidiques portes par les chaines glycanniques de ces differents recepteurs. Ces derniers ont une sensibilite variable a la neuraminidase et l'endo-b-galactosidase; aucun des recepteurs n'est sensible a l'a-mannosidase et l'endoglycosidase h. En outre, le recepteur vip d'origine humaine porte au moins trois chaines oligosaccharidiques par molecule de recepteur, exclusivement n-liees, tri-ou tetraantennees, majoritairement sialylees et parfois fucosylees
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Ouhtit, Allal. "Expression génétique des récepteurs de la prolactine chez le rat et l'homme : localisation, quantification et régulation." Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO1T028.
Full text
5
Sicard, Flavie. "Contribution à l'étude du contrôle de la stéroi͏̈dogénèse surrénalienne par la neurotensine chez la grenouille et chez l'homme." Rouen, 2004. http://www.theses.fr/2004ROUES020.
Full textAbstract:
La neurotensine (NT) est un peptide de 13 acides aminés présent tant au niveau central que périphérique. La NT agit à la fois comme un neurotransmetteur, une neurohormone ou un facteur trophique. A ce jour, trois récepteurs de la NT ont été identifiés chez les mammifères et nommés NTR1, NTR2 et NTR3. Chez les vertébrés, la stéroi͏̈dogenèse surrénalienne est soumise à un contrôle multifactoriel qui met en jeu des facteurs humoraux, nerveux et paracrines. La présence de NT a été rapportée dans les cellules chromaffines et des fibres nerveuses de la glande surrénale chez diverses espèces de vertébrés, suggérant que la NT pourrait être un facteur neuroendocrinien de régulation de la stéroi͏̈dogenèse surrénalienne. Les objectifs de notre travail étaient donc i) de rechercher la présence de la NT dans la surrénale chez la grenouille verte Rana esculenta et l'homme, ii) de déterminer les effets potentiels de la NT sur la stéroi͏̈dogenèse surrénalienne et iii) de caractériser le récepteur impliqué dans les effets corticotropes du peptide. Nos résultats démontrent que la NT, localisée dans des fibres nerveuses parcourant la glande surrénale de la grenouille, stimule la sécrétion de corticostérone et d'aldostérone par l'intermédiaire de deux récepteurs qui s'apparentent aux NTR1 et NTR2 décrits chez les mammifères. Nous avons également démontré que la [DTyr11]NT stimule l'activité sécrétrice des cellules corticosurrénaliennes via l'activation d'un récepteur différent de ceux de la NT. Enfin, certains fragments issus de la NT comme la NT1-11 augmentent la production de corticostérone et d'aldostérone par le biais d'un quatrième type de récepteur. Chez l'homme, la NT1-11 inhibe la sécrétion basale de cortisol par des cellules corticosurrénaliennes via l'activation d'un récepteur capable de lier également la NT. Ces données suggèrent pour la première fois l'existence de deux sous-types de récepteurs de la NT, différents des NTR1 et NTR2 de mammifères, exprimés au niveau surrénalien<br>Neurotensin (NT) is a tridecapeptide which acts as a neurotransmitter and/or a neuromodulator in the central nervous system and displays a wide spectrum of biological effects. NT is also abundant in the periphery where it is thought to function as a neurohormone. In mammals, the effects of NT are mediated by three types of receptors i. E. NTR1, NTR2 and NTR3. In vertebrates, the secretory activity of adrenocortical cells is under multifactorial control. Beside the humoral regulation there is clear evidence that various factors released by nerve endings, chromaffin cells or endothelial cells can also participate in the regulation of the activity of adrenocortical cells. The presence of NT has been reported in chromaffin cells and nerve fibers located in the adrenal gland of various vertebrate species, suggesting that NT could act as a neuroendocrine factor involved in the regulation of steroidogenesis. The aim of the present study was therefore three-fold i) to examine the presence of NT in the frog (Rana esculenta) and human adrenal gland, ii) to determine the potential effects of NT on adrenal steroidogenesis in both species, and iii) to characterize the receptor(s) involved in the corticotropic effect of the peptide. Our results demonstrate that NT, located in nerve fibers innervating the adrenal gland of amphibians, may stimulate corticosteroid secretion through two receptors which exhibit similarities with mammalian NTR1 and NTR2. We have also shown that [DTyr11]NT increases corticosteroid secretion through interaction with a third type of receptor which is not activated by NT. Finally, the N-terminal NT fragments are able to stimulate corticosterone and aldosterone secretion though activation of a fourth type of receptor. In human, NT1-11 inhibits cortisol secretion via a receptor which also binds NT. These data suggest for the first time the occurrence of two additionnal NT receptor subtypes, besides mammalian NTR1 and NTR2, in the adrenal cortex
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Staniek, Véronique. "Peau et neurotransmetteurs." Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T120.
Full text
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Devin, Chantal. "Synthèse et étude pharmacologique d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombésine." Montpellier 2, 1997. http://www.theses.fr/1997MON20031.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la synthese et a l'etude pharmacologique d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombesine. Une etude sur les relations structure-activite de la bombesine (bn) a ete developpee. Dans un premier temps, nous avons synthetise des analogues modifies au niveau du nonapeptide c-terminal par substitution d'aminoacides et introduction de liaisons pseudopeptidiques. L'introduction de liaisons hydroxyamides au niveau de la partie c-terminale a conduit a de puissants antagonistes sur la secretion d'amylase pancreatique induite par la bombesine et sur la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris. Dans un deuxieme temps, nous avons synthetise des analogues cycliques et dimerises de la bombesine. La derniere partie de ce travail a ete la synthese d'analogues de la bombesine etendue du cote c-terminal par un residu glycine. Certains de ces analogues sont de puissants agonistes sur la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris. Ces composes devraient nous permettre de savoir s'il existe des recepteurs specifiques de ces formes glycine etendue et si ces recepteurs sont impliques dans la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris
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Rodet, Franck. "Caractérisation moléculaire de récepteurs orthologues des récepteurs de type GnRH et mise en évidence de peptides apparentés à la GnRH chez l'huître creuse Crassotrea gigas." Caen, 2005. http://www.theses.fr/2005CAEN2046.
Full textAbstract:
Afin de permettre une meilleure compréhension du contrôle (neuro)endocrine de la reproduction des mollusques bivalves, des récepteurs couplés aux protéines G et des (neuro)peptides ont été recherchés chez Crassostrea gigas. Plusieurs variants transcriptionnels issus d'un gène unique codant les récepteurs Cg-GnRH-R, Cg-GnRH-RII et Cg-GnRH-RIII orthologues des récepteurs de type GnRH ont été caractérisés. La structure de ces récepteurs indique que Cg-GnRH-R d'une part et Cg-GnRH-RII/Cg-GnRH-RIII d'autre part constituent deux sous-types de récepteurs en terme de liaison du ligand. L'étude de l'expression de ces transcrits montre une régulation tissulaire spécifique de l'épissage alternatif de l'ARN pré-messager. Les transcrits codant Cg-GnRH-R s'expriment spécifiquement dans la gonade et ceux codant Cg-GnRH-RII et Cg-GnRH-RIII sont observés dans les tissus reproducteurs et non reproducteurs. Ainsi, le ligand lié par Cg-GnRH-R serait spécifiquement impliqué dans la régulation de la gamétogenèse et celui lié par Cg-GnRH-RII ou Cg-GnRH-RIII contrôlerait des fonctions reproductrices et non reproductrices. Dans la gonade, l'expression des différents ARNm est plus forte chez le mâle que la femelle et ce, à tous les stades de la gamétogenèse. Les mécanismes de contrôle de la reproduction entre mâles et femelles feraient donc intervenir des modalités distinctes notamment par l'expression différentielle de cette famille de récepteurs. Bien que la parenté évolutive de ces récepteurs avec les récepteurs de type GnRH ne signifie pas que leurs ligands soient de la GnRH, il est intéressant de constater que par immunohistochimie un peptide apparenté à la GnRH a été détecté chez C. Gigas.
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Nouet, Sandrine. "Contribution d'antagonistes non-peptidiques à l'étude cartographique du récepteur AT1 de l'angiotensine II." Montpellier 2, 1995. http://www.theses.fr/1995MON20038.
Full textAbstract:
Le present travail est consacre au developpement, en collaboration avec les laboratoires fournier, de sondes non-peptidiques originales tritiees et/ou photoactivables dans le cadre de l'etude cartographique du recepteur at#1 de l'angiotensine 2, plus particulierement de l'analyse topographique de son interaction avec les ligands peptidiques et non-peptidiques. La strategie suivie pour leur conception est: 1) synthese et etude des proprietes de liaison de 2 non-peptides trities: (#3h)lf7-0156 et (#3h)lf8-0129 qui ont de plus permis d'evaluer l'incidence de mutations du recepteur sur la reconnaissance des non-peptides, 2) synthese des 2 derives photoactivables non-radioactifs, susceptibles de marquer des zones distinctes du recepteur, demonstration de la superiorite de l'un des 2, lf13-0023, a marquer irreversiblement les sites recepteurs, 3) synthese de la sonde photoactivable tritiee (#3h)lf13-0023, demonstration de son aptitude a photomarquer le recepteur at#1 recombinant exprime dans les cellules cho, avec un rendement eleve (10%). Sont proposees des etapes de purification partielle des complexes covalents non-peptide/recepteur qui permettront leur fragmentation et la comparaison des profils de fragmentation avec ceux obtenus avec des sondes peptidiques ; la perspective est d'obtenir des informations directes en faveur ou a l'encontre de points d'interaction communs du recepteur avec les 2 types de ligands. Il est prevu d'integrer les donnees biochimiques et de mutagenese dirigee dans l'elaboration de modeles d'interaction des ligands peptidiques et non-peptidiques avec le recepteur at#1
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Lépée-Lorgeoux, Isabelle. "Ontogénèse et régulation des récepteurs NT1 et NT2 de la neurotensine dans le cerveau de rat." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P621.
Full text
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Goursaud, Stéphanie. "Les récepteurs du PHI/PHM insensibles au GTP : régulation de l'expression au cours du développement et implication dans le contrôle de la prolifération cellulaire." Poitiers, 2004. http://www.theses.fr/2004POIT2284.
Full textAbstract:
Le VIP, le PHI/PHM ou le PACAP sont des neuropeptides impliqués dans le développement du système nerveux. Leurs effets sont transmis par les récepteurs VPAC1/2, polyvalents pour le VIP et le PACAP et PAC1 spécifique du PACAP. Un récepteur spécifique pour le PHI/PHM n'a pas encore été identifié. Le PHI peut interagir avec une haute affinité sur des sites insensibles au GTP, essentiels au neurodéveloppement des Rongeurs. Nous avons montré que: (i) Le PHI se lie sur des sites de haute affinité insensibles au GTP, dans différents organes de Rat nouveau-né. La sensibilité au GTP varie de 31 à 100% selon les tissus considérés chez l'adulte. Un composant de 24 kDa, apparenté à la calmoduline, pourrait réguler cette sensibilité au GTP au cours du développement. (ii) Le PHM et le VIP activent la croissance des lymphoblastes humains H9. Des sites de liaison de haute affinité appartenant probablement au récepteur VPAC1, insensibles au GTP, transmettraient les effets mitogènes du PHM<br>The neuropeptides VIP, PHI/PHM or PACAP modulate cells proliferation and differentiation, necessary for a normal neurodevelopment. They interact to VPAC1/2, receptors polyvalent for VIP and PACAP and PAC1, the PACAP-preferring receptor. A PHI/PHM specific receptor is not yet characterized. PHI can bind to high affinity GTP-insensitive sites, implicated in the Rodent neurodevelopment. We demonstrated that: (i) PHI could interact with high affinity GTP-insensitive sites only, in different newborn Rat tissues. GTP-sensitivity varied from 31 to 100% in the adult Rat tissues tested. A 24 kDa component, maybe a calmodulin-like protein, could regulate PHI binding sites GTP-sensitivity depending on developmental stages. (ii) PHM and VIP could stimulate the human H9 lymphoblasts proliferation. The VPAC1 receptor could probably transmit the PHM effects through high affinity GTP-insensitive binding sites
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Debaigt, Colin. "Analyse de la pharmacologie et du couplage des récepteurs des peptides de la famille du VIP." Poitiers, 2006. http://www.theses.fr/2006POIT2358.
Full text
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Giovannoni, Jérôme. "Synthèse d'hexapeptides bicycliques symétriques pontés par réaction de métathèse : application à la recherche d'analogues de cytokines d'intérêt thérapeutique : EPO, TPO, G-CSF." Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20014.
Full text
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Fritsch, Samuel. "Rôles des récepteurs PTH des peptides dérivés de l'hormone parathyroi͏̈dienne dans l'homéostasie des systèmes cardiovasculaire et rénal." Strasbourg 1, 2004. http://www.theses.fr/2004STR13082.
Full text
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Lefebvre, Valérie. "Conception, synthèse et évaluation de thiénoimidazolones comme ligands du récepteur GPR14 de l’Urotensine II humaine." Caen, 2009. http://www.theses.fr/2009CAEN4058.
Full textAbstract:
Le laboratoire développe un programme de recherche centré sur la conception et la synthèse de nouveaux antagonistes non peptidiques du récepteur de l’Urotensine II humaine. L’Urotensine II humaine est un peptide fortement vasoconstricteur et un ligand endogène du récepteur GPR14. Peu d’antagonistes sont décrits à ce jour dans la littérature, aussi de nouveaux antagonistes plus actifs pourraient avoir des applications dans le traitement de certaines pathologies vasculaires, notamment dans l’hypertension artérielle. Le laboratoire de modélisation moléculaire a élaboré un pharmacophore des antagonistes non peptidiques du récepteur GPR14 et un pharmacophore issu de la structure de l’UIIh résolue par RMN. Un criblage virtuel, réalisé sur la chimiothèque du CERMN et basé sur ces pharmacophores, a permis la mise en évidence de la famille des thiénoimidazolones comme affine pour ce récepteur avec un hit actif à 3,3 μM, le mr26207. Un travail de pharmacomodulations a été engagé à partir de ce hit dans cette famille afin d’améliorer son affinité vis-à-vis du récepteur GPR14. La synthèse chimique des nouveaux composés et les premiers résultats biologiques sont présentés. Parallèlement, nous avons développé une voie originale d’accès à des 3-aminothiéno[3,2-c]pyrazoles, isostères des thiéno[2,3-d]imidazoles, en utilisant une réaction d’amination catalysée par le palladium et avons étendu cette méthode à l’obtention de 3-aminoindazoles. Cette nouvelle plateforme hétérocyclique thiophénique pourrait être utilisée pour développer de nouveaux ligands du récepteur GPR14 mais aussi plus largement dans d’autres programmes de chimie médicinale<br>The laboratory is developing a research program based on the design and the synthesis of new non peptidic antagonists for the human urotensin II receptor. Human urotensin II is a vasoconstrictor peptide and an endogenous ligand for the GPR14 receptor. Only a few antagonists have been described in the literature, so new and more active antagonists could have applications in the treatment of vascular pathologies, notably in the arterial hypertension. The molecular modeling laboratory has defined a pharmacophore of non peptidic antagonists for the GPR14 receptor and a pharmacophore based on the UIIh structure resolved by NMR. A virtual screening of CERMN’s chemolibrary based on these pharmacophores has allowed us to underline the thienoimidazolone family as affine to this receptor with an active hit, the mr 26207 (IC50=3. 3μM). Based on this hit, a pharmacomodulations work was engaged in this family to improve its affinity towards GPR14 receptor. We present here the synthesis of new compounds and the first biological results in this series. We also have developed an original access to 3-aminothieno[3,2-c]pyrazoles, which could be considered as isoteres of the thienoimidazole ring, using a palladium-catalyzed amination reaction. Extension of this reaction to the synthesis of 3-aminoindazoles has been realized. This new heterocyclic scaffold could be used for the synthesis of new GPR14-receptor ligands and in other medicinal chemistry programs as well
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Launay-Longo, Catherine. "Rôle des récepteurs aux facteurs de croissance fibroblastiques (FGFs) au cours du développement des amphibiens : leur implication dans l'induction neurale." Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T007.
Full text
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Bedos, Philippe. "Synthèse et étude pharmacologique d'antagonistes pseudopeptidiques du récepteur B1 de la bradykinine." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20010.
Full textAbstract:
La bradykinine (bk) est une hormone peptidique endogene de 9 aminoacides intervenant au niveau physiologique dans de nombreux phenomenes tels que la bronchoconstriction, la vasodilatation ou le declenchement du signal douloureux. A ce jour 2 recepteurs de la bk ont ete clones : les recepteurs b 1 et b 2. Grace au developpement d'antagonistes selectifs puissants, l'implication des kinines a ete mise en evidence au niveau pathologique dans les phenomenes de douleur et d'inflammation. Le recepteur b 1 intervient notamment lors des inflammations de type rhinites allergiques ou infectieuses ou lors de l'hyperalgesie chronique. Cette these est consacree a la synthese chimique d'analogues pseudopeptidiques de la bk, selectifs des recepteurs b 1. Une demarche peptidomimetique a ete mise en uvre afin d'obtenir des antagonistes b 1 de structure de moins en moins peptidique. Par introduction de mimes non peptidiques dans la sequence d'antagonistes peptidiques b 2, de nouvelles molecules ont donc ete elaborees. Dans un premier temps, un mime de dipeptide de type benzothiazepinone (d-bt) introduit a l'extremite c-terminale, a permis d'obtenir 2 antagonistes puissants et selectifs du recepteur b 1 (jmv 1639 et jmv 1645). Dans un deuxieme temps, un mime contraint de tetrapeptide de type spirocyclique a ete introduit a la place du tetrapeptide central des molecules precedentes. La molecule obtenue (jmv 1640) a une bonne affinite pour le recepteur b 1 (ki = 24 nm), elle est selective et elle ne comporte plus que 3 aminoacides. Dans une derniere etape, nous avons fait une etude des relations de structure-activite, de rmn et de modelisation moleculaire, sur le compose jmv 1640 afin de determiner les positions essentielles pour l'affinite et pour essayer d'augmenter son activite.
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Ouali, Rachida. "Caractérisation, couplage et régulation des sous-types AT1 et AT2 du récepteur à l'A-II dans les cellules fasciculo-réticulées de la surrénale bovine, en culture primaire." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T053.
Full text
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Willand, Nicolas. "Conception et synthèse de chimiothèques généralistes et focalisées : applications à plusieurs modèles biologiques et structuraux." Lille 1, 2003. https://ori-nuxeo.univ-lille1.fr/nuxeo/site/esupversions/93f99bde-0eae-4409-aa6a-870d1848acc5.
Full textAbstract:
Un premier travail s'est articulé autour de la synthèse et de la conception d'inhibiteurs d'une enzyme : la Dipeptidyl Peptidase IV, reconnue comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2. Nous avons utilisé les techniques de la synthèse en phase homogène et sur support solide afin de proposer deux nouvelles voies d'accès au NVP-DPP-728, inhibiteur de référence de l'enzyme. Nous avons appliqué les principes de la chimie combinatoire et de la synthèse parallèle pour préparer une chimiothèque focalisée de 384 composés, construits autour du motif tétrahydroisoquinoléine. Cette étude nous a permis d'identifier des inhibiteurs actifs sur l'enzyme et d'émettre des hypothèses sur les interactions enzyme-substrats de certains composés, à partir de la structure radiocristallographique de la DPP-IV. Un second travail nous a amenés à concevoir une stratégie de modulation de la structure d'un antagoniste du récepteur GnRH, à sept domaines transmembranaires, couplé à une protéine G. De cette étude, une chimiothèque focalisée de 480 acylisothiourées a été synthétisée et a permis le criblage du récepteur, dans un test fonctionnel et dans un test d'inhibition de la liaison du ligand à son récepteur. Enfin, dans un troisième volet, nous présentons une toute autre approche, consistant à concevoir et à synthétiser des chimiothèques généralistes, construites autour de la structure originale spiro[1,5-benzoxazépine-2,4'-pipéridine], dite " privilégiée ". Ce travail nous a conduits à mettre au point différents protocoles en phase homogène, permettant la pharmacomodulation de ce motif. L'étude de la structure par RMN et radiocristallographie d'un composé a été réalisée, et la synthèse d'une chimiothèque de 480 composés nous a permis de valider ce concept par la découverte d'un composé actif sur un récepteur 7TM, présentant toutes les caractéristiques d'un candidat médicament.
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Mousseaux, Delphine. "Etude pharmacologique de ligands de synthèse du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance (GHSR-1a) et voies de signalisation." Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON13518.
Full textAbstract:
La ghréline est une hormone peptidique essentiellement d'origine gastrique. Elle a d'abord été identifiée comme un sécrétagogue de l'hormone de croissance (GHS) endogène qui lie le récepteur des GHSs de type la (GHSR-1a). Outre son activité sur la sécrétion de l'hormone de croissance, cette hormone stimule la prise alimentaire et la prise de poids. Cette thèse est consacrée d'une part, au criblage in vitro de nouveaux ligands du GHSR-1a et d'autre part, à l'étude des voies de signalisation du récepteur activé. Ce travail a abouti à la découverte d'une série originale d'agonistes et d'antagonistes de haute affinité également actifs in vivo chez le rat et qui fait actuellement l'objet d'un dépôt de brevet. De plus, l'étude de la voie de signalisation de ce récepteur suggère que son activation entraînerait des évènements transcriptionnels, impliquant notamment l'activation de la phospholipase C, de la protéine kinase C epsilon et des ERK1/2<br>Ghrelin is a predominantly gastric peptide hormone. It was first identified as a endogenous growth hormone secretagogue which binds to the GHS receptor type 1 a (GHSR-la). Apart from stimulating the secretion of growth hormone, ghrelin also stimulates appetite and causes weight gain. The work in this thesis firstly involved the in vitro study of new ligands for the GHSR-1a and secondly the study of the downstream signalling pathway through which the active GHSR-1a elicits its biological responses. This work has resulted in the discovery of a new series of ligands, which not only display high affinity for the GHSR-1a, but are equally active when tested in vivo in experiments using the rat. A patent application based on this series of ligands is currently under development. The work investigating the downstream signaling pathway of the active GHSR-la, suggests that Phospolipase C, Protein Kinase C (Epsilon) and ERK1/2 are involved. In addition, it appears that GHSR-1a signalling could play a role in the regulation of nuclear transcription factors
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Derrien, Alexandrine. "Étude de la régulation des sous-unités α des protéines Gq et G11 par les hormones ACTH et AngII et de leur couplage aux récepteurs à l'angiotensine II, dans les cellules fasciculoréticulées de la surrénale bovine". Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T019.
Full text
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Beaujean, Delphine. "Contribution à l'étude des neurostéroïdes : mise en évidence de la biosynthèse des neurostéroïdes-sulfates et régulation de leur production par le neuropeptide Y." Rouen, 2001. http://www.theses.fr/2001ROUES015.
Full textAbstract:
La synthèse des stéroïdes-sulfates est catalysée par une hydroxystéroïde sulfotransférase (HST) qui transfère le radical sulfate du 3'-phosphoadénosine 5'-phosphosulfate (PAPS) sur les stéroïdes non conjugués. Nous avons tout d'abord établi par immunohistochimie la distribution de l'HST dans le système nerveux central (SNC) de la grenouille. Grâce à la technique de pulse-chase, nous avons démontré que le cerveau de grenouille est capable, en présence de paps marqué au 35s, de convertir la prégnènolone ( 5p) et la déhydroépiandrostérone (DHEA) respectivement en sulfates de 5P(delta5PS) et de DHEA (DHEAS). Des dosages radioimmunologiques réalisés sur des extraits tissulaires ont mis en évidence des taux élevés de DHEAS dans le SNC, suggérant la synthèse des neurostéroïdes-sulfates in vivo chez les amphibiens. L'aire préoptique antérieure et le noyau magnocellulaire dorsal, contenant des neurones à HST, sont riches en NPY, lequel est impliqué, comme la delta5PS et la DHEAS, dans le contrôle de l'anxiété et de la prise alimentaire. Une étude par double marquage en microscopie confocale à balayage laser a révélé que des fibres NPY ergiques passent au voisinage des corps cellulaires HST-positifs. Nous avons montré, par la technique de pulse-chase, que le NPY réduit de façon dose-dépendante la biosynthèse de delta5PS et de DHEAS dans l'hypothalamus. Par la suite, nous avons localisé par hybridation in situ les ARNm codant les récepteurs Y1 et Y5 dans l'aire préoptique antérieure et le noyau magnocellulaire dorsal. Par ailleurs, l'effet du NPY sur la formation de delta5PS et de DHEAS est mimé par des agonistes des récepteurs Y1 et bloqué par un antagoniste des récepteurs Y1. L'ensemble de ces travaux constitue la première cartographie de l'HST dans le SNC des vertébrés et révèle l'existence d'une synthèse de neurostéroïdes-sulfates chez les amphibiens. Nos résultats démontrent également que le NPY inhibe l'activité de l'HST dans le SNC des vertébrés en agissant sur ses récepteurs Y1.
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Chatenet, David. "Contribution à l’étude des relations structure-activité de l’urotensine II humaine (UIIh) et de l’urotensin II-related peptide (URP) : études pharmacologiques ex vivo et in vitro." Rouen, 2005. http://www.theses.fr/2005ROUES007.
Full textAbstract:
L’urotensine II (UII) et l’UII-related peptide (URP) sont des peptides cycliques vasoconstricteurs, ligands endogènes du GPR14. Dans ce travail, nous avons montré que l’immunoréactivité de type UII localisée dans les motoneurones spinaux humains correspond à un peptide mature de 11 aa, H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH. Le blocage de l’extrémité N-terminale et l’amidation C-terminale n’altèrent pas l’activité contractile de l’UIIh sur des anneaux d’aorte de rat. Les Alascan et D-scan de l’UIIh-NH2 ainsi que la synthèse de peptides tronqués révèlent que l’octapeptide C-terminal UIIh(4-11) est le fragment minimal isoactif. La présence d’une chaîne latérale fonctionnalisée sur le résidu N-terminal de l’UIIh(4-11) n’est pas requise pour l’activité du peptide. En revanche, l’intégrité et l’orientation du pont disulfure sont des paramètres essentiels pour l’activité biologique de l’UIIh. La iodation de la Tyr6 de l’UIIh(4-11) potentialise l’effet vasoconstricteur du peptide. Des modifications en position 3 et 5, [Cha3]UIIh(4-11) et [4-amino-Phe5]UIIh(4-11), conduisent à des molécules aux propriétés antagonistes. Les résidus intracycliques de l’URP, qui présentent une conformation unique caractérisée par un coude -inversé, sont directement impliqués dans la liaison et l’activation du récepteur. Enfin, les analogues [D-Trp4]URP, [D-Tyr6]URP et [Orn5]URP se comportent comme des antagonistes du GPR14. L’ensemble de ces travaux démontre que 1) l’UIIh(4-11) est la séquence minimale active de l’UIIh sur le GPR14, 2) la iodation du résidu Tyr6 de l’UIIh(4-11) conduit à un agoniste 5 fois plus puissant que le peptide natif, 3) le remplacement des résidus Phe3 et Lys5 respectivement par un résidu cyclohexyl-Ala ou 4-amino-Phe, de même que l’inversion de configuration du C du Trp4 ou de la Tyr6 de l’URP constituent des voies d’accès à des antagonistes du GPR14 qui pourraient contribuer à la conception de nouvelles molécules anti-hypertensives à visée thérapeutique<br>Urotensin II (UII) and UII-related peptide are the endogenous ligands of a G-protein coupled receptor named GPR14. In this work, we have shown, in human, that UII-immunoreactivity is located in human spinal motoneurons and that the UII precursor is processed to generate a mature peptide of 11 residues, H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH. N-blocked and C-terminal amidated analogues exhibited the same vasocontractile activity as hUII. Alascan or D-scan of hUII-NH2 and the synthesis of truncated fragments indicated that the C-terminal octapeptide retains full biological activity. A functionalized side-chain is not required on the first residue of hUII(4-11) to maintain full activity. Conversely, the disulphide bridge and its orientation play a crucial role in the biological activity of hUII. Monoiodination of the Tyr6 residue of hUII(4-11) enhances the contractile potency of the peptide. Modification at position 3 and 5 generated compounds, [Cha3]hUII(4-11) and [4-amino-Phe5]hUII(4-11), able to inhibit the hUII-evoked contraction on rat aortic rings. Intracyclic residues of URP, which exhibit a single conformation characterized by an inverse -turn, play a crucial role in the biological activity of the peptide. Finally, [D-Trp4]URP, [Orn5]URP and [D-Tyr6]URP behave as antagonists of GPR14. In conclusion, structure-activity relationship studies have shown that 1) the C-terminal octapeptide hUII(4-11) is the minimal core sequence, 2) monoiodination of the Tyr6 residue of hUII(4-11) yielded to an agonist that was 5 times more potent than the native peptide, and 3) substitution of the Phe3 or the Lys5 residues with 4-amino-Phe or cyclohexyl-Ala, respectively, as well as substitution of the Trp4 and the Tyr6 residues of URP by their D-isomer open new ways for the synthesis of GPR14 antagonists which may contribute to the design of novel ligands of GPR14 with therapeutic value as anti-hypertensive drugs
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Valentijn, Jack. "Etude par la technique de patch-clamp du mode d'action des neurohormones inhibitrices sur l'activité électrique des cellules mélanotropes. Couplage des récepteurs D2 dopaminergique et NPYergique aux conductances potassiques, calciques et sodiques." Rouen, 1993. http://www.theses.fr/1993ROUES019.
Full textAbstract:
La cellule mélanotrope du lobe intermédiaire de l'hypophyse synthétise une protéine précurseur multifonctionnelle, la proopiomélanocortine (POMC), et sécrète plusieurs peptides biologiquement actifs dérivés de la POMC, tels que l'hormone α-mélanotrope (α-MSH) et la β-endorphine. La sécrétion d'α-MSH est contrôlée par l'hypothalamus qui projette sur le lobe intermédiaire un réseau de fibres nerveuses contenant une panoplie de neurotransmetteurs et neuropeptides. Ces neurohormones modifient, par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques, des paramètres métaboliques, ioniques et électriques qui affectent l'activité sécrétoire de la cellule mélanotrope. Le présent mémoire porte sur l'étude, par la technique de patch-clamp, du mécanisme d'action des neurohormones inhibitrices sur l'activité électrique de la cellule mélanotrope. Les résultats montrent que le récepteur dopaminergique de type D2 réduit l'influx calcique nécessaire à la sécrétion suivant trois mécanismes distincts: i) une hyperpolarisation par l'intermédiaire de canaux potassiques insensibles au potentiel, ii) une modification du potentiel d'action par l'augmentation du courant potassique de la rectification retardée et par l'inhibition du courant sodique dépendant du potentiel, et iii) une inhibition directe des canaux calciques de types N et L. Chaque voie de transduction implique une protéine G, tandis que l'adénylyl cyclase et la phospholipase C ne semblent pas être mises en jeu. Le récepteur NPYergique est couplé aux mêmes conductances potassiques, calciques et sodiques, et le récepteur α2-adrénergique hyperpolarise la membrane via un mécanisme similaire. L'ensemble de ces résultats fait l'objet d'une discussion approfondie sur la signification fonctionnelle de la diversité des effecteurs couplés aux récepteurs D2 dopaminergique et NPYergique, et de la redondance des signaux inhibiteurs impliqués dans le contrôle hypothalamique de la cellule mélanotrope
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Ronveaux, Charlotte. "Mécanisme des hormones anorexigènes régulant la prise alimentaire au niveau du nerf vague." Thesis, Paris, AgroParisTech, 2015. http://www.theses.fr/2015AGPT0002/document.
Full textAbstract:
Le tractus gastro-intestinal, interface initiale pour la détection, la digestion et l'absorption des nutriments, joue un rôle critique dans la régulation de l'homéostasie énergétique. Les signaux qui proviennent du tractus gastro-intestinal sont nécessaires au contrôle de la fonction intestinale et de la régulation de la prise alimentaire. Les neurones afférents vagaux (NAV) sont une voie importante via laquelle les informations sur les nutriments ingérés atteignent le système nerveux central pour influencer ces deux fonctions. Les NAVs expriment les récepteurs pour la plupart des peptides régulateurs libérés par l'intestin impliqués dans la régulation de la prise alimentaire et du poids corporel. Cette thèse porte sur le rôle de deux peptides de l'intestin, la leptine et le glucagon-like peptide-1 (GLP-1), qui agissent au niveau des NAVs pour inhiber la prise alimentaire. Tout d'abord, nous expliquons le mécanisme d'action du GLP-1 sur les NAVs. La satiété induite par le GLP-1 nécessite un état post-prandial ; les données confirment que le statut nutritionnel régule la localisation du GLP-1R du cytoplasme vers la membrane des cellules neuronales. De plus, la ghréline et son récepteur GHSR1, exprimés par les NAVs, sont impliqués dans la régulation de la translocation du GLP-1R. Deuxièmement, ’utilisation de souris knockout pour le recepteur a la leptine sur les NAVs nous a permis de montrer l’importance de ce recepteur dans la physiopathologie de l’obésité et de l’hyperhagie. En effet, ces souris KO présentent un phénotype obésogène. L'obésité et ses conséquences sur la santé sont des problèmes majeurs de santé dans le monde entier. Les traitements efficaces de prévention ou de l'obésité sont limités. Nos résultats ont apporté des connaissances sur le mécanisme du GLP-1 et sur la signalisation de la leptine au niveau es NAVs. Comprendre la physiologie de la régulation de la prise alimentation est impératif dans le développement des traitements non-invasifs contre l’obésité<br>As the initial interface for nutrient sensing, digestion and absorption, the gastrointestinal (GI) tract plays a critical role in the regulation of energy homeostasis. Information that arises from the GI tract is key to normal physiological responses controlling gut function and regulating food intake. Vagal afferent neurons (VAN) are a major pathway by which information about ingested nutrients reaches the central nervous system to influence GI function and food intake behavior. VAN express receptors for many of the regulatory peptides released from the gut that are involved in regulation of food intake and body weight. This dissertation addresses the role of two gut peptides, leptin and glucagon-like peptide-1, acting at the level of VAN, to inhibit food intake. First, the mechanism of action of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on VAN is addressed. GLP-1-induced satiation requires a postprandial state; the data support that feeding changes the localization of GLP-1Rs from the cytoplasm to the neuronal cell membrane. Further, ghrelin and its receptor GHSR1 expressed by VAN is involved in regulating GLP-1 receptor translocation. Second, the importance of leptin receptor expression by VAN in the development of hyperphagia and obesity was demonstrated by selective knockout of the leptin receptor (LepR) in VAN; mice express an obesogenic phenotype. Obesity and its resultant health consequences are a major worldwide health problem. Effective or preventative treatments for obesity are limited. Our findings have filled the gap in our knowledge of the mechanism of GLP-1 and leptin signaling on VAN. Understanding the physiology regulating feeding behavior is imperative in developing non-invasive anti-obesity treatments
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Pflimlin, Elsa. "Conception et synthèse de sondes fluorescentes et d'agonistes des récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine : application mécanistique et thérapeutique." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAF055/document.
Full textAbstract:
Les récepteurs couplés aux protéines G constituent la plus grande famille de protéines membranaires et interviennent dans de nombreux processus physiologiques. La compréhension de l’interaction ligand-récepteur d’un point de vue mécanistique mais également thérapeutique est cruciale. Appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs de la vasopressine et de l’ocytocine ont été choisis comme modèle d’étude. Ces hormones jouent un rôle important dans la modulation de l’attachement et de l’affect chez les mammifères. Afin d’accélérer la découverte de ligands ocytocinergiques et d’explorer les mécanismes fondamentaux de leurs interactions, nous avons conçu les premiers ligands fluorescents non peptidiques des récepteurs de la vasopressine V1a et de l’ocytocine. Ces ligands ont été utilisés pour développer des tests de liaisons par TR-FRET et démontrer la dimérisation des récepteurs de la vasopressine V1a et V2 sur cellules. Des études autour de petites plates-formes dérivées d’aza-dicétopipérazine ont permis d’accéder à un nouvel antagoniste non peptidique du récepteur de l’ocytocine. L’optimisation de dérivés benzodiazépines ocytocinergiques par des études de relations structure-activité a permis d’identifier les meilleurs agonistes non peptidiques du récepteur de l’ocytocine à ce jour. Une étude in vivo chez la souris et chez le singe est amorcée pour apporter dans un futur, une solution thérapeutique aux problèmes d’interaction sociale en général et d’autisme en particulier<br>G protein coupled receptors are the largest membrane protein family and play an important role in a large number ofphysiological processes. The comprehension of the ligand-receptor interaction from a mechanistic point of view but alsofor therapeutic use is crucial. Belonging to the G protein coupled receptors, the oxytocin and vasopressin receptors havebeen used as a model system. These two hormones play an important role in the modulation of attachment and affectin mammals. To accelerate the discovery of new ligands for oxytocin and vasopressin receptors and to explore thefundamental role of their interactions, we designed the first non-peptide fluorescent ligands for oxytocin and vasopressin V1a receptors. These ligands have been used to develop new binding tests based on TR-FRET technology and to prove the V1a and V2 receptor dimerisation. In parallel, we developed a new non-peptide oxytocin antagonist around an aza-diketopiperazine platform. . Optimization of benzodiazepine derivatives enables us to identify the best non peptideoxytocin agonists to date. In vivo studies in mice and monkeys are initiated to bring in the future a therapeuticsolution to social interaction problems in general and autism in particular
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Esneu, Maryse. "Contribution à l'étude du contrôle neuroendocrinien de la stéroïdogénèse surrénalienne : effet et mécanisme d'action du CGRP." Rouen, 1997. http://www.theses.fr/1997ROUES006.
Full textAbstract:
Des études récentes montrent que des neuropeptides et neurotransmetteurs, libérés localement dans la glande surrénale joueraient un rôle important dans la régulation de l'activité des cellules corticosurrénaliennes. En raison de sa structure histologique particulière, la glande surrénale de grenouille constitue un excellent modèle pour étudier le rôle des facteurs locaux dans la stéroïdogénèse surrénalienne. Le but de ce travail était de mettre en évidence la présence du calcitonin gene-related peptide (CGRP) dans la surrénale de grenouille et de déterminer l'effet et le mécanisme d'action du peptide sur la stéroïdogénèse. Le peptide a été localisé dans des fibres nerveuses de la surrénale et caractérisé dans des extraits surrénaliens. In vitro, le CGRP synthétique de grenouille est un puissant stimulateur de la sécrétion des corticostéroïdes. Par ailleurs, l'amyline et l'adrénomédulline, deux peptides apparentes au CGRP, induisent une faible augmentation de la stéroïdogénèse alors que la calcitonine est totalement dépourvue d'effet. Une étude pharmacologique a permis de montrer que l'effet corticotrope du CGRP s'exerce par le biais de récepteurs CGRP2. L'étude du mécanisme de transduction montre que le CGRP active le système adénylyl cyclasique sans affecter les voies des phospholipases A2 et C. Enfin, l'intégrité du réseau microfilamentaire est indispensable à l'effet corticotrope du CGRP. En conclusion, le CGRP, libéré par les terminaisons nerveuses au voisinage des cellules corticosurrénaliennes, pourrait participer au contrôle de la stéroïdogénèse surrénalienne.
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Blayo, Anne-Laure. "Conception et synthèse d'antagonistes du récepteur de la ghréline basés sur le motif 1,2,4-triazole 3,4,5-trisubstitué." Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20041.
Full textAbstract:
La ghréline, une hormone peptidique principalement synthétisée au niveau de l'estomac, est le ligand endogène du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance appelé GHS-R1a. Elle est impliquée dans de nombreux processus biologiques dont principalement la sécrétion de l'hormone de croissance et la régulation de l'homéostasie énergétique. En raison de ses propriétés orexigènes et adipogènes, la ghréline est un outil puissant pour lutter contre les déséquilibres énergétiques. Développer des antagonistes de son récepteur représente ainsi une stratégie prometteuse pour la découverte de nouvelles pharmacothérapies contre l'obésité.Cette thèse est consacrée au développement d'antagonistes du récepteur de la ghréline dont la structure est basée sur une plateforme peptidomimétique : le 1,2,4-triazole 3,4,5-trisubstitué. Notre objectif est de concilier au mieux l'affinité et l'activité de nos ligands vis-à-vis du GHS-R1a avec des propriétés optimisées permettant de favoriser une bonne biodisponibilité orale. Nous nous sommes basés sur une synthèse rapide et efficace de ces composés pour réaliser des études approfondies de relations structure-activité et structure-propriété. En optimisant successivement les différentes positions autour du motif triazole, des compromis intéressants ont été obtenus. Nous avons ainsi identifié des antagonistes affins du récepteur qui présentent une stabilité microsomale suffisante et une perméabilité membranaire satisfaisante pour envisager des études in vivo<br>Ghrelin, a peptidic hormone which is mainly synthesized in the stomach, is the endogenous ligand of the growth hormone secretagogue receptor named GHS-R1a. It is involved in numerous biological processes such as the growth hormone secretion and the control of energy homeostasis. Because of its orexigenic and adipogenic properties, ghrelin is a potent tool to control energy imbalance. Developing ghrelin receptor antagonists represents a promising strategy for the discovery of anti-obesity new drugs.This thesis is devoted to the development of ghrelin receptor antagonists based on a peptidomimetic scaffold: the 3,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazole. Our aim is to combine ligand affinity and activity towards GHS-R1a with optimized properties which enable to promote a good oral bioavailability. We based our work on a rapid and efficient synthesis of our compounds to carry out detailed structure-activity and structure-property studies. By successively optimizing the different positions around the triazole scaffold, interesting compounds were obtained. We have thus identified receptor antagonists which exhibit sufficient microsomal stability and satisfactory membrane permeability to consider in vivo studies
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Ancel, Caroline. "Le RFRP-3 et l’axe gonadotrope du hamster syrien : effets genre-dépendants et modes d’action." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ042/document.
Full textAbstract:
Le peptide RFRP-3 joue un rôle dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadotrope des mammifères. Le but de cette étude était de déterminer l’implication du RFRP-3 dans la régulation de l’axe reproducteur du hamster Syrien. Nos résultats montrent que le RFRP-3 stimule l’axe gonadotrope chez le hamster Syrien mâle, tandis qu’il a des effets variables chez la femelle. En effet, chez la femelle le peptide inhibe l’axe reproducteur lorsqu’il est administré au moment du pic pré-ovulatoire de LH le jour du proestrus, et n’a pas d’effet pendant le diestrus. Nous avons poursuivi notre étude par la caractérisation des sites d’action du RFRP-3 chez le hamster Syrien, en démontrant que l’effet du peptide sur l’axe gonadotrope est médié directement ou indirectement par les neurones à GnRH. De plus, nous avons écarté l’hypothèse d’un effet hypophysiotrope du peptide chez cette espèce. Pour conclure, les résultats présentés soulèvent de nombreuses questions quant aux effets espèce- et genre-dépendants du RFRP-3 sur l’axe gonadotrope du mammifère<br>RFRP-3 has been shown to play a role in the regulation of the mammalian hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The aim of this work was to determine the involvement of RFRP-3 in the regulation of the Syrian hamster reproductive axis. We report unprecedented results indicating that RFRP-3 stimulates the male Syrian hamster gonadotrophic axis, whereas it has variable effects in female Syrian hamsters. Indeed, in females the peptide inhibits the reproductive axis at the time of the LH surge on the day of proestrus, and has no effect during diestrus. We went on to characterize RFRP-3 sites of action in the Syrian hamster brain, and show that the effect of the peptide on the gonadotrophic axis is mediated directly or indirectly via GnRH neurons. Moreover, we clearly rule out the possibility of a hypophysiotrophic effect of RFRP-3 in this species. Taken together, the present data raise interesting questions regarding species- and sex-dependent effects of RFRP-3 on the mammalian gonadotrophic axis
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Pecher, Julien. "Synthèse, analyse structurale et activité biologique d'insulinomimétiques." Amiens, 2006. http://www.theses.fr/2006AMIED004.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse a consisté à synthétiser des peptides à visée antidiabétiques, à déterminer leur structure tridimensionnelle et à étudier leur activité biologique lors de tests biologiques in vitro et in vivo. Les peptides étudiés dérivent soit des chaînes A et B isolées de l’insuline humaine soit de peptides décrits dans la littérature comme ayant une activité biologique. L’effet pharmacologique des peptides a été testé sur des modèles cellulaires et sur un modèle animal. Les études structurales réalisées par RMN, DC et dynamique moléculaire ont permis de proposer un modèle tridimensionnel pour deux de ces peptides. Une approche séquentielle impliquant la reconstruction du pont disulfure à partir du dérivé dithiol a été suivie lors de simulations de l’ordre de la microseconde. Enfin, une méthode générale d’étude de l’impacte de pont disulfure intramoléculaire dans le repliement des peptides a été mise au point par dynamique moléculaire en présence de solvant implicite « GB »<br>This work of thesis consisted in synthesizing antidiabetic peptides with aiming, determining their three-dimensional structure and studying their biological activity during in vitro and in vivo biological essay. Studied peptides derive either from chains A and B isolated from human peptide insulin or described in the literature like having a biological activity. The pharmacological effect of peptides was tested on cellular models and an animal model. The structural studies carried out by NMR, CD and molecular dynamics made it possible to propose a three-dimensional model for two of these peptides. A sequential approach implying the rebuilding of the disulphide bridge starting from derived the sulfhydryl was followed during simulations of about a microsecond. Lastly, a general method of impact study intramolecular disulphide bridge in the folding of peptides was developed by molecular dynamics in the presence of implicit solvent "GB"
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Boulberdaa, Mounia. "Rôle de la voie de signalisation du récepteur -1 des prokinéticines dans la fonction cardiaque et rénale : implication des cellules progénitrices." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01070645.
Full textAbstract:
[...]Mon projet de Doctorat a donc visé à : 1. déterminer le rôle de la voie de signalisation PKR1 in vivo ; 2. la perte de la voie de signalisation PKR1 provenant de l'épicarde induit des dysfonctions cardiaques et rénales ; 3. mettre en évidence le rôle de PKR1 dans l'activation et la différentiation des cellules progénitrices.[...]